TW533217B

TW533217B - Dolastatin 15 derivatives

Info

Publication number: TW533217B
Application number: TW087111729A
Authority: TW
Inventors: Bernd Janssen; Teresa Barlozzari; Andreas Haupt; Thomas Zierke; Andreas Kling
Original assignee: Basf Ag
Priority date: 1997-07-18
Filing date: 1998-07-18
Publication date: 2003-05-21
Also published as: NZ502296A; EP0991658A1; BG65212B1; WO1999003879A1; SK286581B6; KR100579748B1; US7084110B2; CN1264388A; US7662786B2; CY1107047T1; JP2012211164A; JP4508413B2; JP2001515010A; TR200000132T2; NO20000231L; US20130046077A1; BG104089A; IL133784A; PL197884B1; US20030153505A1

Description

533217 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1 ) 發明背景具有作爲細胞生長抑制劑顯著活性之多種短肽已經由印

度洋海斧 Dolabella auricularia 分離（Bai et al Bi〇chem Pharmacology，40 : 1859-1864 (1990) ; Beckwith et al J

Natl. Cancer Inst·，85: 483-488(1993)及其中引述之來考文獻）。包括多雷斯坦汀（Dolastatins)l-l〇(pettit等之美國專利 4,816,444)及多雷斯坦汀-15(歐洲專利申請案398558)。例如多雷斯坦7Γ -1 5可顯著抑制國家癌症協會之p3 8 8淋巴細胞性白血病（PS系）細胞系之生長，故強力預測其對多種人體惡性病有效。存在於Dolabella auricularia之多種多雷斯坦汀肽類含量極小（約每1 00千·克海斧1毫克），以及隨後純化足量供評估使用，已經激起嘗試合成此等化合物（R〇ux等四面體5〇: 5345-5360(1994) ; Shioiri 等四面體 49 : 1913-24(1993); Patino等四面體48 : 41 15-4122(1992)及其中引述之參考文獻）。但合成多雷斯坦汀1 5之缺點爲水性系統中之溶解度不佳，合成時需要昂貴之原料。此等又導致合成及評估結構經修改之多雷斯坦汀1 5衍生物[參考 :Biorg. Med. Chem

Lett. 4 ： 1947-50(1994) ； WO 93 03054 ; JP-A-06234790 ； WO 93 23424]。但需要具有多雷斯坦汀1 5生物活性之合成化合物，其具有有用的水中溶解度，且可有效而經濟地生產。發明概述本發明化合物包括細胞生長抑制劑其爲式I肚， -4 本紙张尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規桔（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣. 533217 A7 B7 五、發明説明（2 A-B_D_E-F-(G)r_(K)s_L ⑴，及其酸鹽，其中八、3、〇、£、卩、0及〖爲〇^胺基酸殘基，及^及1*各自分別爲〇或1。L·爲一價基團，例如胺基，N—取弋胺基 P毛胺基，醯駢基，規氧基，硫院氧基，胺氧基或肟酸基。 1 本發明之另一態樣包括包含式I化合物及其醫藥可接受性載劑之醫藥組合物。本發明之另一具體例爲於哺乳類例如人類治療癌症之方去’包含對哺乳類投予有效量之式I化合物於醫藥可接受性組合物。發明之詳細説明本發明係關於具有抗腫瘤活性之肽類。也包括包含此等化合物之醫藥組合物，及經由投予此等組合物至哺乳類，而於哺乳類包括人類治療癌症之方法。夕运斯坦/丁 1 5爲由海斧Dolabella auricularia分離之肽屬經漓部中央標率局員工消費合作社印製於強力細胞生長抑制劑。但此種化合物於海斧之存在量小’故難以分離。多雷斯坦汀丨5之合成代價筇貴，且有水中溶解度不佳之缺點。但如此處所述，多雷斯坦汀i 5可作爲起點供開發化合物，其可克服此等缺點同時保有抗腫瘤活〖生或具有比天然產物更南的抗腫瘤活性。申請人發現某些多雷斯坦汀1 5之結構修改可提供比較多雷斯坦汀i 〇及多雷斯坦汀1 5顯著改良之治療腫瘤病之展望。此外，本發明化合物可以習知方式合成（容後詳述）。供本發明之目的，”一價基團，，一詞意圖表示可與第二中本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X2^f 了 «3217 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 i、發明説明（3 ) 性分子段形成一個共價键之電中性分子段。一價基團包括氫原子’燒基，如甲基，乙基及丙基，齒原子如氟、氯及溴原子，芳基如苯基及茬基，及烷氧基如甲氧基及乙氧基。毗鄰σ _鍵結原子之一價基團也可形成一個π鍵，介於兩毗鄰原子間。兩個一價基團也可例如藉多亞甲基單位鍵聯而形成環狀結構。例如-N(R)R’單位其中尺及反，各自爲一 4貝基’其可與氣原子共同生產雜環族環。此外，兩個一價基團鍵結至同一個原子，而共同形成二價基團，如氧原子或亞燒基如亞丙基。供本發明之目的，”正烷基” 一詞表示無分支或直鏈烷基例如正丙基（η ·丙基，_CH2CH2CH3)。本發明化合物可以式I表示， A-B-D_E-F-(G)r(K)s-L ⑴，其中A、B、D、E、F、G及〖爲心胺基酸殘基；及s&r各自分別爲0或1 ; L爲一價基團，例如胺基，n -取代胺基，β -輕胺基，醯肼基，烷氧基，硫烷氧基，胺氧基或肟酸基。式I肽通常包含L -胺基酸，但也可含有一或多個〇_胺基酸。後文討論中，述及特定胺基酸時除非指示特定對映異構物’否則包括兩種對映異構物。本化合物也可呈與生理相容酸生成之鹽，酸包括氫氯酸，檸檬酸，酒石酸，乳 ’磷酸，甲燒續酸，乙酸，甲酸，馬來酸，反丁晞二酸，蘋果酸，丁二酸，丙二酸，硫酸，L -麩胺酸，L -天冬酸’丙酮酸，黏酸，苯甲酸，葡萄糖酸酸，草酸，抗壞血酸及乙醯甘胺酸。 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 規枱（210X297公# ) (請先閱讀背面之注意事餐再填寫本頁) 丁 533217 A7 B7 五、發明説明（4 ) 血酸及乙醯甘胺酸。後文爲本發明之說明，包括各別成分及使用申請專利化合物之方法之細節説明。發明化合物 A之定義一個具體例中，A爲式11&脯胺酸衍生物， R4 a (CH2)n a r3 R5,

Ra N- •R1, (ns), _--_------- ·,」 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}

C 此處na爲整數，較佳0、1、2或3。Ra爲一價基團如气、子，或無取代或氟取代坑基如正、分支或環狀^ ' 基，其係選擇性由1至約3個氟原子取代；適例包括1甲乙基，異丙基，2-氟乙基，2,2,2-三氟乙基，〗_田f 土’ » — 2 — 乙基，1-氟甲基-2·氟乙基或環丙基；以甲 τ I，乙基或異丙基爲佳。本具體例中，R\爲一價基團如氫原子，卜龙儿基如甲基，乙基或丙基，或苯基。苯基可經取代；適當取代芙勺括〆多個鹵原子，以氟、氯及溴原子爲佳，Γ 燒基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基或硝基。R及Rl介u ^ t a alF共同形成伸丙基橋。 d3a' R4W5’自ϋ爲-價基圈如氫原子或燒

'II 經濟部中央標準局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐) -- .I II - 533217 A7 B7 五、發明説明（5 ) 基，.較佳甲基。另一具體例中，A爲式IIIa取代甘胺酸衍生物，、c (ny

II ο 此處Ra定義如對式IIaiRa所述，及Ria爲一價基團如氫原子或q-C^·虎基，較佳甲基，乙基或丙基。本具體例中，R6a爲一價基團例如烷基，取代烷基，婦基，苯基或取代苯基。適例包括甲氧甲基，卜甲氧乙基， 1，1-二甲基-羥甲基，1-三氟甲基乙基，1-三氟甲基_2,2,2-三氟乙基，乙烯基及1·甲基乙烯基。苯基取代基包括一或多個鹵原子，較佳氟、氯、溴或溴原子，及烷基，甲氧基，乙氧基，三氟甲基及硝基。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ρΛ I Ra r72 當R、爲烷基時，R6a亦可爲Cl_C6•烷基，環烷基，無取代芊基或取代苄基。適當苄基取代基包括一或多個鹵原子如氟、氣、溴或溴原子，CrC4-烷基，及甲氧基，乙氧基，三氟甲基及硝基。 R7a爲一價基團，較佳甲基，乙基或異丙基。另一具體例中，A爲式iva α-胺基酸衍生物， -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規袼（210X297公釐_ ) 533217 A7 B7 五、發明说明（ 6

