HU228996B1 - Dolasztatin-15 származékok - Google Patents
Dolasztatin-15 származékok Download PDFInfo
- Publication number
- HU228996B1 HU228996B1 HU0004234A HUP0004234A HU228996B1 HU 228996 B1 HU228996 B1 HU 228996B1 HU 0004234 A HU0004234 A HU 0004234A HU P0004234 A HUP0004234 A HU P0004234A HU 228996 B1 HU228996 B1 HU 228996B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- methyl
- group
- hydrogen
- formula
- Prior art date
Links
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2s)-1-[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical class C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 title description 6
- -1 methoxy, ethoxy Chemical group 0.000 claims description 175
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 98
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 97
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 91
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 67
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 60
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 50
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 44
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 41
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 24
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 23
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 23
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 21
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 16
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 16
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 13
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 12
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 8
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 7
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 6
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical class 0.000 claims description 4
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 claims description 4
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims description 4
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- MLLSSTJTARJLHK-UHFFFAOYSA-N 3-aminocyclopentane-1-carboxylic acid Chemical group NC1CCC(C(O)=O)C1 MLLSSTJTARJLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 2
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 claims description 2
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims 17
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 14
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 9
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims 8
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 4
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims 3
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 3
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 claims 2
- ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N benzoin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C(=O)C1=CC=CC=C1 ISAOCJYIOMOJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 2
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000000027 (C1-C10) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000000177 1,2,3-triazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims 1
- UUVDQMYRPUHXPB-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2SC(C(=O)O)=NC2=C1 UUVDQMYRPUHXPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- BMVVXSIHLQYXJJ-UHFFFAOYSA-N 3-azoniabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical class C1CC2C(C(=O)O)NC1C2 BMVVXSIHLQYXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N Benz[a]pyrene Chemical compound C1=C2C3=CC=CC=C3C=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101710085496 C-X-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 claims 1
- JAWIDDQZADDCQV-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC=C1.[U] Chemical compound C1=CC=CC=C1.[U] JAWIDDQZADDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000132536 Cirsium Species 0.000 claims 1
- 235000003385 Diospyros ebenum Nutrition 0.000 claims 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 claims 1
- 241000792913 Ebenaceae Species 0.000 claims 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N Methylone Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 244000028419 Styrax benzoin Species 0.000 claims 1
- 235000000126 Styrax benzoin Nutrition 0.000 claims 1
- 235000008411 Sumatra benzointree Nutrition 0.000 claims 1
- 102100038138 WD repeat-containing protein 26 Human genes 0.000 claims 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960002130 benzoin Drugs 0.000 claims 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910021386 carbon form Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical class NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims 1
- 235000019382 gum benzoic Nutrition 0.000 claims 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000002184 metal Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- 125000005699 methyleneoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])O[*:2] 0.000 claims 1
- HEDOODBJFVUQMS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]-n-methylpropan-2-amine Chemical group COC1=CC=C2NC=C(CCN(C)C(C)C)C2=C1 HEDOODBJFVUQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FLOVZZKUZOQDJQ-UHFFFAOYSA-N oxadiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CON=N1 FLOVZZKUZOQDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 claims 1
- YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L succinylcholine chloride (anhydrous) Chemical group [Cl-].[Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(=O)CCC(=O)OCC[N+](C)(C)C YOEWQQVKRJEPAE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 115
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 32
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 18
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 17
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 17
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 16
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 8
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 6
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 108010015385 valyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010045552 dolastatin 15 Proteins 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 3
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N formamide Substances NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 1,1'-biphenyl;phenoxybenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 MHCVCKDNQYMGEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexanoic acid Chemical class CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006479 2-pyridyl methyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 description 1
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000972 4,5-dimethylthiazol-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C1=C(N=C(*)S1)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000003341 7 membered heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000269627 Amphiuma means Species 0.000 description 1
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 1
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N Gly-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN KSOBNUBCYHGUKH-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101000797623 Homo sapiens Protein AMBP Proteins 0.000 description 1
- 102400001240 Inter-alpha-trypsin inhibitor light chain Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- WQUURFHRUAZQHU-VGWMRTNUSA-N Pro-Val-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 WQUURFHRUAZQHU-VGWMRTNUSA-N 0.000 description 1
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 1
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 1
- 240000006394 Sorghum bicolor Species 0.000 description 1
- 235000011684 Sorghum saccharatum Nutrition 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 240000002657 Thymus vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Pro Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 DOFAQXCYFQKSHT-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JSOXWWFKRJKTMT-WOPDTQHZSA-N Val-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N JSOXWWFKRJKTMT-WOPDTQHZSA-N 0.000 description 1
- 102000008165 X-Box Binding Protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010035430 X-Box Binding Protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001203 alloisoleucine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N dimethylmethane Natural products CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 1
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- UHSXRTHJCJGEKG-UHFFFAOYSA-N hydron;1-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-6,7-diol;chloride Chemical compound Cl.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC2C3=CC(O)=C(O)C=C3CCN2)=C1 UHSXRTHJCJGEKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical class C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
- C12P19/28—N-glycosides
- C12P19/30—Nucleotides
- C12P19/34—Polynucleotides, e.g. nucleic acids, oligoribonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Description
A találmány tárgyát képezi továbbá az (I) általános képietű vegyületek alkalmazása emlősben rosszindulatú daganatos megbetegedések kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására.
..558/BE/'RÁZ
D ο I a s z latin -15 származékok bzáffios rövid láncú, a sejtek növekedését szignifikánsan gátló natasú peptraet különítettek el a Doiabeiia auricularis nevű indiai-óceáni tengeri nyűiből (Bai et al., Siochem Pharrascology, 40-, 1859-15-64 (1990) ; Beckwíth et al., J, háti, Cancer Inst., 85, 483-488 (1993) és az ott megadott hivatkozások}. Etek közé tartoznak az 1-10 jelű dolasrtatinok (Petiit et al., OS Patent 4,816,444} és a dolasztatín-15 (EB-A 398558). A dolasztati.n-15 például kifejezetten gátolja a National Cancer Xnstítute-ból származó P388 limfoid leukémia sejtvonal (PS rendszer) növekedését, és ebből egyértelműen arra lehet következtetni, hogy a különböző humán rosszindulatú folyamatokkal szemben is hatékonyságot fog mutatni.
Az a körülmény, hogy a különböző dolasztatin-peptídek a Oolebella anrícriaria-ban rendkívül kis mennyiségben fordulnak elő, továbbá a vizsgálatokhoz és az alkalmazáshoz elegendő menynyiségű peptid tisztításánál fellépő nehézségek arra ösztönözték a kutatókat, hogy ezeket a vegyületeket szintézissel állítsák elő íRou.x et al., Tetrahedron, '50, 5345-5360 (1994); Shíoiri et al,, Tetrahedron, 4 9, 1913-24 (1993); Patino et al., 'Tetrahedron, 4115-4122 (1992) és az ezekben közölt hivatkozások]. A szintetikusan előállított dola.sztatin~15 hátránya, hogy vizes rendszerekben, rosszul oldódik, és a szintéziséhez drága kiindulási vegyületek szükségesek. Ezek következtében az érdeklődés a szerkezetileg módosított dolasztatin-15 szintézise és vizsgálata felé fordult [lásd: Bioorg. bed. Chem. Lett,, 4, 1947-53 (1994);
Λ.
és a WO 93/03054; >JP-A-062'34733; és WO 93723924 számú szabadalmi iratok].
Szükségessé vált olyan# a dolasztatin-15 biológiai hatékonyságával rendelkező szintetikus vegyüietek előállítása, amelyek vízben megfelelő oldékonyságúak, ezenkívül hatékonyan és gazdaságosan lehet azokat előállítaniA WO 96/23424, WO 97/17364, WO 97/22621, WO 96/40751 és WO 96/40752 számú szabadalmi iratokban közölnek különböző dolasztatin-származékokat és ezek antineopiasztíkus hatását,
A taiáimány tárgyát az (I? általános képletü, a sejtnövekedést. gátló peptidek és saveddiclós sóik képezik — amely képletben A, B, D, E# F, G, K, s, r és L jelentése a továbbiakban meghatározott ,
Egy másik szempont szerint a találmány oltalmi körébe tartoznak azok a gyógyszerkészítmények is, amelyek egy (1) általános képlető vegyületet és egy gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot tartalmaznak.
A találmány tárgyát képezi továbbá az (1) általános képletü vegyüietek alkalmazása emlősben, például emberben rosszindulatú daganatok kezelésére szolgáié gyógyszerek előállítására.
A találmány tárgyát daganatellenes hatású peptidek képezik.
Ugyancsak a taiáimány tárgyát képezik az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények is, és ezek alkalmazása emlősben, például emberben rosszindulatú daganatok kezelésére.
ÍS. 5S-S/3S/R&£ip3 Osí-jav ο
A doXasztatín-15, a Dolabslla auri-oularia tengeri nyálból izolált peptid, a sejtnövekedés hatékony inhibitora. Ez a vegyület azonban a tengeri, nyálban csak nyomnyi mennyiségekben tördel elő, ezért izolálása nehéz. Szintetikus utón történő előállítása drága, és a vegyület vízben rosszul oldódik. Amint a következőkben bemutatjuk, a dolasztatio-15 kiindulási pontként szolgál olyan vegyüietek előállításához, amelyek ezektől a hátrányoktól mentesek, ugyanakkor megtartják daganatellenes hatékonyságukat, sőt a természetes anyagot meghaladó mértékű daganatellenes hatékonyságot mutatnak. A feltalálók azt találták, hogy a dolasztatin-15 különböző szerkezetileg módosított származékai a dolasztatin-10-hez és a dolasztatin-15-höz viszonyítva a rosszindulatú daganatos megbetegedések kezelésében meglepően jobb terápiás hatékonyságot mutatnak. Továbbá, a találmány szerinti vegyületek, amint azt a következőkben részletesen bemutatjuk, a szokásos eljárásokkal szintetízálhatök.
A találmány szerinti értelmezésben az „egy vegyértékű gyök egy elektromosán semleges molekuláris fragmentumot jelent, amely egy másik semleges molekuláris fragmentummal kovalens kötés kialakítására képes, Az egy vegyértékű gyökök közé tartoznak a hidrogénatom, az alkilesöpörtek, például a metil-, etil- és propilesöpört, a halogénatömök, például a fluor-, klór- és a brőmatom, az arilc.sobo.rtok, például a fenil- és naftalcsoport, az alkoziosoportok, például a metoxi- és az etoxíesoport. Két
Λ egy vegyértékű gyök szomszédos stigma-kötésű atomjai egymással pi~kötés kialakítására képesek a szomszédos atomok között. Ezenkívül két egy vegyértékű gyök egymással, például agy polimetilen-egységen kertészéül is, összekapcsolódhat, ezáltal gyűrűs szerkezet jöhet létre. Például az -N(EíR? általáros képletű egység, amelyben R és Rf jelentése egyaránt egy vegyértékű gyök, a nitrogenatommal együtt egy heterociklusos gyűrűt képezhet. Továbbá, két egy vegyértékű gyök ugyanahhoz az atomhoz kapcsolódva egy két vegyértékű gyököt képezhet, mint amilyen egy oxigénatom vagy egy alkiiidéncsoport, például egy propíliáén-esoport.
A találmány szerinti értelmezésben a íz) „(normál) alkil kifejezés el nem ágazó szénláncü vagy egy egyenes szénláncú alkilcsoportot, például (normál) -propilesöpörtot jelent.
A találmány szerinti vegyüietek az (I) általános képlettel jellemezhetek — amely képletben
A, 3, D, E, F, G és R mindegyike egy alábbiakban meghatározott α-amί ηo sav-ma radó koi jelent;
s és r értéke, egymástól függetlenül, ö vagy 1; és
L jelentése egy vegyértékű gyök, mint például egy sminocsoport, egy szubsztituált aminoesoport, így egy p-hidroxi-aikíl-amino-esoport, egy hidrátadócsoport, egy alkoxicsoport, egy tioalkoxícsoport, egy amínoxicsoport vagy egy oximatocsoport.
Az (1) általános képletű peptidek általában L-amincsavakból állnak, azonban egy vagy több D-aminosavat is tartalmazhatnak, A következő megbeszélésben az egy különös aminosavra való hivatkozás mindkét enantiomerre vonatkozik, kivéve, ha egy specifikus enantromért ajánlunk. Ezek a vegyüietek létezhetnek továbbá fisa . r 5 ü as/ ars ípz gyí?j».v
Λ
z.io.lőglaiiag elviselhető savakkal alkotott sók tormájában is, ideértve a bidrouén-kioríddai, citromsavval, borkősavval, tejsavval, fossfórsavval, metánszulfonsavvai, ecetsavval, hangyasavval, maieinsavval, furnérsavval, almasavval, borostyánkősavval, maionsavval, kénsavvei, L-glutamínsavval, ű-aszparaginsavvai, piroszőiösavval, nyálkasavval, henzoesavval, giükuronsavval, ozálsavval, asskorbinsavva.l és N-acetil-glicinnel alkotott sókat.
A találmány itt következő leírása az egyes komponensek és az igényelt vegyületek alkalmazására szolgáló eljárások részletes leírását egyaránt magában foglalja,
A találmány szerinti vegyületek.
Az A molekularész azonosítása:
A találmány egyik megvalósulása szerint az A molekularész jelentése egy (TIa> általános képletű prolin-származék — amely képletben na értéke 0, 1, 2 vagy 3;
jelentése hidrogénatom vagy egy adott esetben fluoratomokkal szubsztituált normál, elágazó láncú vagy gyűrűs 1-3 szénatomos aikilcsoport, amely, adott esetben, egytdi-háromig terjedő számú fluoratommai szubsztituált lehet; ilyen csoportok például a metil-, etil-, izopropii-, 2-fiuoretil-, 2,2,2-1rí f1uor e t í1-, 1~me t iI~ 2-f1nőre t i1-, I-£luo rmeti1-2-fluo retil- vagy ciklopropilesöpört; előnyös a metil-, etil- vagy izopropiicsoport.
A találmány ezen megvalósulása esetén
63,5537B5:/.FAZíd2 GrPjav
R'h jelentése hidrogénatom vagy egy alkilcsoport,. így setii-, etil-, propílcsoport vagy fenilcsoport, amely utóbbi csoport szubsztituált .lehet; megfelelő szubsstituensek: egy vagy több halogénatom, előnyösen fluor-, klór- vagy brőmatom., továbbá 1-9 szénatomos alkil-csoport, metoxi-# etoxi-, trifluor-metil- vagy nitrocsoport?
Ra és R\a együtt egy frimetilén(propilén)hidat is képezhetnek.
R2a# t3s, R% és Rsa jelentése# egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metil-, etil- vagy propilesöpört, előnyösen metilcsoport.
A találmány egy másik megvalósulása esetében az A molekularész jelentése egy (IVa) általános képletü a-aminosav-származék — amely képletben ma. értéke 1 vagy 2; és
Ra jelentése azonos az előbbiekben megadottakkal; és
Rt jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propii-, például izopropilesöpört.
A találmány egy másik megvalósulása szerint az A molekularész jelentése egy (V3) általános képletö α-aminosav-származék .....
amely képletben
Ra és Rt jelentése azonos az előbbiekben megadottakkal.
A találmány egy további megvalósulása szerint az A molekularész jelentése egy (Vls) általános képletö prolin-származék .......
amely képletben
Ra és Rt, jelentése azonos az előbbiekben megadottakkal; és X3 jelentése hidroxi-, metoxi- vagy etoxícsoport vagy fluoratom.
A találmány egy további megvalósulása szerint, az A molekularész. jelentése egy (V!!a) általános képletö tíaproli1-származek €9.55S/:5í:/Í’AS.írC Sx?'i«v
....... amely képletben
Ríif R\, Rla, Rt, R\ és R~'a jelentése azonos a (IIa) általános képletnél at tton szubsztituensek jelentésére, megadottakkal.
A találmány egy másik megvalósulása szerint az A moleknlaréar jelentése egy (VIIIa)· általános képietű 1,3-dihi.droizoÍndol~ -származék -· amely képletben
Ra jelentése azonos a (IIaj általános képletnél az Ra jelentésére megadottakkal.
A. találmány egy másik megvalósulása szerint az A molekularész jelentése egy (IXa> általános képletu 2-asabicíkloíi.2.1]heptán-3-karbonsav-származék ···· amely képletben
2a jelentése egyes vagy kettős kötés; és
Ra jelentése azonos a ilLő általános képletnél az Ra jelentésére megadottakkal.
A 3'-karbon!l-szubsztituens orientációja exo vagy enóo lehet.
A találmány egy másik, megvalósulása szerint az A molekularész jelentése egy íXas általános képleté a-aminosav-származék amely képletben na értéke azonos a {IIa) általános képletnél az na értékére megadottakkal; és
Ra és Ra jelentése azonos az előbbiekben megadottakkal.
A B molekularész azonosítása
A B molekularész jelentése valil-, izoieueíi-, allo-izoleucil~, norvaiil-, 2-tere-buliiglicil- vagy 2-etilglícil-m.aradék. A B molekularész jelenthet azonban egy általános képletu a-aroino-sav-származékot is — amely képletben.
EE. SSS /SEΖΕΑΕΖϊίΖ GíEíaVδ
Rb jelentése hidrogénatom; és jelentése metil-, etil-, propil- vagy olyan alkcxl“alkil-csoport, amelyben az alkoxlcsoport metoxl- vagy etoxicsoport,
Előnyös megvalósulás esetében Rb jelentése ciklopropilcsoport, adott esetben elágazó láncú butilesöpört, előnyösen tere-butilesöpört, továbbá metox.ímetil-, l-.metoxietil- vagy 1-metil-vinilcsoport,
A D molekularész azonosítása
A. D molekularész jelentése N-alkilvalil-, (N-alkíi-2~etilíglicí1-, <b-alki 1-2-terc-but11;giieii-, N-alkíl-norieucil-,
N-alkil-izoleucil-, N-alkil-allo-izoleucil- vagy N-alkii-norvalil-maradék, ahoi az h-alki.icsoport jelentése metil- vagy etilcsoport.
A találmány egy másik megvalósulása esetében D jelentése egy (IXd) általános képletű a-aminosav-maradék — amely képletben Ra jelentése azonos a (IIa) általános képletnél az Ra jelentésére megadottakkal;
R'b jelentése hidrogénatom; és
Eb jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport.
•n
Előnyös megvalósulás esetében Rb jelentése cikiopropilcsoport, adott esetben elágazó láncú butiiosoport, előnyösen terebetűcsoport, továbbá metoximetil-, l-metoxiet11- vagy I-metilvinű csoport. Továbbá, Rd és R~d együtt izopropíildéncsoportot képezhetnek.
Alternatívaként, D jelenthet egy általános képleté proUn-származékot — amely képletben «9.SSS/BS/PASipZ.exlpav ng ért-éke 1 és 2? és
R'hi jelentése hidrogénatom, szubsztítuálatlan vagy fluor-szubsztitaá.lt 1-3 szénatomos alkiiesoport;
Xa jelentése hidrogénatom, és abban az esetben, ha n<s értéke 1, jelenthet egy hídroxi-, metoxi- vagy etoxi-osoportot vagy fluorat orrot is,
Az S moiekuiarész azonosítása
Az E. molekularész jelentése prolii-, tiazolídin-4-karbonil-, homoproiil- vagy hidroxi-prolíl---maradék, vagy egy (lle) általános képletü gyűrűs a-am.inosav-maradék ···· amely képletben rm érteke δ, 1 vagy 2;
R'd jelentése hidrogénatom, szubsztituálatian vagy fiuor-szubsztiteáit 1-3 szénatomos alkiiesoport;
b b
Re és Rt, jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metil-, etil vagy propil-, előnyösen metilcsoport;
R'e jelentése mdrogénatom, hídroxi-, metoxi- vagy etoxi-csoport vagy egy fluoratom;
Λ
R% jelentése hidrogén- vagy fluor-atom.
