HRP980397A2 - Dolastatin 15 derivatives - Google Patents
Dolastatin 15 derivativesInfo
- Publication number
- HRP980397A2 HRP980397A2 HR08/896,394A HRP980397A HRP980397A2 HR P980397 A2 HRP980397 A2 HR P980397A2 HR P980397 A HRP980397 A HR P980397A HR P980397 A2 HRP980397 A2 HR P980397A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- methyl
- hydrogen
- formula
- Prior art date
Links
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2s)-1-[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical class C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 title description 9
- -1 2-ethylglycyl residue Chemical group 0.000 claims description 216
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 claims description 154
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 88
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 71
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 71
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 67
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 60
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 50
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 46
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 46
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 41
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 32
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 28
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 25
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 21
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 20
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 19
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 16
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 15
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 15
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 10
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 10
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 6
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 6
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 claims description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 claims description 5
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- MLLSSTJTARJLHK-UHFFFAOYSA-N 3-aminocyclopentane-1-carboxylic acid Chemical group NC1CCC(C(O)=O)C1 MLLSSTJTARJLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 4
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- BMVVXSIHLQYXJJ-UHFFFAOYSA-N 3-azoniabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical class C1CC2C(C(=O)O)NC1C2 BMVVXSIHLQYXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000180 D-prolyl group Chemical group N1[C@@H](C(=O)*)CCC1 0.000 claims description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001203 alloisoleucine group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 claims description 2
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 claims description 2
- 125000001382 thioacetal group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 11
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims 10
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 10
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims 3
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims 2
- 125000004981 cycloalkylmethyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical group OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 108010045552 dolastatin 15 Proteins 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 6
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- NTWMEKOIKAVWGG-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylazaniumyl)-2-methylpropanoate Chemical compound CN(C)C(C)(C)C(O)=O NTWMEKOIKAVWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HORDSXJPSRJTJV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-2-phenylbutanoic acid Chemical compound CCC(N(C)C)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HORDSXJPSRJTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000237379 Dolabella Species 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000237858 Gastropoda Species 0.000 description 2
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPSLZWSRHTULGU-UHFFFAOYSA-N Methylpipecolic acid Chemical compound CN1CCCCC1C(O)=O BPSLZWSRHTULGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 2
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPSLZWSRHTULGU-ZCFIWIBFSA-N (2r)-1-methylpiperidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound CN1CCCC[C@@H]1C(O)=O BPSLZWSRHTULGU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- CWLQUGTUXBXTLF-RXMQYKEDSA-N (2r)-1-methylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CN1CCC[C@@H]1C(O)=O CWLQUGTUXBXTLF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- JXGVXCZADZNAMJ-LLVKDONJSA-N (2r)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- BPSLZWSRHTULGU-LURJTMIESA-N (2s)-1-methylpiperidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound C[NH+]1CCCC[C@H]1C([O-])=O BPSLZWSRHTULGU-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- OMGHIGVFLOPEHJ-BYPYZUCNSA-N (2s)-2,5-dihydro-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- NLPSBXAUFDUXAQ-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-(dimethylamino)-3-methoxypropanoic acid Chemical compound COC[C@H](N(C)C)C(O)=O NLPSBXAUFDUXAQ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- LOVNXIOVTVMCHK-LURJTMIESA-N (2s)-n-methoxy-n-methylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CON(C)C(=O)[C@@H]1CCCN1 LOVNXIOVTVMCHK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- AUACPLOGXSJUHE-ZETCQYMHSA-N (2s)-n-propan-2-ylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AUACPLOGXSJUHE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ILQUVEWSVGFUFT-RITPCOANSA-N (2s,3r)-2-(dimethylamino)-3-methoxybutanoic acid Chemical compound CO[C@H](C)[C@H](N(C)C)C(O)=O ILQUVEWSVGFUFT-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOGQRKYKYWZCFU-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)C(C(O)=O)CC2=C1 OOGQRKYKYWZCFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFJFZTSCYUEMJL-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-3,4-dihydro-2h-naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)(C(O)=O)CCCC2=C1 PFJFZTSCYUEMJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2h-1,2,3-benzotriazine Chemical compound C1=CC=C2N(O)NN=CC2=C1 FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDNMFKYCFKRTRC-UHFFFAOYSA-N 1-methylazetidine-2-carboxylic acid Chemical compound CN1CCC1C(O)=O FDNMFKYCFKRTRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWLQUGTUXBXTLF-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound CN1CCCC1C(O)=O CWLQUGTUXBXTLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXSMFOUJZBBPIV-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-ylazetidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC(C)N1CCC1C(O)=O QXSMFOUJZBBPIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKCUMFJFAWFXDL-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-1,3-dihydroindene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(N(C)C)(C(O)=O)CC2=C1 SKCUMFJFAWFXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTFQHUWPHYFZRF-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-2-phenylpentanoic acid Chemical compound CCCC(N(C)C)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DTFQHUWPHYFZRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVWZSHDIPVXYQE-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylazaniumyl)-2-phenylpropanoate Chemical compound CN(C)C(C)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JVWZSHDIPVXYQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBXUDSPYIGPGGP-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-phenylbutanoate Chemical compound CCC(N)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 UBXUDSPYIGPGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJQPNDLYNSINAJ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-2-(dimethylamino)acetic acid Chemical compound CN(C)C(C(O)=O)C1CC1 BJQPNDLYNSINAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKFOSDNQLGCEHM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CC(C(O)=O)N(C)CC2=C1 SKFOSDNQLGCEHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DITCRFAWPPHSSC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(O)=O)N(C)CCC2=C1 DITCRFAWPPHSSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIZBUPXCNFMLRU-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-2-(propan-2-ylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)NC(CC)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HIZBUPXCNFMLRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OMDFZKXSWRGNGX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-methyl-2-(methylamino)butanoic acid Chemical compound CNC(C(O)=O)C(C)(C)O OMDFZKXSWRGNGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- UIVWXNPUCAHAJX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1,1-dioxo-2,5-diphenylthiophen-3-one Chemical compound O=S1(=O)C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 UIVWXNPUCAHAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N D-pipecolic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCCN1 HXEACLLIILLPRG-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-GSVOUGTGSA-N D-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000237378 Dolabella auricularia Species 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N L-pipecolic acid Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]1CCCC[NH2+]1 HXEACLLIILLPRG-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 1
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSPIYJQBLVDRRI-WDSKDSINSA-N N-methyl-L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- CWLQUGTUXBXTLF-YFKPBYRVSA-N N-methylproline Chemical compound CN1CCC[C@H]1C(O)=O CWLQUGTUXBXTLF-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CWUYOSYHUNLLRT-UHFFFAOYSA-N [2h-benzotriazol-4-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical class CN(C)C(=[N+](C)C)OC1=CC=CC2=C1N=NN2 CWUYOSYHUNLLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N butylazanide Chemical compound CCCC[NH-] MSZJEPVVQWJCIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- ZICBNHLULHJETL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methylpiperidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCN1C ZICBNHLULHJETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical class C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N propylphosphonic acid Chemical compound CCCP(O)(O)=O NSETWVJZUWGCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
- C12P19/28—N-glycosides
- C12P19/30—Nucleotides
- C12P19/34—Polynucleotides, e.g. nucleic acids, oligoribonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Stanje tehnike
Brojni kratki peptidi sa značajnim djelovanjem kao inhibitori rasta stanica bili su izolirani iz gastropoda iz Indijskog oceana Dolabella auricu1aria (Bai et al., Biochem . Pharmacology, 40 : 1859-1864 ); Beckwith et al., J. Natl. Cancer Inst., 85: 483-488 (1993) i tamo citirana literatura). Oni uključuju dolastatine 1-10 (U.S. patent br. 4,816,444, koji su izdali Pettit et al.) i dolastatin-15 (Europska patentna prijava br. 398558). Dolastatin 15, na primjer, značajno inhibira rast stanične linije limfocitne leukemije National Cancer Institute’s P388 (PS sistem), jakog sredstva koje predskazuje učinkovitost protiv raznih tipova humanih malignacija.
Izvanredno male količine raznih dolastatinskih peptida prisutnih u Dolabella auricularia (otprilike 1 mg na svakih 100 kg morskog gastropoda) i s tim povezane teškoće kod čišćenja količina dovoljnih za ispitivanje i upotrebu, potakle su napore za sintezom tih spojeva (Roux, et al., Tetrahedron, 50: 5345-5360 (1994); Shioiri, et al., Tetrahedron, 49: 1913-24 (1993); Patino, et al., Tetrahedron, 48: 4115-4122 (1992) i tamo navedena literatura). Međutim, sintetički dolastatin 15 ima nedostatke koji uključuju slabu topivost u vodenim sistemima i potrebne skupe polazne materijale za njegovu sintezu. To je opet dovelo do sinteze i ispitivanja strukturno modificiranih derivata dolastatina 15 [vidi: Bioorganic & Med. Chem. Lett., 4: 1947-50 (1994); WO 93 03054; JP-A-06234790, WO 93 23424].
Međutim, postoji potreba za sintetičkim spojevima s biološkom aktivnošću dolastina 15 koji imaju korisnu topivost u vodi i koji se mogu proizvesti učinkovito i ekonomično.
Kratki opis izuma
Spojevi predloženog izuma uključuju inhibitore rasta stanica koji su peptidi formule I,
A - B - D - E - F - (G)r- (K)s -L (I)
i njihove kiselinske soli, u kojoj A, B, D, E, F, G i K su ostaci α-amino kiselina, a svaki od s i r neovisno predstavlja 0 ili 1. L je jednovalentni radikal, na primjer, amino skupina, N-supstituirana amino skupina, (3-hidroksilamino skupina, hidrazido skupina, alkoksi skupina, tioalkoksi skupina, aminoksi skupina ili oksimato skupina.
U drugom aspektu predloženi izum uključuje farmaceutske sastave koji sadrže spoj formule I i farmaceutski prihvatljiv nosač.
Dodatna izvedba predloženog izuma je metoda za liječenje raka u sisavaca, kao čovjeka, koja uključuje davanje sisavcu učinkovite količine spoja formule I u farmaceutski prihvatljivom sastavu.
Opis izuma u pojedinostima
Predloženi izum odnosi se na peptide koji imaju antineoplastično djelovanje. On također uključuje farmaceutske sastave koji sadrže te spojeve i metode za liječenje raka u sisavca, kao čovjeka, davanjem tih sastava sisavcu.
Dolastatin 15, peptid izoliran iz morskog gastropoda Dolabella auricu1aria, je jaki inhibitor rasta stanica. Taj je spoj, međutim prisutan je u morskom gastropodu samo količinama u tragovima, i stoga ga je teško izolirati. Također je skupa njegova sinteza i ima skromnu topivost u vodi. Kako je ovdje prikazano, međutim, dolastatin 15 može poslužiti kao polazište za razvoj spojeva koji prevladavaju te nedostatke, a zadržavaju antineoplastično djelovanje ili pokazuju veće antineoplastično djelovanje nego prirodni proizvod. Izumitelji su otkrili da određene strukturne modifikacije dolastatina 15 daju spojeve s iznenađujuće poboljšanim terapeutskim mogućnostima za liječenje neoplastičnih bolesti u usporedbi s dolastatinom 10 i dolastatinom 15. Nadalje, spojevi predloženog izuma mogu se sintetizirati na uobičajen način, kako je dolje opisano u pojedinostima.
Za svrhe predloženog izuma pojam “monovalentnog radikala” odnosi se na srednji električno neutralan fragment molekule koji je sposoban oblikovati jednu kovalentnu vezu s drugim neutralnim fragmentom molekule. Jednovalentni radikali uključuju vodikov atom, alkilne skupine, kao što su metilna, etilna i propilna skupina, halogene atome kao atome fluora, klora i broma, arilne skupine, kao fenilne i naftilne skupine, i alkoksi skupine, kao što su metoksi i etoksi skupine. Dva jednovalentna radikala na susjednim sigma-povezanim atomima također mogu zajedno oblikovati pi vezu između susjednih atoma. Dva jednovalentna radikala mogu također biti povezani zajedno, na primjer, pomoću polimetilenske jedinice, tako da oblikuju cikličku strukturu. Na primjer, jedinica -N(R)R’, u kojoj je svaki od R i R’ jednovalentni radikal, mogu zajedno s dušikovim atomom oblikovati heterociklički prsten.
K tome, dva jednovalentna radikala, povezana na isti atom, mogu također zajedno oblikovati dvovalentni radikal, kao što je alikilidenska skupina, na primjer, propilidenska skupina.
U svrhe predloženog izuma pojam “normalni alkil” odnosi se na alkilnu skupinu ravnog ili razgranatog lanca, na primjer normalni (n-propil), -CH2-CH2-CH3).
Spojevi predloženog izuma mogu se prikazati formulom I,
A - B - D - E - F - (G)r- (K)s-L (I)
u kojoj A, B, D, E, F, G i K su ostaci α-amino kiselina; svaki od s i r neovisno predstavlja 0 ili 1; i L je jednovalentni radikal kao što je amino skupina, N-supstituirana amino skupina, β-hidroksilamino skupina, hidrazido skupina, alkoksi skupina, tioalkoksi skupina, aminoksi skupina ili oksimato skupina.
Peptidi formule I su općenito sastavljeni od L-amino kiselina, ali oni mogu sadržavati jednu ili više D-amino kiselina. U slijedećoj raspravi, ako nije naveden specifičan enantiomer, navod pojedinačne amino kiseline uključuje obadva enantiomera. Predloženi spojevi također mogu biti prisutni kao soli s fiziološki podnošljivim kiselinama, koje uključuju klorovodičnu kiselinu, limunsku kiselinu, vinsku kiselinu, mliječnu kiselinu, fosfornu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, octenu kiselinu, mravlju kiselinu, maleinsku kiselinu, fumarnu kiselinu, jabučnu kiselinu, sukcinsku kiselinu, malonsku kiselinu, sumpornu kiselinu, L-glutaminsku kiselinu, L-aspartinsku kiselinu, piruvinsku kiselinu, mucinsku kiselinu, benzojevu kiselinu, glukuronsku kiselinu, oksalnu kiselinu, askorbinsku kiselinu i N-acetilglicin.
U nastavku opis predloženog izuma uključuje opis pojedinačnih komponenata u pojedinostima i metode upotrebe spojeva koji su predmet patentne zaštite.
Spojevi predloženog izuma
Identitet skupine A
U jednoj izvedbi A je derivat prolina formule IIa,
[image]
u kojoj na predstavlja cijeli broj, ponajprij e 0, 1, 2 ili 3. Ra je jednovalentni radikal, kao vodikov atom ili nesupstituirana ili s fluorom supstituirana alkilna skupina, na primjer ravna, razgranata ili ciklička C1-C3-alkilna skupina koja je po potrebi supstituirana s 1 do 3 fluorova atoma; prikladni primjeri uključuju metil, etil, izopropil, 2-fluoretil, 2,2,2-trifluoretil, 1-metil-2-fluoretil, 1-fluormetil-2-fluoretil ili ciklopropil; prednosni su metil, etil ili izopropil.
U toj izvedbi, R1a je jednovalentni radikal, kao vodikov atom, alkilna skupina kao metilna, etilna, propilna skupina ili fenilna skupina. Fenilna skupina može biti supstituirana; prikladni supstituenti uključuju jedan ili više halogenih atoma, pri čemu se prednost daje fluoru, kloru i bromu, C1-C4-alkilne skupine, metoksi, etoksi, trifluormetilnu ili nitro skupine. Ra i R1a također mogu zajedno tvoriti propilenski most.
Svaki od R2a, R3a, R4a i R5a neovisno predstavlja jednovalentni radikal kao što je vodikov atom ili alkil, ponajprije metilna skupina.
U drugoj izvedbi, A je supstituirani derivat glicina formule IIIa,
[image]
u kojoj Ra ima značenje utvrdeno za Ra u formuli IIa, a R1a je jednovalentni radikal, na primjer, vodikov atom ili C1-C6-alkilna skupina, ponajprije metilna, etilna ili propilna skupina.