Ο (!Va) 此處ma爲整數，較佳1或2，及Ra及R'定義如對式ΠΙ&之取代基所述。 a 另一具體例中，A爲式va之α-胺基酸衍生物，

(Va), 此處Ra及定羲如對式nIaiRa&R7a所述。又一具體例中，A爲式VIa之取代脯胺酸衍生物 L--------- « 一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

V

(VU) R1,

II 此處Ra及R、定義如對式之心及尺、所述，及Xa爲一價基本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210、χ 297公釐 533217 A7 B7 五、發明説明（ 7 團，較佳羥基，烷氧基例如甲氧基或乙氧基或氟原予。另一具體例中，A爲式VIIa噻脯胺醯基衍生物，

(Vila) 此處Ra、R、、R2a、R3a、11\及115&定義如式IIa個別取代基所述。另一具體例中，A爲式VIIIa 1，3-二氫異啕哚衍生物’

Ν——Ra (V!lla) cnuno 經濟部中央標準局員工消費合作社印製此處Ra定義如式IIa之Ra所述。另一具體例中，A爲式IXa 2-吖雙環[2·2·1]庚烷-3_歎酸衍生物，

xa)5

a R ο 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 533217 A7 B7 五、發明説明（8 此處za爲单鍵或雙鍵，及^定義如式n談基取代基可具有外或内取向。另一具體抑中，A爲式Xa α-胺基酸衍生物，、(ch2)「

R?a7 II

Ra ° 此處na定義如式„&之\，及R7a&Ra定義如對式nia之及

Ra ° & B之定義 B爲纈胺醯基，異白胺醯基，別_異白胺醯基，新纈胺醯基’ 2 -第二丁基甘胺醯基或2 -乙基甘胺醯基殘基。b亦可爲式IIb α_胺基酸殘基， (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、-口

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ο 其中R b及R2 b各自爲一價基團。Rifc)特佳爲氯原子，及R2 b 例如爲烷基，烷氧烷基或烯基。較佳具體例中，爲環丙基，正或分支丁基，較佳第三丁基，甲氧甲基，甲氧乙基或1 -甲基乙烯基。此外，及R2b共同爲亞異丙基。 D之定義 D爲N - 基顯胺SS基’ N -嫁基-2 _乙基甘胺酿基，n _燒 -11 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規桔（210X 297公釐） 533217 A7

五、發明説明（9 ) 基-2-第三-丁基甘胺醯基，N -烷基-新白胺醯基，N -燒基_ 異白胺醯基，N -烷基-別-異白胺醯基或N -烷基新綠胺酸基殘基，此處N -烷基較佳爲甲基或乙基。另一具體例中，D爲式IId α-胺基酸殘基， A ， Old). I 1! Rd 〇此處Rd定義如式IIIa之Ra，r、爲一價基團，較佳氫原子，及R、爲一價基團例如烷基，烷氧烷基或烯基。較佳具體例中，R2d爲環丙基，正或分支丁基，較佳第三丁基，甲氧甲基’ 1-甲乳乙基或1-甲基乙缔基。例如環丙基，甲氧甲基，1 -甲氧乙基或1 _曱基乙烯基。此外，^、及尺气可共同形成亞異丙基。另外，D爲式IIId脯胺醯基衍生物， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

0 此處nd爲整數，如，及R3d之定義如式niaiRla。心爲饧基團，較佳氫原子，及若心等於i，則Xd亦可爲羥基 -12· I紙張尺度適用中國國巧準（CNS} M規格（210x]97公髮y 533217 A7 B7 五、發明説明（10 或燒氧基’例如甲氧基，乙氧基或氟原子。 E之定義 E爲脯胺醯基，嘧唑啶_4_羰基，高脯胺醯基或經脯胺醯基殘基’或式IIe之環狀胺基羧酸殘基，

經漓部中央標率局員工消費合作社印製此處ne爲整數，較佳〇、。r、之定義如式111&之尺、。 R2e及尺\各自爲一價基團，且分別爲氫原子或烷基較佳甲基。R4e爲一價基團，較佳氫原子，羥基，烷氧基例如甲氧基或乙氧基，或氟原子。R5e爲一價基團，較佳氫原子或氟原子。若ne爲1，則R3e及R4e可共同形成雙鍵，或汉、及R5e可共同爲雙鍵結氧基。若ne之値爲1或2，則Rle及R2e 可共同成雙鍵。另一具體例中，E爲式IIIe 2-或3·胺基環戊烷羧酸殘基，

(iue)i 此處Re爲烷基如甲基或乙基，及ri之定義如式Ιπ之 13 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規桔（210Χ 297公餘' 533217 A7 B7 五、發明説明（) F之定義 F爲脑胺酿基，嘍唑啶基-4 _羰基，高脯胺醯基或羥脯胺醯基殘基。F亦可爲式Hf環狀心胺基酸殘基，

此2處〜爲整數，較佳〇、“戈2。之定義如式maty〆 R2f&尺^各自爲一價基團，且分別爲氫原子或烷基，較佳甲基。R4f爲一價基團，較佳氳原子，羥基，烷氧基例如甲氧基或乙氧基，或氟原子。R5f爲一價基團，較佳氫原子或氟原子。若nf之値爲i，則以\及可共同形成雙鍵，或R4f&R5f可共同爲雙鍵結氧基。若~之値爲，則及R2f可共同形成雙鍵。另一具體例中，F爲式mf 2-或3-胺基環戊烷羧酸殘基 ^^衣-- w J (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製

R丨 (_， -14· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 533217 A7 B7 五、發明説明（12) 此處Rf爲一價基團如甲基或乙基，及Rlf之定義如式m之另一具體例中，F爲Ν·烷基甘胺醯基*N_烷基丙胺醯基殘基，及燒基較佳爲曱基或乙基。 G之定義 G爲式11^ α-胺基酸殘基，

L-------•衣--I - j (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中尺、爲氫原子或烷基，如甲基，乙基或正丙基。爲例如氫原子，或烷基，芳基烷基，雜芳基烷基或芳基。較佳R2g爲乙基，異丙基，第三丁基，異丁基，2 -甲基丙基’環己基甲基，苄基，嘧唑基-2-甲基，吡啶基甲基，正丁基，2,2-二甲基丙基，莕基甲基，或正丙基，或取代基或無取代苯基。適當苯基取代基包括一或多個鹵原子，較佳氟、氯或溴原子，CrC4-烷基，甲氧基，乙氧基，硝基或三氟甲基或二氧基亞甲基。另外，R1及R2g可與α -碳原子共同形成環戊燒或環己烷環或笨幷稠合環戊烷環如四氫茚基。 Κ之定義 Κ爲式IIk α-胺基酸殘基， -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規袼（210X 297公釐）訂 533217 A7 B7 五、發明説明（13 )

其中尺、定義如式IIg之Rig，及R2k之定義如式^之尺%。 L之定義一個具體例中，L爲式Πι之胺基或取代胺基， /R1|

—Ν'# (Hi) L 此處R\爲一價基團，例如氫原子，正或分支，飽和或未飽和CpC^-燒氧基，取代或無取代芳氧基，取代或無取代芳基-crC6-烷氧基，或取代或無取代芳氧_Ci_Cf烷氧基，或雜芳基-CrC6_烷氧基。芳基較佳爲苯基或萘基。雜芳基馬5 -或6 ·員，較佳含氮_、氧.或硫_之環系例如雜芳基衍生自咪咬’異崎吐’異嘧唑，嘧唑，噚唑，吡唑，隹吩，嗅喃’ p比卩各’ 1，2,4_或1，2,3·三唑，卩比_，吲嗓，苯并吱喃，苯并噻吩，吲哚，異吲哚，吲唑，喳啉，嗒畊，嘧啶，苯幷咪唑，苯幷哌喃，苯幷噻唑，哼二唑，嘧二唑或吡呢。適當芳基取代基包括一或多個卣原子，較佳氟、氯經濟部中央標準局員工消費合作社印製 L--------- W ; (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁或溴原子_ q-c：4-烷基，甲氧基，乙氧基或三氟甲基，二氧亞甲基或硝基。爲一價基團，例如氫原子，正或分支，飽和或未飽和 q-Ci烷基，（：3-ClG_環烷基，取代或無取代芳基，或取代或無取代雜芳基。芳基較佳爲苯基或萘基。雜芳基爲5_或 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 533217 A7 B7 五、發明説明（14 6-員，較佳含氮-、氧-或硫-之環系例如雜芳基衍生自咪唑，異嘮唑，異嘍唑，嘧唑，嘮唑，吡唆，吩’咬喃，吡咯，1，2,4-或1，2,3-三唑，吡畊，叫哚，衣枣幵呋喃，苯幷嘍吩，啕哚，異㈣哚，Η丨唑，喳啉，異p?丨嗓，丨峻，唑，苯幷哌喃，苯幷嘧唑，呤哈畊，嘧啶，苯幷咪屢一 Π坐或p比淀。適當芳基取代基包括-或多㈣原子’較佳氟、氣或溴原子， CpC4·燒基，甲氧基’乙氧基或三氟甲基，硝基。另外可爲式nr ’ 口坐氧亞甲基或 L-------—— ' - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) Η c—(ch2)3~R ! 1 R3丨 (Hr), 、11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製此處^爲整數如卜卜厂卜斗或^:^爲—價基團’較佳低碳烷基如甲基，乙基，丙基或異两基。r'爲一價基團’其可爲含約3至約1〇個碳原子之飽和或部分未飽和碳環系’取代或無取代芳基或雜芳基，而芳基及雜芳基及較佳取代基具有…對尺' 所述定義。 R21亦可爲式IIIr取代基， -(CH2)2.W1.R51 (inr) ? :處二丨爲氧或硫原子，或N_R、基。R5〗爲一價基團如氫原甲基或αα·環燒基或取代或無取代芳基或芳二。:、芳基及其較佳取代基定義如式Hi之R2丨。爲叫貝基團較佳氯原子，Crc4_垸基或c3々環燒 17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規袼（210X 297公釐） 533217 A7 ____ B7 … — 1 - - - || | _ _ ...................................丨丨五、發明説明（Μ ) cls-燒醯基，苯甲醯基或取代或無取代芳基或芳基甲基，而芳基及其較佳取代基具有式II丨對所述定義。 R2i另外可爲式ivj又代基， _(CH2)bl_Zi (lVr) 此處b!爲整數，較佳2、3或4。Zi可爲一價基團如甲醯基，胺基羰基或耕基羰基，或環狀或無環縮酸或硫縮酸基。 1^'亦可爲式\取代基，〇II /c\—(CH2)b~N R7! (Vr) 其中bi定義如上。R'爲一價基團如式-0_(CH2_CH2-0)di_ CH3之多甘醇基，此處匀爲整數，較佳由約2至約4，或由約4 0至約9 0。尺^又可爲式VIr之碳水化合物， L-------φ^! 崎 i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j 訂經濟部中央標準局員工消費合作社印製