Abban az esetben, ha .ru értéke 1, Re es R“e együtt kettős kötést képezhetnek, vagy Rd és R'd együtt egy kettős kötéssel kapcsolódó oxigéngyököt jelenthetnek. Abban az esetben, ha ns értéke 1 vagy 2, R':e és idd együtt kettős kötést képezhetnek,
A találmány egy másik megvalósulása szerint az E molekularész jelentése egy (HL,) általános képletü 3-amíno-cxklopentánkarbonsav-maradék ··· amely képletben
Rs jelentése metil- vagy etilcsoport; és
R'\; jelentése hidrogénatom vagy szubsztítuslat l.an vagy fluor-szubsztituált 1-3 szénatomos alkiicsoport?
Az F raoiekuiarész azonosítása
Az F molekularész jelentése prolii-, tíazolídin-4-karbonil-, homoprolii- vagy hidroxiprolil-maradék. Az F mole'kularész jelenthet még egy (11-; általános képletö gyűrűs a-aminosav-maradékot is — amely képletben n* értéke előnyösen. 0, 1 vagy 2;
R'A jelentése hidrogénatom vagy szubsztituálatlan vagy fluor-szubsztituált 1-3 szénatomos alkiicsoport;
Λ
E'*· és R% jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metílcsoport
R'b jelentése hidrogénatom, hidroxi-, metoxi- vagy etoxicsoport vagy egy fluoratom;
jelentése hidrogén- vagy fluoratom.
Abban az esetben, ha nf értéke 1, R'i· és R\ együtt kettős kötést képezhetnek, vagy és R'\ együtt egy kettős kötéssel kapcsolódó· oxigén-gyököt jelenthetnek. Abban ez esetben, ha n-f értéke 1 vagy 2, R% és R% együtt kettős kötést képezhetnek.
A találmány egy másik megvalósulása szerint az F molekularész jelentése egy általános képletü 3-ami.no-cikiopentánkarbonsav-maradék - amely képletben
Rf jelentése metii-, etil- vagy propilesöpört; és
R'b jelentése hidrogénatom vagy szubsztituálatlan. vagy fluor-szubsztituált 1-3 szénatomos alkiicsoport?
A találmány egy másik megvalósulása szerint az F molekulatS . 553/S£/SSSi»Z Cr íy it11 rész jelentése egy N-alkilglicíI- vagy egy b--slkilalanií~ -maradék, és az alkiícsoport jelentése előnyösen metil- vagy eti1csoport.
A G moiekularész azonosítása
A G molekularész jelentése: egy <.XXgj általános képletü α-aminosav-maradék — amely képletben
| Λ | jelentése | hidrogénatom vagy metil-, etil- | vagy propii- |
| csoport; | |||
| s | jelentése | hidrogénatom vagy etil-, izopropíi- | , terc-butíl·-, |
| j-.,. OOu t j. a — | szek-butil-, cikiohexíimetil-, benzi | 1-, 2~tiazolil~ | |
| -met11-, | 2-piridil-metil-, butil-, 2,2-dimetil-propil-, |
naftil-metil- vagy propilcsoport, vagy egy adott esetben szubsztituált fenilcsoport, a megfelelő fenil-szubsztituensek: egy vagy több haiogénatom, előnyösen fluor-, kiér- vagy brómatom(ok], 1-4 szénatomos alkiícsoport, metoxi-, etoxi-, nitro- vagy trifIuor-metílesöpört vagy egy metiién-dioxi-csoport.
Alternatívaként, Rlg és az a-szénatommal együtt agy ciklopentán vagy cíkiohexán gyűrűt vagy egy benzoigyürűvel kondenzált ciklopentángyürűt, igy például egy indaniiosoportot képezhetnek ,
A X moiekularész azonosítása
A K moiekularész jelentése egy (111,) általános képletü a-aninosav-msraöék ···· amely képletben jelentése azonos a (IIg) általános képletnél az jelenté:u. nrs/RUíp o?>·· sére megadottakkal; és jelentése azonos a (11«')· általános képletnél a2 jelentésére megadottakkal.
Az L molekularész azonosítása
A találmány egyik megvalósulása szerint, az I. molek.ularész jelentése aminocsoport vagy egy (II·) általános képlete szubsztituált aminocsoport ~ amely képletben
SÓ jelentése egy vegyértékű gyök, például hidrogénatom, vagy adott esetben elágazó láncú, adott esetben telítetlen 1-18 szénatomos alkoxicsoport, egy adott esetben szubsztituált ariloxi-csoport, egy adott esetben szubsztituált aril-(1-6 szénatomos alkoxi.)-csoport vagy egy adott esetben szubsztítuáit ariloxi-(1-6 szénatomos alkoxi)-csoport vagy egy heteroaríi“(l-6 szénatomos alkoxi)-csoport; az atiícsoport előnyösen fénil- vagy haiti lesöpört; a heteroarilcsoport 5vagy 6-tagú, előnyösen nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó gyúrürendszer, égy, mint például az imidazolból. izoxazolból, ízotiazolból, tíazolból, o-xasóiból, pirazolból, tiofénből, furánból, pirrolból, 1,2,4- vagy .1,2,3-triazoiból, pirazinböl, indolból, benzofuránból, benzotíofénböl, indolból, ízoíndoiböl, índazoiból, kinoiinből, pirí-dazinbői, pirimídinbői, benzimidazolból, berzopiránbél, benztíazolból, oxadiazolbói, tiadiasoiból vagy píridinből származtatott heteroarilcsoport; as árilesöpört megfelelő szubsztituensei: egy vagy több haíogénatom, előnyösen fluor-, kiőr- vagy brőmatomiokj, 1-4 szénatomos alkilesöpört, •SS. SSS/S5/RMip2 Gr.SU έ>'·? metoxi-, etoxi- vagy trlfiuor-metilcsoport, metiién-dioxivagy nitrocsoport;
Ri jelentése egy vegyértékű gyök, például hidrogénatom, adott esetben elágazd láncú, adott esetten telítetlen 1—18 szénatomos alkoxicsoport, 3-10 szénatomos cikioalkíicsoport, egy adott esetben szubsztituált arilesoport., vagy egy adott esetben szubsztituált heteroarilcsoport; az arilesoport előnyösen fenil- vagy naítilesöpört; a heteroarilcsoport 5vagy 6-tagű, előnyösen nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó gyűrürendszer, például, az imídazolból, izoxazolből, izotiazolbői, tiazolböl, oxazoiből, pirazolfoői, tioíénbői, fúrénből, pirrolból, 1,2,4- vagy 1,2,3-tríazolböl, pirazinből, índolból, benzoluránból, bensőtiofénből, indolbői, izoindolbői, indazolból, kinolinbői, piridazínböl, pírimidínböl, foenzimldazolból, benzopíránből, benztiazolból, oxadiazoiböl, tl.adiazolból vagy piridinből származtatott heteroarilcsoport; az arilesoport megfelelő szubsztituensei: egy vagy több halogénatom, előnyösen fluor-, klór™ vagy brömatom(oki, 1-4 szénatomos alkilcsoport, metoxi-, etoxivagy trífluor-mstílesöpört, metiién-díoxí- vagy nitrocsoport. Alternatívaként, Rb jelentheti a {IIr) általános képletű csoportot — amely képletben a> értéke egész szám, úgy, mint 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5;
·;
R1 jelentése egy vegyértékű gyek, előnyösen kis szénatomszámű alkilcsoport, például metil-, etil-·, propii- vagy izopropilcsoport;
X
Rb jelentése egy vegyértékű gyök, amely adott esetben részben bűi. ipa, CirJrjt&V telítetlen 3~iö szénatomos karbociklusos rendszer, adott esetben aril- vagy heteroaril-gyökökkel es a (ΙΙχ) általános ··;:
képletnél az R'l-re megadott jelentésű, szubsztit uensekkel helyettesített aril- vagy heteroarilesöpört lehet. Alternatívaként, Rd jelenthet egy (Hír) általános képletü csoportot is — amely képletben $x jelentése oxigén- vagy kénatom· vagy egy :x:N“HL általános képletü csoport;
R'l jelentése egy vegyértékű gyök, úgy, mint hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkllcsoport vagy egy .adott esetben aril-gyökkel és a (III) általános képletnél az R^j-re megadott jelentésű szubsztitnensekkel helyettesített aril- vagy arilmetilcsoport lehet;
p‘1 jelentése egy vegyértékű gyök, előnyösen hidrogénatom, 1-4 szénatomon alkil- vagy 3-7 szénatomos ci.kloalkilcsoport, 1.-18 szénatomos a lka női lesepert, benzoilcsoport vagy egy adott esetben aril-gyÖkkeX és a (Ili) általános képletnél az Rl~re megadott jelentésű szubsztitnensekkel helyettesített aril- vagy aril-metilcsoport lehet.
Alternatívaként, Rl jelenthet egy (I'Vr) általános képletü csoportot is - amely képletben bx értéke egész szám, előnyösen 2, 3 vagy 4;
jelentése egy vegyértékű gyök, például forrni 1-, karbamoilvagy fcarbazoilesoport (hidrazino-karbonilcsoport), vagy egy ciklusos vagy acikrosos acetái- vagy tloacetálcsoport,
Rl jelenthet egy (11 ΐ általános képletü csoportot is — amely képletben
o. * $ £ .·'Bt / ? A2 y Gr ? ‘j a \?
bi értéke azonos a fentebb megadottakkal;
B’i jelentése lehet egy vegyértékű, gyök, mint például egy -Ο-{€Η2-ΌΗ2·-Ο)'.^ι-ΌΗ3 általános képletű políglikolcsoport, ahol d; értéke egész szárig előnyösen mintegy 40-től mintegy 90-ig terjedő nagyságú.
R'j; jelenthet továbbá egy (VIÁ általános képletű szénhidrát-csoportot is -· amely képletben A
FŰI jelentése egy vegyértékű gyök, például hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkanoil-, benzol!- vagy benzilcsoport.
Az .X» molekularész jelenthet például egy {ΣΙΙχ) általános képletű β-hldroxi-aminocsoportot is — amely képletben
R'h jelentése egy vegyértékű gyök, ügy, mint hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy egy adott esetben aril-gyökkel és az Rl jelentésére megadott szubsztituensekkel helyettesített ar11-csoport;
Fűy jelentése egy vegyértékű gyök, előnyösen hidrogénatom vagy alkil-, például metilcsoport vagy fenílcsoport.
Ha r és/vagy s értéke 1, az L molekularész jelenthet például egy QVö általános képletű aminocsoportot is - amely képletben R'h és e'h jelentése egyaránt egy vegyértékű gyök; R\ és Pór egy szén-szén kötéssel is kapcsolódhatnak egymással.
A találmány szerinti vegyületek egy másik alcsoportját képezik azok az (1) általános képletű peptidek, amelyekben az X* molekularész jelentése egy (11) általános képletű hídrazidö-csoport
- amely képletben · :
R......i jelentése egy vegyértékű gyök, előnyösen hidrogénatom;
?
R““i jelentése lehet egy vegyértékű gyök, például hidrogénatom, •m mse/szűrve ipz cos? j av adott esetben elágazó láncú 1-8 szénatomos alkilcsoport, 3-8 szénatomos cikioalkilcsoport, 3-8 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy egy adott esetben szubsztitűéit aril-, heteroarilaril-(1-4 szénatomos alkil)·- vagy heteroaril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol az ariivagy heteroarlrcsoportokat és ezek előnyös szubsztituenseit
g.
az Híj-re felsorolt lehetőségek, közül lehet kiválasztani.
Ha r és/vagy a értéke 1, R*\ jelentését is az R'g-re fentebb felsorolt lehetőségek közül lehet kiválasztani, és a két. gyök ezenkívül együtt egy propilén- vagy butilén-hidat is képezhet.
A találmány szerinti vegyüietek egy másik alcsoportját képezik azok az (I) általános képletű peptidek, amelyekben az L molekularész jelentése -G-EM vagy -S-Fi'h általános képletű egy vegyértékű csoport — amely képletekben 13·
Η i jelentése egy vegyértékű gyök, például 3-10 szénatomos cikioalkilcsoport, adott esetben elágazó láncú 2—16 szénatomos elkenilmotélcsoport vagy egy 1-1.6 szénatomos aIkilcsoport , amely egytől ötig terjedő számú halogénatómmal, előnyösen fluoratommal, szubsztituált lehet.
R'·'; jelentheti továbbá a -{CH23általános képletű gyököt. is — amely képletben e értéke egész szám, előnyösen 1, 2 vagy .3;
R:h jelentése egy vegyértékű gyök, előnyösen adott esetben részben telítetlen 3-10 szénatomos karbocikius.
R\ jelentheti továbbá a - [CH^-CHC (CH3) } *-H általános képletű egy vegyértékű gyököt is - amely képletben f értéke egész szám, előnyösen 1, 2, 3 vagy 4.
5.55 5/££'/Xft£5 j av
R~-j. jelentheti továbbá a - általános képletö gyököt is — amely képletben g értéke egész szám, előnyösen 1-től 5-ig terjedő egész szám.
R';'h jelentheti továbbá a - (CH2) h-aril vagy a - (CHg) h-heteroaril általános képletü gyököket is, ahol az aril- és a heteroarilcs-oportok szubsztituáltak lehetnek, és ezek előnyős szubsztituenseit az Rzi-r« felsorolt csoportok közül lehet kiválasztani, és --· amely képletben h értéke egész szám, előnyösen 0, 1, 2 vagy 3.
R'‘ö jelentheti továbbá a - (CR?)általános képletü gyököt is - amely képletben b értékét, to és R'\ jelentését a (IV;.; általános képletnél leírt lehetőségek közöl lehet kiválasztani .
A találmány szerinti vegyöletek egy másik alcsoportját képezik azok az (1) általános képletü peptidek, amelyekben az L molekolarész jelentése -ö-RCFV'h) (R'l'tj általános képletü amino-oxi-csoport — amely képletben
R 1 és r: ; jelentése egyaránt egy vegyértékű gyök, amelyek, egymástól függetlenül, hidrogénatomot, adott esetben elágazó láncú 1-8 szénatomos alkllcsoportot, amely halogénatommai, előnyösen fluoratommal, szubsztituált lehet, továbbá 3-S szénatomos cikloalkilcsoportot, 3-8 szénatomos cikloalkil- (1-4 szénatornos alkil)-csoportot, adott esetben szubsztituált aril- vagy heteroariicsoportot vagy adott esetben szabsztítuált aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoportot jelenthetnek; az aril- és a heteroarílesöpörtök előnyös szubsztituenseit az Rh-re felsorolt csoportok közül lehet kiválasztani; az
Rlci. jelentését az főD-ve megadott lehetőségek közöl választhatjuk ki; továbbá, R4\ és együtt 5-, ü~ vagy 7-tagü h e t e r ο ο 1 k 1 a s t képezhetnek.
A találmány szerinti vegyületek magukban foglalják még a fentebb leért vegyületek fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sóit is.
A találmány szerinti vegyületek egy másik alcsoportját képezik azok az (Ii általános képietű peptídek, amelyekben az L mo~ ieknlarész jelentése egy -G-fi—C(R^DJ (DD) általános képíetü oximatocsoport ···· amely képletben B h és R' ; jelentését a fentebb felsorolt lehetőségek közül lehet kiválasztani, továbbá, ezek együtt egy, előnyösen 3-7 gyűrűatomot tartalmazó, gyűrűs rendszert képezhetnek, amely gyűrűs rendszer még egy vagy több aromás gyűrűvel is kondenzált lehet. Különösen előnyösek az (a), (b), (ο) , (di, (e), (fi, (gi, (h} és (gi képietű. gyűrűrendszerek.
A találmány egyik megvalósulását jelentik azok az ÍD általános képietű vegyületek, amelyekben az A molekuiarész jelentését az d-alkii-D-prolil-, N-alkii-L-proIil-, N-alkil-D-piperlöIn-2-karbonil- és b-alkil-L-píperídin-f-karboníl~marsdékok közül, ahol az. alkil- kifejezés jelentése metil-, etil- vagy izopropilesoport, választjuk ki; és a δ molekuiarész jelentése val.il-, izoieucil-- vagy 2- (terc-butil) ~L~gIiciI~maraöék.
A találmány szerint előnyösek azok az (1) általános képíetü vegyületek, amelyekben r és s értéke egyaránt 0, és az A molekularész jelentése az alábbi aminosav-származékok közül kiválasztott maradék:
D ~ d -m e t i 1 p i ρ e r ί d i n ~ 2 - k a r b ο n i 1 ~, L-N-met i ipipe r i d i n - 2 - k a. r bo η i 1 -, íO, SSZ / BE/ÍKSZ i p2 Sr V i a v
R-met ií-1—prolii -, N-met iI-L-tiazo.~lidin~4-ka.rfoon.il-, L-prolil-, L~pi peridin-2'- karbonil-, K-p.r opi i - D-piper i d 1 n- 2 - ka rboni 1 -, D-p i peridin~2-karfoooii~, N-etil-D-piperidin-2-karbonil-, h-metíl- [2,2, 5-, 5-tetramotil ] -L~tia20lid.in.~2-karbonil-, N-izopropiX-D-piperidin~2-karbonil-, D~prclXI-, N-metil-D-prolii-, 1-asa-[3.3-Olfeicikiookfil-5-ka.rbonil-, N,b~dimetii-2~ (4-fluorfenil:-glícil-, N-metil- (2,2, 5, 5-tetrareetil] -tiazolidin-2-karbon! 1-, 1, L-l.™ amino indán-!™ karbon il™,
2- ÍN,N-dimet il-amino-) ~i.ndán-2~karfoonii-, 5- (N, M-dimetil-amino·) -5,6, 7, 8“tetrahidrona£ialin~5~fcarfoonii~, 1-{N, b-drmetil-amino)-indán-2-ka rbon.il N-metiI-piperidin-2-karbonil-, N-metíi-L-prolíl-,
R~metil~1,.2, 3,4-tetrahidroizokinoIin~l-karfoon.il-, R-met 1.1 -azétidin-- 2 - ka r b ο n i 1 -, N-i zopr op i1-a zeti din-2-ka rboni1-, .N~me t ί 1 -1,2,3,4 -tetrahidroizokinol:in~3~karbonil~, 1- {N,N-dimetil-amino) -ciklohex.il-1-karbonil -, 1- CN, N-dimetii-antíno)· ciklopsntil-l-karfoon.il- és 1,2,3,4 -t e t r a hi d ro i z-o.k i η ο 1 in - 3 - k a r bo n i 1 -ma r a d é k ♦
A B moiekularész jelentése valil-, izoleuc-il- vagy a 2-térc~fou.t ii-glicil-maradék.
A D molekularész jelentése N-metilvaiil-, N-metil-2-terc“foutilgiicil- vagy az 3-metilizoleucil-maradék.
Az B és- F molekularészek jelentése, egymástól függetlenül, prolii-, tioprolil-, homoproiil-, .hidroxiprolil-, 3,4~didehid.roproiil-, 4-fluorp.ro!il- és 3-m.etilprolil-maradék.