U toj izvedbi, R6a je jednovalentni radikal, kao alkilna, supstituirana alkilna, alkenilna, fenilna ili supstituirana fenilna skupina. Prikladni primjeri uključuju metoksimetil, 1-metoksietil, 1,1-dimetil-hidroksimetil, 1-trifluormetiletil, 1-trifluormetil-2,2,2-trifluoretil, vinil i 2-metilvinil. Fenilni supstituenti mogu uključiti jedan ili više halogenih atoma, ponajprije fluora, klora ili atoma broma, i alkilne, metoksi, etoksi, trifluormetil i nitro skupine.
Ako R1a predstavlja alkilnu skupinu, R a također može biti C1-C6-alkilna, cikloalkilna, nesupstituirana benzilna ili supstituirana benzilna skupina. Prikladni benzilni supstituenti uključuju jedan ili više halogenih atoma, kao atome fluora, klora ili broma, C1-C4-alkilne skupine, i metoksi, etoksi trifluormetilne i nitro skupine.
R7a je jednovalentni radikal, ponajprije metilna, etilna ili izopropilna skupina.
U drugoj izvedbi A je derivat α-amino kiseline formule IVa,
[image]
u kojoj ma predstavlja cijeli broj, ponajprije 1 ili 2 a Ra i R7a imaju značenja navedena za te supstituente u formuli IIIa.
U drugoj izvedbi A je derivat α-amino kiseline formule Va,
[image]
u koj oj Ra i R7a imaju značenja navedena za Ra i R7a u formuli IIIa.
U daljnjoj izvedbi A je derivat supstituiranog prolina formule VIa,
[image]
u kojoj Ra i R1a imaju značenja navedena za Ra i R1a u formuli IIa, a Xa je jednovalentni radikal, ponajprije hidroksil, alkoksi, na primjer metoksi ili etoksi skupina ili fluorov atom.
U drugoj izvedbi A je derivat tiaprolila formule VIIa,
[image]
u kojoj Ra, R1a, R2a, R3a, R4a i R5a imaj u značenja navedena za dotične supstituente u formuli IIa.
U slijedećoj izvedbi A je derivat 1,3-dihidro-izoindola formule VIIIa,
[image]
u kojoj Ra ima značenje navedeno za Ra u formuli IIa.
U drugoj izvedbi A je derivat 2-azabiciklo[2.2.1]-heptan-3-karboksilne kiseline formule IXa,
[image]
u kojoj Za predstavlja jednostruku ili dvostruku vezu, a Ra ima značenje navedeno za formulu IIa. 3-karbonilni supstituent može imati ekso ili endo orijentaciju.
U drugoj izvedbi A je derivat α-amino kiseline formule Xa,
[image]
u kojoj na ima značenje navedeno za na u formuli Iia, a R7a i Ra imaju značenja navedena za R7a i Ra u formuli IIIa.
Identitet skupine B
B je valilni, izoleucilni, alo-izoleucilni, norvalilni, 2-terc.butilglicilni ili 2-etilglicilni ostatak. B također može biti ostatak formule IIb,
[image]
u kojoj svaki od R1b i R2b predstavlja jednovalentan radikal. R1b je ponajprije vodik, a R2b je, na primjer, alkil, alkoksialkil ili alkenilna skupina. U prednosnoj izvedbi R2b je ciklopropilna skupina, ravna ili razgranata butilna, ponajprije tercijarna butilna skupina, metoksimetilna skupina, 1-metoksietilna skupina ili 1-metilvinilna skupina. K tome, R1b i R2b mogu zajedno tvoriti izopropilidensku skupinu.
Identitet skupine D
D je N-alkilvalilni, N-alkil-2-etilglicilni, N-alkil-2-terc.butilglicilni, N-alkil-norleucilni, N-alkil-izoleucilni, N-alkil-alo-izoleucilni ili N-alkil-norvalilni ostatak, gdje je alkilna N-skupina ponajprije metilna ili etilna skupina.
U drugoj izvedbi D je ostatak α-amino kiseline formule IId,
[image]
u kojoj Rd ima značenje navedeno za Ra u formuli IIIa, R1d je jednovalentni radikal, ponajprije vodikov atoma, a R2d je jednovalentni radikal, na primjer, alkil, alkoksialkil ili alkenilna skupina. U prednosnim izvedbama R2b je ciklopropilna skupina, ravna ili razgranata butilna, ponajprije tercijarna butilna skupina, metoksimetilna skupina, 1-metoksietilna skupina ili 1-metilvinilna skupina, kao ciklopropilna skupina, metoksimetilna skupina, 1-metoksietilna skupina ili 1-metilvinilna skupina. K tome, R1d i R2d mogu zajedno tvoriti izopropilidensku skupinu.
Alternativno, D može biti derivat prolina formule IIId,
[image]
u kojoj nd predstavlja cijeli broj, na primjer 1 ili 2, a R3d ima značenje utvrđeno za R1a u formuli IIIa. Xd je jednovalentni radikal, ponajprije vodikov atom, a u slučaju da nd predstavlja broj 1, on također može biti hidroksi ili alkoksi, na primjer metoksi ili etoksi skupina ili flurov atom.
Identitet skupine E
E je prolil, tiazolidinil-4-karbonil, homoprolil ili hidroksiprolilni ostatak ili ostatak cikličke α-amino karboksilne kiseline formule IIe,
[image]
u kojoj ne predstavlja cijeli broj, ponajprije 0, 1 ili 2. R1e ima značenje utvrđeno za R1a u formuli IIIa. Svaki od R2e i R3e predstavlja jednovalentan radikal i neovisno može biti vodikov atom ili alkil, ponajprije metilna skupina. R4e je jednovalentan radikal, ponajprije vodikov atom, hidroksi, alkoksi, na primjer metoksi ili etoksi skupina ili fluorov atom. R5e je jednovalentan radikal, ponajprije vodikov ili atom fluora. U slučaju da ne ima vrijednost 1, R3e i R4e zajedno mogu tvoriti dvostruku vezu ili R4e i R5e mogu zajedno biti dvostruko vezani kisikov radikal. U slučaju da ne ima vrijednost 1 ili 2, R1e i R2e zajedno mogu tvoriti dvostruku vezu.
U drugoj izvedbi E je ostatak 2- ili 3-amino-ciklo-pentankarboksilne kiseline formule IIIe,
[image]
u kojoj Re predstavlja alkilnu skupinu, kao što je metilna ili etilna skupina, a R1e ima značenje navedeno za R1a u formuli IIIa.
Identitet skupine F
F je prolil, 4-tiazolidinil-4-karbonil, homoprolil ili hidroksiprolilni ostatak. F također može biti ostatak cikličke α-amino kiseline formule IIf,
[image]
u kojoj nf predstavlja cijeli broj, ponajprije 0, 1 ili 2. R1f ima značenje navedeno za R1a u formuli IIIa. Svaki od R2f i R3f predstavlja jednovalentan radikal i neovisno može biti vodikov atom ili alkil, ponajprije metilna skupina. R4f je jednovalentan radikal, ponajprije vodikov atom, hidroksi, alkoksi, na primjer metoksi ili etoksi skupina ili fluorov atom. R5f je jednovalentan radikal, ponajprije vodikov ili fluorov atom. U slučaju da ne ima vrijednost 1, R3f i R4f zajedno mogu tvoriti dvostruku vezu ili R4f i R5f mogu zajedno biti dvostruko vezani kisikov radikal. U slučaju da nf ima vrijednost 1 ili 2, R1f i R1f zajedno mogu tvoriti dvostruku vezu.
U drugoj izvedbi F je ostatak 2- ili 3-aminociklo-pentankarboksilne kiseline formule IIIf,
[image]
u kojoj Rf predstavlja jednovalentan radikal, kao što je metilna ili etilna skupina, a R1f ima značenje navedeno za R1a u formuli IIIa.
U drugoj izvedbi F je N-alkilglicilni ili N-alkilalanilni ostatak, a alkilna skupina je ponajprije metilna ili etilna skupina.
Identitet skupine G
G je ostatak α-amino kiseline formule IIg,
[image]
u kojoj R1g predstavlja vodikov atom ili alkilnu skupinu, na primjer metil, etil ili n-propil. R2g može biti, na primjer, vodikov atom, alkil, arilalkil, heteroarilalkil ili arilna skupina. R1g predstavlja ponajprije etil, izopropil, terc.butil, izobutil, 2-metilpropil, ciklo-heksilmetil, benzil, tiazolil-2-metil, piridil-2-metil, n-butil, 2,2-dimetilpropil, naftilmetil, ili n-propilnu skupinu, ili supstituiranu ili nesupstituiranu fenilnu skupinu. Prikladni fenilni supstituenti uključuju jedan ili više halogenih atoma, ponajprije fluora, klora ili atoma broma, C1-C4-alkilne skupine, metoksi, etoksi, nitro ili trifluormetilne skupine ili dioksometilensku skupinu. Alternativno R1g i R2g mogu zajedno s α-ugljikovim atomom oblikovati ciklopentanski ili cikloheksanski prsten ili benzo-fuzionirani ciklopentanski prsten kao što je, na primjer, indanilna skupina.
Identitet skupine K
K je ostatak α-amino kiseline formule IIk,
[image]
u kojoj R1k ima identitet utvrđen za R1g u formulu IIg, a R2k ima identitet utvrđen za R2g u formulu II.
Identitet skupine L
U jednoj izvedbi L je amino ili supstituirana amino skupina formule IIl,
[image]
u kojoj
R1l predstavlja jednovalentni radikal kao što je vodikov atom, normalnu ili razgranatu, zasićenu ili nezasićenu C1-C18-alkoksi skupinu, supstituiranu ili nesupstituiranu ariloksi skupinu, supstituiranu ili nesupstituiranu aril-C1-C6-alkoksi skupinu, ili supstituiranu ili nesupstituiranu ariloksi-C1-C6-alkoksi ili heteroaril-C1-C6-alkoksi skupinu. Arilna skupina je ponajprije fenilna ili naftilna skupina. Heteroarilna skupina je petero- ili šesteročlani prstenasti sistem koji prednosno sadrži dušik, kisik ili sumpor, kao što je, na primjer, heteroarilna skupina derivirana od imidazola, izoksazola, izotioazola, tiazola, oksazola, pirazola, tiofena, furana, pirola, 1,2,4- ili 1,2,3-triazola, pirazina, indola, benzofurana, benzotiofena, indola, izoindola, indazola, kinolina, piridazina, pirimidina, benzimidazola, benzopirana, benzotiazola, oksadiazola, tiadiazola ili piridina. Prikladni arilni supstituenti uključuju jedan ili više halogenih, ponajprije atome fluora, klora i broma, C1-C4-alkilne skupine, metoksi, etoksi ili trifluormetilnu skupinu, dioksimetilensku skupinu ili nitro skupine.
R2l predstavlja jednovalentni radikal kao što je vodikov atom, ravna ili razgranata, zasićena ili nezasićena C1-C18-alkilna skupinu, C3-C10-cikloalkilna skupina, supstituirana ili nesupstituirana arilna skupina, ili supstituirana ili nesupstituirana heteroarilna skupina. Arilna skupina je ponajprije fenilna ili naftilna skupina. Heteroarilna skupina je petero- ili šesteročlani prstenasti sistem koji prednosno sadrži dušik, kisik ili sumpor, kao što je, na primjer, heteroarilna skupina derivirana od imidazola, izoksazola, izotioazola, tiazola, oksazola, pirazola, tiofena, furana, pirola, 1,2,4- ili 1,2,3-triazola, pirazina, indola, benzofurana, benzotiofena, indola, izoindola, indazola, kinolina, piridazina, pirimidina, benzimidazola, benzopirana, benzotiazola, oksadiazola, tiadiazola ili piridina. Prikladni arilni supstituenti uključuju jedan ili više halogenih, ponajprije atome fluora, klora i broma, C1-C4-alkilne skupine, metoksi, etoksi, trifluormetilnu skupinu, dioksimetilensku skupinu ili nitro skupine.
Alternativno, R2a može imati formulu IIr,
[image]
u kojoj a1 je cijeli broj kao 0, 1, 2, 3, 4 ili 5. R31 je jednovalentni radikal, ponajprije niža alkilna skupina, kao metil, etil, propil ili izopropilna skupina, R41 je jednovalentni radikal koji može biti zasićen ili djelomično nezasićen karbociklički sistem koji ima od 3 do 10 ugljikovih atoma, supstituirana ili nesupstituirana arilna ili heteroarilna skupina, pri čemu aril i heteroaril i prednosni supstituenti imaju značenje utvrđeno za R21 u formuli II1.
R21 također može biti supstituent formule IIIr,
-(CH2)2-W1-R51 (IIIr)
u kojoj W1 predstavlja kisik ili atom sumpora, ili N-R61 skupinu. R51 je jednovalentni radikal kao što je vodikov atom, C1-C4-alkil ili C3-C4-cikloalkilna skupina ili supstituirana ili nesupstituirana arilna ili arilmetilna skupina, pri čemu aril i njegovi prednosni supstituenti imaj u značenja navedena za R21 u formuli II1. R61 je jednovalentni radikal, ponajprije vodikov atom, C1-C4-alkilna skupina ili C3-C7-cikloalkilna skupina, C1-C18-alkanoilna skupina, benzoilna skupina ili supstituirana ili nesupstituirana arilna ili arilmetilna skupina, pri čemu aril i njegovi prednosni supstituenti imaju značenje navedeno za R21 u formuli II1.
Alternativno, R21 može biti supstituent formule IVr,
-(CH2)b1-Z1 (IVr)
u kojoj b1 predstavlja cijeli broj, ponajprije 2, 3 ili 4. Z1 može biti jednovalentni radikal kao formil, aminokarbonil ili hidrazinokarbonilna skupina, ili ciklička ili aciklička acetalna ili tioacetalna skupina.
R21 može također biti sustituent formulu Vr,
[image]
u kojoj b1 ima gore navedeno značenje. R71 također može biti jednovalentni radikal kao što je poliglikolna skupina formule -O-(CH2-CH2-O)d1-CH3, gdje d1 j e cijeli broj , ponajprije u području od 2 do 4 ili od 40 do 90.
R21 može, nadalje, biti ugljikovodik formulu VIr,
[image]
gdje R81 predstavlja jednovalentni radikal kao što je vodikov atom, C1-C4-alkanoil ili alkilna skupina, benzoilna skupina ili benzilna skupina.
L također može biti β-hidroksilamino skupina formule III1,
[image]
u kojoj R91 predstavlja jednovalentni radikal kao što je vodikov atom, C1-C6-alkil ili supstituirana ili nesupstituirana arilna skupina, pri čemu aril i njegovi prednosni supstituenti imaju značenje navedeno za R21. R101 je jednovalentni radikal, ponajprije vodikov atom, alkil, na primjer, metil ili fenilna skupina.
Ako r i/ili s je 1, L također može biti amino skupina formule IV1,
[image]
u kojoj svaki od R21 i R41 predstavlja jednovalentni radikal. R21 i R41 također mogu biti povezani vezom ugljik-ugljik.
Drugi podrazred spojeva prema ovom izumu uključuje peptide formule I u kojoj L predstavlja hidrazido skupinu formule V1,
[image]
u kojoj R111 predstavlja jednovalentni radikal, ponjaprije vodikov atom. R121 može biti jednovalentni radikal kao vodikov atom, ravna ili razgranata C1-C8-alkilna skupina, C3-C8-cikloalkilna skupina, C3-C8-cikloalkil-C1-C4-alkilna skupina ili supstituirana ili nesupstituirana arilna, heteroarilna, aril-C1-C4-alkilna ili heteroaril-C1-C4-alkilna skupina, pri čemu se aril, heteroaril i njihovi prednosni supstituenti mogu odabrani iz skupine za izbor R21.