(VIr) 此處R%爲一價基團如氫原子，Crc4-燒醯基或虎基，苯甲酸基或爷基。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 533217 A7 B7 五、發明説明（16) L亦可爲式IIL 羥胺基 0Η —Ν--C-CH L η2 、

R 10 此處R'爲一價基團如氫原子，CrC6_烷基或取代或無取代芳基，而芳基及其較佳取代基具有定義。R'爲一價基團，較佳氫原子，烷基如甲基或苯基。當r及/或s爲1時’ L亦可爲式IV胺基， /R2丨 -N-CH (TV0,H XR4, 此處R2 i及R4 i各自爲一價基團。R2 1及R4 i亦可藉碳-破键鍵聯。另一小類本發明化合物包括式I肽類，其中L爲式Visf月井基， Η —N(V|), I 511 」-------着II (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁)

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R丨 R12! 及R'爲一價基團，較佳氫原子。R1^爲一價基圈如氫原子，正或分支CVC8-烷基，C3-C8-環烷基，C3-C8-環恍基-CrC4-烷基或取代或無取代芳基，雜芳基，芳基 -19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 533217 A7 B7 五、發明説明（17 ) ^ 基或雜芳基-crC4·烷基，此處芳基，雜芳基及其較佳取代基可選自11'之選項。當r及/或8爲1時，Rlli也可選自前述Rl'之選項，兩個基團可共同額外形成伸丙基或伸丁基橋。本發明化合物之另一小類包括式I肽，其中L爲式-〇_ RUl或式-S_Rl3i之一價基團，此處R1%爲一價基團如C3-C10-環燒基，正或分支c厂Ci6_烯基甲基或CrC^烷基，其可由1至約5個鹵原子，較佳氟原子取代。 R 1亦了馬-(CHJe-R1、基團，此處e爲整數，較佳1、2或 3 ° R1'爲一價基團，較佳飽和或部分未飽和c3_CiQ-碳環。

Rl3i 又可爲一價基團-[CH2-CH=C(CH3)-CH2]f-H，此處 f 爲整數，較佳1、2、3或4。 R13i亦可爲-[(：112-(：112-〇]8-〇：113基，此處g爲整數，較佳1 至約5。亦可爲-(CH2)h-芳基或_(CH2)h-雜芳基，此處芳基及雜芳基亦可經取代，及連同其較佳取代基可選自R'之選項。h爲整數，較佳〇、1、2或3。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I.--------- - i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r13i又可爲-(CHJb-Wi-R%基。b、WiAR5〗各自可選自對式IV^所述選項。另一小類本發明化合物包括式I肽類，其中L爲式-〇_ NCR^KR1%)胺氧基，此處各自爲一價基團，其可獨立爲氫原子，正或分支CpCf燒基，其可由鹵原子，較佳氟原子，C3-C8-環烷基，c3-c8-環烷基-C1_C4-烷 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 533217 A7 B7 五、發明説明（18 ) 基，取代或無取代芳基或雜芳基，或取代或無取代芳基-CrC4_烷基取代。芳基及雜芳基及其較佳取代基可選自對 R、列舉之選項。R、可選自之選項。此外，及 R1、可共同形成5-、6-或7-員雜環。本發明化合物又包含前述化合物與生理忍受性酸生成之鹽。另一小類本發明化合物包含式！肽類，其中L爲式 N = C(Rl51)(Rl6l)肋酸基，Rl>Rl6i可選自前述選項，可共同形成較佳含約3至約7個環原子之摄玄但^ 衣系。％系可額外稠合至一或多個芳香環。特佳環系顯示 /、 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 冒衣· ⑻ =〇 ⑼

、-口經濟部中央標準局員工消費合作社印製

-21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 533217 A7 B7 五、發明説明（19 ) 另一具體例中，本發明提供式I化合物其中A爲胺基酸衍生物選自包括N-烷基-D-脯胺酸，N-烷基-L_脯胺酸，N-烷基-D-六氫吡啶-2-羰基，N-烷基-L-六氫吡啶-2-羰基，N，N-二烷基-D-2-乙基-2-苯基甘胺醯基及Ν，Ν·二烷基-L-2-乙基-2-苯基甘胺醯基，其中烷基爲甲基，乙基或異丙基；及β 爲纈胺醯基，異白胺醯基或2 -第三丁基-L-甘胺醯基殘基。較佳本發明化合物包括式I化合物，其中r及s各自爲〇。經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A爲胺基酸衍生物選自包括D-N-甲基-六氫吡啶-2-羰基， L-N-甲基六氫吡啶-2-羰基，N，N-二甲基胺基-異丁醯基， N-甲基-L-脯胺醯基，N-甲基-L-嘧唑啶-4-羰基，Ν,Ν-二甲基甘胺醯基，L-脯胺醯基，L-六氫吡啶-2-羰基，Ν-丙基-D -六鼠？比- 2 -基’ D - 7Τ鼠ρ比淀-2 -基’ Ν -乙基-D - 7Τ氣吡啶-2-羰基，N -甲基[2,2,5,5-四甲基]-L-噻唑啶-2-羰基， N-異丙基-D-六氫p比淀-2-黢基，N，N-二甲基_2_環丙基甘胺醯基，N，N-二甲基_L-2-乙基-2-苯基甘胺醯基，N，N-二甲基-D-2-乙基-2-苯基甘胺醯基，D-脯胺醯基，N-甲基-0_脯胺醯基，Ν，Ν·二甲基-2-(2-氟苯基）甘胺醯基，1-吖-[3.3.0] 雙環辛基-5-羰基，N，N-二甲基-2-[4-氟]苯基-甘胺醯基， N-甲基-[2,2,5,5-四甲基]-嘧唑啶-2-羰基，2-(R，S)-乙基-2-苯基甘胺醯基，D，L-1-胺基四氫茚-1·羰基，N，N-二甲基-2-(R，S>甲基-2-苯基甘胺醯基，2-[N，N-二甲基胺基]四氫茚-2-羰基，5-[N，N-二甲基胺基]-5,6,7,8-四氫-莕-5-羰基，N-異丙基-2-(R，S)-乙基-2-苯基甘胺醯基，1-[N，N-二甲基胺基] -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 533217 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（20) 四氫節-2-談基’ Ν,Ν-二甲基-2-丙基-2-苯基甘胺醯基’ Ν，Ν-二甲基-2-[4-甲氧]苯基-甘胺醯基’ Ν•曱基-3-經七，L-_胺酿基，Ν，Ν-二甲基-D，L-2-異丙基-2-苯基甘胺酸基， N-甲基六氫吡啶-2_羰基，N-甲基-L-脯胺醯基，N-甲基_ l，2,3,4-四氯異p奎ττ林-l"援基’N·甲基口f丁淀-2_談基’]Sί_異丙基吖丁啶_2_羰基，N，N-二甲基-[0-甲基]絲胺醯基， N，N-二甲基-[Ο-甲基]蘇胺醯基，N-甲基-1，2,3,4-四氫異口奎啉-3·羰基，1-[N，N-二甲基胺基]環己基-1-羰基，1-[N，N-二甲基胺基]環戊基-1-羰基，及1，2,3,4-四氫異喹啉-3-羰基。 B爲纈胺醯基，異白胺醯基或2-第三丁基甘胺醯基。；□爲 N-甲基纈胺醯基，N-甲基-2-第三丁基甘胺醯基，或队甲基異白胺醯基。E及F各自分別爲脯胺醯基，嘧脯胺酸基，高脯胺醯基，經脯胺醯基，3，4-二去氫脯胺醯基，4-氟脯胺醯基，及3-甲基脯胺醯基。L爲烷氧基或式胺基，其中以^及尺^分別選自包括氫，烷氧基，羥基，烷基及烷基芳基。特佳一小群本發明化合物中，r及s各自爲〇。A爲胺基酸衍生物選自包括D_N-甲基·六氫吡啶_2_羰基，N-乙基六氫峨淀-2-羰基’ N-異丙基-D-六氫p比淀_2_羰基，N，N-二甲基-2-環丙基-甘胺醯基，N_甲基脯胺醯基，雙裱辛基-5-羰基，N-甲基-[2,2,5,5-四甲基]-噻唑啶-2-羰基，2-(R，S)-乙基-2-苯基甘胺醯基，j^L-h胺基四氫茚_卜羰基，N，N-二甲基-2-(R，S)-甲基-2-苯基甘胺醯基，5-[N，N-二甲基胺基]-5,6,7,8-四氫莕_5_羰基，^[队斗二甲基胺基] -23· 本紙張尺度適财CNS) - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁j