Az I» molekularész jelentése alkoxicsoport vagy egy általános képletü aminocsoport, amelyben R\ és Ró jelentése a hidrogénatom, alkoxi™, hidroxi™, alkil™ és alkilarilesöpört közül egymástól függetlenül kiválasztott szubs.ztítuens.
A találmány szerinti vegyületek különösen előnyös alosztáo. macm/Ksz Zár sous lyát képezik azok a vegyöletek, amelyekben r és s értéke egyaránt 0, és az A molekularész egy, az alábbi aminosav-ssármszékok közül kiválasztott maradék:
D-N-met 1 l-piperidin-2 ~-ka rfcon.il-, N-et il-D-piper idin-2 -karbon il-., N-izopropil-ö-^-metilpiperidin-2-kárboníl-, K~metil~D~proiíl~, 1-aza [3.3.0íbiciklooktil-ő-karbonii-, N-metil-2,2,5, 5~tetrametii~ -ti.azoliáin-2-karbo.nil-, (D,L).-l-aminoindán-l-karbonil-, N/N-dimetil-2™ (R,Sí -etil.-2-fenilglicil-, 5~ (H,N-dimet 11 -amino)-5, 6, 7,8-tetrahidrona.f talin-S^karbonil-, 1- (N, N-dimetil-amino) -lndán-2-karboníl-, N-metii-piperidiri-2~karbon.il-, K-metil-D, L-p.ro.lil-, N-metil-l, 2,3, 4-tét tahidról zokínolin-l-karbonil·-, N-metil-azetidin-2 karboníi - f t4-izopropil-azetidín~2-karbonii-.)- 1- (N, N-dimetil-amino) -cifclohexil-X-karbonii- és 1- (N, ü-dímetí 1-amino) -cifclohexíl-l-karboníl-maradék.
A B molefcularész jelentése val11-maradék.
A D molekula rész jelentése N-metilvaiil-maradék.
Az B és F molekularé-sz jelentése egyaránt prol 1.1-maradék.
Az 1 mole.kularész jelentése 1-6 szénatomos alkoxíosoport vagy egy R^-N-Rb általános képlett aminocsoport, amelyben Rl és KI jelentése a hidrogénatom,· 1-6 szénatomos alkoxi-, hidroxi-, adott esetben elágazd láncú vagy gyűrűs 1-12: szénatomos alkilés fenilaikílesöpört közül egymástól függetlenül kiválasztott szubsztituens.
A találmány szerinti vegyületeket a peptidkémia ismert módszereinek segítségévei lehet előállítani. Tehát, a peptideket felépíthetjük lépésenként az egyes aminosavakbo.l vagy összekapSV , ÍOSVös/a?\2ip2 G-rFjav
Φ.
csalhatjuk a megfelelő kisebb peptideket. A lépésenként történő felépítés esetén a peptidláncot a. C-terminálistól kiindulva lépésenként növeljük úgy, hogy minden egyes lépésben egy aminosavat kapcsolunk. Fragmentumok 'kisebb peptidianeok) összekapcsolása esetén különböző hosszúságú peptid-fragmentumokat lehet Összekapcsolni, és a fragmentumokat aminosavakból lépésenként! szintézissel vagy még rovidebb láncú péptidek összekapcsolásával lehet előállítani.
Mind a lépésenkénti felépítés, mind pedig a fragmentumok kapcsolása esetében fontos, hogy az egységek egymással amid kötést képezzenek, amelyet a különböző enzimes és kémiai eljárások széles körével, hozhatunk létre, Az amid kötés kialakítására megfeleld kémiai eljárásokat a. peptidkémia sztenderd hivatkozásai részletesen ismertetik? ilyenek például a következők: Roller, héttődén dér organischen Chemle, XV/2 kötet, 1-364 oldal, Thíeme-Veriag, Stuttgart, (1274)? Stewart and roung, Colád Phase Pepiidé Synthesis, 31-34 és 71-82 oldalak, Pieroe Chemical Company, Rockford, IL (1984)? Bcdanszky et al., Pepiibe Synthesis, 85-128 oldal, John Wiiey & Sons, New York, (1976), Az előnyös eljárások közé tartozik az azid módszer, a szimmetrikus és a vegyes anhídrid: módszer, az in situ generált vagy előre elkészített aktív észterek vagy az aminosavak uretánnal védett N-karboxianhidrídjeinek alkalmazása, és az amid kötés kialakítása kapcsoló reagensek, például karbonsav aktivátorok, különösen a öleiklohexil-karbodíimid (DCC), díizopropiikarboáiimid (DIC), az l-etoxikarbonii-l-etoxi-l,2-dihídrokínolín (ESDQ), plvaloil-kiorid, az l-etii-3-{3-dimetiIaminopropí1)karbodiímid-hldrokloB, N-bisz (222 rid (EDC1), a propán f oszt onsav-anhidr id (FPA), az “Oxo~3-oxazoldd.in.il} imidofőszio-ril“klorid (BOP-Ci), a brőm-trisz(pirrolidino).foszfónium-hexafluoro-foszfát (PyBrop), a difeniifoszforil-azid (DPPA), a Castro-féie reagens (BOP, PyBrop), az O-benztriazolil-h,N-Ν',Nz-tetrametii-urőníum-sők (HBTU), az O-aza~ benztriazolil-tetraraetil-urónium-sdk (HATV), a dietii-foszfcril-cianid (OEPCN), a 2,5-difenil-2f 3-dihidro~3~oxO'~4”h.idroxí-tio.fén-dioxid (Stegüeh-féle reagens; HOTDO) és az 1, 1/ -karboní!-díimidazoi (CDI) alkalmazásával, A kapcsoló reagenseket alkalmazhatjuk egyedül vagy olyan adalékanyagokkal együtt, mint a 4- (,N, b-dimetil-amíno) -piridin (DbAF) , N-hidroxi-benztriazol (HOSt), h-hídroxi-benztriazín (HCCBt), N-bídroxí-szukcinimid (HGSn) vagy a 2-bidrozí-piridin,
Bár az enzimes psptídszíntézísekben védöcsoportok alkalmazása általában nem szükséges, a kémiai szintézisnél mindkét reaktáns esetében szükséges reverzibilisen megvédeni mindazokat a csoportokat, amelyek az amid kötés kialakításában nem tesznek részt. A kémiai peptidszintezis esetében három szokásos védőcsoport-technikát alkalmaznak:: a benziloxi-karbon.il (2)a tere-butoxi ~karbon.il (Boc) és a 9~£ lnofenil-metoxi-karbors.il (Fmocj technikákat. Az azonosítás minden esetben a lánchosszabítö egység α-aminocsoportján lévő védőcsoport szerint történik. Az aminosavak védöosoportjait részletesen ismerteti a következő szakirodalom: Müiler, Methoden dér Organischen Chemie, Xv/1 kötet, 20-906 oldal, Thieme Verlag, Stuttgart (1974). A peptidlánc kialakítására szolgáló molekulaegységeket reagáltathatjuk oldatban, szuszpenziöbsn vagy olyan eljáráshoz hasonlóan, mint amebí>·:» i>1 ίί / ί r.'5. G r 1' ΐ.a v
Ivet Merrifield ismertet a d. Am, Chem, Soc., 85, 2149 (1963)belí közleményében.
A peptidek szintézisére alkalmas oldószerek azok, amelyek a reakciók körülményei között inertek; ilyenek különösen a viz, d,h-dímetii-formamid (IMF), dimetil-szuifoxid (DMSO), aeetonitril, metilén-diklorid (DCd), 1,4-dioxán, tétrahidrofurán (THE), N-metil-2-pirroiidon (RMP) és ezeknek az oldószereknek az elegye!.
A peptidszintéziseket a polimer hordozón olyan megfelelő inért oldószerben lehet végezni, amelyben a kiindulásai anyagként szolgáló aminosav-származékok oldódnak. Fontos ugyanakkor, hogy az alkalmazott oldószer képes legyen a gyantát duzzasztani. Ilyen oldószerek az ü,h-dimetil-formamid, metiién-dikloríd, N-metil-2~pirroiidon, aeetonitril és a dimetil-szulfoxid, valamint ezen oldószerek keverékei. A szintézist követően a peptidet a polimer hordozóról eltávolítjuk. Azokat a körülményeket, amelyek között ez a hasítás a különböző gyantatipusok esetében elvégezhető, a szakirodalomban ismertetik. A hasítási reakciók leggyakrabban sav- vagy palládium-katalizáltak. Az előző reakciót például folyékony vízmentes hidrogén-fluoridban., vízmentes trifiuor-metánszül fonsavban, hígított vagy koncentrált tríftuor-ecetsavban és eoetsav/metílén-dikíorld/trífluor-etanoi keverékben végzik. Az utóbbi reakciót tstrahidrofuránban vagy tetrahidrofurán/metiién-dikiorid elegyben gyenge bázis, például morfoiin jelenlétében végezzük. Ezek között a körülmények között különbőzé védő-csoportok is lehasadnak,
A különböző származékképzési (dérivatízáiási) reakciókat megelőzően a peptidek részleges védőcsoport-menfesítésére is η οοννη; sxvw szükség lehet.· Például, az N-terminálison diaikilezett pepfcideket vagy úgy állítjuk elő, hogy a pépeidhez oldatban hozzákapcsoljuk a megfelelő h,K-dialkilamínosavat, vagy a gyantához kötött pepiidet reduktív módon aikiiezsük a megfelelő aldehid és nátrium- [ci.an.o-trihidrido-borát (III) ]-reagens jelenlétében Μ, N~ -dimetl 1-formamid/l % ecetsav oldószerkeverékben, vagy a pepiidet egy aldehid vagy egy keton és Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogénezzük,
A különböző nem-természetes aminosavakat vagy az itt említett nem-aminosav maradékokat a kereskedelemben lehet beszerezni vagy ezeket a kereskedelemben kapható kiindulási anyagokból ismert eljárásokkal lehet szintetizálni. Például az R‘ és Fh csoportokkal szubsztituáit aminosav-épitőelemeket a Wuensch és Weyl, dethoden dér Orgsnische Chemie, XV kötet, 306, Springer Vér.lag, Stuttgart (1974) és az ott idézett szakirodalmi hivatkozásokban leírt eljárások szerint lehet szintetizálni.
Az igényelt vegyületek alkalmazására szolgáló eljárások
Más tekintetben a találmány tárgyát képezi eljárás szolid tumorok (például tüdő-, mell-, vastagbél···, prosztata-, hólyag-, végbél- vagy endometrialís tumorok) vagy rosszindulatú hematológiai rendellenességek (például leukémiák, iimfomák) kialakulásának részleges vagy teljes gátlására vagy egyéb kezelésére (például a tumorok visszafejlesztésére vagy további növekedésének gátlására) egy emlősben, például emberben, azzal jellemezve, hogy az emlősnek egy (I) általános képletű vegyölet vagy vegyületek kombinációjának hatékony mennyiségét adjuk, A vegyülő«Ο.SSS/SS/KAZipZ ΟΓΡΐΛν te(ke)t alkalmazhatjuk egyedül vagy gyógyszerkészítmény formájában, amely a vegyüiet(ek) mellett egy gyógyászatiiag elfogadható vivő- vagy higitószert is tartalmaz. Az adás bármilyen^ a gyógyászati, előnyösen az onkológiai, .készítmények (ágensek) esetében szokásos módon történhet, tehát például orálisan és párénterálisan, Így szubkután, intravénásán, intramuszkulárlsan és intraperitoheáiisan, továbbá nazálisán vagy rektálisan, A vegyületeket adhatjuk egyedül vagy olyan gyógyszerkészítmények formájában, amelyek egy {!'} általános képletü vegyületet vagy vegyületeket a kívánt adásmódnak megfelelő, gyógyászatiiag elfogadható viv-őanyaggal együtt tartalmaznak, őzek a gyógyszerkészítmények kombinációs termékek is lehetnek, azaz egyéb terápiásán aktív alkotórészt is tartalmazhatnak.
Az emlős, igy például egy ember, kezelésére szolgáló gyógyszeradagok egy itt leirt vegyüiet terápiásán hatékony mennyiségét tartalmazzák. Az itt alkalmazott „terápiásán hatékony menynyi.ség olyan hatőanyagmennyiaéget jelent, amely elegendő a tumor vagy a rosszindulatú hematológiai rendellenesség (részleges vagy teljes) gátlására vagy amely egy szolid tumor vagy más rosszindulatú rendellenesség fejlődését visszafordítja vagy azok további fejlődését megelőzi vagy mérsékeli. Különleges állapot vagy különleges kezelési eljárás esetében az adagokat, ismert eljárásokat alkalmazva, empirikus (tapasztalati) úton. határozzák meg, amely olyan tényezőktől függ, mint az alkalmazott különös vegyüiet biológiai hatékonysága, az adás módja, a páciens kora, egészségi állapota és testtömege, a tünetek természete és mértéke, a kezelés gyakorisága, egyéb gyógyszerek adása, valamint a ü«. 3S3 /SS/RAiipt prPyav kívánt hatás -elérése. Orális adás esetén a jellemző napi dózis mintegy 0,03-50 mg/testtömeg kg, míg parenterális adás esetén ez az érték mintegy 0,01-20 mg/testtömeg kg nagyságú.
A találmány szerinti vegyületeket az általában szokásos szilárd vagy folyékony győyysxerformákban, példán! bevonat nélküli vagy bevonatos (film) tablettákban, kapszulákban, porok vagy granulátumok formájában, kúpokban vagy oldatokban lehet adni. Ezeket a gyógyszerformákat ismert eljárásokkal lehet előállítani. Erre a célra a hatóanyagokat a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal, például tabletta kötőanyagokkal, töltőanyagokkal, konzerválószerekkel, a tabletták szétesését elősegítő anyagokkal, a folyékonyságot szabályozó anyagokkal, a képlékenységet elősegítő anyagokkal, neduesitőszerekkel, díszpergálószerekkel, emulgeálószerekkel, oldószerekkel, szabályozott hatóanyagleadást biztosító készítményekkel, antioxidánsokkai és/vagy hajtógázokkal együtt lehet gyógyszerkészítménnyé fo-rmulálni. (vesd össze: H. Sucker et al., Pharmazeutisohe Technologie, ThiemeVeriao, Stuttgart, 1978).. Az ilyen módon előállított adagolási formák, jellemző módon 1-90 tömeg % hatóanyagot tartalmaznak,
A kővetkező kiviteli példák a találmány bemutatására szolgálnak, és annak oltalmi körét semmilyen tekintetben nem korlátozzák.
Kiviteli példák
A proteinekben előforduló amínosavakat a szokásos, ismert
| hárombetűs | kóddal | rövídítetten adjuk | meg. Egyéb | alkalmazott ró- |
| vidítések: | TF& =» | trírluorecetsav, Ac | : - ecetsav, | DCM ~ métáién- |
| -di klorid, | DMSO - | dímetil-szulfoxid, | Bu - bűül, | Et ~ etil, Me - |
2?
metil, Bzi ~ benzií, A felsorolt vegyületekben a proteinekben előforduló valamennyi amínosav, hacsak más módon meg nem határozzuk., L-aminosav. Egyéb alkalmazott rövidítések: Me^Val ~ h,K-dimetii-valin, MeVal « N-metil-veiín, Sn -= benzoíi, Mea&ifo = 2-ÍN,d-dimetil-amino>-ízovajsav,
Általános eljárások
A találmány szerinti peptiáeket vagy a klasszikus oldatban történő szintézissel, a sztenderd 2- és Boc-módszeneket alkalmazva, amint azt fentebb leírtuk., vagy a szilárd fázisú szintézis sztenderd módszereivel, a Boc- és a Fmoc védőcsoport technikákat alkalmazta állítjuk elő,
A szilárd fázisú szintézis esetében az N,N-dialkll-pentavagy hexapeptideket a szilárd hordozérói való iebasitás után a megfelelő C-termínálís aminnal oldatban kapcsoljuk. Az H-metil-aminosavakat kővető amínosavak kapcsolásához 30P-C1 és PyBrop reagenseket alkalmazunk, A reakcióidőket megfelelően megnöveljük. Az N-terminális alkilezsse céljából a peptiá-gyanta komplexum N~terminálisáról a végosoportot iehasitjuk, majd N,M-dimetil~ ~formamiá/l% eoetsav rendszerben háromszoros moláris fölöslegben vett aldehiddel vagy ketonnal és három ekvivalens nátrium-[cíano-trinidrido-borát{ΙΙΠí reagenssel reagáltatjuk. Miután a reakció teljesen végbement (negatív Kaiser teszt; a gyantát többször mossuk. vízzel, izopropíi-alkohoilal, fbd-dímetí 1-formamiddal és metilén-dikl.oriddai.
Oldatban végzett szintézisnél az H-metil-aminosavakat követé amínosav kapcsolására legelőnyösebben vagy a Boc-vétíefct amínosav döás-t (h-tero-butoxikarbonii-aminosav-b-karboxi-anhidrídet), a
2-védett aminosav NCAs-t (H~benziioxi -karbonéi-aminosav-B-karboxi-anhidrídst; vagy pivaioii-klóridőt alkalmazunk kondenzáló ágensként. Az N-termínálís alkíiezését például úgy lehet elvégezni, hogy az ^-terminálisán védócsoport nélküli pepiidet vagy aminosavat a megfelelő aldehiddel vagy ketonnal nátrium-(ciano-trihidrido-borát (III) 1 reagens vagy Pö/C katalizátor és hidrogéngáz jelenlétében reagáitatjuk.
A val.il -K~metil- vall l-prolil~prol.il-benzamid-hidroklor időt példáéi a DE 19527575 számú szabadalmi iratban leírt eljárások szerint ái Ütjük elő,
A peptidek tisztítása éa jellemzése
A peptideket gél-kromatográfiával (SBPHADEX G-IO, G-IS/IO %~ os vizes ecetsav, SEPHADEX LH2ö/metanoi;, közepes nyomású tolvadéfckromatográfiával (álló fázis: BD-STL C-18, 20-15 mikron, 100 Angström? mozgó fázis: gradiens elüció, A ~ 0/1 % trifinor-ecetsav/metanoi, B - 0,1 % trifluor-acetsav/viz elegyekkel;, preparat.lv HPLC (álló fázis: Waters Delta-Pak C-18, 15 mikron, 100 Angström; mozgó fázis:: gradiens elúciő, A - 0,1 % trifluor-eoetsav/metanoi, B - 0,1 % trifluor-ecetsav/víz elegyekkei) vagy kristályosítással tisztítjuk,
A kapott termékek tisztaságát analitikai HPLC-vel (álló fázis: 100 2.1 mm VYDAC C-18, o mikron, 300 Angström; mozgó fázis: 0,1 % trifluor-ecetsavval pufferezett acetonitril/víz elegyekkei végzett gradiens elúciő, 40 °C; vagy 3,0 mm Vydac C-18, 30 °C] . A peptideket gyors atomos tömegspektroszkőpiávai (FAB-MS; és FXB spektroszkópiával azonosítjuk.