Ako je r i/ili s jednak 1, R111 se također može lz odabrati iz skupine navedene za izbor R121, a dva radikala zajedno mogu dodatno oblikovati propilenski ili butilenski most.
Drugi podrazred spojeva ovog izuma uključuje peptide formule I u kojoj L predstavlja jednovalentan radikal formule -O-R131 ili formule -S-R131, gdje R131 predstavlja jednovalentan radikal kao što je C3-C10-cikloalkilna skupina, ravna ili razgranata C2-C16-alkenilmetilna skupina ili C1-C16-alkilna skupina koja može biti supstituirana s 1 do 5 halogenih, ponajprije fluorovih atoma.
R131 također može biti radikal -(CH2)e-R141, gdje e je cijeli broj, ponajprije 1, 2 ili 3. R141 je jednovalentni radikal, ponajprije zasićen ili djelomično nezasićen C3-C10-karbocikl.
R131 može nadalje biti jednovalentni radikal -[CH2-CH=C (CH3) -CH2]f-H, gdje je f cijeli broj, ponajprije 1, 2, 3 ili 4.
R131 također može biti radikal -[CH2-CH2-O]g-CH3, gdje je g cijeli broj, ponajprije u području od 1 do 5.
R131 također može biti radikal -(CH2)h-aril ili -(CH2)h heteroaril, gdje aril i heteroaril također mogu biti supstituirani, i, samo s njihovim prednosnim supstituentima, mogu se odabrati iz skupine navedene za R21. h je cijeli broj, ponajprije 0, 1, 2 ili 3.
R131 može nadalje biti radikal -(CH2)b-W1-R51. Svaki od b, W1 i R1 može biti odabran iz mogućnosti opisanih za formulu IV1.
Drugi podrazred spojeva ovog izuma uključuje peptide formule I u kojoj L predstavlja aminoksi skupinu formule -O-N(R151) (R161) , gdje svaki od R151 i R161 predstavlja jednovalentni radikal koji neovisno može biti vodikov atom, ravna ili razgranata C1-C8-alkilna skupina, koja može biti supstituirana s halogenim, ponajprije fluorovim atomina, C3-C8-cikloalkilna skupina, C3-C8-cikloalkil-C1-C4-alkina skupina, supstituirana ili nesupstituirana arilna ili heteroarilna skupina ili supstituirana ili nesupstituirana aril-C1-C4-alkilna skupina. Arilne i heteroarilne skupine i njihovi prednosni supstituenti mogu se odabrati iz mogućnosti zavedenih za R21. R161 se također može odabrati između mogućnosti navedenih za R151. K tome, R151 i R161 mogu zajedno oblikovati petero-, šestero- ili sedmeročlani heterocikl. Spojevi predloženog izuma uključuju nadalje soli gore opisanih spojeva s fiziološki podnošljivim kiselinama.
Drugi podrazred spojeva ovog izuma uključuje peptide formule I u kojoj L je oksimato skupina formule -O-N=C(R151) (R161), R151 i R161 se mogu odabran između gore navedenih mogućnosti i, k tome, mogu zajedno oblikovati ciklički sistem koji uključuje, ponajprije, od 3 do 7 atoma u prstenu. Taj ciklički sistem može dodatno biti fuzioniran na jedan ili više aromatskih prstenova. Posebno prednosni ciklički sistemi prikazani su u nastavku.
[image]
U jednoj izvedbi izumom su dati spojevi formule I u kojoj A predstavlja derivat amino kiseline odabran iz skupine koju čine N-alkil-D-prolil, N-alkil-L-propil, N-alkil-D-piperidin-2-karbonil, N-alkil-L-piperidin-2-karbonil, N,N-dialkil-D-2-etil-2-fenilglicil i N,N-di-alkil-L-2-etil-2-fenilglicil, gdje alkil je metil, etil ili izopropil; i B je valil, izoleucil ili 2-t-butil-L-glicilni ostatak.
Prednosni spojevi izuma uključuju spojeve formule I u kojoj svaki od r i s predstavlja 0. A je derivat amino kiseline odabran iz skupine koju čine
D-N-metil-piperidin-2-karbonil, L-N-metil-piperidin-2-karbonil, N,N-dimetilamino-izobutiril,
N-metil-L-prolil, N-metil-L-tiazolidin-4-karbonil, N,N-dimetilglicil, L-prolil, L-piperidin-2-karbonil,
N-propil-D-piperidin-2-karbonil, D-piperidin-2-karbonil, N-etil-D-piperidin-2-karbonil,
N-metil-[2,2,5,5-tetrametil]-L-tiazolidin-2-karbonil, N-izopropil-D-piperidin-2-karbonil,
N,N-dimetil-2-ciklopropilglicil, N,N-dimetil-L-2-etil-2-fenilglicil, N,N-dimetil-D-2-etil-2-fenilglicil, D-prolil,
N-metil-D-prolil, N,N-dimetil-2-(2-fluorfenil)glicil, 1-aza-[3,3,0]biciklooktil-5-karbonil,
N,N-dimetil-2-[4-fluor]fenil-glicil, N-metil-[2,2,5,5-tetrametil]-tiazolidin-2-karbonil,
2-(R,S)-etil-2-fenilglicil, D,L-1-aminoindan-1-karbonil, N,N-dimetil-2-(R,S)-metil-2-fenilglicil,
2-[N,N-dimetilamino]indan-2-karbonil, 5-[N,N-dimetilamino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-5-karbonil,
N-izopropil-2-(R,S)-etil-2-fenilglicil, 1-[N,N-dimetilamino]indan-2-karbonil, N,N-dimetil-2-propil-2-fenilglicil,
N,N-dimetil-2-[4-metoksi]fenil-glicil, N-metil-3-hidroksi-D,L-valil, N,N-dimetil-D, L-2-izopropil-2-fenilglicil,
N-metilpiperidin-2-karbonil, N-metil-L-prolil, N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-1-karbonil,
N-metilazetidin-2-karbonil, N-izopropilazetidin-2-karbonil, N,N-dimetil-[O-metil]seril,
N, N-dimetil-[O-metil]treonil, N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonil,
1-[N,N-dimetilamino]cikloheksil-1-karbonil, 1-[N,N-dimetilamino]ciklopentil-1-karbonil i
1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonil.
B je valil, izoleucil ili 2-terc.butilglicil. D je N-metilvalil, N-metil-2-terc.butilglicil ili N-metilizoleucil. Svaki od E i F je neovisno prolil, tiaprolil, homoprolil, hidroksiprolil, 3,4-didehidroprolil, 4-fluor-prolil i 3-metilprolil. L je alkoksi skupina ili amino skupina formule R11-N-R21, gdje su R11 i R21 neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkoksi, hidroksi, alkil i alkilaril.
U posebno prednosnoj podskupini spojeva prema izumu svaki od r i s je 0. A je derivat amino kiseline odabran iz skupine koju čine
D-N-metil-piperidin-2-karbonil, N-etil-D-piperidin-2-karbonil, N-izopropil-D-piperidin-2-karbonil,
N,N-dimetil-2-ciklopropilglicil, N-metil-D-prolil, 1-aza-[3,3,0]biciklooktil-5-karbonil,
N-metil-[2,2,5,5-tetrametil]-tiazolidin-2-karbonil, 2-(R, S)-etil-2-fenilglicil, D, L-1-aminoindan-1-karbonil,
N,N-dimetil-2-(R,S)-metil-2-fenilglicil, 5-[N, N-dimetilamino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-5-karbonil,
1-[N,N-dimetilamino]indan-2-karbonil, N,N-dimetil-2-propil-2-fenilglicil, N,N-dimetil-L-2-etil-2-fenilglicil,
N,N-dimetil-D-2-etil-2-fenilglicil, N-metil-3-hidroksi-D, L-valil, N,N-dimetil-D, L-2-izopropil-2-fenilglicil,
N-metil-piperidin-2-karbonil, N-metil-D, L-prolil, N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-1-karbonil,
N-metilazetidin-2-karbonil, N-izopropilazetidin-2-karbonil, N,N-dimetil-[0-metil]seril,
1-[N,N-dimetilamino]cikloheksil-1-karbonil i 1-[N,N-dimetilamino]ciklopentil-1-karbonil.
B je valil; D je N-metilvalil; i svaki od E i F je prolil. L je C1-C4-alkoksi skupina ili amino skupina formule R11-N-R21, gdje su svaki od R11 i R21 neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, C1-C6-alkoksi, hidroksi, ravan, ciklički ili razgranati C1-C12-alkil i fenilakil.
Metode sinteze
Spojevi predloženog izuma mogu se proizvesti metodama poznatim u sintezi peptida. Tako se peptidi mogu sastaviti sekvencno iz pojedinačnih amino kiselina ili povezivanjem prikladnih malih peptidnih fragmenata. Kod sekvencnog sastavljanja peptidni lanac se postupno produljuje, počevši na C-kraju s jednom amino kiselinom po stupnju. Kod fragmentog povezivanja fragmenti različitih duljina mogu se povezati zajedno, a fragmenti se mogu dobiti po redu sekvencnim povezivanjem od amino kiselina ili fragmentnim povezivanjem još uvijek kraćih peptida.
U obadva slučaja, kod sekvencnog povezivanja i kod fragmentnog povezivanja, treba povezati jedinice tvorbom amidne veze, što se može provesti pomoću mnogih enzimskih i kemijskih metoda. Kemijske metode za tvorbu amidne veze opisane su u pojedinostima u standardnoj literaturi peptidne kemije, uključiv Müller, Methoden der organischen Chemie Vol. XV/2, 1-364, Thieme Verlag, Stuttgart, (1974); Stewart and Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 31-34 i 71-82, Pierce Chemical Company, Rockford, IL (1984); Bodanszky, et al., Peptide Synthesis, 85-128, John Wiley & Sons, New York, (1976). Prednosne metode uključuju azidne metode, metode simetričnih i miješanih anhidrida, upotrebu in situ stvorenih ili prednosnih aktivnih estera, upotrebu uretanski zaštićenih N-karboksi anhidrida amino kiselina i tvorbu amidne veze upotrebom reagenata za povezivanje, kao što su aktivatori karboksilnih kiselina, posebno dicikloheksilkarbodiimid (DCC), diizopropilkarbodiimid (DIC), 1-etoksikarbonil-2-etoksi-1,2-dihidrokinolin (EEDQ), pivaloil klorid, 1-etil-3-(3-dimetil-aminopropil)-karbodiimid hidroklorid (EDCI), anhidrid n-propan-fosfonske kiseline (PPA), N,N-bis (2-okso-oksazolidinil)-amidofosforil klorid (BOP-Cl), brom-tris-pirolidino-fosfonijev heksafluorfosfat (PyBrop), difenilfosforil azid (DPPA), Castrov reagent (BOP, ByBop), O-benzotriazolil-N,N,N’,N’-tetrametiluronijeve soli (HBTU), O-azabenzo-triazolil-N,N,N’,N’-tetrametiluronijeve soli (HATU), dietilfosforil cijanid (DEPCN), 2,5-difenil-2,3-dihidro-3-okso-4-hidroksitiofen dioksid (Steglichov reagent; HOTDO), i 1,1’-karbonildiimidazol (CDI). Reagenti za povezivanje mogu se upotrijebiti sami ili u kombinaciji s dodacima kao što su N,N-dimetil-4-aminopiridin (DMAP), N-hidroksibenzotriazol (HOBt), N-hidroksibenzotriazol (HOOAt), N-hidroksibenzotriazin (HOOBt), N-hidroksisukcinimid (HOSu) ili 2-hidroksipirdin.
Iako u enzimskoj sinezi peptida upotreba zaštitnih skupina općenito nije potrebna, reverzibilna zaštita reaktivnih skupina koje nisu uključene u tvorbu amidnih veza je nužna za obadva reaktanta u kemijskoj sintezi. Tri uobičajena postupka sa zaštitnim skupinama preporučaju se za kemijsku sintezu peptida: postupak s benziloksi-karbonilom (Z), s t-butoksikarbonilom (Boc) i s 9-fluor-enilmetoksikarbonilom (Fmoc). U svakom slučaju zaštitna skupina identificirana je na α-amino skupini jedinice koja produljuje lanac. Pregled zaštitnih skupina amino kiselina u pojedinostima dat je u Müller, Methoden der organischen Chemie Vol. XV/1, str. 20-906, Thieme Verlag, Stutgart (1974). Upotrijebljene jedinice za povezivanje peptidnog lanca mogu reagirati u otopini, u suspenziji ili metodama sličnim onima koje je opisao Merrifield u J. Am. Chem. Soc., 85: (1963) 2149.
Otapala prikladna za sintezu peptida uključuju svako otapalo koje je inertno pod reakcijskim uvjetima, posebno vodu, N, N-dimetilformamid (DMF), dimetil sulfoksid (DMSO), acetonitril, diklormetan (DCM), 1,4-dioksan, tetrahidrofuran (THF), N-metil-2-pirolidon (NMP) i mješavine tih otapala.
Sinteza peptida na polimernoj podlozi može se provesti u prikladnom inertnom organskom otapalu u kojem su topivi derivati polaznih amino kiselina. Međutim, prednosna otapala uz to moraju imati svojstvo da u njima smola bubri, kao što je DMF, DCM, NMP, acetonitril i DMSO i mješavina ovih otapala. Nakon sinteze, peptid se skida s polimerne podloge. Uvjeti pod kojima se vrši odcjepljivanje za različite tipove smola opisani su u literaturi. Reakcije odcjepljivanja, koje se najčešće primjenjuju, katalizirane su s kiselinom ili s paladijem, a provode se, na primjer, u tekućem bezvodnom fluorovodiku, bezvodnoj trifluormetansulfonskoj kiselini, razrijeđenoj ili koncentriranoj trifluoroctenoj kiselini i mješavini octena kiselina/diklormetan/trifluoretanola. Posljednji postupak se može provesti i u THF-u ili u mješavinama THF-DCM u prisutnosti slabe baze, kao što je morfolin. Određene zaštitne skupine se također odcjepljuju pod tim uvjetima.
Djelomična zaštita peptida također može biti potrebna prije određenih reakcija derivatizacije. Na primjer, peptidi dialkilirani na N-kraju mogu se proizvesti povezivanjem odgovarajuće N,N-dialkilamino kiseline na peptid u otopini ili na polimernoj podlozi redukcijskim alkiliranjem peptida vezanog na smolu u DMF/1%-tnoj octenoj kiselini s NaCNBH3 i odgovarajućim aldehidom ili hidrogeniranjem peptida u otopini u prisutnosti odgovarajućeg aldehida ili ketona i Pd/ugljena.
Razne ne-prirodno nastale amino kiseline kao i ovdje opisane različite ne-aminokiselinske jedinice mogu se dobiti od komercijalnih dobavljača ili se mogu sintetizirati iz komercijalno dostupnih polaznih materijala primjenom metoda poznatih u struci. Na primjer, amino kiselinski dogradni blokovi sa skupinama R i R mogu se proizvesti metodom koju su opisali Wuensch i Weyl u Methoden der organischen Chemie, vol. XV, Springer Verlag; Stuttgart, str. 306 (1974) i u tamo citiranoj literaturi.
Metode upotrebe spojeva koji su predmet patentne zaštite
U drugoj izvedbi predloženi izum obuhvaća metodu za djelomičnu ili potpunu inhibiciju stvaranja ili drugačijeg liječenja (npr. suzbijanjem ili inhibicijom daljnjeg razvoja) tvrdih tumora (npr. tumora pluća, dojke, debelog crijeva, prostate, mjehura, rektuma ili endometrijalnih tumora) ili hematoloških malignacija (npr. leukemije, limfoma) u sisavaca, na primjer, čovjeka, davanjem sisavcu terapeuski učinkovite količine spoja ili kombinacije spojeva formule I. Spoj (spojevi) se može dati sam ili u farmaceutskom sastavu koji sadrži spoj (spojeve) i prihvatljiv nosač ili sredstvo za razrijeđenje. Davanje se može provesti na bilo koji način koji je uobičajen za farmaceutska, ponajprije onkološka sredstva, uključiv oralan i paretneralan način kao što je subkutano, intravenski, intramuskularno i intraperitonealno, nazalno ili rektalno.