經滴部中央標準局貝工消費合作社印製 533217 A7 _______ B7 五、發明説明（21 ) 四氫茚-2-羰基，N，N-二甲基-2-丙基-2-苯基甘胺醯基， N，N-二甲基-L-2 -乙基-2-苯基甘胺醯基，Ν，Ν·二甲基-D-2_ 乙基-2-苯基甘胺醯基，N-曱基-3-#呈-0丄_纈胺醯基，n，N-二甲基-D，L-2-異丙基-2-苯基甘胺醯基，N-甲基-六氫吡淀· 2_羰基，N·甲基-D，L-脯胺醯基，N_甲基-1，2,3,4-四氫異4 琳-1-羰基，N_甲基吖丁啶_2·羰基，N-異丙基吖丁啶_2_羰基，N，N_二甲基-[〇-甲基]絲胺醯基，ι_[Ν，Ν_二甲基胺基] 環己基-1-羰基及1-[N，N-二甲基胺基]環戊基-1-羰基。b爲 _胺醯基；D爲N_甲基纈胺醯基；及E及F各自爲脯胺醯基。L爲CVCV烷氧基或式胺基，其中各自分別選自包括氫，CrC6-烷氧基，羥基，正、環狀或分支匕/^-烷基，及苯基烷基。合成方法本發明化合物可藉已知肽合成方法製備。如此肽可循序由個別胺基酸組成或經由鏈結適當小肽段組成。循序組成中，肽鏈係藉每個步驟一個胺基酸始於C端逐步延伸。於片段偶合中，不等長度之段可聯結，各段又可由胺基酸循序組合，或由片段偶合更短肽獲得。循序組合及片段偶合中，需要經由形成醯胺键聯聯結各單位，聯結可藉多種酶學及化學方法達成。形成醯胺鍵聯之化學方法詳述於肽化學之標準參考文獻包括Miiiier， Methoden der organischen Chemie V〇1 XV/2? 1-364, Thieme Verlag，Stuttgart, (1974) ; Stewart及Young，固相肽合成， 31-34 及 71-82，Pierce 化學公司，R0Ckf0rd，IL (1984); -24 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) ( 210X2^7公f Ί ^ — ' ~ (請先閱讀背面之一注意事項再填寫本頁)

、1T 經滴部中央標隼局員工消費合作社印製 533217 B7 ____ 五、發明説明（22 )

Bodanszky等肽合成，85 -128 ’約翰威利父子公司，紐約， (1976)。較佳方法包括疊氮方法，對稱酐及混合酐方法，使用原地生成或預先生成活性酯類，使用胺基酸之經胺基甲醯基保護N -竣類，及使用偶合劑生成酿胺鍵聯，如羧酸活化劑，特別二環己基甲二醯亞胺（DCC)，二異丙基甲二醯亞胺（DIC)，卜乙氧羰基-2_乙氧-l，2-二氫喹啉 (EEDQ)’特戊驢氯’ 1-乙基- 3- (3 -二甲基胺基丙基）甲胺酉盛亞胺鹽酸鹽（EDCI)，正丙燒膦酸(PPA)，N，N-武（2-氧基-崎唆啶基）醯胺基嶙醯氯（B0P-C1)，溴-參（吡p各啶基）鳞六氟磷酸鹽（PyBrop)，二苯基{粦醯疊氮（DPPA)，卡斯楚 (Castro)反應劑（BOP，PyBop)，0-苯幷三唑基-N，N，N，，N，-四甲基脲鏽鹽（113丁11)，〇-0丫苯幷三。坐基-]^，>^，1^’，]^，-四甲基脲鏘鹽（HATU)，二乙基磷醯氰化物（DEPCN)，2,5·二苯基-2,3-二氫-3-氧基-4-經p塞吩二氧化物（史第利（stegHch)反應劑；H0TD0)及15Γ-羰基二咪唑（CDI)。偶合劑可單獨或合併添加劑使用，例如Ν，Ν·二甲基-4-胺基吡啶（DMAP)，Ν-羥苯幷三唑（HOBt)，Ν-羥吖苯幷三唑（H〇At)，N-羥苯幷三畊（HOOBt)，N-羥丁二醯亞胺（H0Su)或羥吡啶。

雖然於酶學肽合成過程中無需使用保護基，但於化學合成中未牵涉醯胺鍵聯形成之反應基需要可逆保護。三種習知保護基技術對化學肽合成爲佳··苄氧羰基（z)，第三丁氧羰基（Boc)及9-¾基甲氧鍰基（Fm〇c)技術。各例中識別者爲鏈延長單位（α -胺基之保護基。胺基酸保護基之細節综論係由 Miller，Methodm^der or^anischen Chemie VoL 本紙張尺度適用中國國家標隼（cns ) (請先閱讀背面之一戌意事項存填寫本頁) li水· -25- 533217 A7 B7 五、發明説明（23 ) XV/1，pp 20-906，Thieme Verlag，Stuttgart(1974)提供。用於組合肽鏈之單位可於溶液，懸浮液或藉類似Merrifield, J. Am. C hem. Soc. 85 : (1963) 2149 所述方法反應。適用於肽合成之溶劑包括任何於反應條件下爲惰性之溶劑，特別水，N，N-二甲基甲醯胺（DMF)，二甲亞颯 (DMSO)，乙腈，二氯甲：t充（DCM)，1，4-二吟ί充，四氫吱喃 (THF)，Ν-甲基-2-吡咯啶酮（ΝΜΡ)及此等溶劑混合物。聚合物撑體之肽合成可於適當惰性有機溶劑進行，其中胺基酸衍生物起始物料可溶於該溶劑。但較佳溶劑具有樹月旨溶脹性質如DMF，DCM，ΝΜΡ，乙腈及DMS0，及此等溶劑混合物。合成後，肽由聚合物撑體去除。各種樹脂類型完成割裂去除之條件揭示於參考文獻。割裂反應最常使用酸-或免_催化，前者例如於液態無水氟化氫，無水三氟甲烷磺酸，稀或濃三氟乙酸，及乙酸/二氯曱烷/三氟乙醇混合物進行。後者可於THF或THF-DCM混合物於弱鹼如嗎啡存在下進行。某些保護基也可於此等條件下割裂去除。經漓部中央標準局貝工消費合作社印製肽之部分多保護爲某些衍生反應之前所需。例如肽於Ν 端二烷化可藉於溶液内位於聚合物撑體上偶合適當Ν，Ν-二烷基胺基酸至肽製備，經由使用NaCNBH3及適當醛還原烷化樹脂結合肽於DMF/1 %乙酸，或經由於溶液於適當醛或酮及鈀/碳存在下氫化肽製備。此處揭示之多種非天然胺基酸及多種非胺基酸部分係由商業來源獲得，或由市售起始物料使用業界已知方法合成。例如以R1及R2基建立之胺基酸段可根據Wuensch and -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNsU4規i ( 210X 297，»# ) 533217 A7 ___________ 扪五、發明説明（25 ) 口服投藥約0.05至約5 0毫克/千克體重，及腸外投藥約〇〇1 至約2 0毫克/千克體重。本發明化合物可以習知固體或液體醫藥投藥形式投予，例如未包衣或（膜衣-)包衣錠劑，膠囊劑，散劑，粒劑，栓劑或溶液劑投藥。可以習知方式生產。供此目的使用之活性物、可以習知醫樂助劑加工，如錠劑黏結劑，填充劑，保藏劑，叙劑崩散劑，流動調節劑，增塑劑，濕潤劑，分散劑，乳化劑，溶劑，持續釋放組合物，抗氧化劑及/或推進劑氣體加工（參考H.s(ickeretal^ Pha麵7eutische