& s m es zss /se ζ i ps sr s / av
1, példa:
(N~Mefcil~L~piperiáin~2~ka.übö:niX} -VaX-MoVal-bro-Pro-NBBn (1. saáam vegyület) és (N-MetiX-D-píperidín-S-karfeoniD-Vel-MeVal-Ρνο-Ρχο-ΧΙΗΒη. (2, számú vegyület) fa / X?~Me ti Ípiperi din-2 -karbonsav
5,1 g etil-- (H-met.iipíperídin-2~karboxilát) -ot feloldunk 100 mi metanol és 10 ml víz ©legyében, hozzáadunk 8 g nátrium-hidrozidot, majd a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot vizes sósavoidattal semlegesítjük, az illő anyagokat teljesen íedesztilláljuk, majd a maradékról még négyszer toluolt is leges.zt illa lünk. A kapott porszerű maradékot közvetlenül visszük be a kővetkező reakoiélépésbe.
fbj fb-Mefeíipipevidin-2-kerboniij -Val-MeVal-Prc-Px-o-ádSn
5,05 g fentebb előállított maradékot és 4,88 g K-Val-MeVal“Pro-Pro-üHBn-hidrokiorid köztiterméket feloldunk 50 mi vízmentes b,N-dimetil-formamidban. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük, majd 1,52 g DEPCO-t és 2,66 ml tri-et.il-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az M,h-dlmetíl-formamidot csökkentett nyomáson Íedesztilláljuk. A maradékot metilén-diklotiddal hígítjuk, majd a szerves fázist 2 ph-jú vizes sósavoidattal és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az illő anyagokat teljesen Íedesztilláljuk, A kapott díasztereomer keveréket flash-kromatográfiával, heptán/etil-acetát és metáién-diklorid/mefcsnoi elegyekkel végzett gradiens elűcióval szétválasztjuk. Az előzőekben leírt HPLC körülmények között (C-18, fordított fázis} az 1. számú izomer retencíős Ide. .'mS/SS/PAX.j.pZ Gr?'fáv
3ö je 14,3 perc, és a 2. számú izomer retenciős ideje 15,8 perc. Mindkét izomert gyors atomos bombázással végzett tőmegspektroszkópiával jellemezzük.
Tömegspektrum m'AH-ho: íMYi;+ = 639.
tfejAib-yal~MeVal.~Pro-Pro-SHBn (3. számú vegyület) fa) 2- fi*?, ^-Disae'fcilamino) ijrorajsav
10.3 g 2~uminoizovajsavat feloldunk 20Q ml metanolban. Hozzáadunk 25 mi vizes formaldehid oldatot és 1 g Pd/C katalizátort, majd a reakcióelegyet éjjelen ét szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük, a szőriéiből az illő anyagokat teljesen ledesztilláljuk. A maradékot izopropil-alkoholból átkristályosítva megkapjuk a kívánt vegyüietet. Kitermelés: 4,8 g, fb) ife^xb-Vsl MeVal-PrO-Pro-ΝΗΒπ x HCi
1.3 g Π.0 mmol) 2- (C, H-dím.etiiaminoj izovaj savat és 5, 5 g
H-Va.l-MeVa'l-Pro-Pro-K«H3'n x HCI köztiterméket feloldunk 50 ml vízmentes N,b~dimefllformamidban. Az. oldatot jeges fürdőben lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, majd 1,6 g (10 mmol) DEPCN-t és 2,9 ml trietil-amint adunk a reakcioelegyhez. A kapott eiegyet 2 érán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd éjjelen át .szobahőmérsékleten keverjük. Hozzáadunk 50 mi jeges vizet, majd a keletkező keveréket dietil-éterrel kétszer extránáljuk. A dietil-éteres extraktumokat 1M vizes nátrium-hidroxid-oldattal egyszer, vizes nátrium-klorid-oidattal pedig háromszor mossuk, majd nátrium-szulfáton szárítjuk. Az illő anyagokat csökkentett nyomáson teljesen iedesstilláljuk, A terméket először 100 ml dietí1-éterbői, *
amelyhez hidrogén-klorídot tartalmazó diet.il-étert is adunk, majd acetonból átkristályos-ítjuk, ekkor megkapjuk a kívánt terméket, amelyet gyors atomos bombázással végzett tömegspektroszkópiával jellemzőnk. Kitermelés: 1,2 g.
Tömegspektrum (HAB—AS) íM+Hp - €2:7.
(P,S4-Dim.etíl-2-etil-2~feniIglícíÍ) -Val-lfeVal-Pro-Pro-NHBn x HCl <4. számú vegyüiet)
2,0-7 g (10 mmol) h, N-dimetíi-2-etiI~2-£eniÍglicinfc és 5,5 g
H-Val-beVal-Pro-Pro-NHOn x 'HCl köztiterméket feloldunk 100 ml vízmentes Hf d-dimetiiformamidban. Az oldatot jeges fürdőben lesütjük 0 °C hőmérsékletre, majd 1,6 g (10 aszol) DEBCH-t és 2,9 ml tríetil-amint adunk a reakcióelegyhez. A kapott elegyet 2 órán keresztül 0 *C hőmérsékleten, majd éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. A fentebb leírtak szerint a reakoíóelegyet feldolgozzuk. A nyersterméket díetii-éterbol, amelyhez hidrogén—kloridot tartalmazó dietil-étert is adunk, átkristályosítjuk, ekkor megkapjuk a kívánt terméket, amelyet gyors atomos bombázással végzett tömegspektroszkópiával jellemzőnk. Kitermelés: 4 g.
Törneg spe kt r um f FAB -CS) (Μ-:· H)+ ~ 703.
4« példa:
(b-Metíl-D-Pro)-Val-beVai-Pro-Pro-NHBn (5. számú vegyüiet) faj 2-P~Pro-Va2-WVaI~Pro-Pro-J2HBa
3,74 g (15 mmol, BAÜHEM eredetű) 2-D-Bro-OH-t és 8,25 g (15 mmol) H-Val-MeVal-Pro-Bro-HKBn x HCl koztiterméket feloldunk 80 €9.ÍV/8/SE/VkZip2 EtEjsv *
»2 vízmentes N, .K-dimetilfcrmamidban. Az oldatot jeges fürdőben lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, majd 2,4 g (2,25 ml, 15 mmol). DSPCN-t és 4,2 ml (30 mmol) tríetíl-amint adunk hozzá. A reakcióelegyet néhány órán keresztül 0 °C hőmérsékleten, majd éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Az d,N-dímetilformamidot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal hígítjuk, majd a szerves fázist 2 pH-jú vizes sósavoídattal, 9-10-es. pH-jú hígított vizes nátrium-hídroxid-oldattai és vízzel alaposan mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az illő anyagokat teljesen ledesztilláljuk, ekkor megkapjuk a kívánt védett pentapeptidet. Kitermelés; 2,2 g.
(b) D-Pro-Vai-MeVal-Pxo-Pxo-^HHn x HC2
3,2 g (11 mmol.) Z-O-Pro-Vai-MeVal-^rc-Pro-HHBn-t feloldunk 7Θ ml metanolban.. Az oldathoz hozzáadunk 0,7 ml koncentrált vizes sósavoldatot és 0,3 g lö % Pd/C katalizátort, majd a kapott keverékét hidrogénezzük. A katalizátort szűrjük, a szürletből az illó anyagokat ledesztilláljuk. A maradékot vízben feloldjuk, az oldat pR-ját 2-re állítjuk, majd etil-acetáttal kétszer extránál juk. A vizes fázis pH-jár 9-ÍO-re állítjuk, majd metiiéndikloriddal kétszer extraháljuk, A szerves extraktumokbói az illó anyagokat, ledesztilláljuk, a maradékot dietíl-éterfoen feloldjuk, az oldathoz hidrogén-klorldot tartalmazó dietil-étert adunk, ekkor kívánta termék hídroklorid sója kikristályosodik. Kitermelés;· 0,5 g.
(ej (J&r-Mefcxl-D-PXOj-yal-MeVal-Pxo-Pro-JSíHBn x HCI .1,93' g (3 mmclj D-Pro-Val-MeVai-Pro-Pro-NHBn x HCI köz ti terméket feloldunk 30 mi metanolban. Az oldathoz hozzáadunk 1,5 ml
S? . ΟΰΟ'ΟΖΟΑΟ.ρΖ örSjőV vizes formaldehid oldatot és 0,3 g 10 % Pd/C katalizátort, majd a reakclőeiegyet hidrogénezzük, A katalizátort szűrjük, a szűrlétből az oldószerekért iedesztiliáijak. A maradékot vízben Ismét feloldjak, a vizes oldat pK-ját .2-re állítjuk, majd dietíl-éterrel kétszer, metilén-dikloriddal pedig még néhányszor extraháljuk, A vizes oldat pH-ját 9-10-re állítják, majd metiien-díkloriddal kétszer extraháijuk, A szerves exztaktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd az illő anyagokat teljesen ledesztilláljuk. A maradékot mint hidroklorid-sót átkrístályosítva megkapjuk a kívánt vegyületet, amelyet gyors atomos bombázással végzett tömegspektroszkőpíával jellemzőnk. Kitermelés: Oh 5 g. Tömegspektrnm (FAB-XS; (hk-H;4 « 625.
Az 1, táblázatban felsorolt valamennyi vegyületet az 1-4. kiviteli példákban leírt eljárásokkal állítjuk elő., Ahol a vegyületek mellett az „1. izomer vagy a „2. Izomer megjelölés található, az 1, izomer a rovidebb retenoios idejű diasztereomer a fordított fázisú analitikai HPLC rendszerben. A kiválasztott vegyületek gyors atom bombázással végzett tömegspaktroszkőpiájával kapott eredményeket a 2, táblázat tartalmazza,
1, táblásat
| agydiafc ásássá | í* | referene | la példát | ||
| 6 | Xah | Fal | Xaa | Pro | Xab |
| _? | Kai | Val | X SS | Pro | Xab |
| <Y | Xae | Val | Xaa | Pro | Xab |
| 9 | Xad | Val | Xaa | Pro | Xbr |
| 10 | Val | Xaa | Pro | Xab |
ÍS . 553/3£/R?,Siy2 W;?.v .*
<·
Xbx
Xaw Ile Kas
| η ,^,. | V /X | -< ; --^ '•, | V Λ ti | ;1> Τ' Th | ||
| X íU, | Λ. íu. 'u | V Us | Λ ci c; | Z-k-fj Z | ||
| * | ||||||
| 13 | Xad | Val | Xaa | í/ .c o | Xap | |
| 14 | Xag | Vai | Υλ λ | Pro | Xab | |
| .>. 0 | Xar | V a.Z | Xaa | Pro | Xab | |
| 16 | Xas | l | jí*\ i<A. 'fi | Pro | Xab | |
| ·; ~ | X a 'C- | í t „ γ v a d. | Xa a | Pro | Xab | 1 IsoK^r |
| 18 | Xa l | va 1 | Xaa | Pro | Xab | 2. izomer |
| .k 1/ | Yaf | v a i. | Xaa | Pro | Xab | |
| 20 | Xav | Val | Xaa | Pro | Xab | |
| 9-í | Xag | V clZ | Xaa | Pro | Xab | |
| •X ·*Λ ZZ | Xax | Val | Xaa | Pro | Xab | 1. izomer |
3 —I / I
? q
Λ ζ\
| Xax | y a 1 | Xaa | Pro | Xab | í zöme r | |
| Xay | Val | Xaa | Pro | Xab | ||
| Xa 2 | Va 1 | Xaa | Pro | Xab | 1. | íxonver |
| Xaz | V | Xaa | Pro | Xao | 2 , | izomer |
| X o a | Vai | Xaa | P r o | Xab | ||
| Xbb | Val | Xaa | Pro | xab | ||
| Xbo | váz | Xaa | Pro | Xab | ||
| Xbd | Val | Xaa | r· xg | Xab | .1, | i zorsar |
| Xbo | Val | Xaa | Pro | Xab | 2. | 1 Ϋ-Λίν.ίΛΛ,ts <b k.· v!··.-^.· -k- |
| Xba | Val | χ a a | Xab | i zomer | ||
| * | ||||||
| Xbe | Val | a a a | Pro | Xab | ···>. | i zomer |
| Xbf | V 7 --v 1 | Xaa | Pro | Xab | 1.. | izomer |
| Xbg | Val | Xaa | Pro | Xab | ||
| Xon | Vai | Xaa | Pro | Xab | 1 -J. V | 1. z orn.a r |
| Xbh | Vai | X a a | Pro | Xab | Z V | izomer |
•r,$
| 38 | Xbi | Vaj. Xaa | XZ ν' A. .1. .A/ | Xab | 1. | Izomer |
| 39 | Xbí | Val. Xaa | Pro | Xab | 2. | izomer |
| ,.v A v | Xbk | V 3 ί X a a. | Pro- | Xab | 3 -X « | izomer |
| Xbx | Val Xaa | Ρ νΆ | Xab | 2 * | Izomer | |
| /: ·'> | Xbl | bal /(5.3. | Pro | Xab | ||
| 43 | Xbí | Val. Xaa | A^ ’Z* Zs | Xab | 2. | .1 z om e r |
| Zi ZL | Xbm | Val Xaa | Ρ Τ Ό | Xab | ||
| “ ’á 3 | Xa o | v a 1 λ a a | Pro | Xbo | ||
| /1 .£ | Xbo | Val. Xaa | ;J >··.··> | Xbo | 1. | Izomer |
| 4 7 | Xbo | Val Xaa | Pro | '4 o | z. | izomer |
| 4 3 | Xaw | Pro | Xbp | |||
| d Ό | Xbo | k.* -h 1 V'AS - νό ,i. Aca Λ | Pro | Xbp | 1 . | izomer |
| 5u | ν-,-. | V <£ 1 X »3,3 | Pro | X'CO | 2. | izomer |
| 01 | X a w | Val Xaa | Pro | Xbo | ||
| P 7 | Xa w | Vai Xaa | p >70 | Xbr | ||
| 53 | Xfas | Val Xaa | Pro | Xbt | 1. | izomer |
| 5 4 | Xbl. | Ύ 7 s V a ... Vct.x ívcia. | Pro | Xab | 1. | izomer |
| 3 S | Xbl | Val Xaa | >· yz\ | Xab | zí V | izomer |
| 5 5 | Xb'U | Vaj, Xaa | P v'O | V rs K Λ'3-κ.· | 1. | izomer |
| Z·, ; | Xbo | Val Xaa | Pro | .Xab | ||
| 58 | Xbw | Val Xaa | Pro | Xab | 1. | izomer- |
| £* 7 | Xbw | Val Xaa | Pro | Xab | 2 > | izomer |
| 6 0 | Xc· $ | var Xaa | Pr<> | Ybr ZXXZ s. | 2.» | izomer |
| 51 | VHix a\-X.· Ο.·, | Val Xaa | Pro | <\ 1*.V. b' | p5 | z zömét |
| 62. | Xbo | v a i a a a | Pro | Xbr | 3 Λ. « | izomer |
| .·· > no | Xbo | v a i a a a | Pro | Xox | ’7> | izomer |
| Z” z O ‘‘* | Xbo | Val. Xaa | $ ro, | Xfco | izomer |
Φ
| Ό | 3 | Xbo | Val | Pro | Xbq | i | *7 o y | ||
| μ | .£·> | Xaw | \r <V ! | Xaa | Pro | X.oz | |||
| 6 | 7 | Xby | Λ7 £. | Xaa | Pro | Xab | |||
| ZJ \Ζ | 8 | Xb Z | Val | X 3 & | Pro | Xab | |||
| X Ο <3 | V & J. | Xaa | Pro | Á3.fo | 1. | a | zomer | ||
| '7 | Ω | Xca | v s .ΐ | Xaa | Pro | Xcxx? | 2„ | X | zöme r |
| 7 | Xbo | V 31 | Xaa | Pro | Xbx | 1 | |||
| γ | '> ζ. | xbo | Val | Xaa | .·? χ·.*··'' X* vZ | Xbx | X » | X | zomer |
| '7 | 3 | XctU | Val | A 3 /5 | Pro | Xbp | |||
| '3 | Xau | Val | Xaa | p z* .·**·. | yhy | ||||
| 7 | Xbi | Va i | Xaa | v? y yv | Xbx | 2 > | izomer | ||
| ··? | :6 | j?'\, cl IX | v <..>. .X | X&3 | Pro | Xab | -1 | .1. | |
| 7 | £ | Xau | X ΐ .. J v <a x. | Xaa | P r- f. | Xafo | 2 , | £ | zomer |
| η | ρ | Xau | var | Xaa | Pro | Xcb | |||
| 7 | Q | Xbi | * <U .J. | Xaa | Pro | V z*· r-j | 1. | i | zomer |
| >·\ ο | y\ | Xbi | vy 1 | Xaa | Pro | Xcb | z·, | 7. | zomer |
| & | 1 | Xbi | \ ? ; | Xaa | Ρ yy\ | ÁC c | 1. | X | zomer |
| 9 | Xbi | V & .1 | X ci a | Pro | X c c | ·'> | J. | ||
| 3 | •5 | Xbi | x-f g V <A ;L | Xaa | ΐ Γ. O | Xcd | |||
| 8 | 4 | Xbk | Val | Xaa | P y q | Xcc | 1. | i | 7 <'\yp a -y |
| g | 5 | Xbk | V-Cl.1: | Áctí3 | O ·<·' v*. | Xcc | z\ | 1 | zomer |
| $ | ZJ | Xax | Xaa | Pro | Xbo | ·; | 4 | 7 {-Αϊγ\ p y |
| Λ ‘7 Ό · | Xax Val | Xaa | Pro | Xbp | 2. | izomer |
| Λ <Z Ο | Xbk Val | 3. a a | Pro | Xcb | 1. | ízöme r |
| w O | Xbk Val | Xaa | pro | Xcb | zí V | i zöme r |