Spoj (spojevi) se može dati sam ili u obliku farmaceutskih sastava koji sadrži spoj ili spojeve formule I zajedno s farmaceutski prihvatljivim nosačem prikladnim za željeni način davanja. Takovi farmaceutski sastavi mogu biti kombinacije proizvoda, tj. mogu također sadržavati i druge terapeutski aktivne sastojke.
Doziranje koje se daje sisavcu, kao čovjeku, sadrži terapeutski učinkovitu količinu ovdje opisanog spoja. Kako se ovdje rabi, “terapeutski učinkovita količina” je količina dovoljna za inhibiciju (djelomičnu ili potpunu) stvaranja tumora ili hematološke malignacije ili za reverzan razvoj tvrdog tumora ili drugih malignacija ili za sprečavanje ili smanjenje njegove daljnje progresije. Za određeno stanje ili metodu liječenja, doziranje se određuje empirijski primjenom poznatih metoda i ovisi o faktorima kao što je biološko djelovanje dotičnog upotrebljenog spoja, načinu davanja, starosti i tjelesnoj težini pacijenta, naravi i raširenosti simptoma, učestalosti liječenja, davanju drugih terapija, i o željenom učinku. Tipična dnevna doza kreće se od pribl. 0,05 do pribl. 50 miligrama po kilogramu tjelesne težine kod oralnog davanja i od pribl. 0,01 do pribl. 20 miligrama po kilogramu tjelesne težine kod parenteralnog davanja.
Spojevi predloženog izuma mogu se dati u uobičajenim krutim ili tekućim oblicima farmaceutskog davanja, npr. kao neprevučene ili tablete prevučene s filmom, kapsule, puderi, granule, čepići ili otopine. Oni se proizvode na uobičajen način. U tu svrhu aktivne tvari se mogu preraditi s uobičajenim farmaceutskim pomoćnim sredstvima kao što su veziva za tablete, punila, konzervansi, sredstva za rastvaranje tableta, sredstva za regulaciju tecivosti, plastifikatori, sredstva za kvašenje, sredstva za dispergiranje, emulgatori, otapala, sastavi za trajno oslobađanje, antioksidanti i/ili potisni plinovi (vidi H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Oblici davanja dobiveni na ovaj način tipično sadrže od pribl. 1 do 90 mas. % aktivne tvari.
Predloženi izum prikazat se će sada pomoću slijedećih primjera kojima nije svrha ograničenje izuma.
Primjeri
U primjerima proteinogene amino kiseline navode se u kraticama upotrebom poznatog troslovnog koda. Ostale upotrijebljene kratice jesu: TFA = trifluoroctena kiselina, Ac = octena kiselina, DCM = diklormetan, DMSO = dimetilsulfoksid, Bu = butil, Et = etil, Me = metil, Bzl = benzil. Ako nije navedeno drugačije u navedenim spojevima sve proteinogene amino kiseline su L-amino kiseline.
Opći postupci
Peptidi ovog izuma sintetizirani su klasičnom sintezom iz otopine primjenom Z- i Boc-metodologije kako je gore opisano ili standardnim metodama na krutoj fazi primjenom postupka s Boc i Fmoc zaštitnim skupinama.
U slučaju sinteze na krutoj fazi, N,N-dialkil-penta ili heksapeptidne kiseline oslobođene su s krute podloge i zatim povezane s odgovarajućim C-terminalnim aminima u otopini. Kao reagenti za povezivanje amino kiseline iza N-metilamino kiseline upotrijebljeni su BOP-Cl i PyBrop.
Vremena reakcija bila su odgovarajuće dulja. Za redukcijsko alkiliranje N-kraja, peptidna smola je deprotektirana na N-kraju i zatim je reagirala s trostrukim molarnim suviškom aldehida ili ketona u DMF/1%-tnoj octenoj kiselini s dodatkom 3 ekvivalenta NaCNBH3. Po završetku reakcije (negativan Kaiserov test) smola je isprana nekoliko puta s vodom, izopropanolom, DMF-om i diklormetanom.
Kod sinteza u otopini, za povezivanje amino kiseline iza N-metilamino kiseline najpovoljnija je upotreba Boc zaštićene amino kiseline NCAs (N-terc.butiloksikarbonil-amino kiselina-n-karboksi-anhidridi), Z-zaštićene amino kiseline NCAs (N-benziloksikarbonil-amino kiselina-N-karboksi-anhidridi), ili upotreba pivaloil klorida kao sredstva za kondenzaciju. Redukcijsko alkiliranje N-kraja može se provesti npr. reakcijom N-terminalno deprotektiranih peptida ili amino kiselina s odgovarajućim aldehidima ili ketonima upotrebom NaCNBH3 ili vodik-Pd/C.
Valil-N-metilvalil-prolil-prolilbenzilamid hidroklorid proizveden je na primjer metodom opisanom u njemačkoj patentnoj prijavi br. DE 19527575 Al.
Čišćenje se provodi gel kromatografijom (SEPHADEX G-10, G-15/10% HOAc, SEPHADEX LH20/MeOH), srednjetlačnom kromatografijom (štacionarna faza: HD-SIL C-18, 20-45 mikrona, 100 Å; mobilna faza: gradijent s A = 0,1 % TFA/MeOH, B = 0,1% TFA/H2O), preparativnom HPLC (stacionarna faza: Waters Delta-Pak C-18, 15 mikrona, 100 Å; mobilna faza: gradijent s A = 0,1% TFA/MeOH, B = 0,1% TFA/H2O), ili kristalizacijom.
Čistoća dobivenih proizvoda određena je analitičkom HPLC (štacionarna faza: 100 2,1 mm VYDAC C-18, 5 mikrona, 300 Å; mobilna faza: CH3CN/H2O gradijent, puferirano s 0,1% TFA, 40°C); ili 3,9 mm VYDAC C-18, 30°C). Karakterizacija je izvršena masenom sprektroskopijom bombardiranjem s brzim atomima i NMR-spektroskopijom.
Primjer 1
Sinteza [N-metil-L-piperidin-2-karbonil]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn (spoj 1) i
[N-metil-D-piperidin-2-karbonil]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn (spoj 2)
Pripravljanje N-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline
Etil ester N-metil-piperidin-2-karboksilne kiseline (5,1 g) otopi se u mješavini od 100 ml metanola i 10 ml vode. Doda se NaOH (8 g) i reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Zatim se otopinu neutralizira sa solnom kiselinom, ispari do suhog i ispari 4 puta s toluenom. Dobiveni praškasti ostatak se koristi izravno u slijedećem stupnju.
Pripravljanje [N-metil-L-piperidin-2-karbonil]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn
Ostatak proizveden kako je gore opisano (5,05 g) i H-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCl (4,88 g) otopi se u 50 ml suhog DMF-a. Otopinu se ohladi na lednoj kupelji i zatim se doda 1,52 g DEPCN i 2,66 ml trietilamina. Reakcijsku smjesu se miješa 2 sata pri 0°C i zatim preko noći pri sobnoj temperaturi. DMF se odstrani isparavanjem pod smanjenim tlakom. Ostatak se razrijedi s diklormetanom i organsku fazu se ispere s vodenom solnom kiselinom (pH 2) i vodom, osuši se preko natrijevog sulfata i ispari se do suhog. Diastereomernu smjesu se zatim rastavi vakuumskom kromatografijom upotrebom gradijenta heptan/etil acetata i diklormetan/metanola. Pod uvjetima HPLC opisanim u prethodnom poglavlju (referzna faza C-18) izomer 1 ima vrijeme retencije od 14,9 minuta, a izomer 2 ima vrijeme retencije od 15,8 minuta. Obadva izomera karakterizirana su masenom spektrometrijom bombardiranjem s brzim atomima ([M + H]+ = 639).
Primjer 2
Pripravljanje Me2Aib-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn (spoj 3)
Pripravljanje 2-[N,N-dimetilamino]-izomaslačne kiseline
2-amino-izomaslačnu kiselinu (10,3 g) otopi se u 200 ml metanola. Nakon dodatka 25 ml vodenog formaldehida i 1 g 10%-tnog Pd/C, reakcijsku smjesu se hidrogenira preko noći pri sobnoj temperaturi. Katalizator se odfiltrira, i filtrat se ispari do suhog. Ostatak kristalizira iz izopropanola, čime se dobije 4,8 g željenog proizvoda.
Pripravljanje Me2Aib-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCl
2-[N,N-dimetilamino]-izomaslačna kiselina (1,3 g, 10 mmolova) i 5,5 g (10 mmolova) H-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCl otope se u 50 ml suhog DMF-a. Ohladi se na 0°C i zatim se u reakcijsku smjesu doda 1,6 g DEPCN (10 mmolova) i 2,9 ml trietilamina. Reakcijsku smjesu se miješa 2 sata pri 0°C i preko noći pri sobnoj temperaturi. Zatim se doda ledenu vodu (50 ml), i dobivenu smjesu se ekstrahira dva puta s dietil eterom. Eterski ekstrakti se isperu s 1N NaOH (1 x) i s vodenom NaCl (3 x), zatim se osuše preko natrijevog sulfata i ispare do suhog pod smanjenim tlakom. Proizvod kristalizira iz 100 ml dietil etera s HCl/eterom i prekristalizira se iz acetona, čime se dobije 1,2 g željenog proizvoda, koji je karakteriziran masenom spektrometrijom bombardiranjem s brzim atomima
([M + H]+ = 627).
Primjer 3
Pripravljanje [N,N-dimetil-2-etil-2-fenilglicil)-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCl (spoj 4)
Pripravljanje [N,N-dimetil-2-etil-2-fenilglicil)-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCl
2,07 g (10 mmolova N,N-dimetil-2-etil-2-fenilglicina i 5,5 g (10 mmolova) H-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCl otopi se u 100 ml suhog DMF-a. Ohladi se na 0°C, doda se 1,6 g DEPCN (10 mmolova) i 2,9 ml trietilamina. Reakcijsku smjesu se miješa 2 sata pri 0°C i preko noći pri sobnoj temperaturi, i zatim se obradi kako je gore opisano. Sirov proizvod kristalizira iz dietil etera s HCl/eterom čime se dobije 4 g željenog proizvoda, koji je karakteriziran masenom spektrometrijom bombardiranjem s brzim atomima
([M + H]+ = 703).
Primjer 4
Pripravljanje [N-metil-D-Pro)-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn (spoj 5)
Pripravljanje Z-D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn
3,74 g Z-D-Pro-OH (15 mmolova, BACHEM) i 8,25 g HVal-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCl (15 mmolova) otopi se u 80 ml suhog DMF-a. Kad se ohladi na 0°C doda se 2,4 g DEPCN (2,25 ml, 15 mmolova) i 4,2 ml trietilamina (30 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa nekoliko sati pri 0°C i preko noći pri sobnoj temperaturi, zatim se DMF ispari pod smanjenim tlakom. Ostatak se razrijedi s etil acetatom i temeljito ispere s razrijeđenom HCl (pH 2), vodom, razrijeđenom vodenom NaOH (pH 9-10) i s vodom. Organsku fazu se osuši preko natrijevog sulfata i ispari do suhog, čime se dobije 9,2 g željenog zaštićenog pentapeptida.
Pripravljanje D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCl
8,2 g (11 mmolova) 2-D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn otopi se u 70 ml metanola. Nakon dodatka 0,7 ml koncentrirane solne kiseline i 0,3 g 10%-tnog paladij/ugljena u otopinu, reakcijsku smjesu se hidrogenira. Filtracijom i isparavanjem otapala dobije se ostatak koji se otopi u vodi, namjesti se na pH 2 i ekstrahira dva puta s etil acetatom. Vodenu fazu se namjesti na pH 9-10 i ekstrahira dva puta s diklormetanom. Organski ekstrakti se ispare i ostatak se ponovno otopi u dietil eteru i kristalizira dodatkom HCl/etera kao hidrokloridna sol, čime se dobije 6,5 g željenog proizvoda.
Pripravljanje [N-metil-D-Pro]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCl
1,94 g (3 mmola) D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCl se otopi u 30 ml metanola. Toj otopini se zatim doda 0,3 g 10%-tnog paladij/ugljena i 1,5 ml vodene otopine formaldehida i reakcijsku smjesu se hidrogenira. Ostatak dobiven nakon filtracije i isparavanja otapala se otopi u vodi, namjesti se na pH 2 i ekstrahira dva puta s dietil eterom i još nekoliko puta s diklormetanom. Vodenu fazu se namjesti na pH 9-10 i ekstrahira dva puta s diklormetanom. Organski ekstrakti se osuše preko natrijevog sulfata i ispare do suhog. Ostatak kristalizira kao hidrokloridna sol čime se dobije 0,5 g željenog proizvoda koji je karakteriziran masenom spektrometrijom bombardiranjem s brzim atomima ([M + H]+ = 625).
Spojevi navedeni u tablici 1 proizvedeni su u skladu s metodama opisanim u primjerima 1-4. Ako su spojevi navedeni kao “izomer 1” ili “izomer 2”, izomer 1 je diastereomer s kraćim vremenom retencije na analitičkom HPLC sistemu reverznih faza. Rezultati spektrometrije bombardiranjem s brzim atomima za odabrane spojeve dati su u tablici 2.
Tablica 1
Spoj
br.