Thieme-Verlag，Stuttgart，1978)。藉此方式所得投藥形式典型含約1至約90%重量比活性物質。現在將藉下列實例舉例説明本發明而非限制之。實例經漓部中央標準局貝工消費合作社印製蛋白質生成性胺基酸於實例中係使用已知之三字母代碼縮寫。其它使用之縮寫爲·· TFA=三氟乙酸，AC=乙酸， dcm=二氯甲烷，DMS0=二甲基甲醯胺，Bu=丁基，Et=乙基，Me=甲基，Bzl=苄基。列舉之化合物中，除非另行註明’否則全部蛋白質生成性胺基酸皆爲L ·胺基酸。其它使用之縮寫爲Me2Val=N，N-二甲基纈胺酸，MeVal=N-甲基纈月女酸’ Bn=芊基，Me2Aib=[2-N，N-二甲基胺基]-異丁酸。概略程序本發明之肽係藉傳統溶液合成使用前述標準z•及B〇c-方法合成，或藉固相合成之標準方法使用B〇c及Fmoc保護基技術合成。 - 28- 本紙張尺度適用巾關家縣（CNS ) A4規枱(21 〇Xl97公#7 533217 Α7 Β7 經滴部中央標準局員工消費合作社印製五、發明説明（26 ) 於固相合成例中，Ν，Ν·二烷基五肽或六肽酸係由固體撑體釋放’進一步偶合溶液中之對應C端基胺類。B0P-C1及 PyBrop用作反應劑供於Ν-甲基胺基酸之偶合胺基酸。反應時間相對延長。供還原性烷化Ν端，肽樹脂於ν端基脱去保護’然後與3倍莫耳過量之醛或酮於DMF/1%乙酸藉添加 3當量NaCNBH3反應。反應完成（開瑟（Kaiser)試驗呈陰性）後，樹脂以水，異丙醇，DMF及二氯甲烷洗數次。溶液合成中，使用Boc保護胺基酸nca(n-第三丁氧羰基胺基酸-N-羧-酐類），z保護胺基酸NCA (N-苄氧羰基胺基酸-N-羧酐類），或使用特戊醯氯作爲縮合劑對於N_甲基胺基酸後偶合胺基酸爲最佳。還原烷化N端例如可經由N端基脱保護肽類或胺基酸與對應酸類或酮類使用NacNBH3或氫-/碳達成。例如纈胺醯基-N-甲基纈胺醯基-脯胺醯基-脯胺醯基苯甲醯胺鹽酸鹽係根據德國專利申請案DE 19527575 A1揭示之方法製備。肽之純化及特徵化肽之純化係藉凝膠層析（西法德斯（SEPHadeX)G-1〇，G_ 15/10% HOAc，西法德斯LI^O/MeOH)，中壓層析（靜相： HD-SIL C-18，20-45微米，1〇〇埃；動相：梯度爲 a=〇1% TFA/MeOH，Β=0·1% TFA/水），製備性HPLC(靜相： Delta_Pak C-18，15微米，1〇〇埃；動相：梯度爲 Α=〇 ι% TFA/MeOH，Β = 0·1% TFA/水），或藉結晶進行。所得產物之純度係藉分析性HPLC測定（靜相〇〇 2 i毫 -29- 本紙張尺度適用中國國家;CNsTa4規格(210X297^f ^ 一~' 一一 — ---- (請先閲讀背面之^一意事項再填寫本頁) 衣· 、1Τ .擎丨 533217 A7 ____ ί37 五、發明説明（27 ) 米V YD AC C-18，5微米，300埃；動相：乙腈-水梯度，以 0.1% TFA，40°C 或 3.9 毫米 VYDAC C-18，30°C緩衝）。特徵化係藉快速原子撞擊質譜術及NMR光譜術測定。實例1 [N-甲基-L-六氫吡啶-2-羰基]-Val_MeVal-Pro-

Pro-NHBn(化合物1 )及 [N-甲基-D_六氫吡啶-2-羰基]-Val_MeVal-Pro-Pro-NHBn(化合物2 )之合成 N-甲基-六氫吡啶-2-羧酸之製備 N-甲基-六氫吡啶-2-羧酸乙酯（5.1克）溶解於1〇〇毫升甲醇及10毫升水之混合物。加入NaOH(8克）及反應混合物於室溫攪拌隔夜。然後溶液以鹽酸中和，蒸發至乾及以甲苯蒸發四次。所得粉狀殘餘物直接用於次一步驟。 [N-甲基六氫 ρ比淀-2-黢基]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn 之製備經濟部中央標準局員工消費合作社印製前述製備之殘餘物（5.05克）及H-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBnXHCl(4.88克）溶解於50毫升無水DMF。溶液於冰浴中冷卻後，加入1·52克DEPCN及2.66毫升三乙基胺。反應混合物於0 °C攪掉2小時，然後於室溫攪拌隔夜。DMF於減壓下蒸發去除。殘餘物以二氯甲烷稀釋，及有機相以水性鹽酸（pH 2)及水洗滌，以硫酸鈉脱水及蒸發至乾。然後藉急速層析以庚烷/乙酸乙酯及二氯甲烷/甲醇梯度分離非對映異構物。於前節所述HPLC條件下（C-18反相）異構物1具有停留時間14.9分鐘，及異構物2之停留時間爲15.8分鐘。兩種異構物皆以快速原子碰撞質譜術（[M+H]+=639)爲特 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規枱（210x29D>f ) 533217 經漓部中央標準局貝工消費合作社印11 Α7 Β7 五、發明説明（28 ) 徵。實例 2 Me2Aib-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn(化合物 3 ) 之製備 2-[N，N-二甲基胺基]-異丁酸之製備 2-胺基-異丁酸（10.3克）溶解於200毫升甲醇。加入25毫升甲趁水溶液及1克10% Pd/C後，反應混合物於室溫氫化隔夜。催化劑經過濾去除，及濾液蒸發至乾。殘餘物由異丙醇結晶獲得4.8克所需產物。 Me2Aib-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn X HC1 之製備 2-[队斗二甲基胺基]-異丁酸（1.3克，1〇毫莫耳）及5.5克 (1 〇毫莫耳）H-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn X HC1溶解於 5 0 毫升無水DMF。冷卻至〇 °C後，1·6克DEPCN (10亳莫耳）及 2 · 9毫升二乙基胺加至反應混合物。所得混合物於〇 °c攪拌 2小時，及於室溫攪拌隔夜。然後加入冰水（5 〇毫升），所得混合物以乙醚萃取兩次。醚萃出物以IN NaOH (1 X )及 NaCl水溶液（3 X )洗滌，然後以硫酸鈉脱水及於減壓下蒸發至乾。產物由100毫升乙醚與HC1/醚結晶，及由丙酮再結晶獲得1.2克所需產物，其藉快速原子撞擊質譜術 ([M+H]+=627)特徵化。貫例3 [N，N_二甲基-2-乙基-2-苯基甘胺醯基]-Val-