| 9ö | K5u | Xaa | P y 0 | Xcc | ||
| Xs p X 6 J.- | Xaa | Pro | Xcd |
| 92 | Xfoa | Va | Xa a | Pro | Xob | 1. | y | zomer | |
| 9 9 | x\b :4 | Va | Xa a | Pro | Xob | 2. | .3. | zomer | |
| 94 | '·/ V·' .v .< \xJ O | v a | Xaa | V- •'«, | Xbp | 1. | j. | zomer | |
| G 9 | ΐ-\ .•S | Va | i | Xaa | £?· y· | Xbp | 2, | i | χν,χιχΌ £· |
| 96 | Xau | Va | 1 | Xaa | 0' kj •'k | Xbp | - - | i | r·· ·'·» ro.zx '.V i > ·. X. |
| 97 | Xau | Va | 7 | Xaa | ρ τ ·~. | Xbo | .··> r« | 4 -X· | zomer |
| 9 8 | Xbl | Va | .1 | Xaa | Pro | Xcd | xs | ·{ .J. | zomer |
| 9 9 | Xbk | V <A | 1 | Xaa | Pro | Xcd | |||
| 1.0ö' | Xba | V7V ‘~S- | Xaa | Pro | V r>rp | i | zöme r |
| 101 | Xba | C ; '! v d .r. | Xaa | Pro | /\.O O | 2.. | '· '' o^no |
| d 'F '> | XOrA | Ϊ 7 '·' | Xaa | Pro | aC O | 1. | 1 zöme r |
| rj G | Xba | y? γ | Xa a | P tv-) | Xcc | 2 , | izomer |
| .4 .1 Ohfc | Xba | Val | Xaa | Pro | V z-.-’S Λν sa | ||
| 1ÖS | Xce | V3 J.. | Xaa | Pro: | Xab | ||
| 106 | Xcf | V ·' Ί V CÍ Λ. | Xaa | P r O: | Xab | ||
| 107 | Xccs | Val | X a a | Pro | Xab | i . | izomer |
| 10 θ | Xog | Val | Xaa | Pro | Xab | y\ | izomer |
| 109 | Xaw | Val | Xaa | Pro | Xcb | ||
| 110 | Á4W | V-a 1 | Xaa | Pro | Xci | ||
| 111 | Xs w | Var | Xaa | P yw | Xck | ||
| 112 | Xaw | Val | Xaa | P y .-v | kel | ||
| 113 | Xaw | Val | Xaa | Pro | Xcm | ||
| 114 | Xaw | f T p v α x | Xaa | Pro | Xcn | ||
| 1 1 0 | Xaw | Ί <í | Xaa | Pro | Vp,'·. | ||
| ; -« s~ J. r | Xaw | 1 V O. X | Xaa | Pro | Xcp | ||
| 117 | Xaw | Vai | Xaa | r r o | Xcp | ||
| 113 | X:4 W | Val | Xaa | P ro | Xcr | ||
| 119 | Xad | Va ο | X a a | Pro | Xcb |
./!í;5/RS2
ÖV
| i | Xad | \ y... t \· A . | Xaa | Pro | Xck |
| 12.2 | Xao | V A .1 | Xaa | Pro | V ] |
| 12 3 | Xad | Val | Xaa | Pro | Xcm |
| -ί. A | Xad | <j A J. | Xaa | Pro | Xcn |
| 125 | Xad | Val | Xaa | Pro | ÁC O |
| 126 | Xaa | < ? Y | Xaa | Pro | Xcp |
| 12:7 | Xad | 2 A .jc . | Xaa. | Pro | Xcq |
| 12 8 | Xad | V A- .i. | Xaa. | Pro | Xcr |
| η y a | X ací | Val | Xaa | Pro | Xbx |
| 13 0 | A cl ολ | Xaa | Pro | X c π | |
| L > ΐ | Ad U | Val | Xaa | Pro | Xci |
| η > λ\ | Xaa | Val | Xaa | Pao | Xck |
| ·; -γ | Xaa | Val | Xaa | ?xo | Xcl |
| 134 | Xaa | Val | Xaa | X’ y'.··^. | Xcra |
| 135 | Xaa | Val | Λ A A | Xcn | |
| Ί. 33 | Xau | Val | X A 3 | Pro | V p Q |
| '1 3 7 | Xau | Val | Xaa | Pro | Xcp |
| 135 | Xau | V 31 | ÁS 3 | Pro | Xcq |
| * άί | Á33 | 7 3 .·. | ÁSS | Pro | Xcr |
| 14 0 | Xaa | 7 3. x | Xaa | S >*· ;-S | Xbr |
| s Λ -> 1 A χ | Xad | V:S.i | Xaa | X* X. 0 | Xbx |
| 142 | Xaa | V 3 ?L | Xaa | Ά }Χ ,Χ-, | Xbx |
| ! .j χ χ 3 | Xsw | Val | Xaa | ÜV<\ ί. x A | Xbx |
| i 4 4 | i\íx sX | ·<; -a Ύ V A X. | Xaa | F ro | Xch |
| 14 5 | Xau | V”. 3 V AX. | Xaa | Pro | Xch |
| 146 | Xaa | Xaa | Pro | Xch | |
| 1 -¾ :' | Xad | V A J. | X 3 S | Pro | Xcr |
| 143 | Xau | Val | X C 3. | Pro | Xcr |
| x r·· | Xaw | Val | XíiS | Pro | Xor |
| : P'0 | Xad | Val | Xaa | Pro | Xbx |
| i 3 1 | Xau | Val | .la a | Pro | Xbx |
| > £. O | Xau | V cvi | Xaa | Pro | Xbx |
| Ibi | X a<i | Val | Xaa | p γη f-s | Xch |
| 154' | Xau | Val | Xaa | P jf Q | Xch |
| 135 | Xau | Val | Xaa | i. Λ. V.· | Xch |
| 156 | Xad | Val | Xaa | P re | X.cr |
| 157 | Xau | Val | Xaa | P r <“·. | Xcr |
| 158 | Xciv? | Val | λ8 3 | Px'c | Xcr |
| ! P Q | Xau | lle | Á& S | X> Φ' .*x j. | Xbx |
| 1 (-S hi | Xad | lle | Á & s | r ί. c | Xbx |
| 161 | Xaw | 1 le | Xaa | Pro | Xch |
| 165 | ΛΧχΦλ | lle | Xaa | Pro | Xch |
| 163 | Xcí U. | 71c | Xaa | Pro | Xch |
| Á í5 W | ÁCS | Xaa | Pro | Xch | |
| I Ö | Xad | Xcs | XScí | Pro | Xch |
| 166 | Xau | V ζ-γ 3 | Xaa | Pro | Xch |
| 1 67 | Xau | V <33 | Xci-3. | D A. X. V.· | Xbx |
| 16 8 | XSQ | Xcs | Xaa | O 'X' A; i, -V V»· | Xbx |
| 168 | X ci c | Xcs | xaa | ΐΰ ·<·' .-· | Xbx |
| ·: 7 C | Xaw | Val | Xct | Pro | y s-' κ |
| i / 1 | Xad | Val | X.ct. | P.ro | Xch |
| 1 /2 | Xau | V Ci -X | Xct | Pro | yrh |
| i 7 3 | XíáVí | val | Xct | p r Q | Xbx |
| 174 | Xad | Val | Xct | P r o | Xbx |
| 1 ? 5 | V S ΐ V VA | ' V £i Ί | Xct | Pro | Xcá |
Az 1. táblázatban az Xaa szimbólumok a következő asinosava kát vagy aminosav-maradékokat jelentik:
Xaa: X-metii-valín
| Xab | p.r ο 1 i I - X ~b é n zi 1 ami d |
| Xac | L-X-met i1-p ipe r idi n-2-karbοn s a v |
| Xad | D - N ~m e t i I - ρ i pe r i di n - 2 - ka r bon s a v |
| Xae | X-metii-L-prolin |
| Xa.f X.SG | X -me t i 1 ~ L -11 a z ο 1 i d i n -1 - k a r b ο n s a v X, X-dimetil-glicin |
| X-^ X | L-proiin |
| Xai Xak Xal | L-piperídin-2-karbonsav 2-(X,X-dimetil-amino)-izovajsav L -t i a z ο 1 i d i n - 4 - k a z b ο n s a v |
| Xam | N-propil-D-piperiáin-2-karbonsav L-3,i-dehídroprolín |
| Xao | D~p1pe r i d ί n ~ 2 -ka rbon s av |
| Xap | t e r c - b u t i 1 - p r ο 1 i n á t |
| Xaq | N-et í1-ü-p iper idin-2-karbonsav |
| Xar Xbq Xbr. | N-metíl-(2,2,5,5-tetrametii)-L-tiazolidín-2-karbonsav pro 1. in-z oza zol i dinil p r ο 1 i η -X - me t ο x 1 - N - bon z i 1 - ami d. |
| Xbs | X-metí1-D,L-prolin |
| Xbt | prolin- (5-£enil;izoxa zolidinll |
| Xbu | N-metii-i,2,3,i-tetrahídroizokinolin-l-karbohsav |
| Xbv | X-met i i-a zet iáin-2-karbonsav |
Xb w N ~ í z ο p r op i i - a z o t i d i n - 2 ~ k a r bo n a a v
Xbn prolln-rerc-bntíi-amid
ÍO. U8/SUSSS. ez CO 50 »'?
χίν
X, Di-dimet 3 ·' <} — yr: *·
| V •’X ·'< /rxd | N~meti. | :···<· y X f 3 y H: “* C | e t r a n | idroizokinolín-z-karbon; |
| Xck | r\ x-g-\ 1 g r\ . | —Γ'ίΤίΐνΗ ί Ί < Ά\ x | Tf · i C | |
| jXx i X > > | X X i i l. X J. \ kJ f £3- | |||
| Xcc | prolin· | - (H ) ~ f en c :t í | l-ami | ,<4 |
| Xcri | prolin | - (S): - fene ti | 1-am.i | c |
| Xcs | - „ Í M í<t X- > ÍN y A | -dimet1l-am | • ino) - | • c i ki ohexi 1 - .1 - ka rbon.s a v |
| Xcf | :~;N,N | -dimet!l-am | d.no) - | •ciklopentí 1-1-karbonsav |
| Xcg | Ί 7 7 .4. y X.. f kJ f | i-tetrahidr | cirok | :inolin-~3~ karbonsav |
X-CH3
X'x ./ X
/X
ÁCÍ r
CHS
Xck
Xol y s-X'igX ,NJí
Ö “ü
X.
x.
CH3
CK3 '· x--· CHS
CHS
CHs ,μ^Λ-chs
H3C
Whs ©V aSS/SE/BVipS 'Síteav •y zen.
Xcc
CHs
Xccí
./χ
N~
ÁCS ere-bűt:
N-metí1-12, táblázat
| 12 | 62 3 |
| 13 | 606 |
| 14 | 653 |
| 15 | 639 |
| 16 | 667 |
| 17 | 639 |
| 18 | 639 |
| 19 | 64 3 |
| 20 | 611 |
| 21 | 539 |
| 7 ·; jí. K.. | 633 |
| 23 | 693 |
| 24 | 651 |
| 2.5 | 693 |
| 26 | 693 |
| 27 | 699 |
| 28 | 67 5: |
| 29 | 67 3 |
| 30 | 669 |
| 31 | 68 9 |
| 32 | 7 01 |
| 33 | 701 |
| 24 | 715 |
| 25 | 717 |
| 36 | 701 |
| 37 | 701 |
| 38 | 71? |
| 39 | 717 |
| 40 | 705 |
| 41 | 7 05 |
| 42 | 64 3 |
| 43 | 715 |
| 4 4 | 703 |
| 4 5 | 579 |
| 4 6 | 593 |
| 47 | 593 |
| 48 | 577 |
ó'U S5fi/S:S/?A3ip2 Gr?;.:/ «
*
| 86 | 645 |
| 87 | 64 5 |
| 8 3 | 685 |
| 83 | 6 8 5 |
| 90 | 717 |
| 31 | 717 |
| 32 | 673 |
| 33 | 679 |
| 94 | 591 |
| 95 | 591 |
| 9 6 | 655 |
| 37 | 655 |
| 98 | 731 |
| 39 | 719 |
| 100 | 65.1 |
| 101 | 651 |
| 102 | 713 |
| 103 | 713 |
| 104 | 713 |
| 105 | 666 |
| 106 | 653 |
| 10? | 68? |
| 1Ö8 | 687 |
A biológiai aktivitás értékelése in vitro módssertar
A. sejttoxiai.tást (cítotoxicitá.st) a tapadó sejtvonaiakra vonatkozó sztenderd módszertannal, például a mikrokultura tatrazólium vizsgálattal (mieroouiture tatra zol iám. assay) (MTT) határozzuk mag. A vizsgálatot részletesen ismerteti a következő közlemény; M.C. Alley et al,, Cancer Research, 49, 583-601 {1380}. A HT-2 9 jelű vastagbél karcinoma sejtek exponenciálisan növekvő ís. nnss/sup? ock
Λ>
kultúráját alkalmazva mi krot.it rá 16 lemezes kultúrákat állítunk elő. 96 títrálóhelyes· (méiyedéses; lemezen mélyedésenként 50-00tői 20000-ig terjedő számú sejtet helyezünk el (150 mi tápoldat-bán) , majd éjjelen át 37 cC hőmérsékleten növesztjük azokat. A vizsgálandó vegyüieteket 10-szeres hígításokban, 104 M-től 10''i!j M-ig terjedő mennyiségben adjuk a sejtekhez. A sejteket 48 órán keresztül Inkubáljuk. A mélyedésekben lévé élő sejtek számának meghatározása céljából hozzáadjuk az MTT festéket [50 mi-t a
3-(4,5-dimetil~tíazol~2-il;-2,5-dlfenll-tetrazoiium-bromid fiziológiás nátrium-kiorid-öidattal készített 3 mg/mi töménységű oldatából] , Ezt az elegyet 37 ®C hőmérsékleten 5 órán keresztül inkubáljuk, majd mindegyik mélyedéshez 50 mi 2-es pH-jű 25 %-os SDS-oldatot adunk. Éjjelen át tartó Ínkubáiás után mindegyik mélyedés abszorbanciáját 550 nm-nél ELXSA leolvasóval meghatározzuk. Az átlagot és annak sztenderd deviációját (mean e/~ SD of dala; a replikálödott mélyedésekből a következő formula alkalmazásával határozzuk meg;
% ϊ/C ~ kezelt élő sejtek száma/kontroll élő sejtek száma A vizsgált vegyüietnek azt a koncentrációját, amely a növekedést 5ö %-ban gátolja (T/C ~ 50 %), a vegyület IC5.0 értékének nevezzük.
Az itt következő 3» táblázat bemutatja a találmány szerinti vegyüietek egy sorozatának a HT-29 sejtrendszerben meghatározott ICso értékeit.
3. báblÁsiBb
| Vegyület száma j | HT-2S (ICss) |
| í | 4,7 χ IQ8 |
| 2 | 6,8 x 10'^ |
£«. Sí3/SS/?AZ.ip2 prPjsv
-Φ-
| 50 | í A 0 | - Z - | X | 1Ö~S |
| 51 | j 4,6 | X | 10* |
| 52 | j 3,4 | X | 157 |
| 53 | | 5,0 | X | 10' |
| 54 | 4'2 | X | 10' |
| 55 | 5,6 | X | lö |
| 57 | | 2,5 | V | 15· |
| 58 | | 6, 3 | Λ | 10* |
: ,· <: X ,7 χ 10
| 65 | 9,7 χ lö7 66 | 3,4 x IC | |
| ) 67 68 | 4,2 X U |
| 70 | 7,1 x 10' |
| 72 | 1,2 x 10~? |
| 7 3 | 1,4 x 10' |
| 7 4 | 5,1 x 10* |
| 7 5 | 8,5 χ 107 |
| 7 6 | 2,3 χ ΙΟ'7 |
| 77 | 7,2 χ XO9 |
| 78 | 4,3 x 10~9 |
| 7 9 | 1,7 X 106 |
| 80 | 6,7 x 10 |
| 81 | 1,3 χ 107 |
| 82 | 1,1 x IC |
| 83 | 1,3 x IC'7 |
| 84 | 1,2 x lö6 |
| 85 | 9,5 x lö6 |
| 90 | 9,3 χ lö72 |
| 91 | 8,3 x 1Ö~7C |
| 92 | 1,5 x IC |
| 93 | 1,8 x lÖ~f; |
| 94 | 3,0 x IC'7 |
6ΐ. s5%/KS/:m:iip2 öx/P-jsv
A találmány szerinti vegyületeket in vivő hatékonyság tekintetében különböző, a klinikai alkalmazhatóságra utaló, bármilyen prekilníkai vizsgáló eljárással vizsgálhatjuk, özeket a vizsgálatokat olyan meztelen egereken végzik, amelyekbe daganatos szövetet, előnyösen humán eredetűt, ültetnek be („xenograft~ot hordozó állatok), amely technika jói ismert ezen a területen. A vizsgálandó vegyületek tumorelienes hatékonyságát azután értékelik, hogy azokat ilyen xenograftot hordozó egereknek adják.
Továbbá, a csecsemőmirigyüktől (timuazuktól) megfosztott meztelen egerekben növekvő humán tumorokat más recipiens állatokba is át lehet ültetni úgy, hogy mintegy 50 mg tömegű daganatos szövetet ültetünk át. A transzplantáció (át/beültetés) napját tekintjük a 0. napnak. Hat-tíz nappal később az egereket, intravénás vagy intraeerl.toneálís injekció formájában kezeljük a vizsgálandó vegyüiettei; dőzisonként 5-10 egeret kezelünk. A vegyületeket naponkénti adás mellett lapig, 10 napig vagy 15 pig adjuk. A daganatok átmérőjét és az. állatok testtömegét he· fc e n kánt ké t a z. sx κ mérőkörzővel mért tumor átmérőkből a tumorok tömegét az alábbi képlet alapján számítjuk ki;
Mindegyik kezelt állatcsoport esetében kiszámítjuk az átlagos tumortömegeket és a kezeletlen kontroli daganataihoz viszonyított T/C értékeket is valamennyi állatcsoport esetében meghatározz uk.
A példaként felsorolt veovületek a következő számú szekvendáknak felelnek meg
1. számú szekvencia;1-4, Ί, 9, 10, 12-19,
46, 47, 49, 50,. 54-59, 61-65, 67-108, 119-142, 1.44, 145,
147, .148, 150, 151, 153, 154, 156, 157, 159, 160, 162, 163, 165,
166, 168, 169, számú vegyületek; 2. számú íokvenoía; 5, 6, 8, 20, 45, 48, 51-53, 60, 66, 109-118, 143,
146, 149, 152, 155, 158, 161, rn 1 ú, 173 számú vegyületek;
zamü vegvüiet; 4. szama számú vegyüiet.
(SZESVEHCIÁK JEGYZÉK^
SEQÜENCE LISTING <110> BASF Aktiengeiischaft
Janssen, Bérsei Barlozzari, Terese Raupt, Andreas kiérke, Thomas Ki ing, Andreas <I20> Óoiastatin 1$ Derivatives <!30> 2079.100400:9 (BBC-023 PCT?
<140> PCT/US93/I3901 <14.1> 1998-07-07 <16.Q> 5 <170 FastSEQ fór Windows. Version 3.0 <210> 1 <210 5 <212> PÉT <213> Artiflcial Seguence <22 0>
<223> Synthetic:
<223> Contains Xaa at pösítiön 1. Xaa répresehts savéra! passióié nonnatuta! amino acids as deseribed in the spécit Icát ion.