6. Xah Val Xaa Pro Xab
7. Xai Val Xaa Pro Xab
8. Xae Val Xaa Pro Xab
9. Xad Val Xaa Pro Xbr
10. Xam Val Xaa Pro Xab
11. Xaw Val Xaa Pro Xbx
12. Xao Val Xaa Pro Xab
13. Xad Val Xaa Pro Xap
14. Xaq Val Xaa Pro Xab
15. Xar Val Xaa Pro Xab
16. Xas Val Xaa Pro Xab
17. Xat Val Xaa Pro Xab izomer 1
18. Xat Val Xaa Pro Xab izomer 2
19. Xaf Val Xaa Pro Xab
20. Xav Val Xaa Pro Xab
21 Xag Val Xaa Pro Xab
22 Xax Val Xaa Pro Xab izomer 1
23 Xax Val Xaa Pro Xab izomer 2
24 Xax Val Xaa Pro Xab
25 Xaz Val Xaa Pro Xab izomer 1
26 Xaz Val Xaa Pro Xab izomer 2
27 Xba Val Xaa Pro Xab
28 Xbbh Val Xaa Pro Xab
29 Xbc Val Xaa Pro Xab
30 Xbd Val Xaa Pro Xab izomer 1
31 Xbd Val Xaa Pro Xab izomer 2
32 Xbe Val Xaa Pro Xab izomer 1
33 Xbe Val Xaa Pro Xab izomer 2
34 Xbf Val Xaa Pro Xab izomer 1
35 Xbg Val Xaa Pro Xab
36 Xbh Val Xaa Pro Xab izomer 1
37 Xbh Val Xaa Pro Xab izomer 2
38 Xbi Val Xaa Pro Xab izomer 1
39 Xbi Val Xaa Pro Xab izomer 2
40 Xbk Val Xaa Pro Xab izomer 1
41 Xbk Val Xaa Pro Xab izomer 2
42 Xbl Val Xaa Pro Xab
43 Xbf Val Xaa Pro Xab izomer 2
44 Xbm Val Xaa Pro Xab
45 Xaw Val Xaa Pro Xbn
46 Xbo Val Xaa Pro Xbn izomer 1
47 Xbo Val Xaa Pro Xab izomer 2
48 Xaw Val Xaa Pro Xbp
49 Xbo Val Xaa Pro Xbp izomer 1
50 Xbo Val Xaa Pro Xbp izomer 2
51 Xbo Val Xaa Pro Xbq
52 Xaw Val Xaa Pro Xbr
53 Xbs Val Xaa Pro Xbt izomer 1
54 Xbl Val Xaa Pro Xab izomer 1
55 Xbl Val Xaa Pro Xab izomer 2
56 Xbu Val Xaa Pro Xab izomer 1
57 Xbv Val Xaa Pro Xab
58 Xbw Val Xaa Pro Xab izomer 1
59 Xbw Val Xaa Pro Xap izomer 2
60 Xbs Val Xaa Pro Xbt izomer 2
61 Xbu Val Xaa Pro Xab izomer 2
62 Xbo Val Xaa Pro Xbr izomer 1
63 Xbo Val Xaa Pro Xbr izomer 2
64 Xbo Val Xaa Pro Xbq izomer 1
65 Xbo Val Xaa Pro Xbq izomer 2
66 Xaw Val Xaa Pro Xbx
67 Xby Val Xaa Pro Xab
68 Xbz Val Xaa Pro Xab
69 Xca Val Xaa Pro Xab izomer 1
70 Xca Val Xaa Pro Xab izomer 2
71 Xbo Val Xaa Pro Xbx izomer 1
72 Xbo Val Xaa Pro Xbx izomer 2
73 Xau Val Xaa Pro Xbp
74 Xau Val Xaa Pro Xbx
75 Xbi Val Xaa Pro Xbx izomer 2
76 Xau Val Xaa Pro Xab izomer 1
77 Xau Val Xaa Pro Xab izomer 2
78 Xau Val Xaa Pro Xcb
79 Xbi Val Xaa Pro Xcb izomer 1
80 Xbi Val Xaa Pro Xcb izomer 2
81 Xbi Val Xaa Pro Xcc izomer 1
82 Xbi Val Xaa Pro Xcc izomer 2
83 Xbi Val Xaa Pro Xcd
84 Xbk Val Xaa Pro Xcc izomer 1
85 Xbk Val Xaa Pro Xcc izomer 2
86 Xax Val Xaa Pro Xbp izomer 1
87 Xax Val Xaa Pro Xbp izomer 2
88 Xbk Val Xaa Pro Xcb izomer 1
89 Xbk Val Xaa Pro Xcb izomer 2
90 Xau Val Xaa Pro Xcc
91 Xau Val Xaa Pro Xcd
92 Xba Val Xaa Pro Xcb izomer 1
93 Xba Val Xaa Pro Xcb izomer 2
94 Xbo Val Xaa Pro Xbp izomer 1
95 Xbo Val Xaa Pro Xbx izomer 2
96 Xau Val Xaa Pro Xab izomer 1
97 Xau Val Xaa Pro Xab izomer 2
98 Xbi Val Xaa Pro Xcd izomer 2
99 Xbk Val Xaa Pro Xcd
100 Xba Val Xaa Pro Xbp izomer 1
101 Xba Val Xaa Pro Xbp izomer 2
102 Xba Val Xaa Pro Xcc izomer 1
103 Xba Val Xaa Pro Xcc izomer 2
104 Xba Val Xaa Pro Xcd
105 Xce Val Xaa Pro Xab
106 Xcf Val Xaa Pro Xab
107 Xcg Val Xaa Pro Xab izomer 1
108 Xcg Val Xaa Pro Xab izomer 2
109 Xaw Val Xaa Pro Xch
110 Xaw Val Xaa Pro Xci
111 Xaw Val Xaa Pro Xck
112 Xaw Val Xaa Pro Xcl
113 Xaw Val Xaa Pro Xcm
114 Xaw Val Xaa Pro Xcn
115 Xaw Val Xaa Pro Xco
116 Xaw Val Xaa Pro Xcp
117 Xaw Val Xaa Pro Xcq
118 Xaw Val Xaa Pro Xcr
119 Xad Val Xaa Pro Xch
120 Xad Val Xaa Pro Xci
12l Xad Val Xaa Pro Xck
122 Xad Val Xaa Pro Xcl
123 Xad Val Xaa Pro Xcm
124 Xad Val Xaa Pro Xcn
125 Xad Val Xaa Pro Xco
126 Xad Val Xaa Pro Xcp
127 Xad Val Xaa Pro Xcq
128 Xad Val Xaa Pro Xcr
129 Xad Val Xaa Pro Xbx
130 Xau Val Xaa Pro Xch
131 Xau Val Xaa Pro Xci
132 Xau Val Xaa Pro Xck
133 Xau Val Xaa Pro Xcl
134 Xau Val Xaa Pro Xcm
135 Xau Val Xaa Pro Xcn
136 Xau Val Xaa Pro Xco
137 Xau Val Xaa Pro Xcp
138 Xau Val Xaa Pro Xcq
139 Xau Val Xaa Pro Xcr
140 Xau Val Xaa Pro Xbr
141 Xad Val Xaa Xal Xbx
142 Xau Val Xaa Xal Xbx
143 Xaw Val Xaa Xal Xbx
144 Xad Val Xaa Xal Xch
145 Xau Val Xaa Xal Xch
146 Xaw Val Xaa Xal Xch
147 Xad Val Xaa Xal Xcr
148 Xau Val Xaa Xal Xcr
149 Xaw Val Xaa Xal Xcr
150 Xad Val Xaa Xan Xbx
151 Xau Val Xaa Xan Xbx
152 Xaw Val Xaa Xan Xbx
153 Xad Val Xaa Xan Xch
154 Xau Val Xaa Xan Xch
155 Xaw Val Xaa Xan Xch
156 Xad Val Xaa Xan Xcr
157 Xau Val Xaa Xan Xcr
158 Xaw Val Xaa Xan Xcr
159 Xau Ile Xaa Pro Xbx
160 Xad Ile Xaa Pro Xbx
161 Xaw Ile Xaa Pro Xch
162 Xad Ile Xaa Pro Xch
163 Xau Ile Xaa Pro Xch
164 Xaw Xcs Xaa Pro Xch
165 Xad Xcs Xaa Pro Xch
166 Xau Xcs Xaa Pro Xch
167 Xaw Xcs Xaa Pro Xbx
168 Xad Xcs Xaa Pro Xbx
169 Xau Xcs Xaa Pro Xbx
170 Xaw Val Xct Pro Xch
171 Xad Val Xct Pro Xch
172 Xau Val Xct Pro Xch
173 Xaw Val Xct Pro Xbx
174 Xad Val Xct Pro Xbx
175 Xau Val Xct Pro Xbx
Simboli Xaa u tablici 1 predstavljaju slijedeće amino kiseline ili njihove ostatke:
Xaa: N-metil-valin
Xab: prolil N-benzilamid
Xac: L-N-metil-piperidin-2-karboksilna kiselina
Xad: D-N-metil-piperidin-2-karboksilna kiselina
Xae: N-metil-L-prolin
Xaf: N-metil-L-tiazolidin-4-karbokšilna kiselina
Xag: N,N-dimetilglicin
Xah: L-prolin
Xai: L-piperidin-2-karboksilna kiselina
Xak: 2-[N,N-dimetilamino]-izomaslačna kisleina
Xal: L-tiazolidin-4-karboksilna kiselina
Xam: N-propil-D-piperidin-2-karboksilna kiselina
Xan: L-3,4-didehidroprolin
Xao: D-piperidin-2-karboksilna kiselina
Xap: prolin terc.butil ester
Xaq: N-etil-D-piperidin-2-karboksilna kiselina
Xar: N-metil-[2, 2, 5, 5-tetrametil]-L-tiazolidin-2-karboksilna kiselina
Xas: N-izopropil-D-piperidin-2-karboksilna kiselina
Xat: N,N-dimetil-2-ciklopropil-glicin
Xau: N,N-dimetil-2-etil-2-fenil-glicin
Xav: D-prolin
Xaw: N-metil-D-prolin
Xax: N,N-dimetil-2-[2-fluor]fenil-glicin
Xay: 1-aza-[3, 3, 0]biciklooktil-5-kaboksilna kiselina
Xaz: N,N-dimetil-2-[4-fluor]fenil-glicin
Xba: N-metil-[2, 2, 5, 5-tetrametil]-tiazolidin-2-karboksilna kiselina
Xbb: 2-(R, S)-etil-2-fenil-glicin
Xbc: D,L-1-aminoindan-1-karboksilna kiselina
Xbd: N,N-dimetil-2-(R,S)-metil-2-fenil-glicin
Xbe: 2-[N,N-dimetilamino]indan-2-karboksilna kiselina
Xbf: 5-[N,N-dimetilamino]-5, 6, 7, 8-tetrahidronaftalen-5-karboksilna kiselina
Xbg: N-izopropil-2-(R,S)-etil-2-fenil-glicin
Xbh: 1-[N,N-dimetilamino]indan-2-karboksilna kiselina
Xbi: N,N-dimetil-2-propil-2-fenil-glicin
Xbk: N,N-dimetil-2-[4-metoksi]fenil-glicin
Xbl: N-metil-3-hidroksi-D,L-valin
Xbm: N,N-dimetil-D,L-2-izopropil-2-fenil-glicin
Xbn: prolin-N-metoksi-N-metilamid
Xbo: N-metil-piperidin-2-karboksilna kiselina
Xbp: prolin-izopropilamid
Xbq: prolin-izoksazolidinil
Xbr: prolin-N-metoksi-N-benzilamid
Xbs: N-metil-D,L-prolin
Xbt: prolin-[5-fenil]izoksazolidinil
Xbu: N-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroizokinolin-1-karboksilna kiselina
Xbv: N-metil-azetidin-2-karboksilna kiselina
Xbw: N-izopropil-azetidin-2-karboksilna kiselina
Xbx: prolin-terc.butilamid
Xby: N,N-dimetil-[0-metil]serin
Xbz: N,N-dimetil[O-metil]treonin
Xca: N-metil-1, 2, 3, 4-tetrahidroizokinolin-3-karboksilna kiselina
Xcb: prolin-pentil(3)amid
Xcc: prolin-(R)-fenetilamid
Xcd: prolin-(S)-fenetilamid
Xce: 1-[N,N-dimetilamino]cikloheksil-1-karboksilna kiselina
Xcf: 1-[N,N-dimetilamino]ciklopentil-1-karboksilna kiselina
Xcg: 1, 2, 3, 4-tetrahidroizokinolin-3-karboksilna kiselina
Xch: [image]
Xci: [image]
Xck: [image]
Xcl: [image]
Xcm: [image]
Xcn: [image]
Xco: [image]
Xcp: [image]
Xcq: [image]
Xcr: [image]
Xcs: L-2-terc.butil-glicin
Xct: N-metil-L-izoleucin
Tablica 2: Rezultati FAB-MS analize za odabrane spojeve
[image] [image]
Primjer 5
Ispitivanje biološkog djelovanja
Metodologija in vitro
Citotoksičnost je izmjerena primjenom standardne metodologije za adherentne stanične linije, kao što je pokus tetrazolijeve mikrokulture (MTT). Pojedinosti ispitivanja su objavljene (Alley, M.C., et al., Cancer Research, 48: 589-601, (1988)). Za izradu mikrotitarske ploče kultura upotrijebljene su kulture eksoponencijalnog rasta HT-29 stanica karcinoma debelog crijeva. Stanice su zasađene pri 5000-20.000 stanica po jamici u ploče s 96 jamica (u 150 ml medija) i rasle su preko noći pri 37°C. Dodani su ispitni spojevi u deseterostrukim razređenjima u rasponu od 10-4 M do 10-10 M. Stanice su zatim inkubirane 48 sati. Za određivanje broja za život sposobnih stanica u svaku jamicu dodana je MTT boja (50 ml 3 mg/ml otopine 3-(4,5-dimetiltiazol-2-il)-2,5-difeniltetrazolijev bromid u otopini soli). Ta je smjesa inkubirana 5 sati pri 37°C i zatim je u svaku jamicu dodano 50 ml 25%-tnog SDS-a, pH 2. Nakon inkubacije preko noći za svaku jamicu je očitana apsorbancija pri 550 nm upotrebom ELISA čitača. Za ponovljene jamice izračunate su vrijednosti prosjeka +/-SD podataka pomoću formule % T/C (% stanica sposobnih za život od obrađenih/kontrolnih). Koncentracija spoja koja daje T/C od 50% inhibicije rasta označena je kao IC50.
U donjoj tablici 3 prikazane su vrijednosti određene u sistemu stanica HT-29 za nizove spojeva prema izumu.
Tablica 3
[image] [image]
Metodologija in vivo
Spojevi ovog izuma mogu se nadalje ispitati raznim predkliničkim pokusima za djelovanje in vivo koja su indikativna za kliničku upotrebljivost. Ti pokusi se provode na bezdlakim miševima u koje je transplantirano (“ksenografirano”) tkivo tumora, ponajprije humanog podrijetla, što je dobro poznato na tom području. Ispitni spojevi ispitani su u pogledu njihove anti-tumorske učinkovitosti nakon davanja miševima koji su nosili ksenograft.
Potanje, humani tumori koji su rasli u atimičnim bezdlakim miševima mogli su se transplantirati u nove životinje primaoce upotrebom fragmenata tumora veličine pribl. 50 mg. Dan presađivanja označen je kao dan 0. Šest do deset dana kasnije miševi su primili ispitne spojeve date intravenkom ili intraperitonealnom injekcijom, u skupinama po 5-10 miševa za svaku dozu. Spojevi su dati dnevno kroz pet dana, 10 dana ili 15 dana, u dozama od 10-100 mg/kg tjelesne težine. Promjeri tumora i tjelesne težine mjerene su dva puta tjedno. Mase tumora izračunate su pomoću promjera izmjerenog Vernierovim kaliperom i formule:
(duljina x širina2)/2 = mg težine tumora
Prosječne težine tumora izračunate su zatim za svaku liječenu skupinu i za svaku skupinu utvrđene su T/C vrijednosti u odnosu na neliječene usporedbene tumore.
EKVIVALENTI
Stručnjak će vidjeti ili moći utvrditi, primjenom samo rutinskih pokusa, mnoge ekvivalenate za specifične izvedbe ovdje opisanog izuma. Smatra se da su takovi ekvivalenti obuhvaćeni okvirom slijedećih patentnih zahtjeva.
Claims (39)
1. Spoj formule I,
A - B - D - E - F - (G)r- (K)s-L (I)
naznačen time, da
A je derivat prolina formule IIa,
[image]
u kojoj
na je 0 do 3;
Ra je vodik, ili nesupstituirani ili s fluorom supstituirani ravan, razgranati ili ciklički C1-C3-alkil;
R1a je vodik, C1-C3-alkil, fenil ili supstituirani fenil; ili
Ra i R1a zajedno tvore propilenski most;
a svaki od R2a, R3a, R4a i R5a neovisno predstavljaju vodik ili alkil;
ili derivat α-amino kiseline formule IIIa,
[image]
u kojoj
Ra je vodik ili nesupstituirani ili s fluorom supstituirani C1-C3-alkil;
R1a je vodik ili C1-C4-alkil;
R6a je alkil, supstituirani alkil, alkenil, fenil ili supstituirani fenil; ili
R1a predstavlja alkilnu skupinu, a R6a je C1-C6-alkil, cikloalkilmetil, benzil ili supstituirani benhzil; i
R7a je vodik ili alkil;
ili derivat α-amino kiseline formule IVa,
[image]
u kojoj
ma je 1 ili 2;
R7a je vodik ili alkil;
Ra je vodik ili nesupstituirani ili s fluorom supstituirani alkil;
ili derivat α-amino kiseline formule Va,
[image]
u kojoj
R7a je vodik ili alkil i
Ra je vodik ili nesupstituirani ili s fluorom supstituirani alkil;
ili derivat α-amino kiseline formule VIa,
[image]
u kojoj
Ra je vodik ili nesupstituirani ili s fluorom supstituirani alkil;
R1a je vodik, alkil, fenil ili nesupstituirani fenil; ili
Ra i R1a zajedno tvore propilenski most; i
Xa je hidroksi, alkoksi fluor;
ili α-amino kiselina formule VIIa,
[image]
u kojoj
Ra je vodik ili nesupstituirani ili s fluorom supstituirani alkil;
R1a je vodik, alkil, fenil ili supstituirani fenil; ili
Ra i R1a zajedno tvore propilenski most; i
svaki od R2a, R3a, R4a i R5a neovisno predstavlja vodik ili alkil;
ili ostatak α-amino kiseline formule VIIIa,
[image]
u kojoj
Raje vodik ili nesupstituirani ili s fluorom supstituirani alkil;
ili derivat 2-azabiciklo[2.2.1]-heptan-3-karboksilne kiseline formule IXa,
[image]
u kojoj je 3-karbonilna jedinica u endo ili ekso položaju,
Za predstavlja jednostruku vezu ili dvostruku vezu, a
Ra je vodik ili nesupstituirani ili s fluorom supstituirani alkil;
ili ostatak α-amino kiseline formule Xa,
[image]
u kojoj
na je 1, 2 ili 3,
R7a je vodik ili alkil i
Ra je vodik, nesupstituirani alkil ili s fluorom supstituirani alkil;
B je valilni, izoleucilni, alo-izoleucilni, norvalilni, 2-terc.butilglicilni ili 2-etilglicilni ostatak;
ili ostatak α-amino kiseline formule IIb,
[image]
u kojoj
R1b je vodik, i
R2b je alkil ili alkenil; ili
R1b i R2b zajedno tvore izopropilidensku skupinu;
D je N-alkilvalil, N-alkil-2-etilglicil, N-alkil-2-terc.butilglicil, N-alkilnorleucil, N-alkil-izoleucili, N-alkil-alo-izoleucil ili N-alkil-norvalilni ostatak;
ili ostatak α-amino kiseline formule IId,
[image]
u kojoj
Rd je vodik, ili nesupstituirani ili s fluorom supstituirani alkil;
R1d je vodik; i
R2d je alkil, supstituirani alkil ili alkenil; ili
R1d i R2d zajedno tvore izopropilidensku skupinu;
ili ostatak α-amino kiseline formule IIId,
[image]
u kojoj
nd predstavlja cijeli broj 1 ili 2;
R3d vodik, ili alkil ili s fluorom supstituirani alkil; i
Xd je vodik; ili
nd je 1 i
Xd je fluor, hidroksi, metoksi, ili etoksi;
E je prolil, tiazolidinil-4-karbonil, homoprolil ili hidroksiprolilni ostatak;
ili ostatak α-amino kiseline formule IIe,
[image]
u kojoj
nf je 0, 1 ili 2,
R1f je vodik, ili nesupstituirani ili s fluorom supstituirani alkil;
svaki od R2f i R3f neovisno je vodik ili metil;
R4f je vodik, hidroksi, alkoksi, ili fluor;
R5f je vodik ili fluor; ili
nf je 1, a
R3f i R4f zajedno tvore dvostruku vezu; ili
nf je 1, a
R4f i R5f zajedno tvore dvostruko vezani kisikov diradikal; ili
nf je 1 ili 2, a
R1f i R2f zajedno tvore dvostruku vezu;
ili ostatak 2- ili 3-aminociklopentankarboksilne kiseline formule IIIf,
[image]
u kojoj
Rf predstavlja alkil i
R1f je vodik ili nesupstituirani ili s fluorom supstituirani alkil;
ili N-alkilglicilni ili N-alkilalanilni ostatak;
G je ostatak α-amino kiseline formule IIg,
[image]
u kojoj
R1g predstavlja vodik ili alkil i
R2g je vodik, alkil, arilalkil, heteroarilalkil, fenil ili supstituirani fenil; ili
R1g i R2g zajedno s α-ugljikovim atomom tvore C5-C6 prsten ili benzo-fuzionirani C5 prsteN;
K je ostatak α-amino kiseline formule IIk,
[image]
u kojoj
R1k je vodik, ili alkil; i
R2k je vodik, alkil, arilalkil, heteroarilalkil, fenil ili supstituirani fenil; ili
R1k i R2k zajedno s α-ugljikovim atomom tvore ciklopentanski prsten ili benzo-fuzionirani ciklopentanski prste; i
L je supstituirana ili nesupstituirana amino, hidrazido, aminoksi ili oksimato skupina.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
A je derivat prolina formule IIa,
Ra je vodik, metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil, 2-fluoretil, 2,2,2-trifluoretil, 1-metil-2-fluoretil, 1-fluormetil-2-fluor-etil ili 1-metil-2-fluoretil;
R1a je vodik, metil, etil, propil, fenil ili supstituirani fenil, pri čemu fenilni supstituenti uključuju jednu ili više alkilnih, alkoksi, trifluormetilnih ili nitro skupina; ili
Ra i R1a zajedno tvore propilenski most;
i svaki od R2a, R3a, R4a i R5a neovisno predstavlja vodik ili metil.
3. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
A je ostatak α-amino kiseline formule IIIa, u kojoj
Ra je vodik, metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil, 2-fluor-etil, 2,2,2-trifluoretil, 1-metil-2-fluoretil, 1-fluor-metil-2-fluoretil ili 1-metil-2-fluoretil;
R1a je vodik ili C1-C3-alkilna skupina;
R6a je metoksimetil, 1-metoksietil, vinil, 1-metilvinil, 1-trifluormetiletil, 1-trifluormetil-etil, 1-trifluormetil-2,2,2-trifluoretil, 1,1-dimetil-hidroksimetil, fenil ili supstituirani fenil, pri čemu fenilni supstituenti uključuju jedan ili više halogenih atoma ili jednu ili više C1-C3-alkilnih, metoksi, trifluormetilnih ili nitro skupina; ili
R1a je C1-C3-alkil, a
R6a je C1-C6-alkil, cikloalkilmetil, benzil ili supstituirani benzil, pri čemu benzilni supstituenti uključuju jedan ili više halogenih atoma, ili jednu ili više C1-C4-alkilnih, metoksi, etoksi, trifluormetilnih ili nitro skupina; i
R7a je metil, etil ili izopropil.
4. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
A je ostatak α-amino kiseline formule IVa, u kojoj
R7a je metil, etil ili izopropil; i
Ra je vodik, metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil, 2-fluoretil, 2,2,2-trifluoretil, 1-metil-2-fluoretil, 1-fluormetil-2-fluoretil, ili 1-metil-2-fluoretil.
5. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
A je ostatak α-amino kiseline formule Va, u kojoj
R7a je metil, etil ili izopropil; i
Ra je vodik, metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil, 2-fluoretil, 2,2,2-trifluoretil, 1-metil-2-fluoretil, 1-fluormetil-2-fluoretil, ili 1-metil-2-fluoretil.
6. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
A je ostatak α-amino kiseline formule VIa, u kojoj
Ra je vodik, metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil, 2-fluoretil, 2,2,2-trifluoretil, 1-metil-2-fluoretil, 1-fluormetil-2-fluoretil, ili 1-metil-2-fluoretil;
R1a je vodik, metil, etil, propil, fenil ili supstituirani fenil, pri čemu fenilni supstituenti uključuju jednu ili više alkilnih, alkoksi, trifluormetilnih ili nitro skupina; ili
Ra i R1a zajedno tvore propilenski most; i
Xa je hidroksi, metoksi ili etoksi skupina ili fluorov atom.
7. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
A je ostatak α-amino kiseline formule VIIa, u kojoj
Ra je vodik, metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil, 2-fluoretil, 2,2,2-trifluoretil, 1-metil-2-fluoretil, 1-fluormetil-2-fluoretil, ili 1-metil-2-fluoretil;
R1a je vodik, metil, etil, propil, fenil ili supstituirani fenil, pri čemu fenilni supstituenti uključuju jednu ili više alkilnih, alkoksi, trifluormetilnih ili nitro skupina; ili
Ra i R1a zajedno tvore propilenski most;
i svaki od R2a, R3a R4a i R5a neovisno predstavlja vodik ili metil.
8. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
A je ostatak α-amino kiseline VIIIa, u kojoj
Ra je vodik, metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil, 2-fluoretil, 2,2,2-trifluoretil, 1-metil-2-fluoretil, 1-fluormetil-2-fluoretil, ili 1-metil-2-fluoretil.
9. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
A je ostatak α-amino kiseline formule IXa, u kojoj
Ra je vodik, metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil, 2-fluoretil, 2,2,2-trifluoretil, 1-metil-2-fluoretil, 1-fluormetil-2-fluoretil, ili 1-metil-2-fluoretil.
10. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
A je ostatak α-amino kiseline formule Xa, u kojoj
R7a je metil, etil ili izopropil; i
Ra je vodik, metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil, 2-fluoretil, 2,2,2-trifluoretil, 1-metil-2-fluoretil, 1-fluormetil-2-fluoretil, ili 1-metil-2-fluoretil.
11. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
B je ostatak formule IIb, u kojoj
R1b je vodik i
R2b je ciklopropil, n-butil, izobutil, terc.butil, metoksimetil, 1-metoksietil, ili 1-metilvinil.
12. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
D je N-alkilvalilni ostatak, N-alkil-2-etilglicilni ostatak, N-alkil-2-terc.butilglicilni ostatak, N-alkil-norleucilni ostatak, N-alkil-izoleucilni ostatak, N-alkil-alo-izoleucilni ostatak ili N-alkil-norvalilni ostatak, gdje je N-alkilna skupina metil ili etil.
13. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
D je ostatak α-amino kiseline formule IId,
R1d je vodik i
R2d je ciklopropil, metoksimetil, 1-metoksietil, ili 1-metilvinil.
14. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
D je ostatak α-amino kiseline formule IIId,
R3d je vodik, metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil, 2-fluoretil, 2,2,2-trifluoretil, 1-metil-2-fluoretil, 1-fluormetil-2-fluoretil; i
Xd je vodikov atom;
nd je 1 i
Xd je atom fluora, ili hidroksi, metoksi ili etoksi skupina.
15. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
E je ostatak α-amino kiseline formule IIe, i
R1e je vodik, metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil, 2-fluoretil, 2,2,2-trifluoretil, 1-metil-2-fluoretil ili 1-fluor-metil-2-fluoretil;
svaki od R2e i R3e neovisno predstavlja vodik ili metil;
R4e je vodikov atom ili hidroksi, metoksi ili etoksi skupina; i
R5e je vodik ili fluor; ili
ne je 1, a
R3e i R4e zajedno tvore dvostruku vezu; ili
ne je 1 i
R4e i R5e zajedno tvore dvostruko vezan kisikov diradikal; ili
nd je 1 ili 2 i
R1e i R2e zajedno tvore dvostruku vezu.
16. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
E je ostatak amino-ciklo-pentankarboksilne kiseline formule IIIe, u kojoj
Re je metilna ili etilna skupina, a
R1e je vodik, ili metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil, 2-fluoretil, 2,2,2-trifluoretil, 1-metil-2-fluoretil ili 1-fluormetil-2-fluoretil.
17. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
F je ostatak α-amino kiseline formule IIf, u kojoj
R1f je vodik, ili metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil, 2-fluoretil, 2,2,2-trifluoretil, 1-metil-2-fluoretil ili 1-fluormetil-2-fluoretil;
R2f je vodik ili metilna skupina;
R3f je vodik ili metilna skupina;
R4f je vodikov atom, hidroksi, metoksi, etoksi ili fluorov atom;
R5f je vodikov atom ili fluorov atom; ili
nf je 1 i R3f i
R5fzajedno tvore dvostruku vezu; ili
nf je 1 i
R4f i R5f zajedno tvore dvostruko vezan kisikov radikal; ili
nf je 1 ili 2 i
R1f iRf zajedno tvore dvostruku vezu.
18. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
F je ostatak 2- ili 3-aminociklopentankarboksilne kiseline formule IIIf, u kojoj
Rf predstavlja metil ili etil, a
R1f je vodik, metil, etil, n-propil, izopropil, ciklopropil, 2-fluoretil, 2,2,2-trifluoretil, 1-metil-2-fluoretil ili 1-fluormetil-2-fluoretil.
19. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
F je N-alkilglicilni ostatak ili N-alkilalanilni ostatak, a N-alkilna skupina je metil ili etil.
20. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
G je ostatak α-amino kiseline formule IIg, u kojoj
R1g predstavlja vodik, metil, etil ili n-propil, i
R2g je vodik, etil, izopropil, terc.butil, izobutil, 2-metil-propil, cikloheksilmetil, benzil, tiazolil-2-metil, piridil-2-metil, n-butil, 2,2-dimetilpropil, naftilmetil, n-propil, fenil ili supstituirani fenil, pri čemu fenilni supstituenti su jedan ili više halogenih atoma, jedna ili više C1-C4-alkilnih, metoksi, etoksi, nitro ili trifluor-metilnih skupina ili dioksimetilenska skupina.
21. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
K je ostatak α-amino kiseline formule IIk, u kojoj
R1kpredstavlja vodik, metil, etil ili n-propil, i
R2k je vodik, etil, izopropil, terc.butil, izobutil, 2-metilpropil, cikloheksilmetil, benzil, tiazolil-2-metil, piridil-2-metil, n-butil, 2,2-dimetilpropil, naftilmetil, n-propil, fenil ili supstituirani fenil, pri čemu fenilni supstituenti uključuju jedan ili više halogenih atoma, jednu ili više C1-C4-alkilnih, metoksi, etoksi, nitro ili trifluormetilnih skupina ili dioksimetilensku skupinu; ili
R1k i R2k, zajedno s α-ugljikovim atomom tvore ciklopentanski prsten ili benzo-fuzionirani ciklopentanski prsten.
22. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
L predstavlja amino skupinu formule II1,
[image]
u kojoj
R11 predstavlja vodikov atom, ravnu ili razgranatu, zasićenu ili nezasićenu C1-C18-alkoksi skupinu, supstituiranu ili nesupstituiranu ariloksi skupinu, supstituiranu ili nesupstituiranu aril-C1-C6-alkoksi skupinu, ili supstituiranu ili nesupstituiranu ariloksi-C1-C6-alkoksi skupinu, pri čemu arilni supstituenti uključuju jedan ili više halogenih atoma ili jednu ili više C1-C4-alkilnih, metoksi, etoksi, trifluormetilnih, dioksimetilenskih ili nitro skupina; ili heteroaril-C1-C6-alkoksi skupinu; i
R21 predstavlja vodikov atom, ravnu ili razgranatu C1-C18-alkilnu skupinu, ravnu ili razgranatu C1-C18-alkenilnu skupinu, C3-C10-cikloalkilnu skupinu, arilnu skupinu ili supstituiranu arilnu skupinu, pri čemu arilni supstituenti uključuju jedan ili više halogenih atoma ili jednu ili više C1-C4-alkilnih, metoksi, etoksi, trifluormetilnih, cijano ili nitro skupina, C1-C7-alkoksikarbonilnu skupinu, dioksimetilensku skupinu, C1-C7-alkilsulfonilnu skupinu, amino skupinu ili C1-C6-dialkilamino skupinu; heteroarilnu skupinu ili supstituiranu heteroarilnu skupinu deriviranu od imidazola, izoksazola, izotioazola, tiazola, oksazola, pirazola, tiofena, furana, pirola, 1,2,4- ili 1,2,3-triazola, pirazina, indola, benzofurana, benzotiofena, indola, izoindola, indazola, kinolina, piridazina, pirimidina, benzimidazola, benzopirana, benzotiazola, oksadiazola, tiadiazola ili piridina, pri čemu heteroarilni supstituenti uključuju jednu ili više C1-C6-alkilnih, hidroksi ili fenilnih skupina.
23. Spoj prema zahtjevu 22, naznačen time, da
R2a ima formulu IIr,
[image]
u kojoj
a1 je 0, 1, 2, 3, 4, ili 5;
R31 je metil, etil, propil, n-propil ili izopropil; i
R41 je zasićen ili djelomično nezasićen karbociklički sistem koji ima od 3 do 10 ugljikovih atoma, arilna skupina ili supstituirana arilna skupina, pri čemu arilni supstituenti uključuju jedan ili više halogenih atoma ili jednu ili više C1-C4-alkilnih, metoksi, etoksi, trifluormetilnih, cijano ili nitro skupina, C1-C7-alkoksikarbonilnu skupinu, dioksimetilensku skupinu, C1-C7-alkilsulfonilnu skupinu, amino skupinu ili C1-C6-dialkilamino skupinu; heteroarilna skupina ili supstituirana heteroarilna skupina derivirana od imidazola, izoksazola, izotioazola, tiazola, oksazola, pirazola, tiofena, furana, pirola, 1,2,4- ili 1,2,3-triazola, pirazina, indola, benzofurana, benzotiofena, indola, izoindola, indazola, kinolina, piridazina, pirimidina, benzimidazola, benzopirana, benzotiazola, oksadiazola, tiadiazola ili piridina, pri čemu heteroarilni supstituenti uključuju jednu ili više C1-C6-alkilnih, hidroksi ili fenilnih skupina.
24. Spoj prema zahtjevu 22, naznačen time, da
R21 ima formulu IIIr,
-(CH2)2-W1-R51(IIIr)
u kojoj
W1 predstavlja skupinu N(R61) ili atom kisika ili sumpora;
svaki od R51 i R61 neovisno predstavlja vodikov atom ili C1-C4-alkil, C3-C7-cikloalkil, aril, arilmetil, supstituiranu arilnu, ili supstituiranu arilmetilnu skupinu, pri čemu arilni supstituenti uključuju jedan ili više halogenih atoma ili jednu ili više C1-C4-alkilnih skupina, metoksi, etoksi, trifluormetilnih, cijano ili nitro skupina, C1-C7-alkoksikarbonilnu skupinu, dioksimetilensku skupinu, C1-C7-alkilsulfonilnu skupinu, amino skupinu ili C1-C6-dialkilamino skupinu; ili
R61 je C1-C18-alkanoilna skupina ili benzoilna skupina.
25. Spoj prema zahtjevu 22, naznačen time, da je
R21 jednovalentni radikal formule IVr,
-(CH2)b1-Z1 (IVr)
u kojoj
b1 je 2, 3 ili 4, i Z1 je formilna, aminokarbonilna, hidrazinokarbonilna, ciklička acetalna, ciklička tioacetalna, aciklička acetalna ili aciklička tioacetalna skupina.
26. Spoj prema zahtjevu 22, naznačen time, da
R21 ima formulu Vr,
[image]
u kojoj
b1 je 2, 3 ili 4; i
R71 je poliglikolna skupina formule
-O-(CH2-CH2-O)d1-CH3,
u kojoj
d1 je cijeli broj od 2 do 4 ili od 40 do 90.
27. Spoj prema zahtjevu 22, naznačen time, da
R21 ima formulu VIr,
[image]
i R81 je vodikov atom ili C1-C4-alkanoilna, C1-C4-alkilna, benzoilna ili benzilna skupina.
28. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
L predstavlja β-hidroksilamino skupinu formule III1,
[image]
u kojoj
R91 predstavlja vodikov atom, C1-C6-alkilnu ili arilnu skupinu ili supstituiranu arilnu skupinu, pri čemu arilni supstituenti uključuju jedan ili više halogenih atoma ili jednu ili više C1-C4-alkilnih skupina, metoksi, etoksi, trifluormetilnih, cijano ili nitro skupina, C1-C7-alkoksikarbonilnu skupinu, dioksimetilensku skupinu, C1-C7-alkilsulfonilnu skupinu, amino skupina ili C1-C6-dialkilamino skupinu; i
R101 je vodikov atom, metilna skupina ili fenilna skupina.
29. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da barem jedan od r i s je 1, a L je amino skupina formule IV1,
[image]
u kojoj svaki od R21 i R41 neovisno predstavlja vodik ili C1-C10-alkil; ili R21 i R41 i α-ugljik zajedno tvore C5-C6-karbocikl.
30. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
L predstavlja hidrazido skupinu formule V1,
[image]
u kojoj
R121 je vodikov atom, ravna ili razgranata C1-C8-alkilna skupina, C3-C8-cikloalkilna skupina, C3-C8-cikloalkil-C1-C4-alkilna skupina, arilna skupina, aril-C1-C4-alkilna skupina, ili supstituirana arilna ili aril-C1-C4-alkilna skupina u kojoj arilni supstituenti uključuju jedan ili više halogenih atoma, ili jednu ili više metoksi, etoksi, trifluormetilnih, dioksimetilenskih, nitro, cijano, C1-C7-alkoksikarbonilnih, C1-C7-alkilsulfonilnih, amino ili C1-C7-dialkilamino skupina; ili heteroaril-C1-C4-alkilna skupina, u kojoj je heteroarilna skupina derivirana od imidazola, pirola, tiofena, furana, tiazola, oksazola, pirazola, 1,2,4- ili 1,2,3-triazola, oksdiazola, tiadiazola, izoksazola, izotiazola, pirazina, piridazina, pirimidina, piridina, benzofurana, benzotiofena, benzimidazola, benzotiazola, benzopirana, indola, izoindola, indazola ili kinolina, i heteroarilni supstituenti uključuju jednu ili više C1-C7-alkilnih, hidroksilnih ili fenilnih skupina; i
R111 je vodikov atom; ili
r je 1, s je 1 ili su obadva r i s 1, i
R111 je ravna ili razgranata C1-C8-alkilna skupina, C3-C8-cikloalkilna skupina, C3-C8-cikloalkil-C1-C4-alkilna skupina, aril-C1-C4-alkilna skupina, arilna skupina ili supstituirana aril-C1-C4-alkilna skupina, pri čemu arilni supstituenti uključuju jedan ili više halogenih atoma ili jednu ili više C1-C4-alkilnih skupina, metoksi, etoksi, trifluormetilnih, cijano ili nitro skupina, C1-C7-alkoksikarbonilnu, dioksimetilensku skupinu, C1-C7-alkilsulfonilnu skupinu, amino skupinu ili C1-C6-dialkilamino skupinu; heteroarilna skupina, heteroaril-C1-C4-alkilna skupina ili supstituirana heteroarilna ili heteroaril-C1-C4-alkilna skupina derivirana od imidazola, izoksazola, izotiazola, tiazola, oksazola, pirazola, tiofena, furana, pirola, 1,2,4- ili 1,2,3-triazola, pirazina, indola, benzofurana, benzotiofena, indola, izoindola, indazola, kinolina, piridazina, pirimidina, benzimidazola, benzopirana, benzotiazola, oksadiazola, tiadiazola ili piridina, pri čemu heteroarilni supstituenti uključuju jednu ili više C1-C6-alkilnih, hidroksilnih ili fenilnih skupina; ili
R111 i R121 zajedno tvore propilenski most ili butilenski most.
31. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
L je jednovalentni radikal formule -W-R131, u kojoj
W je kisik ili sumpor;
R131 je C3-C10-cikloalkilna, ravna ili razgranata C2-C16-alkenilmetilna, C1-C16-alkilna ili s halogenim supstituirana C1-C16-alkilna skupina ili
R131 je jednovalentni radikal formule -(CH2)e-R141,
e je 1, 2 ili 3, i
R141 je zasićena ili djelomično nezasićena C3-C10-karbociklička skupina; ili
R131 je jednovalentni radikal formule -[CH2-CH=C(CH3) -CH2]f-H, i
f je 1, 2, 3 ili 4; ili
R131 je jednovalentni radikal formule -[CH2-CH2-O]g-CH3, i
g je 1, 2, 3, 4 ili 5; ili
R131 je jednovalentni radikal formule -(CH2)h-X, u kojoj
h je 0, 1, 2 ili 3,
X je arilna skupina ili supstituirana arilna skupina, u kojoj arilni supstituenti uključuju jedan ili više halogenih atoma, ili jednu ili više C1-C4-alkilnih skupina, metoksi, etoksi, trifluormetilnih, cijano ili nitro skupina, C1-C7-alkoksikarbonilnu, dioksimetilensku skupinu, C1-C7-alkilsulfonilnu skupinu, amino ili C1-C6-dialkilamino skupinu; ili X predstavlja heteroarilnu skupinu ili supstituiranu heteroarilnu deriviranu od imidazola, izoksazola, izotiazola, tiazola, oksazola, pirazola, tiofena, furana, pirola, 1,2,4- ili 1,2,3-triazola, pirazina, indola, benzofurana, benzotiofena, indola, izoindola, indazola, kinolina, piridazina, pirimidina, benzimidazola, benzopirana, benzotiazola, oksadiazola, tiadiazola ili piridina, pri čemu heteroarilni supstituenti uključuju jednu ili više C1-C4-alkilnih, hidroksilnih ili fenilnih skupina, aril-C1-C4-alkilnu skupinu ili heteroaril-C1-C4-alkilnu skupinu; ili
R131 je jednovalentni radikal formule -(CH2)b-W1-R51,
b je cijeli broj,
W1 je atom kisika, atom sumpora ili NR61 skupina,
b1 je 2, 3, ili 4;
R51 je zasićen ili djelomično nezasićen karbociklički sistem koji sadrži od 3 do 10 ugljikovih atoma, arilna ili supstituirana arilna skupina, u kojoj arilni supstituenti uključuju jedan ili više halogenih atoma, ili jednu ili više C1-C4-alkilnih skupina, metoksi, etoksi, trifluormetilnih, cijano ili nitro skupina, C1-C7-alkoksikarbonilnu, dioksimetilensku skupinu, C1-C7-alkilsulfonilnu skupinu, amino skupinu ili C1-C6-dialkilamino skupinu; heteroarilna skupina ili supstituirana heteroarilna skupina derivirana od imidazola, izoksazola, izotiazola, tiazola, oksazola, pirazola, tiofena, furana, pirola, 1,2,4- ili 1,2,3-triazola, pirazina, indola, benzofurana, benzotiofena, indola, izoindola, indazola, kinolina, piridazina, pirimidina, benzimidazola, benzopirana, benzotiazola, oksadiazola, tiadiazola ili piridina, pri čemu heteroarilni supstituenti uključuju jednu ili više C1-C6-alkilnih, hidroksilnih ili fenilnih skupina;
R61 je vodikov atom, ili C1-C4-alkil, C3-C7-cikloalkil, C1-C18-alkanoil, benzoil, aril ili arilmetilna skupina ili supstituirana arilna ili arilmetilna skupina, pri čemu arilni supstituenti uključuju jedan ili više halogenih atoma, ili jednu ili više C1-C4-alkilnih skupina, metoksi, etoksi, trifluormetilnih, cijano ili nitro skupina, C1-C7-alkoksikarbonilnu skupinu, dioksimetilensku skupinu, C1-C7-alkilsulfonilnu skupinu, amino skupinu ili C1-C6-dialkilamino skupinu.
32. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
L predstavlja aminoksi skupinu formule -O-N(R151) (R161), u kojoj svaki od R151 i R161 neovisno predstavlja vodikov atom, ravnu ili razgranatu C1-C8-alkilnu skupinu, s halogenim supstituiranu ravnu ili razgranatu C1-C8-alkilnu skupinu, C3-C8-cikloalkilnu skupinu, C3-C8-cikloalkil-C1-C4-alkinu skupinu, arilnu skupinu, aril-C1-C4-alkilnu skupinu ili supstituiranu arilnu ili aril-C1-C4-alkilnu skupinu, pri čemu arilni supstituenti uključuju jedan ili više halogenih atoma, ili jednu ili više C1-C4-alkilnih skupina, metoksi, etoksi, trifluormetilnih, cijano ili nitro skupina, C1-C7-alkoksikarbonilnu skupinu, dioksimetilensku skupinu, C1-C7-alkilsulfonilnu skupinu, amino skupinu, ili C1-C6-dialkilamino skupinu; heteroarilnu skupinu ili heteroaril-C1-C4-alkilnu skupinu ili supstituiranu heteroarilnu skupinu ili heteroaril-C1-C4-alkilnu skupinu deriviranu od imidazola, izoksazola, izotiazola, tiazola, oksazola, pirazola, tiofena, furana, pirola, 1,2,4- ili 1,2,3-triazola, pirazina, indola, benzofurana, benzotiofena, indola, izoindola, indazola, kinolina, piridazina, pirimidina, benzimidazola, benzopirana, benzotiazola, oksadiazola, tiadiazola ili piridina, pri čemu heteroarilni supstituenti uključuju jednu ili više C1-C6-alkilnih, hidroksilnih ili fenilnih skupina; ili
R151 i R161 zajedno s dušikovim atomom tvore heterocikličku prstenastu strukturu koja sadrži 5, 6 ili 7 atoma.
33. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
L predstavlja oksimato skupinu formule -O-N=C(R151) (R161), u kojoj svaki od
R151 i R161 neovisno predstavlja vodikov atom, ravnu ili razgranatu C1-C8-alkilnu skupinu, s halogenim supstituiranu ravnu ili razgranatu C1-C8-alkilnu skupinu, C3-C8-cikloalkilnu skupinu, C3-C8-cikloalkil-C1-C4-alkinu skupinu, arilnu skupinu, aril-C1-C4-alkilnu skupinu ili supstituiranu arilnu ili aril-C1-C4-alkilnu skupinu, pri čemu arilni supstituenti uključuju jedan ili više halogenih atoma, ili jednu ili više C1-C4-alkilnih skupina, metoksi, etoksi, trifluormetilnu, cijano ili nitro skupinu, C1-C7-alkoksikarbonilnu skupinu, dioksimetilensku skupinu, C1-C7-alkilsulfonilnu skupinu, amino skupinu, ili C1-C6-dialkilamino skupinu; heteroarilnu skupinu ili supstituiranu heteroarilnu skupinu deriviranu od imidazola, izoksazola, izotiazola, tiazola, oksazola, pirazola, tiofena, furana, pirola, 1,2,4- ili 1,2,3-triazola, pirazina, indola, benzofurana, benzotiofena, indola, izoindola, indazola, kinolina, piridazina, pirimidina, benzimidazola, benzopirana, benzotiazola, oksadiazola, tiadiazola ili piridina, pri čemu heteroarilni supstituenti uključuju jednu ili više C1-C6-alkilnih, hidroksilnih ili fenilnih skupina; ili
R151 i R161 zajedno s ugljikovim atomom tvore ciklički sistem ili ciklički sistem koji je fuzioniran na aromatski prstenasti sistem.
34. Spoj prema zahtjevu 33, naznačen time, da je ciklički sistem odabran iz skupine koju čine
[image]
35. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da
A je derivat amino kiseline odabran iz skupine koju čine N-alkil-D-prolil, N-alkil-L-propil, N-alkil-D-piperidin-2-karbonil, N-alkil-L-piperidin-2-karbonil, N,N-dialkil-D-2-etil-2-fenilglicil i N,N-dialkil-L-2-etil-2-fenilglicil, gdje alkil je metil, etil ili izopropil; i
B je valil, izoleucil ili 2-t-butil-L-glicil.
36. Spoj formule
A-B-D-E-F-L,
naznačen time, da
A je derivat amino kiseline odabran iz skupine koju čine
D-N-metil-piperidin-2-karbonil,
L-N-metil-piperidin-2-karbonil,
N,N-dimetilamino-izobutiril, N-metil-L-prolil,
N-metil-L-tiazolidin-4-karbonil, N,N-dimetilglicil,
L-prolil, L-piperidin-2-karbonil,
N-propil-D-piperidin-2-karbonil, D-piperidin-2-karbonil,
N-etil-D-piperidin-2-karbonil,
N-metil-[2,2,5,5-tetrametil]-L-tiazolidin-2-karbonil,
N-izopropil-D-piperidin-2-karbonil,
N,N-dimetil-2-ciklopropilglicil,
N,N-dimetil-D-2-etil-2-fenilglicil,
N,N-dimetil-L-2-etil-2-fenilglicil, D-prolil,
N-metil-D-prolil, N,N-dimetil-2-(2-fluorfenil)glicil,
1-aza-[3,3,0]biciklooktil-5-karbonil,
N,N-dimetil-2-[4-fluor]fenil-glicil,
N-metil-[2,2,5,5-tetrametil]-tiazolidin-2-karbonil,
2-(R,S)-etil-2-fenilglicil, D,L-1-aminoindan-1-karbonil,
N,N-dimetil-2-(R,S)-metil-2-fenilglicil,
2-[N,N-dimetilamino]indan-2-karbonil,
5-[N,N-dimetilamino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-5-karbonil,
N-izopropil-2-(R,S)-etil-2-fenilglicil,
1-[N,N-dimetilamino]indan-2-karbonil,
N,N-dimetil-2-propil-2-fenilglicil,
N,N-dimetil-2-[4-metoksi]fenil-glicil,
N-metil-3-hidroksi-D,L-valil,
N,N-dimetil-D,L-2-izopropil-2-fenilglicil,
N-metilpiperidin-2-karbonil, N-metil-L-prolil,
N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-1-karbonil,
N-metilazetidin-2-karbonil,
N-izopropilazetidin-2-karbonil, N,N-dimetil-[O-metil]seril,
N,N-dimetil-[O-metil]treonil,
N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonil,
1-[N,N-dimetilamino)cikloheksil-1-karbonil,
1-[N,N-dimetilamino]ciklopentil-1-karbonil i
1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-3-karbonil;
B je ostatak amino kiseline odabran iz skupine koju čine valil, izoleucil ili 2-terc.butilglicil;
D je ostatak amino kiseline odabran iz skupine koju čine N-metilvalil, N-metilizoleucil i N-metil-L-2-terc-butilglicil;
svaki od E i F je ostatak amino kiseline neovisno odabran iz skupine koju čine prolil, tiaprolil, homoprolil, hidroksiprolil, 3,4-didehidroprolil, 4-fluorprolil i 3-metilprolil;
L je alkoksi skupina ili amino skupina formule R11-N-R21, u kojoj su
R11 i R21 neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, alkoksi, hidroksi, alkil i alkilaril.
37. Spoj formule
A-B-D-E-F-L,
naznačen time, da
A je derivat amino kiseline odabran iz skupine koju čine
D-N-metil-piperidin-2-karbonil,
N-etil-D-piperidin-2-karbonil,
N-izopropil-D-piperidin-2-karbonil,
N,N-dimetil-2-ciklopropilglicil, N-metil-D-prolil,
1-aza-[3,3,0]biciklooktil-5-karbonil,
N-metil-[2,2,5,5-tetrametil]-tiazolidin-2-karbonil,
2-(R,S)-etil-2-fenilglicil,
D,L-1-aminoindan-1-karbonil,
N,N-dimetil-2-(R,S)-metil-2-fenilglicil,
5-[N,N-dimetilamino]-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-5-karbonil,
1-[N,N-dimetilamino]indan-2-karbonil,
N,N-dimetil-2-propil-2-fenilglicil, N-metil-3-hidroksi-D,L-valil,
N,N-dimetil-D,L-izopropil-2-fenilglicil,
N-metil-piperidin-2-karbonil, N-metil-D,L-prolil,
N-metil-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-1-karbonil,
N-etilazetidin-2-karbonil,
N-izopropilazetidin-2-karbonil, N,N-dimetil-[O-metil]seril,
1-[N,N-dimetilamino]cikloheksil-1-karbonil,
N,N-dimetil-D-2-etil-2-fenilglicil,
N,N-dimetil-L-2-etil-2-fenilglicil, i
1-[N,N-dimetilamino]ciklopentil-1-karbonil;
B je valil;
D je N-metilvalil; i
svaki od E i F je prolil; i
L je C1-C4-alkoksi skupina ili amino skupina formule R11-N-R21, u kojoj su svaki od
R11 i R21 neovisno odabrani iz skupine koju čine vodik, C1-C6-alkoksi, hidroksi, ravan, ciklički ili razgranati C1-C10-alkil i fenilakil.
38. Metoda za liječenje raka u sisavaca, naznačena time, da uključuje davanje sisavcu terapeutski učinkovite količine spoja prema zahtjevu 1.
39. Metoda prema zahtjevu 38, naznačen time, da je sisavac čovjek.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/896,394 US6143721A (en) | 1997-07-18 | 1997-07-18 | Dolastatin 15 derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP980397A2 true HRP980397A2 (en) | 1999-04-30 |
Family
ID=25406130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR08/896,394A HRP980397A2 (en) | 1997-07-18 | 1998-07-16 | Dolastatin 15 derivatives |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6143721A (hr) |
| EP (1) | EP0991658B1 (hr) |
| JP (4) | JP4508413B2 (hr) |
| KR (1) | KR100579748B1 (hr) |
| CN (1) | CN1268636C (hr) |
| AR (1) | AR018501A1 (hr) |
| AT (1) | ATE314387T1 (hr) |
| AU (1) | AU750120B2 (hr) |
| BG (1) | BG65212B1 (hr) |
| BR (1) | BR9810911A (hr) |
| CA (1) | CA2296036C (hr) |
| CO (1) | CO4990967A1 (hr) |
| CY (1) | CY1107047T1 (hr) |
| CZ (1) | CZ303045B6 (hr) |
| DE (1) | DE69832982T2 (hr) |
| DK (1) | DK0991658T3 (hr) |
| ES (1) | ES2258819T3 (hr) |
| HK (1) | HK1029125A1 (hr) |
| HR (1) | HRP980397A2 (hr) |
| HU (1) | HU228996B1 (hr) |
| ID (1) | ID24669A (hr) |
| IL (1) | IL133784A (hr) |
| MY (1) | MY135057A (hr) |
| NO (1) | NO326827B1 (hr) |
| NZ (1) | NZ502296A (hr) |
| PL (1) | PL197884B1 (hr) |
| PT (1) | PT991658E (hr) |
| RU (1) | RU2195462C2 (hr) |
| SK (1) | SK286581B6 (hr) |
| TR (2) | TR200000132T2 (hr) |
| TW (1) | TW533217B (hr) |
| WO (1) | WO1999003879A1 (hr) |
| ZA (1) | ZA986358B (hr) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010009901A1 (en) | 1996-12-11 | 2001-07-26 | Basf Aktiengesellschaft Germany | Antineoplastic peptides |
| US6143721A (en) * | 1997-07-18 | 2000-11-07 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| AU2001227375A1 (en) * | 2000-02-08 | 2001-08-20 | Herbert T. Nagasawa | N-terminal d(-)-penicillamine peptides as aldehyde sequestration agents |
| US7256257B2 (en) * | 2001-04-30 | 2007-08-14 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
| US6884869B2 (en) * | 2001-04-30 | 2005-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
| JP5042444B2 (ja) * | 2002-03-22 | 2012-10-03 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 癌の処置におけるヘミアスタリン誘導体およびその利用法 |
| US7064211B2 (en) * | 2002-03-22 | 2006-06-20 | Eisai Co., Ltd. | Hemiasterlin derivatives and uses thereof |
| PT1545613E (pt) * | 2002-07-31 | 2011-09-27 | Seattle Genetics Inc | Conjugados de auristatina e sua utilização para tratamento do cancro, de uma doença autoimune ou de uma doença infecciosa |
| SG10201701737XA (en) | 2003-11-06 | 2017-04-27 | Seattle Genetics Inc | Monomethylvaline compounds capable of conjugation to ligands |
| WO2006063135A2 (en) * | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Tubulin isotype screnning in cancer therapy using hemiasterlin analogs |
| JP4954983B2 (ja) | 2005-05-18 | 2012-06-20 | ファーマサイエンス・インコーポレイテッド | Ｂｉｒドメイン結合化合物 |
| EP2024362A4 (en) | 2006-05-16 | 2012-01-25 | Pharmascience Inc | IAP BIR DOMAIN BINDING COMPOUNDS |
| SG183023A1 (en) | 2007-07-16 | 2012-08-30 | Genentech Inc | Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
| RU2557319C2 (ru) | 2007-07-16 | 2015-07-20 | Дженентек, Инк. | ГУМАНИЗИРОВАННЫЕ АНТИТЕЛА ПРОТИВ CD79b И ИММУНОКОНЪЮГАТЫ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ |
| DE102007039706A1 (de) | 2007-08-22 | 2009-02-26 | Erhard Prof. Dr.-Ing. Kohn | Chemischer Sensor auf Diamantschichten |
| WO2009099728A1 (en) | 2008-01-31 | 2009-08-13 | Genentech, Inc. | Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
| NZ600608A (en) * | 2009-12-18 | 2015-01-30 | Idenix Pharmaceuticals Inc | 5,5-fused arylene or heteroarylene hepatitis c virus inhibitors |
| MX341687B (es) | 2010-02-10 | 2016-08-30 | Immunogen Inc | "anticuerpos cd20 y su utilización". |
| US9284350B2 (en) | 2010-02-12 | 2016-03-15 | Pharmascience Inc. | IAP BIR domain binding compounds |
| CA2891280C (en) | 2012-11-24 | 2018-03-20 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules |
| PT3122757T (pt) | 2014-02-28 | 2023-11-03 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Ligantes carregados e as suas utilizações em conjugação |
| AU2015320678B2 (en) | 2014-09-23 | 2021-07-22 | Genentech, Inc. | Method of using anti-CD79b immunoconjugates |
| EP3319936A4 (en) | 2015-07-12 | 2019-02-06 | Suzhou M-conj Biotech Co., Ltd. | PLACES OF CONDUCT FOR THE CONJUGATION OF CELL BINDING MOLECULES |
| US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
| JP7138350B2 (ja) | 2016-11-14 | 2022-09-16 | ハンジョウ ディーエーシー バイオテック シーオー．，エルティディ． | 共役連結体、該連結体を含有する細胞結合分子－薬物共役体、並びに該共役体及び連結体の使用及び製造方法 |
| JPWO2023033129A1 (hr) | 2021-09-03 | 2023-03-09 |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-03-28 | Arizona Board Of Regents, Arizona State University | Cell growth inhibitory substance |
| US4879278A (en) * | 1989-05-16 | 1989-11-07 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15 |
| EP0598129B1 (en) * | 1991-08-09 | 2000-03-22 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Novel tetrapeptide derivative |
| US5533097A (en) * | 1992-02-26 | 1996-07-02 | Motorola, Inc. | Portable communication system comprising a local and wide area communication units which can store a communication when the wide area communication system is not available |
| WO1993017388A1 (en) * | 1992-02-26 | 1993-09-02 | Clark Paul C | System for protecting computers via intelligent tokens or smart cards |
| US5831002A (en) * | 1992-05-20 | 1998-11-03 | Basf Aktiengesellschaft | Antitumor peptides |
| CZ292612B6 (cs) * | 1992-05-20 | 2003-11-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Peptid s protirakovinnou aktivitou, jeho použití a farmaceutický prostředek s obsahem takového peptidu |
| AU679479B2 (en) * | 1992-12-16 | 1997-07-03 | Basf Aktiengesellschaft | Dolostatin analog |
| US5554993A (en) * | 1994-01-04 | 1996-09-10 | Panasonic Technologies, Inc. | Global position determining system and method |
| US5504191A (en) * | 1994-08-01 | 1996-04-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide methyl esters |
| US5530097A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory peptide amides |
| US5554725A (en) * | 1994-09-14 | 1996-09-10 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Synthesis of dolastatin 15 |
| US5663149A (en) * | 1994-12-13 | 1997-09-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides |
| US5618232A (en) * | 1995-03-23 | 1997-04-08 | Martin; John R. | Dual mode gaming device methods and systems |
| US5970143A (en) * | 1995-11-22 | 1999-10-19 | Walker Asset Management Lp | Remote-auditing of computer generated outcomes, authenticated billing and access control, and software metering system using cryptographic and other protocols |
| US5807984A (en) * | 1995-11-09 | 1998-09-15 | Basf Aktienegesellschaft | Oligopeptides, the preparation and use thereof |
| TW474946B (en) * | 1995-12-15 | 2002-02-01 | Basf Ag | Novel compounds, the preparation and use thereof |
| AU728161B2 (en) * | 1997-01-10 | 2001-01-04 | Silicon Gaming, Inc. | Method and apparatus using geoographical position and a universal time to determination means to provide authenticated, secure, on-line communication between remote gaming locations |
| US6143721A (en) * | 1997-07-18 | 2000-11-07 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| US6554705B1 (en) * | 1997-08-22 | 2003-04-29 | Blake Cumbers | Passive biometric customer identification and tracking system |
| US6629591B1 (en) * | 2001-01-12 | 2003-10-07 | Igt | Smart token |
| US6438382B1 (en) * | 2001-02-14 | 2002-08-20 | Telefonaktiebolaget Lm Ericsson (Publ.) | Expedited location determination in analog service areas |
-
1997
- 1997-07-18 US US08/896,394 patent/US6143721A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-07-07 TR TR2000/00132T patent/TR200000132T2/xx unknown
- 1998-07-07 RU RU2000103960/04A patent/RU2195462C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 SK SK1879-99A patent/SK286581B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 EP EP98935531A patent/EP0991658B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 AU AU84758/98A patent/AU750120B2/en not_active Ceased
- 1998-07-07 BR BR9810911-1A patent/BR9810911A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-07 AT AT98935531T patent/ATE314387T1/de active
- 1998-07-07 PL PL338144A patent/PL197884B1/pl unknown
- 1998-07-07 KR KR1020007000565A patent/KR100579748B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 WO PCT/US1998/013901 patent/WO1999003879A1/en active IP Right Grant
- 1998-07-07 CA CA002296036A patent/CA2296036C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-07 PT PT98935531T patent/PT991658E/pt unknown
- 1998-07-07 NZ NZ502296A patent/NZ502296A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 JP JP2000503101A patent/JP4508413B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-07 ES ES98935531T patent/ES2258819T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 ID IDW20000322A patent/ID24669A/id unknown
- 1998-07-07 CZ CZ20000176A patent/CZ303045B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 DE DE69832982T patent/DE69832982T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 HU HU0004234A patent/HU228996B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 TR TR2001/03545T patent/TR200103545T2/xx unknown
- 1998-07-07 CN CNB988073595A patent/CN1268636C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-07 IL IL13378498A patent/IL133784A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 DK DK98935531T patent/DK0991658T3/da active
- 1998-07-15 AR ARP980103445A patent/AR018501A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-16 HR HR08/896,394A patent/HRP980397A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-07-17 ZA ZA9806358A patent/ZA986358B/xx unknown
- 1998-07-17 CO CO98040961A patent/CO4990967A1/es unknown
- 1998-07-18 TW TW087111729A patent/TW533217B/zh active
- 1998-07-18 MY MYPI98003298A patent/MY135057A/en unknown
-
2000
- 2000-01-17 BG BG104089A patent/BG65212B1/bg unknown
- 2000-01-17 NO NO20000231A patent/NO326827B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-07-18 US US09/618,694 patent/US6458765B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-12-28 HK HK00108461A patent/HK1029125A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-09-25 US US10/255,118 patent/US7084110B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-03-13 CY CY20061100348T patent/CY1107047T1/el unknown
- 2006-04-18 US US11/406,512 patent/US7662786B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-12-11 JP JP2008315269A patent/JP5047935B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-11 JP JP2008315263A patent/JP5122429B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-12-29 US US12/648,446 patent/US8163698B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-04-16 US US13/447,529 patent/US20130046077A1/en not_active Abandoned
- 2012-06-20 JP JP2012138485A patent/JP2012211164A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8163698B2 (en) | Dolastatin 15 derivatives | |
| AU725164B2 (en) | Novel dolastatin derivatives, their preparation and use | |
| AU679479B2 (en) | Dolostatin analog | |
| US5741892A (en) | Pentapeptides as antitumor agents | |
| KR20010053428A (ko) | 돌라스타틴 15 유도체 | |
| IL166853A (en) | Antineoplastic peptides, their preparation and various uses thereof | |
| MXPA00000019A (en) | Dolastatin 15 derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
| ODBI | Application refused |