MeVal-Pr〇-Pr〇-NHBn X HC1(化合物 4 )之製備 [N，N-二甲基-2-乙基-2-苯基甘胺醯基]-Val-MeVal-Pro-Pro-ΝΗΒη X HC1之製備 2·〇7克（1 〇毫莫耳）Ν，Ν-二甲基-2-乙基-2_苯基甘胺酸及 -31 - 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公餘） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 衣· 訂 533217 A7 __ 五、發明説明（29 ) 5.5 克（1 0 毫莫耳）H-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn X HC1溶解於 100毫升無水DMF。冷卻至0°C後，加入1.6克DEPCN(10毫莫耳）及2·9毫升三乙基胺。反應混合物於0 °C攪拌2小時，及於室溫攪拌隔夜，然後如前述後續處理。粗產物由乙醚含HC1/醚結晶獲得4克所需產物，其藉快速原子撞擊質譜術（[M+H]+=703)特徵化。實例 4 [N-甲基-D-Pro]_Val-MeVal_Pro-Pr*o-NHBn(化合物5)之製備 Z-D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro_NHBn 之製備 3.74 克 Z-D-Pro-OH( 1 5 毫莫耳，BACHEM)及 8·25 克11-Val-MeVal-Pro-Pro_NHBn X HC1( 1 5 毫莫耳）溶解於 8 0 毫升無水DMF。冷卻至0°C後，加入2.4克DEPCN(2.25毫升， 15毫莫耳）及4.2毫升三乙基胺（3 0毫莫耳）。反應混合物於 0 °C攪拌數分鐘，及室溫攪拌隔夜，然後DMF於減壓下蒸發。殘餘物以乙酸乙酯稀釋，及以稀鹽酸水溶液（pH 2)，水，稀NaOH水溶液（pH 9-10)及水洗滌。有機相以硫酸鈉脱水及蒸發至乾，獲得9.2克所需經保護之五肽。 D-Pro-Val-MeVal_Pro-Pro-NHBn X HC1 之製備經漓部中央標準局貝工消费合作社印製 8.2克（1 1 毫莫耳）Z-D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn 溶解於70毫升甲醇。添入0.7毫升濃鹽酸及0.3克10%鈀/碳至溶液後，所得混合物經氫化。過濾及蒸發去除溶劑獲得殘餘物，殘餘物溶解於水，調整至pH 2，及以乙酸乙酯萃取兩次。水相調整至pH 9-10，及以二氯甲烷萃取兩次。有機萃出物經蒸發，及殘餘物再溶解於乙醚及藉添加鹽酸/醚 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（ CNS ) Λ4規格(210'X：297公餘） 533217 A7 ____________ B7 _____ ^_ 五、發明説明（3〇 ) 結晶呈鹽酸鹽獲得6.5克所需產物。 [Ν-甲基-D-Pro]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn X HC1 之製備 1.94克（3 亳莫耳）D-Pro_Val-MeVal-Pro-Pro-NHBnXHCl溶解於30毫升甲醇。然後於溶液内加入〇.3克1〇0/❻鈀/碳及15 毫升甲醛水溶液，及反應混合物經氫化。過濾及蒸發去除落劑後，所得殘餘物溶解於水，調整至pH 2，及以乙醚萃取兩次，及數次添加二氯甲烷。水相調整至pH 9_1〇，及以二氣甲燒萃取兩次。有機萃出物以硫酸鈉脱水，及蒸發至乾。殘餘物結晶呈鹽酸鹽獲得〇·5克所需產物，其係藉快速原子撞擊質譜術（[Μ+Η]+=625)特徵化。表1列舉之化合物係根據實例1-4所述方法製備。當化合物稱作’’異構物1Π或"異構物2”時，異構物1爲於反相分析 HPLC系統上停留時間較短之非對映異構物。選定化合物之快速原子撞擊質譜術提供於表2。經漓部中央標準局員工消費合作社印製 ___ ·33_ 本紙張尺度適用^ - 533217 A7 B7 五、發明説明（31 ) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製表1 化合物編號 6 Xah Val Xaa Pro Xab 7 Xai Val Xaa Pro Xab 8 Xae Val Xaa Pro Xab 9 Xad Val Xaa Pro Xbr 10 Xam Val Xaa Pro Xab 11 Xaw lie Xaa Pro Xbx 12 Xao Val Xaa Pro Xab 13 Xad Val Xaa Pro Xap 14 Xaq Val Xaa Pro Xab 15 Xar Val Xaa Pro Xab 16 Xas Val Xaa Pro Xab 17 Xat Val Xaa Pro Xab 異構物 1 18 Xat Val Xaa Pro Xab 異構物 2 19 Xaf Val Xaa Pro Xab 20 Xav Val Xaa Pro Xab 21 Xag Val Xaa Pro Xab 22 Xax Val Xaa Pro Xab 異構物 1 23 Xax Val Xaa Pro Xab 異構物 2 24 Xay Val Xaa Pro Xab 25 Xaz Val Xaa Pro Xab 異構物 1 26 Xaz Val Xaa Pro Xab 異構物 2 27 Xba Val Xaa Pro Xab 28 Xbb Val Xaa Pro Xab 29 Xbc Val Xaa Pro Xab -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X297公f ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 533217 經漓部中央標準局员工消費合作社印製 A7 B7 、發明説明（32 ) 表1 化合物編號 30 Xbd Val Xaa Pro Xab 異構物 1 31 Xbd Val Xaa Pro Xab 異構物 2 32 Xbe Val Xaa Pro Xab 異;物 1 33 Xbe Val Xaa Pro Xab 異構物 2 34 Xbf Val Xaa Pro Xab 異構物 1 35 Xbg Val Xaa Pro Xab 36 Xbh Val Xaa Pro Xab 異構物 1 37 Xbh Val Xaa Pro Xab 異構物 2 38 Xbi Val Xaa Pro Xab 異構物 1 39 Xbi Val Xaa Pro Xab 異構物 2 40 Xbk Val Xaa Pro Xab 異森物 1 41 Xbk Val Xaa Pro Xab 異‘物 2 42 Xbl Val Xaa Pro Xab 43 Xbf Val Xaa Pro Xab 異構物 2 44 Xbm Val Xaa Pro Xab 45 Xaw Val Xaa Pro Xbn 46 Xbo Val Xaa Pro Xbn 異構物 1 47 Xbo Val Xaa Pro Xbn 異;^物 2 48 Xaw Val Xaa Pro Xbp 49 Xbo Val Xaa Pro Xbp 異構物 1 50 Xbo Val Xaa Pro Xbp 異構物 2 51 Xaw Val Xaa Pro Xbq 52 Xaw Val Xaa Pro Xbr 53 Xbs Val Xaa Pro Xbt 異構物 1 54 Xbl Val Xaa Pro Xab 異構物 1 55 Xbl Val Xaa Pro Xab 異構物 2 56 Xbu Val Xaa Pro Xab 異森物 1 57 Xbv Val Xaa Pro Xab 58 Xbw Val Xaa Pro Xab 異構物 1 59 Xbw Val Xaa Pro Xab 異‘物 2 60 Xbs Val Xaa Pro Xbt 異構物 2 61 Xbu Val Xaa Pro Xab 異構物 2 62 Xbo Val Xaa Pro Xbr 異構物 1 63 Xbo Val Xaa Pro Xbr 異;^物 2 64 Xbo Val Xaa Pro Xbq 異構物 1 65 Xbo Val Xaa Pro Xbq 異構物 2 66 Xaw Val Xaa Pro Xbx -35- (請先閱讀背面之^一意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X297公# ) 533217 經漓部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 、發明説明（33 ) 表1 化合物編號 67 Xby Val Xaa Pro Xab 68 Xbz Val Xaa Pro Xab 69 Xca Val Xaa Pro Xab 異構物 1 70 Xca Val Xaa Pro Xab 異;^物 2 71 Xbo Val Xaa Pro Xbx 異;^物 1 72 Xbo Val Xaa Pro Xbx 異‘物 2 73 Xau Val Xaa Pro Xbp 74 Xau Val Xaa Pro Xbx 75 Xbi Val Xaa Pro Xbx 異構物 2 76 Xau Val Xaa Pro Xab 異‘物 1 77 Xau Val Xaa Pro Xab 異構物 2 78 Xau Val Xaa Pro Xcb 79 Xbi Val Xaa Pro Xcb 異構物 1 80 Xbi Val Xaa Pro Xcb 異構物 2 81 Xbi Val Xaa Pro Xcc 異才i物 1 82 Xbi Val Xaa Pro Xcc 異;物 2 83 Xbi Val Xaa Pro Xcd 84 Xbk Val Xaa Pro Xcc 異構物 1 85 Xbk Val Xaa Pro Xcc 異構物 2 86 Xax Val Xaa Pro Xbp 異構物 1 87 Xax Val Xaa Pro Xbp 異‘物 2 88 Xbk Val Xaa Pro Xcb 異構物 1 89 Xbk Val Xaa Pro Xcb 異構物 2 90 Xau Val Xaa Pro Xcc 91 Xau Val Xaa Pro Xcd 92 Xba Val Xaa Pro Xcb 異構物 1 93 Xba Val Xaa Pro Xcb 異;物 2 94 Xbo Val Xaa Pro Xbp 異‘物 1 95 Xbo Val Xaa Pro Xbp 異構物 2 96 Xau Val Xaa Pro Xbp 異;^物 1 97 Xau Val Xaa Pro Xbp 異ϋ物 2 98 Xbi Val Xaa Pro Xcd 異構物 2 99 Xbk Val Xaa Pro Xcd 100 Xba Val Xaa Pro Xbp 異構物 1 101 Xba Val Xaa Pro Xbp 異‘物 2 102 Xba Val Xaa Pro Xcc 異構物 1 (請先閱讀背面之注意事¾再填寫本頁) 衣訂 -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公轱） 533217 A7 B7 五、發明説明（34 ) 經漓部中央標準局貝工消費合作社印製表1 化合物編號 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135 136 137 138 139

Xba Val Xba Val Xce Val Xcf Val Xcg Val Xcg Val Xaw Val Xaw Val Xaw Val Xaw Val Xaw Val Xaw Val Xaw Val Xaw Val Xaw Val Xaw Val Xad Val Xad Val Xad Val Xad Val Xad Val Xad Val Xad Val Xad Val Xad Val Xad Val Xad Val Xau Val Xau Val Xau Val Xau Val Xau Val Xau Val Xau Val Xau Val Xau Val Xau Val

Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro Xaa Pro

Xcc異構物2 Xcd Xab Xab Xab異構物1 Xab異構物2 Xch Xci Xck Xcl Xcm Xcn Xco Xcp Xcq Xcr Xch Xci Xck Xcl Xcm Xcn Xco Xcp Xcq Xcr Xbx Xch Xci Xck Xcl Xcm Xcn Xco Xcp Xcq Xcr -37 (請先閱讀背面之yi意事項再填寫本頁)

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（21〇X297^f 533217 A7 B7 五、發明説明（35 ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製表1 化合物編號 140 Xau Val Xaa Pro Xbr 141 Xad Val Xaa Xal Xbx 142 Xau Val Xaa Xal Xbx 143 Xaw Val Xaa Xal Xbx 144 Xad Val Xaa Xal Xch 145 Xau Val Xaa Xal Xch 146 Xaw Val Xaa Xal Xch 147 Xad Val Xaa Xal Xcr 148 Xau Val Xaa Xal Xcr 149 Xaw Val Xaa Xal Xcr 150 Xad Val Xaa Xan Xbx 151 Xau Val Xaa Xan Xbx 152 Xaw Val Xaa Xan Xbx 153 Xad Val Xaa Xan Xch 154 Xau Val Xaa Xan Xch 155 Xaw Val Xaa Xan Xch 156 Xad Val Xaa Xan Xcr 157 Xau Val Xaa Xan Xcr 158 Xaw Val Xaa Xan Xcr 159 Xau lie Xaa Pro Xbx 160 Xad lie Xaa Pro Xbx 161 Xaw lie Xaa Pro Xch 162 Xad lie Xaa Pro Xch 163 Xau lie Xaa Pro Xch 164 Xaw Xcs Xaa Pro Xch 165 Xad Xcs Xaa Pro Xch 166 Xau Xcs Xaa Pro Xch 167 Xaw Xcs Xaa Pro Xbx 168 Xad Xcs Xaa Pro Xbx 169 Xau Xcs Xaa Pro Xbx 170 Xaw Val Xct Pro Xch 171 Xad Val Xct Pro Xch 172 Xau Val Xct Pro Xch 173 Xaw Val Xct Pro Xbx 174 Xad Val Xct Pro Xbx 175 Xau Val Xct Pro Xbx -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規桔（210X 297公餘） 533217 A7 五、發明説明（38

Xbx :脯胺酸-第三丁基醯胺

Xby : N，N-二甲基-[0·甲基]絲胺酸

Xbz : N，N-二甲基-[0_甲基]蘇胺酸

Xca : N-甲基_1，2,3,4·四氫異喹啉-3-羧酸

Xcb :脯胺酸-戊基（3)醯胺

Xcc ··脯胺酸-(R)-苯乙基醯胺

Xcd :脯胺酸-(S)-苯乙基醯胺

Xce : 1-[N，N-二甲基胺基]環己基-1-瘦酸

Xcf : 1-[N，N-二甲基胺基]環戊基_1_瘦酸

Xcg : 1，2,3,4-四氫異喹啉-3-羧酸 (請先閱讀背面之注意事現再填寫本頁)

Xch

Xci

訂

Xck ·· 經漓部中央標準局員工消費合作社印製

Xcl ：

-41 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210X 297公龄 533217 A7 B7 五、發明説明（39 )

Xcm 經漓部中央標準局貝工消費合作社印製

Xcn Xco Xcp Xcq Xcr

Xcs ·· L-2-第三丁基甘胺酸 Xct : N-甲基-L-異白胺酸 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（21 OX 公烚） 533217 A7 137 五、發明説明（4〇 ) 經漓部中央標率局貝工消費合作社印製表2 ··擇定化合物之FAB-MS分析結果化合物編號分子量測量値 1 639 2 639 3 627 4 703 5 625 6 611 7 625 8 625 10 667 12 625 13 606 14 653 15 699 16 667 17 639 18 639 19 643 20 611 21 599 22 693 23 693 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X2W公f ) 533217 A7 B7 五、發明説明（41 ) 經漓部中央標準局員工消費合作社印製化合物編號分子量測量値 24 651 25 693 26 693 27 699 28 675 29 673 30 689 31 689 32 701 33 701 34 715 35 717 36 701 37 701 38 717 39 717 40 705 41 705 42 643 43 715 44 703 45 579 46 593 47 593 48 577 49 591 50 591 51 591 52 655 53 667 54 657 55 657 56 687 57 611 58 639 59 639 60 667 61 687 62 669 63 669 64 605 65 605 -44 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規拮（210X29D># ) 533217 A7 B7 五、發明説明（42 ) 經濟部中央標率局貝工消費合作社印¾ 化合物編號分子量測量値 60 ί 67 643 &8 6y 687 7υ 687 7丄 72 Ί 5 655 74 ()69 FK3 76 7U3 V V 7U3 7 8 683 79 69 / 80 697 73 i 82 73 1 83 73 1 84 /19 719 645 8 7 64¾ 88 89 68^ y〇 V17 y i 7 17 92 6/y 6 /y 94 ί by i 96 97 98 73 1 yy 7 iy ίου 6M 101 6M 102 V13 103 Ί15 104 V 13 iUi 666 106 6^3 1U7 68 / iu8 ()8/ (請先閲讀背面之注意事—再填寫本頁) • 衣·

、1T -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規桔（210X297公餘） 533217 A7 __— _______ B7 五、發明説明（43 ) ^ 實例5生物活性之評估試管試驗方法細胞毒性係使用黏附細胞系之標準方法如顯微培養四唑鏘檢定分析（MTT)測量。本檢定分析細節已經公開 M.C.等癌症研究48 : 589-601，（1988))。指數成長期之HT-29結腸癌培養用於作成微力價平板培養。細胞以每孔 5000-20,000細胞接種於96孔平板（於150亳升介質），及於 37 C生長隔夜。試驗化合物以1〇-4 乂至i〇_1G 乂之丨〇倍稀釋度添加。然後細胞培育4 8小時。爲了測定各孔内之活細胞數，加入MTT染料（50毫升之3-(4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5_ 二苯基四唑鑌溴化物於鹽水之3毫克/毫升溶液）。混合物於37°C培育5小時，然後50毫升25%SDS，pH2加至各孔。隔夜培養後，各孔於55〇 nm之吸光率使用£〇8八閲讀機讀取。使用式％ T/C(%經處理之存活細胞/對照細胞）求出重複各孔之貧料之平均土標準差之値。獲得T/c爲5〇%生長抑制之試驗化合物濃度標示爲IC5Q。表3主現一系列本發明化合物於Ητ_29檢定分析測得之 IC5〇値。經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（cnsYa4規格(210X297公餘'y 533217 A7 B7 五、發明説明（44 ) 經漓部中央標準局貝工消費合作社印製表3 化合物編號 HT-29 [IC50] 1 4.7 X 10'8 2 6.8 X 10-10 3 3.5 X ΙΟ'8 4 1.2 X 10·9 5 5.0 X 10·9 8 5.1 X 10'7 10 1.3 X ΙΟ-7 12 3·7 X 10·7 13 1.0 X 10_9 14 1.5 X 1〇-9 15 1·7 X 10_7 16 7.3 X 10*10 17 6_3 X 10·8 18 8·8 X 10·9 22 6.4 X ΙΟ-7 24 2.8 X ΙΟ-8 27 3·7 X 10·8 28 4.9 X ΙΟ-8 29 3.6 X 10"8 30 6.1 X 10"9 31 2.0 X ΙΟ'7 32 8.5 X ΙΟ-7 33 1.2 X ΙΟ-6 34 5.0 X ΙΟ-9 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNSyA4規格(210X 297^># ) 533217 A7 B7 五、發明説明（45 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製化合物編號 HT-29 [IC50] 35 1.4 X 10·7 36 6.2 X 10-9 37 1.9 X ΙΟ-7 38 7.3 X 10"7 39 2.5 X 10'8 40 5.6 X 10"7 41 7.3 X 1〇-6 42 3.4 X 10·7 43 5.9 X ΙΟ-8 44 4.8 X ΙΟ-8 45 5.6 X ΙΟ-8 46 7.2 X 1〇·7 47 2.3 X ΙΟ-8 48 2.5 X 10'8 49 8.8 X 10-8 50 8·9 X 10·8 51 4.6 X 10-8 52 3·4 X 1〇-7 53 5.0 X 10'9 54 4.2 X 10_9 55 5.6 X 10'8 57 2.5 X 1(Γ8 58 6·3 X 10·8 59 1.9 X 10,7 60 1.8 X ΙΟ'9 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱（210Χ 297公龄） 533217 A7 B7 五、發明説明（46 ) 經漓部中央標準局貝工消费合作社印t 化合物編號 HT-29 [IC50] 62 9·9χ 1〇·8 63 5.6 X ΙΟ-8 64 1.7 X ΙΟ'6 65 9.7 X ΙΟ-8 66 3.4 X 10~7 67 3.4 X 10'7 68 4.2 X 10'7 70 7.1 X 10'6 72 1.2 X 10-7 73 1.4 X 10_9 74 5.1 X 10-8 75 8.5 X 10_7 76 2.3 X 10-10 77 7.2 X 10-9 78 4.3 X 10_9 79 1.7 X ΙΟ-6 80 6.7 X 10·8 81 1.3 X 10-7 82 1.1 X ΙΟ-8 83 1.3 X ΙΟ'7 84 1.2 X ΙΟ-6 85 9.5 X 1〇-6 90 9.3 X ΙΟ'10 91 8.3 X ΙΟ-10 92 1.5 X 10-6 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁衣灯填寫太、1Τ -49- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（21〇Χ2π々^ ) ^33217 A7 — ----- — B7 五、發明説明（47 ) 〜化合物編號 HT-29 [IC50] 93 — ------- 1.8 X 10'6 94 —-——. 3.0 X 10'6 95 ----- 1.1 X 10'8 __96 1.7 X 10'9 97 3.2 X 10·8 98 ----^ 6.0 X 10·9 99 3.8 X 10'6 100 —^. 2.3 X 10·6 101 2.1 X 10'6 102 ----— 1.2 X 10'7 __103 ------ 1.1 X 1CT7 104 3.5 X 10'6 105 1.8 X 10'8 106 ---- 9.7 X 10'8 108 ------- 7·1 X 10·6 活體試驗方法 n I I - -----衣-- (讀先閲讀背面之〔注意事％再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製本發明化合物又可於可指示臨床用途之多種活體試驗活性之臨床前檢定分析試驗。此等檢定分析係以裸鼠進行，稞鼠已經被植入（”異種移植"）腫瘤組織較佳來自人類來源，如業界已知。試驗化合物投予载有異種移植之小鼠後，坪估其抗腫瘤效果。特別於無胸腺小鼠生長之人類腫瘤移植至新接受者動物 -50- 本紙張( cm 2 WV297公 #) — ’ —-- 533217 A7 B7 五、發明説明（48 ) 體，腫瘤段之大小約5 0毫克。移植當曰標示爲第〇曰。6 至1 〇日後，小鼠以試驗化合物經靜脈或腹内注射投藥，每劑量每組5-10頭小鼠。化合物每日投藥5日，1 0日或1 5 日，劑量由10-100毫克/千克體重。每周測量腫瘤直徑及體重兩次。腫瘤質塊使用以凡尼爾（Vernier)卡規測得之直徑及下式求出： (長度X寬度2V2=毫克腫瘤重量

然後對各處理組算出平均腫瘤重量，相對於未處理對照腫瘤求出各組之T/C値。 N 相當例業界人士了解或可使用例行實驗確定此處所述本於曰體例之特定具體例之相當例。此等相當例意圖皆含^明具 (請先閱讀^I：面之注意事項再填寫本頁} 於隨後申請專利範圍之範圍 -丁 - 、=口經濟部中央標導局貝工消費合作社印裝 -51 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枱 (210X297公[

Claims

533217 第087111729號專利申請案中文申請專利範圍替換本(92年3月) 六、申請專利範圍 1 · 一種下式化合物， A-B-D-E-F-L 其中 A 為選自由下列組成之群的胺基酸衍生物：D-N-甲基-六氫吡啶-2-羰基，L-N-甲基-六氫吡啶-2-羰基，2-[N，N-二甲基胺基]-異丁醯基，N -甲基-L-脯胺醯基，N-甲基嘧唑啶-4-羰基，L-脯胺醯基， L-六氮卩比淀-2-談基’ N -丙基-六氯p比症-2 -談基， D-六氣ρ比淀-2-幾基’ N-乙基-六氯ρ比淀-2-談基， N-甲基[2,2,5,5-四甲基]嘍唑啶-4-羰基，N-異丙基六氫吡啶-2-羰基，N，N-二甲基-2-環丙基甘胺醯基，N，N-二甲基-2-乙基-2-苯基甘胺醯基，D-脯胺酿基，N-甲基-D-脯胺醯基，Ν，Ν_二甲基- 2-(2 -氟苯基）甘胺酿基，1-吖-[3.3.0]雙環辛基-5-羰基， N，N-二甲基-2-[4-氟]苯基·甘胺醯基，N-甲基-[2,2,5,5 -四甲基]· p塞嗅啶-4-羰基，2-(R，S)-乙基-2-苯基甘胺醯基，D，L-1-胺基四氫茚羰基，n，N-二甲基- 2-(R，S) -甲基-2-苯基甘胺酿基，2_[N，N-二甲基胺基]四氫雖-2-羰基’ 5-[N，N-二甲基胺基]·5,6,7,8· 四氫-茶-5-羰基，Ν-異丙基-2-(R，s) -乙基-2-苯基甘胺醯基，1-[N，N-二甲基胺基]四氫茚·2_碳基，n，N-二甲基-2 -丙基-2 -苯基甘胺酿基，-二〒基-2-[4· 甲氧]苯基-甘胺醯基，Ν-甲基-3·羥-d，L-纈胺醯基，N，N-二甲基-D，L-2-異丙基苯基甘胺醯基，

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 533217 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍 N -甲基六氫吡啶-2-羰基，N-甲基-D，L-脯胺醯基， N，甲基-；ι，2,3,4-四氫異喹啉-1-羰基，N -甲基吖丁啶-2-羰基，N-異丙基吖丁啶-2-羰基，N，N-二甲基-[〇-甲基]絲胺醯基，N，N-二甲基-[〇-甲基]蘇胺醯基，N_甲基-1，2,3,4-四氫異喹啉-3-羰基，1-[N，N-二甲基胺基]環己基-1-羰基，1-[Ν，Ν-二甲基胺基]環戊基-1-羰基，及1，2,3,4-四氫異4啉-3-羰基； Β 為纈胺醯基或異白胺醯基； D 為Ν-甲基纈胺醯基； Ε及F各自為脯胺醯基；及 , L 為選自由下列組成之群：ΝΗ -芊基，Ν -甲氧基- Ν-苄基醯胺，第三丁基醯胺，第三丁酯，Ν -甲氧基-Ν-甲基醯胺，異丙基醯胺，異4峻淀基，[5-苯基] 異17号咬咬基，戊基（3)酿胺，（R)-苯乙基酿胺及（S)-苯乙基醯胺。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中 Α 為胺基酸衍生物選自包括D-N-甲基-六氫吡啶-2-羰基，N-乙基-D-六氫吡啶-2-羰基，N-異丙基-D-六氫吡啶-2-羰基，N，N-二甲基-2-環丙基-甘胺醯基，N-甲基-D-脯胺醯基，1-吖-[3.3.0]雙環辛基-5-羰基，沁甲基-[2,2,5,5-四甲基]“塞唑啶-4-羰基，2-(11，3)-乙基-2-笨基甘胺酿基’ D，L-1-胺基四氮印-1-談基’ N，N-二甲基-2-(R，S)-甲基-2-苯基甘胺醯基，5-[N，N- -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 533217 ABCD 六、申請專利範圍二甲基胺基]-5,6,7,8-四氫莕-5-羰基，l-[N，N-二甲基胺基]四氫茚-2-羰基，n，N-二甲基-2 -丙基-2-苯基甘胺醯基，N，N-二甲基-L-2·乙基-2-苯基甘胺醯基’ N，N-二甲基-D-2-乙基-2-苯基甘胺醯基，N-甲基-3-#f-D，L-纈胺醯基，n，N-二甲基-D，L-2-異丙基-苯基甘胺醯基，N-甲基-六氫吡啶_2·羰基，N-甲基-D，L-脯胺醯基，N·甲基-l，2,3,4-四氫異喹啉-1-羰基，N-甲基吖丁啶-2-羰基，N-異丙基吖丁啶-2-羰基’ N，N-二甲基-[〇-甲基]絲胺醯基，；μ[Ν，Ν-二甲基胺基]環己基-1-羰基及ΗΝ,Ν-二甲基胺基]環戊基-1-羰基； ' Β 為纈胺醯基； D 為Ν-甲基纈胺醯基；及 Ε及F各自為脯胺醯基。 3· —種治療哺乳類之癌症用之醫藥組合物，包含治療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 4·如申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中該哺乳類為人類。 5 . —種於哺乳動物中抑制實體腫瘤形成之醫藥組合物，包含治療有效量之如申請專利範圍第丨項之化合物。 6 . —種於哺乳動物中治療實體腫瘤之醫藥組合物，包含治療有效量之如申請專利範圍第1項之化合物。 7 .如申請專利範圍第5或6項之醫藥組合物，其中該哺乳動物為人類。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格（210X297公董） 533217 A B c D 申請專利範圍 •如申凊專利範圍第5或6項之醫藥組合物，其中該實體腫瘤係選自由下列組成之群：肺、乳房、結腸、攝護腺、膀胱、直腸、子宮内膜及血液性腫瘤。 9.如申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其中該癌症為血液方面惡性病。 10·如申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中該血液方面惡性病係選自由白血病及淋巴癌組成之群。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）