<400 1
Xaa Val Val Pro Pro 1 5 <210> 2 <211> 5 <212> PPT <2.13> Artificial Sequence <220>
<223> Synthetic <220 Contains Xaa. at pósition 1, Xaa' represents several possible nonriatural amino acids as deseribed in the spécit Ica. trón < 4 0 0 > 2
Xaa Val lie Pro· Pro I 5
6R, SSS/SS/SAíRvC CrP'iííV
| <21Ö> <211> <212> <213> | 3 3 PRT Artífiolái | Sequenco |
| <220 | ||
| <223> | SyntfoetΊc | |
| <400> | 3 | |
| Pro Val Val Pro | Pro | |
| 1 | 2 |
| <210 <210 <212> <213> | 4 5 PRT Artiflcial Sequenoe |
| <22 0 | |
| <223> | Synthetíc |
| <400 | 4 |
| Pro llo Val Pro Pro |
5.
| <210> | 5 |
| <211> | 5 |
| <212> | PRT |
| <213> | Ar tif1c í a1 Se que ne e |
| <22Ö> | |
| <223> | Synthetic |
| <400> | 5 |
| Gly val Val Pro Pro | |
| 1 | 5 |
69. S:jS/SS/?ASA.p?. Gr?j*v
Claims (6)
- Szabadalmi igénypontok1, Az (1) általános képletö vegyületek, amelyek képletében r és s értéke, egymástól függetlenül 0 vagy 1;A jelentése egy (IIS; általános képletö prolin-származék, amelyben na értéke 0-3 közötti egész szám; vagy egy (IVa? általános képletű a-aminosav-származék, amelyben mó értéke 1 vagy 2;egy ÍV,, (Via)? (VTIal vagy {VIIIaj általános képletö ü-aminos a v - s z á r ma z é k; v a g y egy £lXa} általános képletű 2-aza-biciklo-[2.2.1]heptán-3-karbonsav-származék, amelyben a 3-karbonil-csoport endovagy exo-helyzetben van; vagy egy '(Xal általános képletű α-amlnosav-származék, amelyben na értéke 0-3 közötti egész szám; és amely képletekben Ra jelentése hidrogénatom vagy szubsztítuálatlan vagy fluor-szubsztituált normál, esetben elágazó láncú vagy ciklusos, 1-3 szénatomos aikilcsoport;R\ jelentése hidrogénatom, 1-3 szénatomos alkil-, fenilvagy szubsztituált feniicsoport, ahol a fenllcsoport egy vagy több halogénatomot, 1-4 .szénatomos alkilcsoportot, rnetoxi-, etoxi-, trif iuor-metíl- vagy nit.ro-csoportot hordoz; vagyRs és Rh együtt propilén hidat képeznek; és 2 4Rm, R'a, R, a ás R'ű jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metál-, etil- vagy propilcsoport;íjR'é jelentése 1-6 szénatomos alkil-, metoxi-metil-, l-metoxiea,η-οη.ηη m-vinil-, fenil- vagy szubsztituált fenil-, cikloalkil-metil-, benzil- vagy szubsztituált benzíicsoport, ahol a fenil- vagy benzil-csoport egy vagy több haiogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot, metoxi-, etoxi-, trifluor-metil- vagy nitro-csoportot hordozhat; jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy propi 1-csoport.; jelentése hidroxi-, metoxi-, etoxiosoport vagy fluora tóm; é s jelentése egyes vagy kettős kötés;<aül~, izoieueíi-, allo-izoleuoil-, norvaiil-,
- 2-tere-butiig.iic.il~ vagy 2~etilglieíl-maradék; vagy egy általános képietű a-aminosav-roaraoék, amelyben Rb jelentése hidrogénatom; ésPAb jelentése metil-, etil-, propil-, normál vagy elágazó láncú buti!-, ciklopropi.l~csopo.rt, olyan aikoxi-alkil-csoport, amelyben az sikcxi-csoport metoxi- vagy etoxi-csoport, az alki lesöpört pedig meti.1- etil- vagy propi1-osoport, vagy 1-metil-vinilcsoport; vagyR'\ és R-'fe együtt izopropilidéncsopcrtot képeznek;jelentése N-alkilvalí 1-, R-alkr l-z-ef il.glici.l~, N-alkiÍ-2-terc-butÍlgiicii-, d-aikiinorleucíl-, N-alkílizoieucil-, M-alkil~alio~isoleucil~ vagy R-alkilnorvalil-maradék, amelyekben. az N-alkíΊ-csoport egy metil- vagy étilesöpört; vagy egy (il;b általános képietű a-aminosav-maraáék, amelyben R;i jelentése hidrogénatom vagy szubsztituáiatian vagy fluor5δ fi-szubsztituált, 1-3 szénatoaos alkiicsoport;P.d jelentése hidrogénatom; és •uR'-'o. jelentése metii-, etil-, propii-, normál vagy elágazó láncú feut.il-, ciklopropil-, metoxi-metli-, 1 -metoxi-etil- vagy l-raetil-viniicsoport; vagyEZ és Fid együtt ízopropílidén-csoportot képesnek; vagy egy (ΙΙΙ,ρ általános képletö a-aminosav-maradék, amelyben értéke 1 vagy 2;R'd jelentése hidrogénatom, sznbsztitalatlan vagy fluor-szubsztituált, 1-3 szénatomos alkiicsoport; ésXd jelentése hidrogénét óra; vagy n~, értéke 1; ésXa jelentése fluoratom, hidroxi-, metoxi- vagy etoxi-csoport;jelentése prolii-, tíazolldin-4-karbonil-, homoprolii- vagy hiöroxi-prolil-maradék; vagy egy (IIej általános képletü a-amihosav-maradék, amelyben n8 értéke 0, 1 vagy 2;«% jelentése hidrogénatom vagy szubsztituálatlan vagy fluor-szubsztituált, 1-3 szénatomos alkiicsoport;R'e és R'ye jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metii-, etil-, propilcsoport;R‘<a jelentése hidrogénatom, hidroxi-, metoxi-, etoxicsoport vagy fluoratom;Rj; jelentése hidrogén- vagy fluoratom; vagy ne értéke 1; ésRe és R‘!e. együtt egy kettős kötést képeznek; vagy n„ értéke 1; és íS. 5S3/sr/KSZi5;Z_s;rsnsv ·} ζ*R e és R“e együtt kettős kötésű oxigént képesnek; vagy ne értéke 1 vagy 2; ésR'k; és R“e együtt kettős kötést képeznek; vagy egy (1I1S! általános képletü ami-nooiklopentánkarbonsav-maradék, amelybenRe jelentése metil- vagy étilesöpört; ésRd jelentése hidrogénatom vagy szubsztituálatian vagy fluor-szubsztituált, 1-3 szénatomos alkiiesoport;1 jelentése prolii™, tiazolídin~4~karbonii~, nomoproiil- vagy hídrox i-prolii-ma r a dé k; vagy egy (X'1 £·) általános képietű «-amlmosav-maradék, amelyben nf értéke Ö, 1 vagy 2;R'd jelentése hidrogénatom vagy szubsztituálatian vagy fluor-szubsztltuált, 1-3 szénatomos alkiiesoport;2.Rf és R'> jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport;Rlf jelentése hidrogénatom, hídroxi-, metoxi- vagy etoxicsoport vagy fiuoratem; ésR% jelentése hidrogén- vagy fluoratom? vagy ty értéke 1; ésR'd és R“f együtt kettős kötést képeznek; vagy η·? értéke 1; és .4 :tRd és Rd együtt kettős kötésű oxigént képeznek; vagy η* értéke 1 vagy 2; ésRd és Rd együtt kettős kötést képeznek? vagy egy általános képietű 2- vagy 3-aminociklopentánkarbonsav-maradék, amelyben SS,55SZBS7BA3isU Ώτ PjávRf jelentése metil-, etil- vagy propilcsoport; és jelentése hidrogénatom vagy szubsatituálaflan vagy fluor-szabszfc itoáit, 1-3 szénatomos alkil-csoport vagy egy N-alkiigiicii- vagy h-alkllalanil-maradék;jelentése (Ιΐα) általános képletű a-amínosav-marsdék, amelyben R\. jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, n-propilcsoport; és Fűé jelentése hidrogénatom, etil-, izopropíl-, terc-butil-, izobutll-, 2-m.etil-prop.ii-, ciklohexil-metil-, benzil-, (2-tiazolilí -metil-, (2-pirldi.l)-metil-, n-butii-, 2,2-dimetil-propil-, n.aftil-metii- vagy η-propil-, fenilvagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a. fenilcsoport egy vagy több halogén-atomot, 1-4 szénatomos alkil-, mstoxi-, etoxi-, nitro- vagy trí fluor-xnet alcsoportot vagy egy metiién-dioxícsoportot hordozhat; vagyR'k, és Rg az a-szénatommai együtt egy 5-6 szénatomos gyűrűt vagy egy benzo-kondenzált 5-tagű gyűrűt képeznek;jelentése Ülj,) általános képletű u-aminosav-maradék, amelyben R'\ jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy n-propílcsoport; ésR\ jelentése hidrogénatom, etil-, izopropíl-, terc-butil-, izobutll-, 2-metil-propiIciklohexíimotii-, benzil-, (2-tiazolil)-metil-, (2-piridii)-metil-, n-butii-, 2,2-dimetil-propil-, naftáimétól- vagy n-propll-, fenilvagy szubsztituált fenilcsoport, ahoi a fenilesöpört egy vagy több balogéuatomot, 1-4 szénatomos alkil-, mstoxi-, etoxi-, nitro- vagy trifluor-metíicsoportot vagy egy mstiiéndioxíesoportot hordozhat; vagy SS S/ £· :5 .UVO ip2 Üres av1 νR és R'k az «-szenátornál együtt egy oiklopentán gyűrűt vagy egy benzo-konáemzáit oiklopentán gyűrűt képeznek; ésL jelentése szubsztituálatlan vagy szubsztituált amino- vagy hidrazidocsoport.2. Az !) általános képletű vegyületek, amelyek képletében A jelentése egy 1. igénypontban meghatározott (IVaf, (Va) , (Víg.) , iütt (Vlll-d, (IXa) vagy (Xa} általános képletű v-ami η o s av-s 2 á rmazé k;B, D, E, F, G, K, r és s az 1. igénypontban megadottakkal azonosa κ; e sL jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan alkoxi-, tioalkoxi-, aminoxi- vagy oximato-csoport.
- 3. Az (ii általános képletű vegyületek, amelyek képletébenA jelentése egy 1. igénypontban meghatározott , (IVa) ,ÍV3i , AA:; (Vidd, (Vilid, (ixa5 vagy (Xa) általános képletű a-amiηo sa v-sz á rma zé k;B, D, E, F, b es K az 1. igénypontban megadottakkal azonosak; és r és s értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1; de legalább egyikük értéke 1; é.sL jelentése szubsztituált vagy szubsztituálatlan amino-, hídrazido-, alkoxi-, tio-aifcoxi-, aminoxi- vagy oximato-csoport,
- 4. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletébenA jelentése egy (lla) általános képletű prolin-származék, amelyben Ra jelentése hrőrogénatom, metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, oikiopropil-, 2-íiuor-etil-, 2,2,2-trífloor-et.il-·, l-metil-2~fiuor-etil-, 1- (fluor-metil; “2-f.luor~et.il~V vagy 1-met il-2-£1uo r-e t i 1 -cs opo rt;jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, propil-, fenilvagy szubsztituált fenilosoport, ahol a fenilosoport egy vagy több alkil-, alkoxi-, trifluor-met.il- vagy nítroosoportot hordozhat? vagyRa és R% együtt egy propi.lén-hidat képeznek; és > k 1 gEL, pyaí tg és Rn jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilosoport.
5. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, nme- iyek képletében A jelentése egy (IVa) általános ké p lété «-am.í no s a v -ma r adék, amelyben jelentése metil-, etil- vagy izopropilesöpört; és Rö jelentése hidrogénatom, met.il-, etil-, n-propíl-, izopropii-, cikloprop.il-, 2-fluor-etíi-, 2,2,2-trifluor-etil-, l-metii.-2-floor-etii™, 1- (.fluor-metíl) -é-fluor-etilvagy l-metil-2-fluor-etil-csoport.6. Az I-, 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletébenA jelentése egy (Va) általános képleté α-amínosav-maradék, ame1yfoenR’a jelentése metil-, etil- vagy 1zopropilcsoport; és Ra jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, n-propíl-, izopropii-, ciklopropil-, 2-fluor-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, l-metii-z-flnor-etíl-, 1- (.fluor-metíl}-2-fluor-etilvagy l-metii-z-flaer-efii-esoport,7. Az 1. , 2.. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, ame•O.SSS/EE/EZSipí .projav *Ivek képletébenA. jelentése egy <Vls) általános képletű a-aminosav-maradék, amelybenRa jelentése hidrogénatom, metii-, etil-, n-propii-, izopropil-, eiklopropil-, 2~£lnor~etíl~, 2t 2,2-tr.ifluor---eti'i-, l~metil~2~íluor~etii~, 1- (finor~metil?~2~íluor-etílv a g y 1 - me t i 1 - 2 - .f 1 u o r - e 111 - o s op o r t;R*a jelentése hidrogénatom·, metii--, etil-, propil-, fenilvagy szubsztituált fenilesöpört, ahol a fenilcsoport egy vagy több alk.il-, alkoxi-, trifluor-metil- vagy nítrocsoportot hordozhat; vagyRa és Rí'a együtt egy propiIén-hidat képeznek; ésXí: jelentése hidroxi-, metoxi- vagy etoxiosoport vagy egy fluoratom.8. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyüietek, amelyek képletébenA jelentése egy (V1I.J általános képletű a-aminosav-maradék, amelybenRa jelentése hidrogénatom, metii-, etil-, n-propil-, izopropil-, eiklopropil-, 2-fluor-et.il-, 2,2,2-t.rifluor-etil-, l-metii-2-fluor-etil-, 1-(fluor-metílp-2-fluor-etiivagy l-metil-2-fiucr-etii-csoport;E\ jelentése hidrogénatom, metii-, etil-, propil-, fenilvagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a fenilcsoport egy vagy több alkil-, alkoxi-, trifluor-metil- vagy nítrocsoportot hordozhat; vagyR,s és együtt egy propilén-nidat képeznek; és se. & saz&s ovo φζ su·?s svR“a, R a, R a és R'ü jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metiiosoport. - 5. Az 1., 2. vagy 3. Igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletébenA jelentése egy (VlIIa) általános képletü s-amínosav-maradék amelybenRa jelentése hidrogénatom, metil---, etil-, n-propilízopropil-, oikiopropil-, 2-flnor-etil-, 2,2,2-trifinor--etil-, l-metil-z-flnor-etii-, 1~ (fluor-metil.! -2-fluor-etil vagy l-metil-2-fluor-etil-csoport.10. Az 1., 2, vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyek. képletébenA jelentése egy (IXS) általános képletü α-aminosav-maradék amelybenRa jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, n-propilizoprop-ii-, oikiopropil-, 2-flnor-etil-, 2,2,2-trifluor -etil·-, i~metii~2~fiuor~etíl~, 1-(fluor-metil)-2-fluor-etil vagy 1 -me t ί1-2 -f1u o r-et i1-cssport.
11. Az 1., 2 . vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, ama Ivek képletében A jelentése egy (Xa) általános: képletü ö-aminosav-maradék amelyben 7 R‘a jelentése ϊ metil-, etil- vagy izopropilcsoport; és Ra jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, n-propilizopropil-, oikiopropil-, 2-fluor-etii-, 2,2,2-trifinor -etil-, l-meti.l-2-fIuor-etíi-, 1- (fluor-metrij -2-fluor-etil vagy l-mstiI-2-fluor-etii-csoport.ris.r es /mm mono w%v *12, Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében3 jelentése egy általános képletű csoport, amelyben.P.%, jelentése hidrogénatom.; és nR\. jelentése ciklopropil-, η-hutil-, izobutil-,· terc-batil-, metoxi-metil-, 1-meto-xi-etil- vagy 1-metil-vínil-csoport.13. Az 1,, 2. vagy 3. igénypont szerinti, vegyületek, amelyek képletébenD jelentése egy N-slkilvalil-, N-alkí.X“2~etilglicil~, N-alkil-2-terc-foutil-glicil-, Ν-alkil-norleucil-, N-alkíX-izoXeucíX-,N-alkil-allo-izoleucil- vagy N-alkil-norvalil-maradék, amelyekben az N-alkil-csoport metil- vagy etiicsoport.14. .3 1., 2, vagy 3, igénypont szerinti vegyületek, étraelyek képletébenD jelentése egy (XId> általános képletű a.-.ami no sav-maradék, amelybenEbi jelentése hidrogénatom; ésRza jelentése cikiepropíi-, metoxi-metil-, l-metoxi-etilvagy 1 -metil-' vinll-csoport.13, Az 1-, 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képlet ébenD jelentése egy (lll'd.) általános képletű a-aminosav-maradék, ame ÍvbenRa jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil-, izopropi!-, ciklopropil-,· 2-fluor-etil-, 2,2,2-tri.f luor-etil-, l-metiX-2-fluor-etíl- vagy 1-{£luor-metil)-2-fluor-etil-csoport; és £$ . 7 S í /$£ /5k« £1 pk' g-ÍTÍ?2 7Vj elöntése hidrogénatom? vagy M; értéke 1; és X.j j elöntése fluoratom vagy hidroxi-, metoxi- vagy etoxi- csoport. 16. Az 1., 2. vagy 3, igénypont szerinti vegyületek, ae- ivek képletében E jelentése egy Ule) általános képletü a-amíno.sav-maradékr amelyben R’ü jelentése hidrogénatom, metál-, etil-, n-propiI-, izopropil-, ciklopropil-, 2-fiuor-etil-, 2, 2,2-trifiuor~etii~, I-metil-2~fluor~et.il- vagy 1- (f luor-metíl; -2-fluor-etil-csoport;Rs és R'e jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy metilcsoport;ΛR'e jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-, metoxi- vagy •etoxicsoport; ésR'h jelentése hidrogén- vagy fluoratom.; vagy ne értéke 1? és ~ 4Re és R e együtt kettős kötést képesnek; vagy ru értéke 1; és 4 jR s és R.'e együtt kettős kötésű oxigént képeznek? vagy n8 értéke 1 vagy 2; ésR's és R''s együtt kettős kötést képesnek.17. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletébenE jelentése egy ΓΠ.Ιδ) általános képletü smino-ciklopentánkarbonsav-maradék, amelybenR-e jelentése metil- vagy etilcsoport; ésRőe jelentése hidrogénatom vagy metil-, etil-, n-propíl-, se,sss; imsi:p2 f? i s'-· #· izopropil-, ciklopropil-, 2-flaor~etil~, 2,2,2-trifIuor-etil-, i~metíi~2~finor-etii- vagy l-{fio.or-metiih--2-fioor-etil-csoport.18. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletébenF jelentése egy (llf) általános képíetü a-aminosav-maradék, amelyben R~f jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil-, izopropil.-, ciklopropil-, 2-fIuor-etil-, 2,2,2-trifluor-etil-, l-meti.i-2-finor-eti.l- vagy 1-<f lnor-meti.1} -2-fluor-e t iI-csoport;jelentése, hidrogénatom vagy metiicsoport; jelentése, hidrogénatom vagy metiicsoport;fiR'A jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-, metoxi- vagy etoxicsoport vagy riuoratom; ésR% jelentése hidrogén- vagy riuoratom; vagyn.f értéke 1; ésΪ aRD és Rt- együtt kettős kötést képeznek; vagy rg- értéke 1; ésRg- és R'b együtt egy kettős kötésű oxigént képeznek; vagy n< értéke 1 vagy 2; és«.> és Rhf együtt kettős kötést képeznek,19. Az 1,, 2, vagy 3. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletébenF jelentése egy általános képietű. 2- vagy 3-amino-ciklopen t á n k a r bon s a v - s z.á rma z é k, ame 1 ybe nR« jelentése metil- vagy etil-csoport; és :·R't jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil-, w. n a / sr no <·: i p? n:s izopropil·-, ciklopropil·-, 2~fluor-etil-·, 2,2,2-trifiuor-etil-, l-metii-2-fluor-etil- vagy 1- (fluor~meti.l) ~2~fluor-etil-osoport.20. .Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyüíetek, amelyek. képletébenF jelentése egy N-alki1-giicil- vagy b-alkíi-alanil-maradék, amelyben az F-alkiicsoport metil- vagy etilcsoport.21. Az 1., 2. vagy 3. igénypont szerinti vegyüíetek, amelyek képletébenG jelentése egy (Ilg) általános képletű a-aminosav-maradék, amelyben Rt, jelentése hidrogénatom, met.il-, etil- vagy n-propilcsoport; és jelentése hidrogénatom, etil-, izopropil-, terc-butil-, izobutil-, 2-metii-propil-, ciklohexii-metil-, benzii-, {2-iiazolil}-metil-, (z-piridil}-metil-, buti!-, 2,2-dimetii-propil-, naftil-metil-, η-propil-, feníl- vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a fenilcsoport egy vagy több halogénatomot, egy vagy több 1-á szénatomos alkii-, metoxi-, etoxi-, nitro- vagy trif luor-metiivaoy egy metiién-dioxi-csoportot hordozhat,22. Az 1., 2, vagy 3. igénypont szerinti vegyüíetek, amelyek képletébenK jelentése egy íllyj általános képletű a-aminosav-maradék, amelyben .1HA jelentése hidrogénatom, metil-, etil- vagy n-propilcsoport; ésHA jelentése hidrogénatom, etil-, izopropil-, terc-butii-, izobutil·-, 2~metil~propil~, oíklohexil-metil-, benzii-, - 6 3:S S S ·' SZ / S> Mi oZ S r P 'í ií v (2-tlazolil) •“'rnetil-, (2-piridi.l) -rnetil-, buti!-, 2,2-dimetii-propíi-, nafti1-metí1-, η-propil-, fenil- vagy .szubsztituált fenilcsoport, ahol a fenilcsoport egy vagy több halogénatomot, egy vagy több 1-4 szénatornos alkil-., metoxi-, etoxi-, nitro- vagy trifluor-met.ilvagy egy metilön-dioxi-csoportot hordozhat; vagy ·; οR\ és R';, az «-szénatommal együtt egy eikiopantán gyűrűt vagy egy benzo-kondensáit ciklopsntán gyűrűt képeznek.23. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti vegyüietek, amelyek képletébenL jelentése egy (Ily általános képletü aminocsoport, amelybenRh jelentése hidrogénatom, normál vagy elágazó láncú, telitett vagy telítetlen 1-1» szénatomos alkoxiesoport, szubsztituáíatlan vagy szubsztituált ariloxicsoport, szubsztituáíatlan vagy szubsztituált aril-jl-á szénatomos alkoxi)-csoport, szubsztituáíatlan vagy szubsztituált ariloxi-(l-S szénatomos alkoxi)-csoport-, amelyekben az arilcsoport agy vagy több haiogénatomot, egy vagy több 1-4 szénatomos alkil-, metoxi-, etoxi-, trifluor-met.il-, metilén-dioxi- vagy nitrocsopcrtot vagy egy heteroaril-(1-6 szénatomos alkoxi)-csoportot hordozhat; ésEh jelentése hidrogénatom, normál vagy elágazó láncú, 1 — 18' szénatornos alkilesoport, normál vagy elágazó láncú, 1-18 szénatomos alksnilcsoport, 3-10 szénatomos eíkloalkiiesoport vagy aril- vagy szubsztituált árucsoport, ahol az arilcsoport egy vagy több haiogénato6S 05í/BE/K«2ijO SrO; svο.mot, egy vagy több 1-4 szénatomos alkil-, metoxi-, etoxi-, trifiuor-metii-, ciano- vagy nitro-, 1-7 szénát omos alkoxi-karbonil-csoportot, agy metiién-dioxi-osoportot, agy 1-7 szénatomos aikii-szulfonilcsoportot, agy amino- vagy diÍI-6 szénatomos alkil)-aminoosoportot vagy agy, imddazolból, izoxazolböl, íxotiazolbél, tiazolból, oxazoibói, pirazolból, tlofénböl, £uránból, pirrolből, 1,2,4- ás 1,2,3-triazoiből, pirazinból, indáiból, foenzofuránbói, benzo-tiofénbői, ondóiból, izoindoibói, indazolbói, kinolinból, piridazinfcói, pirimidinböl, benzimidazolból, benzopiránból, benztiazolbel, oxa-díazolból, fcíadiazolfcól vagy piridinbői származtatható, heteroaril- vagy szubsztituált heteroarilcsoportot hordozhat, ahol a heteroarilcsoport is egy vagy több 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi- vagy fenilcsoporttal· lehat szubsztituálva.24. A 23. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében 1 jelentése egy (Ilr) általános képletü csoport, amelyben a-; értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5;B.'í jelentése metíi-, etil-, n- propil- vagy Ízopropilcsoport; és Rb jelentése telített vagy részben telítetlen, 3-10 szénatomot tartalmazó karbociklusos rendszer, aril- vagy szubsztituált arilcsoport, ahol az arilcsoport egy vagy több halogénatom, egy vagy több 1-4 szénatomos alkil-, metoxi-, etoxi-, trifiuormetíi-, ciano- vagy nitrocsoportot, egy 1-7 szénatomos alko-xl karbon il-, egy métalén-dloxi-, egy 1-7 szénatomtűs alkí1-szuifoní1-, egy5SS/W/&MÍP2 trZpv amino- vagy di(l-€ szénatomos alkil)-aminoosoportot, egy imidazolbói, izoxazolhol, izotiazolból, tiszaiból, oxazolbői, pirazoiből, tiofénböl, furádból, pirroiból,1,2,4- és 1,2,3-triazolböi, pirazinból, indolböl, benzoluránból, benzo-tiofénből, indáiból, ízoindolböi, indazoiből, kinn!inból, piridazinból, pirimidinből, benzimidazolböl, ben zopir énből, benztiazolból, oxadiazolbői, tiadiazoiböl. vagy piridinbői származtatható, heteroaril- vagy szubsztituált heteroari1-csoportot hordozhat, ahol a heteroarilcsoport is egy vagy több 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi- vagy fenilesoporttal lehet szubsztltuáiva.25. A 23. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében R'h jelentése egy (XIIx) általános képletű csoport, amelyben áh jelentése =NíRŰJ általános képletö csoport vagy oxigén™ vagy kénatom;Rh és RÓ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-, 3-7 szénatomos cikíoalkil, aril-, arii-metíl-, szubsztituált aril- vagy szubsztituált aríi-metilcsoport, ahol az ariiosoport egy vagy több halogénatomot, egy vagy több 1-4 szénatomos alkil-, rnetoxi-, etoxi-, trifiuor-metíl-, ciano- vagy nitro-csoportót, egy 1-7 szénatomos alkoxikarbonil-, egy metílén-dioxi-, egy 1-7 szénatomos alkilsculfonii~, egy amino- vagy di (I~6 szénatomos al.kilj -aminoosoportot hordozhat; vagyRl jelentése 1-18 szénatomos aikanoil- vagy benzo.il-csoport.26. A 23. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében tn vsamé,;ror jelentése (IVö általános képletü egyértékű csoport, amelyben3%.bí értéke 2, 3 vagy 4; és2χ jelentése .forrni.!-, karbamoii-, hidrazíno-karbonil-csoport, gyűrűs ecetéi-, tioaceiál-, ac.ikl.ikus acetáivagy aciklíküs tioacetálcsoport..27. A £3, igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében Rb jelentése (vb általános képlete egyértékű csoport, amelyben bl értéke 2, 3 vagy 4; ésE'l jelentése egy -0-(Cn^CKgO) di~CH3 általános képletü poliglikolcsoport, amelyben dg értéke körülbelül 2 és körülbelül 4 vagy körülbelül 40 és körülbelül 90 közötti,28. A 23. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében ·;Rb jelentése (Vir) általános képletü csoport, amelybenRb. jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkanoil-, 1-4 szénatomos alkil-, benzoil- vagy benzílcsoport.29. Az 1. vagy 3- igénypontok bármelyike: szerinti vegyű .letek, amelyek képletébenL jelentése egy (1ΙΙ£) általános képletö (β-hidroxi-alkil)- sm 1 η o ~ c s ο po r t, amelybe nRb jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkil-, aril- vagy szubsztituált arilcsoport, amelyben az arilcsoport egy vagy több haiogénatomot, egy vagy több 1-4 szénatomos alkil-, metoxi-, etoxi-,· trifluor-met.il-, ciano- vagy nitrocsoportot, egy 1-7 szénatomos alkoxi-karbonéI-, egy metilén-öíoxíegy 1-7 szénatomos alkilszulfonil-, egy amino- vagy dí(l-6 szénatomos alki1;-aminocsoportot hordozhat; és íS . SSS/3K/?ASiv2 Gr?h’í rM jelentése hidrogénatom, metil- vagy íenllcsoport.30. Az 1. vagy 3i igénypontok bármelyike szerinti vegyülőtek, amelyek képletében1 jelentése egy (ÍVJ általános képiéin amlnocsoport, amelyben Ró és Rt:, jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy1-10 szénatomos alkiicsoport; vagy Rk és R’h az α-szénatommal együtt egy 5-6 szénatomos karbociklust képeznek,31. Az 1. vagy 3, igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletébenL jelentése egy (Vy általános képletü hidrazido-csoport, amelyben R“h jelentése hidrogénatom, normál vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkiicsoport, 3-8 szénatomos cikioalkilcsoport, (3-8 szénatomos cikloaikil)-(1-4 szénatomos alkil)csoport, arilcsoport, aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport vagy szubsztituáit aril- vagy aril-(1-4 szénatomos alkil) csoport, ahol az arilcsoport egy vagy több haiogénatommal·, egy vagy több metoxl-, etoxi-, trifluor-metil-, metilén-díoxi-, nitro-, ciano-, Ϊ-7 szénatomos alkoxl-karbonil-,, 1-7 szénatomos alkilszulíonil-, amino- vagy di(l-6 szénatomos aikí1)-aminoesoporttal lehet szubsztiteáivá; vagy egy heteroarí1-(1~4 szénatomos alkil)csoport, ahol a heteroarilcsoport imidazoiból, pírrólbél, tiofénből, £uránból, tiazoiból, oxazolbói, pirazolbél, 1,2,4- vagy 1,2,3-triazoibci, oxadiazoiböi, tiadi.azo.l~ bői, izoxazolbbl, izotiazolbói, pirazinból, pirídazinból, pirimidlnböl, pirídinből, benzoluránból, benzotiofénből,SS CS8 /BE/BAZSX foenzimidazo-lból, benztiazoiból, henzopiránból, indoibói, izoindoiból, indazolbói vagy kinolinből származtatható,-és a heteroari lesöpört egy vagy több 1-6 szénatornos alkil-, hidroxi- vagy fenilosoporttal lehet szpbsztituálva; ésR'h jelentése hidrogénatom-; vagy r értéke 1, s értéke 1 vagy mind r, mind s értéke í, és R.....* jelentése normál vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alk.il-, 3-8 szénatornos cik.ioalk.il-, (3—8 szénatomos cikloaikil)-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, aril-(.1-4 szénatomos alkil)-, aril- vagy szubsztituált aril-(1-4 szénatomos alkil)™ vagy arilosoport, ahol az ariiesoport egy vagy több halogén™ atommal, egy vagy több I.-4 szénatomos alkil-, egy vagy több metoxi-, etoxi-, trifluor-metil-, -ciano- vagy nitrocsoporttal, egy 1-7 szénatomos alkoxikarbon.il-, me™ tilén-dloxi-, 1-7 szénatornos alkilszulfonil.-, amino™ vagy di t!~6 szénatomos alkil)-aminoosoporttal lehet szubsztituálva; vagy egy heteroarii-, heteroarii-(1-4 szénatomos alkil)- vagy szubsztituált heteroarii- vagy szubsztituált heteroarii-(1-4 szénatomos alkil)csoport, ahol a heteroariiesoport imioazolból, izoxaxolból, izo™ tiazoibói, tiazoibói, oxazolből, pirazolfoói, tiofénből, furánból, pirrolból, 1,2,4- vagy 1,2,3-triasolből, pirazínbői, indoibói, benzofuránból, benzotiofénből, izoindolból, indazolbbl, kinolinből, oíridazinbbl, pirímidínből, benzimidazoibői, foenxopi.ránból,- henztiazolbói, oxadiazoiböl, tiadiazoibói vagy piridinbői származtatható, ésSÍU S5«/SS/S!A3xp2_S.v?jav f ζ *a heteroarílcsoport egy vagy több 1-6 szénatomos alkil-,· hídroxi- vagy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva; vagyΊ *i 'i ·>R'b és Rj együtt egy propilenhídat vagy butilénhidat képeznek.32. A 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, amelyek képletébenL jelentése egy általános képletü egyértékü csoport, amelybenW jelentése oxigén- vagy kénatom.;jelentése 3-10 szénatomos eikloalkil-, egyenes láncú vagy elágazó láncú 2-16 szénatornos alkenilmet íl.~, 1-16 szénatomos alkil- vagy haiogén-szubsztituált 1-16 szénatomos alkiiesoport; vagyRJ'd jelentése egy --(2¾) S-EA'% általános képletü. egyértékü csoport, amelyben ·; <e értéke 1, 2 vagy 3, és R‘3 jelentése éeiitetett vagy részben telítetlen 3-10 szénatomos karbooikiusos csoport; vagyR':b jelentése egy - <Cm-CH-C (2¾} -CH?) f-Ή általános képietű egyértékü csoport, amelyben r értéke 1, 2, 3 vagy 4; vagyR;b jelentése egy - (CH2-CH?-O) <5-2X3 általános képletü egyértékü csoport, amelyben g értéke 1, 2, 3, 4 vagy 5; vagy 'ί ΛR2 jelentése egy - (CH.y^-X általános kepletü egyértékü csoport, amelybenH értéke 0, 1, 2 vagy 3;X jelentése aril- vagy szubsztituált arilcscport, ahol az arílesöpört egy vagy több halogénatommai, egy vagy több 1-4 szénatomos alkil- egy vagy többSíi. S5S /ti£7muipz yroS< v / ο metoxi-, etoxi”, tri.fluor~irefci.i-, ciano- vagy nitrocsoporttal, egy 1-7 szénatomos alkoxi-karbonil-, metilén-dioxi-, 1-7 szénatomos alkilszulfonil-, amino- vagy di(.l-€ szénatomos alkíi) -aroinocsoporttal lehet szubsztítuálva; vagyX jelentése imidazoibdl, izoxazolből, izotiazolból, Házéiból, oxazo .1 hói, pirazolból, tiof énből, fúrandó!, pirrolbó.l, 1,2,4- vagy 1,2,3-triazoibói, pltazinbó.1, indolból, benzol uránból, benzotiofénből, izoindolbói, ingázóiból, krnolinból, píridazinból, pirimidinböl, benzimidazolbői., benzopi ránbó.1, benztiazolbói, ox.adiazoihói, tíadiazoiből vagy piridinbői származtatható heteroaril- vagy szubsztituált hetaroarilcsoport, ahol a heteroarilcsoport egy vagy több 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi- vagy fenilcsoporttal, egy aril~{l~4 szénatomos alkil)- vagy egy heteroaril-(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal lehet szubsztítuálva; vagyR't jelentése egy - (Cfhlr-Wj-n'j általános képietű egyértékű csoport, amelyben b értéke egész szám;Wj. jelentése oxigén- vagy kénatonx vagy egy -RRj. álta-
lános képi etű csoport; értéke 2, 3 vagy 4; jelentése telített vagy részben telítetlen 3-10 szánatomos karbociklusos rendszer, arii- vagy szob- sztítuált arilcsoport, ahol az arilcsoport egy 5 5 8 /SS /Kft/ 2 p 2 Sí. táv vagy több halogénatommal, egy vagy több 1-4 szénatomos alkil-, agy vagy több metoxi-, etoxi-, trrf.luor.met 11-, eiano- vagy nitrocsoporttal, egy 1-7 szénatomos alkoxi karbon!.].-, metí léndicxi-, 1-7 szénatomon aikilséülfőni 1-, amino- vagy di{l-6 szénatomos alkil)-amino-csoporttal lehet szubs2títeáivá; imidazolbéi, izoxazolbói, izotiazolböl, tiazolböl, oxazolbói, pirazolból, tiofénből, .furámból, pírrolből, 1, 2,4··· vagy 1,2, 3-triazoibói, pirasínből, indáiból, toenzofuránból, benzotiofénből, izoindolfo-ői, índazoiböl, kínolínbói, piridaxinból, pirimidinből, benzimidazolból, benzopiránból, benztinóéiból, oxadiazolból, tiadiazoiből vagy pirldinbel származtatható heteroaril- vagy szubsztituáit heteroarilesöpört, ahol a heteroarilesopert egy vagy több 1-t szénatomos alkil-, hidroxi- vagy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva; vagy jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil.-,3-7 szénatomos eikioalkil·--', 1.-18 szénatomos alkanoilvagy benzoii-, aril- vagy arílmetil- vagy szubsztituáit aril- vagy arilmetil-csoport, ahol az arilcsoport egy vagy több halogénatommal vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkil-, metoxi-, etoxi-, trif luo.rmeti.l-, eiano- vagy ni trocsoport tál, egy 1-7 szénatomos alkoxiksrbonii-, metiléndioxi-, 1-7 szénatomos aikilszulfon.il-, amino- vagy di(l~S szénatomos aikíi)-aminocsoporttal lehet szubsztituálva.<s. ars/as/RíiSioz eme33. A 2. vagy 3. igénypontok bármelyike szerinti vegyüietek, amelyek képletében1: jelentése egy -ö-b{ih'h) (R* ·χ) általános képletű smino-oxi-csoport, amelybenR‘b és RJ' 3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, normál vagy elágazó láncú 1-3 szénatomos alkil-, halogénezett normái vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkil-,3-8 szénatomos cikloalkil·, 3-8 szénatomos cikloalkil(1-4 szénatomos alkil)-, aril-, aril-(1-4 szénatomos alkil)-, szubsztituált aril- vagy aríl-íl-4 szénatomos alkil)csoport, ahol az ariicsoport egy vagy több halógénatommai vagy egy vagy több 1-4 szénatomos alkil-, metoxi-, etoxi-, trifluormetil-, ciano- vagy nitroosoporttal, egy 1-7 szénatomos alkoxikarbonil-, melóién-dloxi-, 1-7 szénatomos alkilszulfonil-, amino- vagy di(l~6 szénatomos alkil)-aminocsoporttal lehet szubsztituálva; imidazolbol, izoxazolbói, izotiazoiból, ti.azoiből, oxazolbői, pirszolbóif tiofénböi, furámból, pirrolbél, 1,2,4- vagy 1,2,3-triazolból, pirazinbői, indolbői, benzofuránből, bencotiofénből, izoindoibói, Indazolbói, kinoiinból, piridazenből, pirímidinbői, benzimidazolból, benzopiránból, benztiazolből, oxadlazolböl, tiadlazolből vagy piriáinből származtatható heteroaril-, heteroaril-(1-4 szénatomos alkil)- vagy szubsztituált heteroarl1vagy heteroaril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a heteroarllesöpört egy vagy több 1-6 szénatomos alkil-, hidroxi- vagy fenilcsoporttal lehet szubsztituálva; vagy59,553 £?;.?·< e.v6- vagy 7-atoP/j és RJ' j a nitrogénatommsl együtt egy 5-, mos heterociklusos gyűrűs struktúrát képeznek.34. A 2. vagy 3, igénypontok bármelyike szerinti vegyüietek, amelyek képletében ű ** ’ íl h jelentése egy -O-N-G i (R'1 <J általános képletű oximato-csopori, amelyben kub és Rivi jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, normái vagy elágazó iánoá 1-8 szénatomos alkil-, halogénezett normál vagy elágazó láncú 1-8 szénatomos alkil-,3-8 szénatómos cikloalkil-, 3-8 szénatomos cikloalkil-(1-4 szénatomos alkil)-, aril-, aril-tl-4 szénatomos alkil·;-, vagy szubsztituált aril- vagy szubsztituált aril-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol az arilosoport egy vagy több halogénatommai, egy vagy több 1-4 szénatomos alkil-, metoxi-, etoxi-, trifluormet.il-, ciano- vagy nitrocsoporttal, egy 1-? szénatomos aikoxikarbonil-, metilén-dioxi-, 1-7 szénatomos alkilszulfonil-, amlno- vagy di(I~6 szénatomos alkil;-amlno-csoporttal lehet szabsztiteáivá; imidazoiból, izoxazolból, izotiazolböl, tiazolbói, cxazoiből, pórázéiból, tioíéuhöl, furánból, pirroiböl, 1,2,4- vagy1,2, 3~tríazclb61, pírazinböi, indáiból, benzoluránból, bensőtiorénbői, isoindolból, indazolből, kinolinbol, piridazinból, pirimidinböl, benzimúdszolbél, foenzopiránból, benztiazoiből, oxadiazoiböl, tiadiazolből vagy piridinből származtatható heteroaril-, heteroaril-(1-4 szénatomos alkil)- vagy szubsztituált heteroaril- vagy heteroaril-;1-4 szénatomos alkil)-csoport, ahol a heteroS S. SS a / SS/ me ΐρ 2 __S rvs a v arilcsoport egy vagy több l-β szénatomos alkil-, hidroxivagy fenilesöpörtfal lehet szubsztituálva; vagyRt'ö és R~b a szén együtt agy ciklikus rendszert vagy egy aromás· gyürűrendszerbez kondenzált ciklikus rendszert képeznak.35. A 34. igénypont szerinti vegyületek, amelyekben a ciklikus rendszer az (a), {bj, (cl, (d), íe) , (f) , (g), (h) vagy (j) képietü csoportok közül kiválasztott.36. Az 1. vagy 3. Igénypontok bármelyike szerinti vegyületek·, amelyek képletébenA jelentése az .N~alkll~D-prolil.-·, .N-alkii-L-prol.il-, .N-alkíl- D - ρ ί p e r í d i n -2 - ka r bon il - és N - a 1 ki 1 - L - p ipe r i di n - 2 - ka r b on i 1 csoportokból kiválasztott aminosav-származék, amelyben az alkilcsoport jelentése cetli-, etil- vagy izopropii-csoport; ésS jelentése valil-, izo-leucil- vagy 2-terc-butilglícii-osoport.37. Az általános képietü vegyületek — amelyek képlatébanA jelentése a D-R-metilp.iperidin-2~karfooni.I~, L-N-metiIpíperidin- 2 - ka r bon i 1 -, ü - me t i1-L-prο1i1-, N -me t i 1 - L -1 .i.a.z o l.i d in - 4 -karboníi-, L~prol.il L-piperidi.n-2-karbonil-, R-propil-D-piperidin~2-k.arbo.nil-·, D~piperiáin~2-karbonil-, N-etil-ü- ρ·Ί p e r i d i n - 2 - ka r bon i .1 -, N-me t i .1 - [ 2., 2, 5, 5 -1 e t r amet i 1 ] - L - 11 a ζο1íd i n-2-karbon11-, R-izop r opi1-D-p iper idin-2-ka rbοη í1-,D-proIil™, N-metil-D-prol.il-, l~aza.í 3.3. ö jbiciklooktil-S-karbonil-, R,R~dimetil-2~(á-rluor)fenilgiicil-, N-mefil-[2,2,5,5-tetrametíl]-tiazolídín-2-karbonil-, D,L-2-aminoináánrO , 5SS/SS/SA’:.p?.-Ι-karboniI-, 2- (h,h-dimetil-amino) indán-2-karboníl···, 5- (N,N-dimetii-amino) -5,6/7, 3-tetrahídronaftaiin-5~karbonil~, 1- (Κ,Ν-dimetii-amino)indán-z-karbonéi-, h-metilpiperidín~2~karbönil~, h-metil-L-prolil··, R-metil-1,2,3,4-tet'rahidroizo'kír£.oiin-.l~ - k a rbon 1.1 -, h-met i1-a zet i di n-2-ka rboni1-, N ~ i z op r opi 1 - a z e t 1 d 1 n ~2~karbonil~, ü-metil-I, 2, 3, 4~tetrahidrOÍzokinolin~3-karbonii~,1- (N, N-dime til amino) ciklohexi1-1-karbonéi-, 1- ÍN, h-dim.etil-amino) ciklopent11-I~karboní1- és 1,2,3,4-tetrahidroizokino1 i n — 3 —k a rbοn i1-o soportok kiválasztott amiηos av-s z árma zé k:B jelentése a valil-, izoieuoél- és 2-terc-butilgiicii-csoportok közöl kiválasztott aminossv-matadék;P jelentése az h-metiévalil·-, h-metilizoleucil- és R-metil-L-2-tero-botiiglicii-osoportok közöl kiválasztott aminosav“maradék;E és F jelentése egymástól függetlenül a prolii-, tiaproü;-, homoprolil-, hidroxíprolii.-, 3,4-didehidro-proIíI-, 4-fioor-prolii- és 3-mstil-proiiI-osoportok közül kiválasztott aminosav-maradék; és f jelentése alkoxicsoport vagy egy RM-R-Ré általános képletű aminocsoport, amelyben R'é és· Ríj. jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkoxi-, hidroxi-, alkil- és aikil-aril csoport közül kiválasztott, is. Az általános képletű vegyületek, amelyek képletébenA jelentése a D-N-metiipiperidin-2-karbonil-, N-etii-D-piperidin-2-karborx.il-, R-izopropil-D-N-metíIpipsridin-i-karbonii-, a S, SS S / £ K / SAS?·; Z pr?? j ís VN-raetii-ö'-prolii-, l-aza- [3-« 3., 0] bloikiooktiI-5-karbonil-,N-metil-2, 2,5, S-tetrametii-tiazolidin-z-karboníl-, (D, L) ~1~-amirio-.i.n:dá.n-l-karboníl~, 5~ (N, N~diraefilarai.no·} -5,6,7,8~tetra~ h idronaftaiin~5~ karbon! i~, l~- (N, N~diraet.ilaraino} -indán-2-ka.rfooni i~, d~metí i---piperidin-2-karbonil~, N-metii-D, L~prolii~, N-~ra.et.il~1,2,3, 4-tetrahidroizckinoiin~i~karbonil-, N-etil-azetidin-2-karbonil-, K~izopropil-azetidln-2-karbonii-, 1-(N,N-diraetil-amino)-ciklohexil-l-karbonil- és 1-(b,d-dimetil-amino>~ciklopenfcil~l---karbonii~csopoxtok közül választott aminosavmaradék;B jelentése val.il-maradék;D jelentése N-metil-vaiil-maradék;S és F jelentése egyaránt prolil-maradék; és L jelentése 1-6 szén-atomos aikoxíosoport vagy egy R'i-N-R'')1 7 általános képietű aminocsoport,, amelyben Rt és Ről jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénát omos alkoxi-, hidroxi-, normái, gyűrűs vagy elágazó láncú 1-10 szénatomos alkil- vagy fenii-alkli-csoport.39. Az 1-39. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása emlősben rák kezelésében való használatra szolgáló gyógyszer előállítására.40. A 39. igénypont szerinti alkalmazás, amelyben az emlős
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/896,394 US6143721A (en) | 1997-07-18 | 1997-07-18 | Dolastatin 15 derivatives |
| PCT/US1998/013901 WO1999003879A1 (en) | 1997-07-18 | 1998-07-07 | Dolastatin 15 derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0004234A2 HUP0004234A2 (hu) | 2001-05-28 |
| HUP0004234A3 HUP0004234A3 (en) | 2001-08-28 |
| HU228996B1 true HU228996B1 (hu) | 2013-07-29 |
Family
ID=25406130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0004234A HU228996B1 (hu) | 1997-07-18 | 1998-07-07 | Dolasztatin-15 származékok |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6143721A (hu) |
| EP (1) | EP0991658B1 (hu) |
| JP (4) | JP4508413B2 (hu) |
| KR (1) | KR100579748B1 (hu) |
| CN (1) | CN1268636C (hu) |
| AR (1) | AR018501A1 (hu) |
| AT (1) | ATE314387T1 (hu) |
| AU (1) | AU750120B2 (hu) |
| BG (1) | BG65212B1 (hu) |
| BR (1) | BR9810911A (hu) |
| CA (1) | CA2296036C (hu) |
| CO (1) | CO4990967A1 (hu) |
| CY (1) | CY1107047T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ303045B6 (hu) |
| DE (1) | DE69832982T2 (hu) |
| DK (1) | DK0991658T3 (hu) |
| ES (1) | ES2258819T3 (hu) |
| HK (1) | HK1029125A1 (hu) |
| HR (1) | HRP980397A2 (hu) |
| HU (1) | HU228996B1 (hu) |
| ID (1) | ID24669A (hu) |
| IL (1) | IL133784A (hu) |
| MY (1) | MY135057A (hu) |
| NO (1) | NO326827B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ502296A (hu) |
| PL (1) | PL197884B1 (hu) |
| PT (1) | PT991658E (hu) |
| RU (1) | RU2195462C2 (hu) |
| SK (1) | SK286581B6 (hu) |
| TR (2) | TR200103545T2 (hu) |
| TW (1) | TW533217B (hu) |
| WO (1) | WO1999003879A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA986358B (hu) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010009901A1 (en) * | 1996-12-11 | 2001-07-26 | Basf Aktiengesellschaft Germany | Antineoplastic peptides |
| US6143721A (en) * | 1997-07-18 | 2000-11-07 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| AU2001227375A1 (en) * | 2000-02-08 | 2001-08-20 | Herbert T. Nagasawa | N-terminal d(-)-penicillamine peptides as aldehyde sequestration agents |
| US7256257B2 (en) * | 2001-04-30 | 2007-08-14 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
| US6884869B2 (en) * | 2001-04-30 | 2005-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
| US7064211B2 (en) * | 2002-03-22 | 2006-06-20 | Eisai Co., Ltd. | Hemiasterlin derivatives and uses thereof |
| NZ535139A (en) | 2002-03-22 | 2007-07-27 | Eisai Co Ltd | Hemiasterlin derivatives and uses thereof in the treatment of cancer |
| EP2357006B1 (en) | 2002-07-31 | 2015-09-16 | Seattle Genetics, Inc. | Drug conjugates and their use for treating cancer, an autoimmune disease or an infectious disease |
| BR122018071968B8 (pt) | 2003-11-06 | 2021-07-27 | Seattle Genetics Inc | conjugado de anticorpo-droga, composição farmacêutica, artigo de manufatura e uso de um conjugado de anticorpo-droga |
| EP1828776A4 (en) * | 2004-12-09 | 2010-03-17 | Eisai R&D Man Co Ltd | TUBULINISOTYPE SEARCH IN CANCER THERAPY WITH HEMIASTERLINANALOGES |
| JP4954983B2 (ja) | 2005-05-18 | 2012-06-20 | ファーマサイエンス・インコーポレイテッド | Ｂｉｒドメイン結合化合物 |
| CN101535300B (zh) | 2006-05-16 | 2014-05-28 | 埃格拉医疗公司 | Iap bir域结合化合物 |
| CA2692819A1 (en) | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Genentech, Inc. | Humanized anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
| PE20140614A1 (es) | 2007-07-16 | 2014-05-28 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-cd79b e inmunoconjugados |
| DE102007039706A1 (de) | 2007-08-22 | 2009-02-26 | Erhard Prof. Dr.-Ing. Kohn | Chemischer Sensor auf Diamantschichten |
| SI2247620T1 (sl) | 2008-01-31 | 2016-09-30 | Genentech, Inc. | Protitelesa proti CD79b in imunokonjugati in postopki za uporabo |
| MY159958A (en) * | 2009-12-18 | 2017-02-15 | Idenix Pharmaceuticals Inc | 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors |
| AU2011215900A1 (en) | 2010-02-10 | 2012-07-26 | Immunogen, Inc. | CD20 antibodies and uses thereof |
| WO2011098904A1 (en) | 2010-02-12 | 2011-08-18 | Aegera Therapeutics, Inc. | Iap bir domain binding compounds |
| JP6133431B2 (ja) | 2012-11-24 | 2017-05-24 | ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ．Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｄａｃ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | 親水性連結体及び薬物分子と細胞結合分子との共役反応における親水性連結体の使用 |
| US10464955B2 (en) | 2014-02-28 | 2019-11-05 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Charged linkers and their uses for conjugation |
| EP3689910A3 (en) | 2014-09-23 | 2020-12-02 | F. Hoffmann-La Roche AG | Method of using anti-cd79b immunoconjugates |
| AU2015242213A1 (en) | 2015-07-12 | 2018-03-08 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd | Bridge linkers for conjugation of cell-binding molecules |
| US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
| KR20220147720A (ko) | 2016-11-14 | 2022-11-03 | 항저우 디에이씨 바이오테크 씨오, 엘티디 | 결합 링커, 그러한 결합 링커를 함유하는 세포 결합 분자-약물 결합체, 링커를 갖는 그러한 결합체의 제조 및 사용 |
| WO2023033129A1 (ja) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | 東レ株式会社 | 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-03-28 | Arizona Board Of Regents, Arizona State University | Cell growth inhibitory substance |
| US4879278A (en) * | 1989-05-16 | 1989-11-07 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15 |
| DE69230824T2 (de) * | 1991-08-09 | 2000-07-27 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Neue tetrapeptidderivate |
| US5533097A (en) * | 1992-02-26 | 1996-07-02 | Motorola, Inc. | Portable communication system comprising a local and wide area communication units which can store a communication when the wide area communication system is not available |
| AU3777593A (en) | 1992-02-26 | 1993-09-13 | Paul C. Clark | System for protecting computers via intelligent tokens or smart cards |
| US5831002A (en) * | 1992-05-20 | 1998-11-03 | Basf Aktiengesellschaft | Antitumor peptides |
| UA45304C2 (uk) * | 1992-05-20 | 2002-04-15 | Басф Аг | Похідні пептиду або їх солі, фармацевтична композиція |
| AU679479B2 (en) * | 1992-12-16 | 1997-07-03 | Basf Aktiengesellschaft | Dolostatin analog |
| US5554993A (en) | 1994-01-04 | 1996-09-10 | Panasonic Technologies, Inc. | Global position determining system and method |
| US5530097A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory peptide amides |
| US5504191A (en) * | 1994-08-01 | 1996-04-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide methyl esters |
| US5554725A (en) * | 1994-09-14 | 1996-09-10 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Synthesis of dolastatin 15 |
| US5663149A (en) * | 1994-12-13 | 1997-09-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides |
| US5618232A (en) | 1995-03-23 | 1997-04-08 | Martin; John R. | Dual mode gaming device methods and systems |
| US5970143A (en) | 1995-11-22 | 1999-10-19 | Walker Asset Management Lp | Remote-auditing of computer generated outcomes, authenticated billing and access control, and software metering system using cryptographic and other protocols |
| US5807984A (en) * | 1995-11-09 | 1998-09-15 | Basf Aktienegesellschaft | Oligopeptides, the preparation and use thereof |
| TW474946B (en) * | 1995-12-15 | 2002-02-01 | Basf Ag | Novel compounds, the preparation and use thereof |
| AU728161B2 (en) | 1997-01-10 | 2001-01-04 | Silicon Gaming, Inc. | Method and apparatus using geoographical position and a universal time to determination means to provide authenticated, secure, on-line communication between remote gaming locations |
| US6143721A (en) * | 1997-07-18 | 2000-11-07 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| US6554705B1 (en) | 1997-08-22 | 2003-04-29 | Blake Cumbers | Passive biometric customer identification and tracking system |
| US6629591B1 (en) | 2001-01-12 | 2003-10-07 | Igt | Smart token |
| US6438382B1 (en) | 2001-02-14 | 2002-08-20 | Telefonaktiebolaget Lm Ericsson (Publ.) | Expedited location determination in analog service areas |
-
1997
- 1997-07-18 US US08/896,394 patent/US6143721A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-07-07 KR KR1020007000565A patent/KR100579748B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 DE DE69832982T patent/DE69832982T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 CN CNB988073595A patent/CN1268636C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-07 TR TR2001/03545T patent/TR200103545T2/xx unknown
- 1998-07-07 AT AT98935531T patent/ATE314387T1/de active
- 1998-07-07 WO PCT/US1998/013901 patent/WO1999003879A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-07 JP JP2000503101A patent/JP4508413B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-07 CA CA002296036A patent/CA2296036C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-07 TR TR2000/00132T patent/TR200000132T2/xx unknown
- 1998-07-07 ES ES98935531T patent/ES2258819T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 SK SK1879-99A patent/SK286581B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 PT PT98935531T patent/PT991658E/pt unknown
- 1998-07-07 IL IL13378498A patent/IL133784A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 EP EP98935531A patent/EP0991658B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 HU HU0004234A patent/HU228996B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 CZ CZ20000176A patent/CZ303045B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 NZ NZ502296A patent/NZ502296A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 BR BR9810911-1A patent/BR9810911A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-07 AU AU84758/98A patent/AU750120B2/en not_active Ceased
- 1998-07-07 RU RU2000103960/04A patent/RU2195462C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 PL PL338144A patent/PL197884B1/pl unknown
- 1998-07-07 DK DK98935531T patent/DK0991658T3/da active
- 1998-07-07 ID IDW20000322A patent/ID24669A/id unknown
- 1998-07-15 AR ARP980103445A patent/AR018501A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-16 HR HR08/896,394A patent/HRP980397A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-07-17 CO CO98040961A patent/CO4990967A1/es unknown
- 1998-07-17 ZA ZA9806358A patent/ZA986358B/xx unknown
- 1998-07-18 TW TW087111729A patent/TW533217B/zh active
- 1998-07-18 MY MYPI98003298A patent/MY135057A/en unknown
-
2000
- 2000-01-17 BG BG104089A patent/BG65212B1/bg unknown
- 2000-01-17 NO NO20000231A patent/NO326827B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-07-18 US US09/618,694 patent/US6458765B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-28 HK HK00108461A patent/HK1029125A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-25 US US10/255,118 patent/US7084110B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-03-13 CY CY20061100348T patent/CY1107047T1/el unknown
- 2006-04-18 US US11/406,512 patent/US7662786B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-12-11 JP JP2008315263A patent/JP5122429B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-11 JP JP2008315269A patent/JP5047935B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-12-29 US US12/648,446 patent/US8163698B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-04-16 US US13/447,529 patent/US20130046077A1/en not_active Abandoned
- 2012-06-20 JP JP2012138485A patent/JP2012211164A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU228996B1 (hu) | Dolasztatin-15 származékok | |
| ES2922632T3 (es) | Ligandos peptídicos bicíclicos específicos de EphA2 | |
| HU227812B1 (hu) | Szomatosztatin analógok, azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és alkalmazásuk | |
| NO310465B1 (no) | Peptider med anticancer aktivitet og farmasöytisk blanding derav | |
| CZ20013318A3 (cs) | Noví LH-RH-antagonisté se zlepąenými vlastnostmi rozpustnosti | |
| US8183212B2 (en) | Compound having GPR54 agonistic activity | |
| CN102574904A (zh) | 赋予了经粘膜吸收性的胃动素样肽化合物 | |
| JP6758022B2 (ja) | 血管内皮細胞増殖因子受容体阻害ペプチド | |
| JP5340155B2 (ja) | 細胞結合分子を有するジソラゾールのコンジュゲート及びそれらの誘導体、新規ジソラゾール誘導体、それらの製法ならびに使用 | |
| WO2023088236A1 (zh) | Mt1-mmp的双环肽配体及其缀合物 | |
| CN117136066A (zh) | Nectin-4靶向肽化合物及其药物偶联物 | |
| Zamudio Vázquez | Synthesis, Biological Evaluation and Insights into the Mode of Action of Quinoxaline Containing Peptides | |
| JPH08253498A (ja) | ボンベシン類似体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETKOEZI SZABADALMI IRODA, HU Representative=s name: RATHONYI ZOLTAN, S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVI, HU |
|
| FH92 | Termination of representative |
Representative=s name: BELICZAY LASZLO, S.B.G. & K. BUDAPESTI NEMZETK, HU |
|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO KG, DE Free format text: FORMER OWNER(S): BASF AG, DE; ABBOTT GMBH & CO. KG, DE |
|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |