JP4508413B2 - ドラスタチン１５誘導体 - Google Patents
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Description
【０００１】
[従来技術] 細胞の成長阻害剤して重要な活性を有する多種類の短鎖ペプチドが、インド洋に分布するアメフラシ類であるタツナミガイ（Dolabella auricularia）から単離されている（Bai et al., Biochem. Pharmacology, 40: 1859−1864 (1990); Beckwith et al., J. Natl. Cancer Inst., 85: 483−488 (1993) 及びその中の引用文献参照）。これらの中には、ドラスタチン（Dolastatin）1−10（Pettit等に 付与されたU.S.P. No.4,816,444参照）やドラスタチン15（E.P.A. No.398558参照）が含まれている。例えばドラスタチン15は国立癌研究所のリンパ性白血病細胞株P388（PSシステム）の成長を顕著に阻害するが、このことはヒトの種々の腫瘍に対する成長阻害剤としての効能を顕わす有力な指標となる。
【０００２】
タツナミガイに存在する種々のドラスタチンペプチドは効能評価や使用をするのに十分な量を精製するのが困難であるほど大変少量であるため、ドラスタチンを合成する努力がなされてきた（Roux et al., Tetrahedron 50: 5345−5360 (1994); Shioiri et al., Tetrahedron 49: 1913−24 (1993) ）; Parino et al., Tetrahedron 48: 4115−4122 (1992)及びその中の引用文献参照）。しかしながら、合成したドラスタチン15には水溶性に乏しく、また合成の出発物質が高価であるという問題があった。これらの問題点があるため，引き続いて、ドラスタチン15を構造的に修飾した誘導体の合成と評価がなされてきた（Bioorg. Med. Chem. Lett. 4:1947−1950 (1994); WO 93 03054; JP−A−06234790; WO 93 23424 参照）。
【０００３】
しかしながら、十分な水溶性を有し、また能率的にそして経済的に製造することができる、ドラスタチン15と同様の生物学的活性を有する合成化合物が待望されている。
[本発明の要約] 本発明の化合物は、式Ｉのペプチドとその酸塩である細胞成長阻害剤である。
【０００４】
【化３２】
【０００５】
式中、A,B,D,E,F,G,及びKはα−アミノ酸残基であり、ｓとｒはそれぞれ、相互に関係なく、0又は1である。Lは1価のラジカル、例えばアミノ基、N−置換アミノ基、β−ヒドロキシルアミノ基、ヒドラジド基、アルコキシ基、チオアルコキシ基、アミノキシ基、オキシマト基である。
【０００６】
本発明はまた、式Ｉの化合物と製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
本発明はさらに、哺乳動物、例えばヒト、に製薬上許容される組成で式Ｉの化合物を有効量投与することによる癌の治療法を提供する。
[発明の説明] 本発明は、抗腫瘍活性を持つペプチドに関するものである。また、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物を提供するものであり，さらに、ヒトを含む哺乳動物にこれらの組成物を投与することによる哺乳動物の癌の治療法を提供するものである。
【０００８】
アメフラシ類のタツナミガイから単離されたペプチドであるドラスタチン15は効能のある細胞成長阻害剤である。しかしながら，ドラスタチン15はタツナミガイ中には痕跡量しか存在せず，それゆえ，単離は困難である。ドラスタチン15はまた合成するのに多くの費用を要し、水溶性に乏しいという問題もある。しかし，以下に示すように、ドラスタチン15は、上記の問題点を克服する一方で抗腫瘍活性に関しては天然物と同程度あるいはそれ以上の活性を示す化合物の開発を促す契機となる物質である。本発明者等は、ドラスタチン15の構造的な修飾を適当に行うことにより、腫瘍性の病気の治療に関してドラスタチン10及びドラスタチン15に比較して驚くほど治療効果の高い化合物を得ることができることを発見した。その上，本発明の化合物は、以下に詳細に記述するように簡便に合成することができる。
【０００９】
本発明に関する限り，“１価のラジカル”という語は、電気的に中性の分子フラグメントであって第2の電気的に中性の分子フラグメントとの間に1つの共有結合を作ることができるものを意味するものとする。１価のラジカルには、水素原子やメチル基、エチル基、プロピル基のようなアルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子のようなハロゲン原子、フェニル基、ナフチル基のようなアリール基、メトキシ基、エトキシ基のようなアルコキシ基が含まれる。σ結合している隣接する原子上にある2個の1価のラジカルは、この隣接原子間にπ結合を形成することもできる。２個の１価のラジカルどうしは結合することもでき、例えばポリメチレン基は環構造を形成することができる。例えば、RとR´がそれぞれ１価のラジカルである−N(R)R´基は、窒素原子とともに複素環を形成することができる。これに加えて，同じ原子に結合している２個の１価のラジカルは共同しては２価のラジカル、例えば酸素原子やプロピリデン基のようなアルキリデン基、を形成することもできる。
本発明に関する限り、“直鎖状アルキル”という語は、例えば直鎖状プロピル基（ｎ−プロピル、−CH2CH2CH3）のような分枝のないあるいは一直線のアルキル基を意味する。
本発明の化合物は、以下に示す式Ｉで表すことができる。
【００１０】
【化３３】
【００１１】
式Ｉ中、A、B、D、E、F、G及びKはα−アミノ酸残基であり、ｓとｒはそれぞれ互いに無関係に0又は1である。またLは1価のラジカル、例えばアミノ基、N−置換アミノ基、β−ヒドロキシルアミノ基、ヒドラジド基、アルコキシ基、チオアルコキシ基、アミノキシ基、オキシマト基、である。
【００１２】
式Ｉのペプチドは一般にL−アミノ酸からなるが、１個以上のD−アミノ酸を含むことができる。以下の議論においてあるアミノ酸に言及しているときは、特定の鏡像異性体が示されていない限り両方の鏡像異性体を含んでいる。本発明の化合物はまた生理学的に適応する酸との塩としても存在することもでき、この場合の酸には塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、燐酸、メタンスルホン酸、酢酸、蟻酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、硫酸、L−グルタミン酸、L−アスパラギン酸、ピルビン酸、ガラクタル酸、安息香酸、グルクロン酸、蓚酸、アスコルビン酸及びアセチルグリシンが含まれる。
【００１３】
以下に、各成分に関する説明や請求項記載の化合物の使用方法に関する説明を含めて本発明を詳細に説明する。
[本発明の化合物]
[Aの特定] 一の実施の形態において、Aは以下の式IIaに示されるプロリンの誘導体である。
【００１４】
【化３４】
【００１５】
式中、ｎaは整数であり、０、１、２又は３が好ましい。Ｒaは1価のラジカル、例えば水素原子、非置換又はフッ素置換アルキル基である。アルキル基としては、例えば適宜に１〜約３のフッ素原子で置換された直鎖状又は分枝状又は環状のＣ1〜Ｃ3−アルキル基が該当し、なかでもメチル基、エチル基、ｎ−プロピル、イソプロピル基、２−フルオロエチル基、２,２,２−トリフルオロエチル基、1−メチル−2−フルオロエチル基、1−フルオロメチル−２−フルオロエチル基、シクロプロピル基が好ましく、メチル基、エチル基、イソプロピル基が特に好ましい。
【００１６】
本実施の形態において、R1 aは1価のラジカルであり、例えば水素原子、メチル基、エチル基又はプロピル基のようなアルキル基又はフェニル基が該当する。フェニル基は置換されていてもよく、置換基としては１個以上のハロゲン原子（ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素塩素、臭素原子が好ましい）、C1〜C4−アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基及びニトロ基が好ましい。RaとR1 aが共同してプロピレン橋を作ることもできる。
【００１７】
R2 a、R3 a、R4 a及びR5 aはそれぞれ互いに無関係に1価のラジカルであり、例えば水素原子やアルキル基（メチル基が好ましい）が該当する。
【００１８】
別の実施の形態において、Aは以下の式IIIaの置換グリシン誘導体である。
【００１９】
【化３５】
【００２０】
ここで、Raは式IIaにおけるRaと同じ意味であり、R1 aは1価のラジカルであり、例えば水素原子やC1〜C6−アルキル基（メチル基、エチル基又はプロピル基が好ましい）が該当する。
【００２１】
本形態において、R6 aは1価のラジカルであり、例えばアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、フェニル基、置換フェニル基が該当する。好ましい例としてはメトキシメチル基、1−メトキシエチル基、1,1−ジメチル−ヒドロキシメチル基、1−トリフルオロメチルエチル基、1−トリフルオロメチル−2,2,2−トリフルオロエチル基、ビニル基や1−メチルビニル基がある。フェニル基の置換基としては、1個又はそれ以上のハロゲン原子（ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子が好ましい）、アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基やニトロ基が含まれる。
【００２２】
R1 aがアルキル基のときは、R6 aはC1〜C6−アルキル基、シクロアルキル基、非置換ベンジル基や置換ベンジル基であってもよい。ベンジル基の置換基としては、1個又はそれ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子のようなハロゲン原子、C1〜C4−アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基やニトロ基が好ましい。
【００２３】
Ｒ7 aは1価のラジカルであり、水素、メチル基、エチル基又はイソプロピル基が好ましい。
【００２４】
別の実施の形態において、Aは以下の式IVaのα−アミノ酸誘導体である。
【００２５】
【化３６】
【００２６】
ここで、maは整数であり、1又は2が好ましい。またRaとR7 aは式IIIaにおけるRaとR7 aの意味と同じである。
【００２７】
別の実施の形態において、Aは以下の式Ｖaのα−アミノ酸誘導体である。
【００２８】
【化３７】
【００２９】
ここで、RaとR7 a は式IIIaにおけるRaとR7 a と同じ意味である。
【００３０】
さらに別の実施の形態において、Aは以下の式VIaの置換プロリン誘導体である。
【００３１】
【化３８】
【００３２】
ここで、RaとR1 a は式IIaにおけるRaとR1 a と同じ意味であり、Xaは1価のラジカルであり、ヒドロキシル基、例えばメトキシ基、エトキシ基のようなアルコキシ基やフッ素原子が好ましい。
別の実施の形態において、Aは以下の式VIIaのチアプロリン誘導体である。
【００３３】
【化３９】
【００３４】
ここで、Ra、R1 a、R2 a、R3 a、R4 a及びR5 a は式IIaにおけるそれぞれの置換基の意味と同じである。
【００３５】
別の実施の形態において、Aは以下の式VIIIaの1,3−ジヒドロイソインド−ル誘導体である。
【００３６】
【化４０】
【００３７】
ここで、Raは式IIaのRaと同じ意味である。
別の実施の形態において、Aは以下の式IXaの2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸誘導体である。
【００３８】
【化４１】
【００３９】
ここで、Zaは単結合又は二重結合であり、Raは式IIaにおけるRaと同じ意味である。３−カルボニル基の配向はエキソでもエンドでもよい。
【００４０】
別の実施の形態において、Aは以下の式Ｘaのα−アミノ酸誘導体である。
【００４１】
【化４２】
【００４２】
ここで、naは式IIaにおけるna と同じ意味であり、R7 aとRaは式IIIaにおけるR7 aとRa と同じ意味である。
[Bの特定] Bはバリン残基、イソロイシン残基、アロ−イソロイシン残基、ノルバリン残基、2−ｔ−ブチルグリシン残基、2−エチルグリシン残基である。Bは、また以下の式IIbのα−アミノ酸残基でもよい。
【００４３】
【化４３】
【００４４】
ここで、R1 bとR2 bはそれぞれ1価のラジカルである。R1 b としては水素原子が好ましく、R2 b は例えばアルキル基、アルコキシアルキル基、アルケニル基である。R2 b としては、シクロプロピル基や直鎖状の又は分枝状ブチル基（ｔ−ブチル基がより好ましい）、メトキシメチル基、1−メトキシエチル基や1−メチルビニル基が好ましい。さらに、R1 bとR2 bは共同ではイソプロピリデン基を形成してもよい。
[ Dの特定] Dは、N−アルキルバリン残基、N−アルキル−2−エチルグリシン残基、N−アルキル−2−ｔ−ブチルグリシン残基、N−アルキル−ノルロイシン残基、N−アルキル−イソロイシン残基、N−アルキル−アロ−イソロイシン残基又はN−アルキル−ノルバリン残基であるが、ここでN−アルキル基はメチル基又はエチル基が好ましい。
【００４５】
別の実施の形態において、Dは以下の式IIdのα−アミノ酸残基である。
【００４６】
【化４４】
【００４７】
ここで、Rdは式IIIaのRaと同じ意味である。R1 dは1価のラジカルであり、水素原子が好ましい。R2 dは1価のラジカルであり、例えばアルキル基、アルコキシアルキル基あるいはアルケニル基が該当する。R2 d としては、シクロプロピル基、直鎖状又は分枝状ブチル基（ｔ−ブチル基が好ましい）、メトキシメチル基、1−メトキシエチル基又は1−メチルビニル基が好ましい。さらに、R1 d とR2 d どうしはイソプロピリデン基を形成してもよい。
別の実施の形態において、Dは以下の式IIIdのプロリン誘導体である。
【００４８】
【化４５】
【００４９】
ここで、ndは例えば1、2のような整数であり、R3 dは式IIIaのR1 aと同じ意味である。Xdは1価のラジカルであり、水素原子が好ましく、さらにnd が1に等しい場合にはXdはヒドロキシ基、メトキシ基やエトキシ基のようなアルコキシ基又はフッ素原子であってもよい。
[Eの特定] Eはプロリン残基、チアゾリジニル−4−カルボニル基、ホモプロリン残基、ヒドロキシプロリン残基、又は以下の式IIeのα−アミノカルボン酸残基である。
【００５０】
【化４６】
【００５１】
ここで、neは整数であり、0、1又は2が好ましい。R1 eは式IIIaのR1 a と同じ意味である。R2 e とR3 e はそれぞれ1価のラジカルであり、互いに無関係に水素原子又はアルキル基（アルキル基としてはメチル基が好ましい）が該当する。R4 e は1価のラジカルであり、水素原子、ヒドロキシ基、例えばメトキシ基やエトキシ基のようなアルコキシ基又はフッ素原子が好ましい。R5 e は1価のラジカルであり、水素原子又はフッ素原子が好ましい。neが1の場合には、R3 e とR4 e が共同して二重結合を形成してもよく、R4 e とR5 e が共同して二重結合の酸素ラジカルを形成してもよい。neが1又は2の場合には、R1 e とR2 e が共同して二重結合を形成することができる。
【００５２】
別の実施の形態において、Eは以下の式IIIeの2−又は３−アミノシクロペンタンカルボン酸残基である。
【００５３】
【化４７】
【００５４】
ここで、Reはメチル基、エチル基のようなアルキル基であり、R1 eは式IIIaにおけるR1 a と同じ意味である。
[Fの特定] Fはプロリン残基、チアゾリジニル−4−カルボニル基、ホモプロリン残基、ヒドロキシプロリン残基である。Fはまた以下の式IIfの環状α−アミノ酸残基である。
【００５５】
【化４８】
【００５６】
ここで、nfは整数であり、0、1又は2が好ましい。R1 fは式IIIaにおけるR1 aと同じ意味である。R2 f とR3 fはそれぞれ1価のラジカルであり、互いに無関係に水素原子あるいはアルキル基（アルキル基としてはメチル基が好ましい）が該当する。R4 f は1価のラジカルであり、水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基やエトキシ基のようなアルコキシ基又はフッ素原子が好ましい。R5 f は1価のラジカルであり、水素原子又はフッ素原子が好ましい。nfが1の場合には、R3 f とR4 f が共同して二重結合を形成してもよく、R4 f とR5 f が共同して二重結合の酸素ラジカルを形成してもよい。nfが1又は2の場合には、R1 f とR2 f が共同して二重結合を形成することができる。
【００５７】
別の実施の形態において、Fは以下の式IIIfの2−又は３−アミノシクロペンタンカルボン酸残基である。
【００５８】
【化４９】
【００５９】
ここで、Ｒfはメチル基、エチル基のようなアルキルであり、Ｒ1 fは式ＩＩＩaにおけるＲ1 aと同じ意味である。
【００６０】
別の実施の形態において、FはN−アルキルグリシン残基又はN−アルキルアラニン残基であり、アルキル置換基としてはメチル基又はエチル基が好ましい。
[Gの特定] Gは以下の式IIgのα−アミノ酸残基である。
【００６１】
【化５０】
【００６２】
ここで、R1 gは水素原子又は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基のようなアルキル基である。R2 g は例えば水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、又はアリール基であってもよい。R2 g は、好ましくはエチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、2−メチルプロピル基、シクロヘキシルメチル基、ベンジル基、チアゾリル−2−メチル基、ピリジル−2−メチル基、ｎ−ブチル基、2,2−ジメチルプロピル基、ナフチルメチル基、n−プロピル基、又は置換あるいは非置換フェニル基である。フェニル基の置換基としては、1個又はそれ以上のハロゲン原子（ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子が好ましい）、C1〜C4−アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基又はジオキソメチレン基が好ましい。さらに、R1 g とR2 gとがα−炭素原子とともにシクロペンタン、シクロヘキサン又は例えばインダニル基のようなベンゼン環が縮合したシクロペンタンを形成することができる。
[Kの特定] Kは以下の式IIkのα−アミノ酸残基である。
【００６３】
【化５１】
【００６４】
ここで、R1 k は式IIgにおけるR1 g と同じ意味であり、R2 k は式IIgにおけるR2 g と同じ意味である。
[Lの特定] １の実施の形態において、Lは以下の式IIlのアミノ基又は置換アミノ基である。
【００６５】
【化５２】
【００６６】
ここでR1 l は1価のラジカルであり、例えば水素原子、直鎖状又は分枝状の飽和又は不飽和C1〜C18−アルコキシ基、置換又は非置換アリールオキシ基、置換又は非置換アリール−C1〜C6−アルコキシ基、置換又は非置換アリールオキシ−C1〜C6−アルコキシ基、又はヘテロアリール−C1〜C6−アルコキシ基が該当する。アリール基としては、フェニル基あるいはナフチル基が好ましい。ヘテロアリール基は、好ましくは窒素、酸素、又は硫黄原子を含む5員環又は6員環の基であり、例えばイミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、1,2,4−又は1,2,3−トリアゾール、ピラジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソインドール、インダゾール、キノリン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール又はピリジンから誘導されるヘテロアリール基が該当する。アリール基の置換基としては、1個又はそれ以上のハロゲン原子（ハロゲンとしてはフッ素原子、臭素原子又は塩素原子が好ましい）、C1〜C4−アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、ジオキシメチレン基又はニトロ基が好ましい。
【００６７】
Ｒ2 lは1価のラジカルであり，例えば水素原子、直鎖状又は分枝状の飽和又は不飽和のＣ1〜Ｃ18−アルキル基、直鎖状又は分枝状のＣ 2 〜Ｃ 18 −アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル基、置換あるいは非置換アリール基、又は置換あるいは非置換ヘテロアリール基が該当する。アリール基としては、フェニル基あるいはナフチル基が好ましい。ヘテロアリール基としては、好ましくは窒素、酸素、又は硫黄原子を含む５員環又は６員環の基があり、例えばイミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、１，２，４−又は１，２，３−トリアゾール、ピラジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソインドール、インダゾール、キノリン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール又はピリジンから誘導されるヘテロアリール基が該当する。アリール基の置換基としては、1個以上のハロゲン原子（ハロゲン原子としてはフッ素原子、臭素原子又は塩素原子が好ましい）、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基又はニトロ基、Ｃ 1 −Ｃ 7 アルコキシカルボニル基、ジオキシメチレン基、Ｃ 1 −Ｃ 7 アルキルスルホニル基、アミノ基、又はＣ 1 −Ｃ 6 ジアルキルアミノ基が好ましい。ヘテロアリールの置換基としては、１個以上のＣ 1 −Ｃ 6 アルキル、ヒドロキシ又はフェニル基が好ましい。
【００６８】
R2 lは、他に以下の式IIrのものであってもよい。
【００６９】
【化５３】
【００７０】
ここで、a1は0、1、2、3、4、5のような整数である。R3 lは1価のラジカルであり、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基のような低級のアルキル基が該当する。R4 lは1価のラジカル、すなわち炭素数がほぼ3〜10の飽和又は部分的に不飽和の炭素環基、置換又は非置換アリール基又はヘテロアリール基であり、このときのアリール基、ヘテロアリール基及び好ましい置換基は式IIlにおけるR2 lと同じ意味を有する。
【００７１】
R2 l は以下の式IIIrの置換基であってもよい。
【００７２】
【化５４】
【００７３】
ここで、Wlは酸素原子、硫黄原子又はN−R6 1基である。R5 1は1価のラジカルであり、例えば水素原子、C1〜C4−アルキル基、C3〜C7−シクロアルキル基、置換又は非置換アリール基又はアリールメチル基が該当し、このときのアリール基及び好ましい置換基は式IIlにおけるR2 lと同じ意味である。R6 1は1価のラジカルであり、好ましくは水素原子、C1〜C4−アルキル基、C3〜C7−シクロアルキル基、C1〜C18−アルカノイル基、ベンゾイル基、置換又は非置換アリール基又はアリールメチル基が該当し、このときのアリール基及び好ましい置換基は式IIlにおけるR2 lと同じ意味である。
【００７４】
R2 l は、さらに以下の式IVrの置換基であってもよい。
【００７５】
【化５５】
【００７６】
ここで、blは整数であり、2、3及び4が好ましい。Zlはホルミル基、アミノカルボニル基、ヒドラジノカルボニル基、環状又は非環状アセタール基又はチオアセタール基のような1価のラジカルである。
【００７７】
R2 l はまた以下の式Ｖrの置換基であってもよい。
【００７８】
【化５６】
【００７９】
ここで、blは上で示したものと同じ意味である。R7 1は式−O−(CH2−CH2−O)dl−CH3であるポリグリコ−ル基のような1価のラジカルである。ここでｄlは整数であり、約2〜約4の範囲又は約40〜約90の範囲にあるのが好ましい。
【００８０】
R2 l はさらに以下の式VIrの炭水化物であってもよい。
【００８１】
【化５７】
【００８２】
ここで、R8 lは1価のラジカルであり、例えば水素原子、C1〜C4−アルカノイル基又はアルキル基、ベンゾイル基やベンジル基が該当する。
【００８３】
Lはまた以下の式IIIl
のβ−ヒドロキシルアミノ基であってもよい。
【００８４】
【化５８】
【００８５】
ここで、R9 1は1価のラジカルであり、例えば水素原子、C1〜C6−アルキル基、 置換又は非置換アリール基が該当し、このときのアリール基及び好ましい置換基は式IIlにおけるR2 lと同じ意味である。R10 lは1価のラジカルであり、水素原子や例えばメチル基のようなアルキル基やフェニル基が好ましい。
【００８６】
ｒ及び／又はsが１であるときは、Ｌは以下の式IVlのアミノ基であってもよい。
【００８７】
【化５９】
【００８８】
ここで、R2 l とR4 l はそれぞれ1価のラジカルである。R2 l とR4 l は共同して 炭素−炭素結合を形成してもよい。
【００８９】
本発明の化合物は、他の実施の形態として、Lが以下の式Ｖlのヒドラジド基である式Ｉのペプチドを含む。
【００９０】
【化６０】
【００９１】
ここで、R11 lは1価のラジカルであり、水素原子が好ましい。R12 l は1価のラジカルであり、例えば水素原子、直鎖状又は分枝状C1〜C8−アルキル基、C3〜C8−シクロアルキル基、C3〜C8−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル基、置換又は非置換アリール基、ヘテロアリール基、アリール−C1〜C4−アルキル基、ヘテロアリール−C1〜C4−アルキル基が該当し、アリール基、ヘテロアリール基又はそれらの好ましい置換基はR2 l として上で示したものの中から選択できる。
【００９２】
ｒ及びｓが１あるいはｒ又はｓが１であるときは、R11 l もまたR12 l として上で示したものの中から選択することができ、さらに2つのラジカルが共同してプロピレン橋又はブチレン橋を形成することもできる。
【００９３】
本発明の化合物は、他の実施の形態として、Lが式−O−R13 l 又はS−R13 l で表される1価のラジカルである式Ｉのペプチドを含む。ここで、R13 l は1価のラジカルであり、例えばC3〜C10−のシクロアルキル基、直鎖状又は分枝状C2〜C16−アルケニルメチル基、1〜約5個のハロゲン原子（フッ素原子が好ましい）で置換した又は非置換のC1〜C16−アルキル基が該当する。
【００９４】
R13 l はまた−(CH2)e−R14 l で表されるラジカルであってもよい。ここでeは整数であり、1、2又は３が好ましい。R14 l は1価のラジカルであり、飽和又は部分的に不飽和のC3〜C10−炭素環が好ましい。
【００９５】
R13 l はまた式−[CH2−CH=C(CH3)−CH2]f−Hの1価のラジカルでもよい。ここでｆは整数であり、1、2、3又は4が好ましい。
【００９６】
R13 l はまた式−[CH2−CH2−O]g−CH3のラジカルであってもよい。ここでｇは整数であり、１〜約5までの範囲が好ましい。
【００９７】
R13 l はまた−(CH2)h−アリール基又は(CH2)h−ヘテロアリール基であってもよい。ここで、アリール基とヘテロアリール基は置換されていてもよく、好ましい置換基はR2 lとして上で示したものの中から選択することができる。ｈは整数であり、0、1、2又は3が好ましい。
【００９８】
R13 l はまた−(CH2)b−Wl−R5 lのラジカルであってもよい。ｂ、Wl 及びR5 l はそれぞれ式IVlで示したものの中から選択することができる。
本発明の化合物は、他の実施の形態として、Lが式−O−N(R15 l )( R16 l)のアミノキシ基である式Ｉのペプチドを含む。ここで、R15 l とR16 l はそれぞれ１価のラジカルであり、互いに無関係に水素原子、直鎖状の又は分枝状C1〜C8−アルキル基（ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、で置換されていてもよい）、C3〜C8−シクロアルキル基、C3〜C8−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル基、置換又は非置換アリール基又はヘテロアリール基、又は置換又は非置換アリール−C1〜C4−アルキル基であってもよい。アリール基、ヘテロアリール基又はこれらの好ましい置換基はR2 l として示したものの中から選択することができる。R16 l はR15 l として示したものの中から選択することができる。その上、R15 l とR16 l は共同して5−、6−又は7−員のヘテロ環を形成することもできる。本発明の化合物はさらに上述の化合物と生理学的に許容される酸との塩を含む。
【００９９】
本発明の化合物は、他の実施の形態として、Lが式−O−N=C(R15 l )( R16 l )のオキシマト基である式Ｉのペプチドを含む。ここで、R15 l とR16 l は上述したものの中から選択することができ、さらに、R15 l とR16 lとが共同して好ましくは約３個〜約7個の原子から成る環を形成することもできる。この環はさらに1個以上の芳香族環と縮合することもできる。特に好ましい環の例を以下に示す。
【０１００】
【化６１】
【０１０１】
一の実施の形態において、本発明は、AがN−アルキル−D−プロリル基、N−アルキル−L−プロリル基、N−アルキル−D−ピペリジン−2−カルボニル基、N−アルキル−L−ピペリジン−2−カルボニル基、N,N−ジアルキル−D−2−エチル−2−フェニルグリシル基、N,N−ジアルキル−L−2−エチル−2−フェニルグリシル基（ここで、アルキル基はメチル基、エチル基又はイソプロピル基である）の中から選択されるアミノ酸誘導体であり、Bがバリン残基、イソロイシン残基、又は2−ｔ−ブチル−L−グリシン残基である、式Ｉの化合物である。
【０１０２】
本発明における好ましい化合物としてはrとｓがそれぞれ0である式Ｉの化合物がある。ＡはＤ−Ｎ−メチル−ピペリジン−２−カルボニル基、Ｌ−Ｎ−メチル−ピペリジン−２−カルボニル基、N,N−ジメチルアミノ−イソブチル基、N−メチル−L−プロリル基、N−メチル−L−チアゾリジン４−カルボニル基、N,N−ジメチルグリシル基、L−プロリル基、L−ピペリジン−2−カルボニル基、N−プロピル−D−ピペリジン−2−カルボニル基、D−ピペリジン−２−カルボニル基、N−エチル−D−ピペリジン−2−カルボニル基、N−メチル−[2,2,5,5−テトラメチル]−L−チアゾリジン−２−カルボニル基、N−イソプロピル−D−ピペリジン−2−カルボニル基、N,N−ジメチル−2−シクロプロピルグリシル基、N,N−ジメチル−L−2−エチル−2−フェニルグリシル基、N,N−ジメチル−D−2−エチル−2−フェニルグリシル基、D−プロリル基、N−メチル−D−プロリル基、N,N−ジメチル−2−（2−フルオロフェニル）グリシル基、1−アザ−[3,3,0]ビシクロオクチル−5−カルボニル基、N,N−ジメチル−2−[4−フルオロ]フェニル−グリシル基、N−メチル−[2,2,5,5−テトラメチル]−チアゾリジン−２−カルボニル基、２−(R,S)−エチル−2−フェニルグリシル基、D,L−1−アミノインダン−1−カルボニル基、N,N−ジメチル−２−(R,S)−メチル−２−フェニルグリシル基、2−[N,N−ジメチルアミノ]インダン−２−カルボニル基、5−[N,N−ジメチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−5−カルボニル基、N−イソプロピル−２−(R,S)−エチル−２−フェニルグリシル基、1−[N,N−ジメチルアミノ]インダン−２−カルボニル基、N,N−ジメチル−2−プロピル−2−フェニルグリシル基、N,N−ジメチル−2−[4−メトキシ]フェニル−グリシル基、N−メチル−3−ヒドロキシ−D,L−バリル基、N,N−ジメチル−D,L−2−イソプロピル−2−フェニルグリシル基、N−メチルピペリジン−2−カルボニル基、N−メチル−L−プロリル基、N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボニル基、N−メチルアゼチジン−2−カルボニル基、N−イソプロピルアゼチジン−2−カルボニル基、N,N−ジメチル−[O−メチル]セリル基、N,N−ジメチル−[O−メチル]トレオニル基、N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボニル基、1−[N,N−ジメチルアミノ]シクロヘキシル−1−カルボニル基、1−[N,N−ジメチルアミノ]シクロペンチル−1カルボニル基や1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボニル基の中から選択されるアミノ酸誘導体である。Bはバリン残基、イソロイシン残基又は2−ｔ−ブチルグリシン残基である。DはN−メチルバリン残基、N−メチル−2−ｔ−ブチルグリシン残基、N−メチルイソロイシン残基である。EとFはそれぞれ互いに無関係にプロリン残基、チアプロリン残基、ホモプロリン残基、ヒドロキシプロリン残基、3,4−ジデヒドロプロリン残基、４−フルオロプロリン残基又は3−メチルプロリン残基である。Lはアルコキシ基又は式R1 l −N−R2 l のアミノ基である。ここで、R1 l とR2 l は互いに無関係に水素原子、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルキルアリール基から選択される。
【０１０３】
本発明における特に好ましい化合物において、ｒとｓはそれぞれ0である。AはＤ−Ｎ−メチル−ピペリジン−２−カルボニル基、N−エチル−D−ピペリジン−2−カルボニル基、N−イソプロピル−D−ピペリジン−2−カルボニル基、N,N−ジメチル−2−シクロプロピルグリシル基、N−メチル−D−プロリル基、1−アザ−[3,3,0]ビシクロオクチル−5−カルボニル基、N−メチル−[2,2,5,5−テトラメチル]−チアゾリジン−２−カルボニル基、２−(R,S)−エチル−2−フェニルグリシル基、D,L−1−アミノインダン−1−カルボニル基、N,N−ジメチル−２−(R,S)−メチル−２−フェニルグリシル基、5−[N,N−ジメチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−5−カルボニル基、1−[N,N−ジメチルアミノ]インダン−２−カルボニル基、N,N−ジメチル−2−プロピル−2−フェニルグリシル基、N,N−ジメチル−L−2−エチル−2−フェニルグリシル基、N,N−ジメチル−D−2−エチル−2−フェニルグリシル基、N−メチル−3−ヒドロキシ−D,L−バリル基、N,N−ジメチル−D,L−2−イソプロピル−2−フェニルグリシル基、N−メチルピペリジン−2−カルボニル基、N−メチル−D,L−プロリル基、N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボニル基、N−メチルアゼチジン−2−カルボニル基、N−イソプロピルアゼチジン−2−カルボニル基、N,N−ジメチル−[O−メチル]セリル基、1−[N,N−ジメチルアミノ]シクロヘキシル−1−カルボニル基、1−[N,N−ジメチルアミノ]シクロペンチル−1カルボニル基の中から選択されるアミノ酸誘導体である。Bはバリン残基であり、DはN−メチルバリン残基であり、EとFはそれぞれプロリン残基である。LはC1〜C6−アルコキシ基又は式R1 l−N−R2 lのアミノ基である。ここで、R1 lとR2 l はそれぞれ互いに無関係に水素原子、C1〜C6−アルコキシ基、ヒドロキシ基、直鎖状、環状又は分枝状のC1〜C12−アルキル基、フェニルアルキル基から選択される。
【０１０４】
[合成法] 本発明の化合物を合成するためには公知のペプチド合成法を用いることができる。すなわち、個々のアミノ酸を逐次カップリングさせてもよいし、適当な短いペプチドフラグメントどうしをカップリングさせてもよい。逐次カップリング法では、C−末端から出発して、1段階のカップリング反応で1個のアミノ酸の分だけ段階的にペプチド鎖が伸びる。ペプチドフラグメントのカップリング法では、異なる長さのペプチドフラグメントどうしをカップリングさせることができ、反応に供されるペプチドフラグメントもまた、個々のアミノ酸を逐次カップリングさせるか、あるいはより小さなペプチドフラグメントどうしのカップリングによって得ることができる。
【０１０５】
上記のどちらの合成法においても、反応するユニットどうしをカップリングさせてアミド結合を形成させる必要があるが、この反応は種々の酵素的方法や化学的方法により行わせることができる。アミド結合の形成に関する化学的合成法については、ペプチド化学における標準的な文献に詳細に記載されている（Muller, Methoden der organischen Chemie Vol. XV/2, 1−364, Thieme Verlag, Stuttgart（1974）; Stewart and Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 31−34及び71−82, Pierce Chemical Company, Rockford, IL（1984）; Bodanszky et al., Peptide Synthesis, 85−128, John Wiley & Sons, New York(1976)参照）。好ましい方法としては、アジド法、対称・混合無水物法（the symmetric and mixed anhydride method)、in situに発生するかあるいは前もって合成しておいた活性エステルを使用する方法、ウレタン保護されたN−カルボキシアミノ酸無水物を使用する方法、及びカルボン酸活性剤、特にジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、ジイソプロピルカルボジイミド（DIC）、１−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン（EEDQ）、塩化ピバロイル、塩酸1−エチル−3−（3−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDCI）、ｎ−プロパン燐酸無水物（PPA）、塩化N,N−ビス（2−オキソ−オキサゾーリジニル）アミドホスホリル（BOP−Cｌ）、ヘキサフルオロ燐酸ブロモ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウム（PyBrop）,アジ化ジフェニルホスホリル（DPPA）、カストロ試薬（BOP、PyBop）、O−ベンゾトリアゾリル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム塩（HBTU）、O−アザベンゾトリアゾリル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム塩（HATU）、シアン化ジエチルホスホリル（DEPCN）、二酸化2,5−ジフェニル−2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−ヒドロキシチオフェン（シュテグリッヒ試薬；HOTDO）や1,1'−カルボニルジイミダゾ−ル（CDI）のようなカップリング剤をもちいてアミド結合を形成する方法が含まれる。上記カップリング剤は単独でも用いられるが、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン（DMAP）、N−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾ−ル（HOBｔ）、N−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（HOAｔ）、N−ヒトロキシベンゾトリアジン（HOOBｔ）、N−ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)又は2−ヒドロキシピリジンのような添加物と組み合わせて用いてもよい。
【０１０６】
保護基の使用は酵素法によるペプチド合成においては一般に不要であるが、化学的合成法においては双方の反応物質についてアミド結合の形成に関与しない反応基の可逆的保護が必要である。化学的ペプチド合成法においては、3種の慣用的な保護基を用いた手法が好ましい。すなわち、ベンジルオキシカルボニル（Z）、ｔ−ブトキシカルボニル（Boc）及び9−フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）法である。これらはそれぞれペプチド鎖の伸長ユニットのα−アミノ基の保護基である。アミノ酸の保護基に関しては、Muller著、Methoden der organischen Chemie Vol. XV/1, 20−906, Thieme Verlag, Stuttgart（1974）に詳細に記載されている。ペプチド鎖合成に用いられる反応ユニットは、溶液法、懸濁法によるほか、Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85：（1963）2149 に記載されている方法と同様の方法によっても反応させることができる。
【０１０７】
ペプチド合成に適している溶媒は反応条件下で不活性であればよく、特に水、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、アセトニトリル、ジクロロメタン（DCM）、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン（THF）、N−メチル−2−ピロリドン（NMP）やこれらの混合物が好ましい。
高分子担体上でのペプチド合成はアミノ酸誘導体である出発物質が溶解する適当な不活性有機溶媒中で行うことができる。しかしながら、溶媒としては、DMF、DCM、NMP、アセトニトリル、DMSOやこれらの溶媒の混合物のような樹脂を膨潤させる性質をもつものがさらに望ましい。ペプチド合成に続いて、ペプチドは高分子担体から遊離される。種々な樹脂を用いたペプチド合成におけるペプチドの遊離の条件は文献に明らかにされている。最も一般的に用いられる遊離反応は酸触媒又はパラジウム触媒を用いたものであり、前者は例えば液化無水フッ化水素、無水トリフルオロメタン硫酸、希釈あるいは飽和トリフルオロ酢酸や、酢酸/ジクロロメタン/トリフルオロエタノ−ルの混合物中で処理される。後者はモルホリンのような弱塩基の存在下で、THFあるいはTHF−DCM混合液中で処理することができる。ある種の保護基もまたこれらの条件下で遊離させることができる。
【０１０８】
適当なペプチド合成反応に先立って、ペプチドの保護基を部分的に外す必要がある。例えば、N−末端がジアルキル化されているペプチドは、NaCNBH3と適当なアルデヒドを用い、DMF/1％酢酸中で樹脂に結合しているペプチドの脱アルキル化を行うか、あるいは適当なアルデヒド又はケトンとPd/Cの存在下で溶液中でペプチドの水素化を行うことにより、溶液中又は高分子担体上でペプチドに適当なN,N−ジアルキルアミノ酸をカップリングさせることにより合成することができる。
【０１０９】
本発明の説明において示されているアミノ酸以外の物質や自然に存在しないアミノ酸は市販品として又は市販の出発物質から公知の方法で合成される。例えば、R1とR2基を持つアミノ酸は、Wuensch and Weyl著、Methoden der organischen Chemie Vol. XV, Springer Verlag：Stuttgart, p306 (1974)及びその引用文献に記載されている方法に従って合成することができる。
[請求項の化合物の使用方法] 別の実施の形態において、本発明は、哺乳動物、例えばヒトに式Ｉの化合物あるいは式Ｉの化合物の混合物を治療上有効な量だけ投与することによる、哺乳動物の固形腫瘍（例えば肺、乳房、結腸、前立腺、膀胱、直腸の腫瘍や子宮内膜の腫瘍）や血液学上の悪性腫瘍（例えば白血病やリンパ腫）の形成を部分的又は総合的に抑制するか、さもなければ治療する（例えば、腫瘍の進行の抑制や腫瘍の縮小化をする）ための方法を提供する。化合物あるいは化合物の混合物は単独でも投与できるが、化合物と薬学上許容される媒体あるいは希釈剤を含む医薬組成物の形でも投与できる。化合物の投与は、薬剤として、好ましくは腫瘍学上の薬剤として、好都合であるいかなる方法によってもよく、経口薬として、あるいは例えば皮下、静脈、筋肉内、腹膜腔内、鼻腔、直腸への投与のような非経口の方法によって投与してもよい。式Ｉの化合物あるいは化合物の混合物は単独でも投与でき、あるいは選択される投薬法に対応して薬学上許容される媒体と式Ｉの化合物あるいは化合物の混合物とを含む医薬組成物として投与することもできる。そのような医薬組成物は配合薬、すなわちさらに別の治療上の活性成分を含んでいてもよい。
【０１１０】
ヒトのような哺乳動物への投薬量は、本発明の化合物を治療上有効な量だけ含む。ここで、“治療上有効な量”とは、固形腫瘍や血液学上の悪性腫瘍の形成を（部分的にあるいは総合的に）抑制するか、これらの腫瘍を縮小させるか、あるいは進行を妨げたり進行速度を弱めたりするのに十分な量である。特定の治療条件あいは治療方法においては、投薬量は公知の方法を用いて経験的に決められ、例えば、投与される化合物独自の生物学的な活性や投薬方法、患者の年齢、健康状態や体重、症状の特質や進行程度、治療の頻度、他の治療薬の投与や期待される効果などの因子により影響される。典型的な1日あたりの投薬量は、経口投与の場合には体重1ｋｇあたり0.05〜50ミリグラムであり、非経口投与の場合は体重1ｋｇあたり0.01〜20ミリグラムである。
【０１１１】
本発明の化合物は、慣用的な固体薬としても液体薬としても投与することができ、例えば、コーティングを施していない錠剤や（フィルムで）コーティングした錠剤、カプセル、粉末、細粒、座薬や液体の形で投与することができる。これらの薬剤は慣用的な方法で製造される。製造目的のためには、本発明の化合物は、錠剤のバインダーやフィラー、防腐剤、崩壊剤、流動性調整剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶媒、徐放剤（sustained release composition)び必要に応じてのキャリアーガスのような慣用の製薬助剤とともに処理される。（H. Sucker等著:Pharmazeutische Technologie, Thieme−Verlag, Stuttgart, 1978参照）。上記のような製造方法により得られた薬剤は、典型的には本発明の化合物を1〜90質量％含む。
【０１１２】
本発明の実施例を以下に示すが、本発明は実施例に限られるものではない。
［実施例］
以下の実施例中、タンパク質を構成するアミノ酸を公知の３文字のコードを用いて略記する。この他に用いる省略記号は、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、Ａｃ＝酢酸、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、Ｂｕ＝ブチル、Ｅｔ＝エチル、Ｍｅ＝メチル、Ｂｚｌ＝ベンジルである。列挙した化合物のうち、特に別記しない限り、タンパク質を構成するアミノ酸は全てＬ−アミノ酸であるものとする。他の省略記号の例は、Ｍｅ2Ｖａｌ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルバリン、ＭｅＶａｌ＝Ｎ−メチルバリン、Ｂｎ＝ベンジル、Ｍｅ2Ａｉｂ＝［２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−イソ酪酸である。
［一般的操作］
本発明のペプチドを、上述した標準的なＺ−法及びBoc−法を用いた古典的溶液合成、又はBoc及びFmoc保護基技術を用いた固相合成の標準的方法により合成する。
【０１１３】
固相合成の場合、Ｎ，Ｎ−ジアルキルペンタ−又はヘキサペプチド酸を固体担体から遊離させ、溶液中の対応のＣ−末端アミノ酸と連結する。BOP-Cl及びPyBropはＮ−メチルアミノ酸の次に上記アミノ酸を連結させるための試薬として使用される。反応時間は対応して長くなる。Ｎ−末端の脱アルキル化を行うために、ペプチド樹脂のＮ−末端を脱保護し、次いで３倍モル過剰量のアルデヒド又はケトンのＤＭＦ溶液／１％酢酸と、ＮａＣＮＢＨ3３当量を添加して反応させる。反応完了後（nevative Kaiser test)、樹脂を、水、イソプロパノール、DMF及びジクロロメタンで数回洗浄した。
【０１１４】
溶液合成において、Boc保護された酸ＮＣＡｓ（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸−Ｎ−カルボニル無水物）、Ｚ−保護されたアミノ酸ＮＣＡｓ（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物）、又は塩化ピバロイルのいずれかをそれぞれ縮合剤として使用するのがＮ−メチルアミノ酸の次に上記アミノ酸を結合するにあたり最も有効な方法である。Ｎ−末端の脱アルキル化は、例えばＮ−末端が脱保護されたペプチド又はアミノ酸を、ＮａＣＮＢＨ3又は水素−Ｐｄ／Ｃを用いて対応のアルデヒド又はケトンと反応させることにより行われる。
【０１１５】
例えば、塩酸バリル−Ｎ−メチルバリル−プロリル−プロリルベンジルアミドを、ドイツ特許出願No. DE 19527575 Alに開示された方法により製造した。
［ペプチドの精製及び特性づけ］
ゲルクロマトグラフィー（SEPHADEX G-10、G-15/10％HOAc、SEPHADEX LH2O/MeOH)、中圧クロマトグラフィー（固定層：HD-SILC-18、20-45μｍ、100Å、移動層：A＝0.1％TFA／MeOH、B=0.1%TFA／水による勾配）、分取HPLC（固定層：水Delta-Pak C-18、15μｍ、100Å、移動層：A＝0.1％TFA／MeOH、B=0.1%TFA／水による勾配）、又は結晶化により行われる。
【０１１６】
得られた生成物の純度を、分析用HPLC（固定層：100 2.1 mm
VYDAC C-18、5μｍ、300Å、移動層：アセトニトリル−水により勾配、0.1%TFAによる緩衝、４０℃、又は3.9 mm VYDAC C-18、３０℃）により測定した。特性づけを、高速原子衝突質量分析及びＮＭＲ分析により行った。
［実施例１］
［Ｎ−メチル−Ｌ−ピペリジン−２−カルボニル］−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎ（化合物１）及び
［Ｎ−メチル−Ｄ−ピペリジン−２−カルボニル］−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎ（化合物２）
Ｎ−メチルピペリジン−２−カルボン酸の製造法
Ｎ−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル（５．１ｇ）を、１００ｍｌのメタノールと、１０ｍｌの水との混合物に溶解した。ＮａＯＨ（８ｇ）を添加し、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。次いで得られた溶液を、塩酸により中和し、蒸発乾固し、トルエンを用いて４回蒸発させた。得られた粉体残留物を次工程に直接使用した。
【０１１７】
［Ｎ−メチル−ピペリジン−２−カルボニル］−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎの調製
上記のように調製した残留物（５．０５ｇ）とＨ−Ｖａｌ−ＭｅＶｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎ×ＨＣｌ（４．８８ｇ）を５０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解した。溶液を氷浴中で冷却した後、１。５２ｇのＤＥＰＣＮと２．６６ｍｌのトリエチルアミンを添加した。反応混合物を０℃にて２時間次いで室温にて一晩攪拌した。ＤＭＦを減圧下に蒸発除去した。残留物をジクロロメタンで希釈し、有機層を塩酸（ｐＨ２）と水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。得られたジアステレオマー混合物を、ヘプタン／酢酸エチルとジクロロメタン／メタノールによる勾配を有するフラッシュクロマトグラフィーで分離した。上記のＨＰＬＣ条件下での（C-18逆相）、異性体１の保持時間は１４．９分、異性体２の保持時間は１５．８分であった。両異性体につき高速原子衝突質量分析で特性づけを行った（［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３９）。
【０１１８】
［実施例２］
Ｍｅ2Ａｉｂ−Ｖａｌ−ＭｅＶaｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎ（化合物３）の製造
２−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−イソ酪酸の調製
２−アミノ−イソ酪酸（１０．３ｇ）を２００ｍｌのメタノールに溶解した。２５ｍｌのホルムアミド水溶液と、１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃとを添加し、反応混合物を室温にて一晩水素添加に付した。触媒を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物をイソプロパノールから晶出させ、４．８ｇの所望の生成物を得た。
【０１１９】
Ｍｅ２Ａｉｂ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎ×ＨＣｌの調製
２−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−イソ酪酸（１．３ｇ、１０mmol）及び５．５ｇ（１０mmol)のＨ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎ×ＨＣｌを５０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解した。０℃に冷却した後、１．６ｇのＤＥＰＣＮ（１０mmol)及び２．９ｍｌのトリエチルアミンを反応混合物に添加した。得られた反応混合物を０℃にて２時間、室温にて一晩攪拌した。次いで氷水（５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物をジエチルエーテルで２度抽出した。エーテル抽出物を1ＮのＮａＯＨ（１×）とＮａＣｌ水溶液（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。ＨＣｌ／エーテルを用いて、生成物を１００ｍｌのジエチルエーテルから晶出させ、アセトンから再結晶させて１．２ｇの所望の生成物を得た。生成物を高速原子衝突質量分析により特性づけに付した（［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７）。
【０１２０】
［実施例３］
［Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−エチル−２−フェニルグリシル］−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎ×ＨＣｌ（化合物４）の調製
［Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−エチル−２−フェニルグリシル］−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎ×ＨＣｌ
２．０７ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−２−エチル−２−フェニルグリシン及び５．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＨ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎ×ＨＣｌを１００ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解した。０℃に冷却後、１．６ｇのＤＥＰＣＮ（１０ｍｍｏｌ）と２．９ｍｌのトリメチルアミンを添加した。反応混合物を０℃にて２時間、室温にて一晩攪拌し、上記のように後処理した。粗生成物をＨＣｌ／エーテルによりジエチルエーテルから晶出させ、４ｇの所望の生成物を得た。生成物を高速原子衝突質量分析により特性づけを行った（［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０３）。
【０１２１】
［実施例４］
［Ｎ−メチル−Ｄ−Ｐｒｏ］−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎ（化合物５）
Ｚ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎの調製
３．７４ｇのＺ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１５mmol、BACHEM)及び８．２５ｇのＨ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎ×ＨＣｌ（１５mmol)を、８０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解した。０℃に冷却した後、２．４ｇのＤＥＰＣＮ（２．２５ｍｌ、１５mmol)と４．２ｍｌのトリエチルアミン（３０mmol)を添加した。反応混合物を０℃にて数時間、室温にて一晩攪拌し、DMFを減圧下に蒸発させた。残留物を酢酸エチルで希釈し、希硫酸（ｐＨ２）、水、ＮａＯＨ希薄水溶液（ｐＨ９〜１０）、及び水で十分に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、９．２ｇの所望の、保護基を有するペンタペプチドを得た。
【０１２２】
Ｄ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎ×ＨＣｌの調製
８．２ｇ（１１mmol)のＺ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＨＮＢｎを７０ｍｌのメタノールに溶解した。０．７ｍｌの濃塩酸と０．３ｇの１０％パラジウム／木炭を溶液に添加した後、得られた混合物を水素添加した。濾過と溶媒の蒸発により得られた残留物を、水に溶解し、ｐＨを２に調節し、酢酸エチルで２度抽出した。水層のｐＨを９〜１０に調整し、ジクロロメタンで２度抽出した。有機抽出物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルに再度溶解し、ＨＣｌ／エーテルを添加して塩酸塩として晶出させ、６．５ｇの所望の生成物を得た。
【０１２３】
［Ｎ−メチル−Ｄ−Ｐｒｏ］−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎ×ＨＣｌの調製
１．９４ｇ（３mmol)のＤ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎを、３０ｍｌのメタノールに溶解した。次いでこの溶液に、０．３ｇの１０％パラジウム／木炭と、１．５ｍｌホルムアミド水溶液を添加し、反応混合物を水素添加に付した。濾過と、溶媒の蒸発の後、残留物を水に溶解し、ｐＨを２に調整し、ジエチルエーテルで二度、ジクロロメタンで更に数回抽出した。水層のｐＨを９〜１０とし、ジクロロメタンで二度抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残留物を塩酸塩として晶出させ、０．５ｇの所望の生成物を得、高速原子衝突質量分析で特性づけを行った（［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２５）。
【０１２４】
下表１に記載の化合物を、実施例１〜４に記載のいずれかの方法で製造した。化合物を「異性体１」又は「異性体２」と称する場合、異性体１の方が、逆相分析用ＨＰＬＣ装置における保持時間が短いジアステレオマーであることを意味する。化合物を選定し、高速原子衝突質量分析に付した。結果を表２に示す。
【０１２５】
【表１】
【０１２６】
【表２】
【０１２７】
【表３】
【０１２８】
【表４】
【０１２９】
【表５】
【０１３０】
表１中の符号Ｘａａ等は、以下のアミノ酸又はアミノ酸残基を示すものである。
Ｘａａ： Ｎ−メチルバリン
Ｘａｂ： プロリルＮ−ベンジルアミド
Ｘａｃ： Ｌ−Ｎ−メチルピペリジン−２−カルボン酸
Ｘａｄ： Ｄ−Ｎ−メチルピペリジン−２−カルボン酸
Ｘａｅ： Ｎ−メチル−Ｌ−プロリン
Ｘａｆ： Ｎ−メチル−Ｌ−チアゾリン−４−カルボン酸
Ｘａｇ： Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン
Ｘａｈ： Ｌ−プロリン
Ｘａｉ： Ｌ−ピペリジン−２−カルボン酸
Ｘａｋ： ２−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−イソ酪酸
Ｘａｌ： Ｌ−チアゾリジン４−カルボン酸
Ｘａｍ： Ｎ−プロピル−Ｄ−ピペリジン−２−カルボン酸
Ｘａｎ： Ｌ−３，４−ジデヒドロプロリン
Ｘａｏ： Ｄ−ピペリジン−２−カルボン酸
Ｘａｐ： プロリンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｘａｑ： Ｎ−エチル−Ｄ−ピペリジン−２−カルボン酸
Ｘａｒ： Ｎ−メチル−［２，２，５，５−テトラメチル］−Ｌ−チアゾリジン２−カルボン酸
Ｘａｓ： Ｎ−イソプロピル−Ｄ−ピペリジン−２−カルボン酸
Ｘａｔ： Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−シクロプロピルグリシン
Ｘａｕ： Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−エチル−２−フェニルグリシン
Ｘａｖ： Ｄ−プロリン
Ｘａｗ： Ｎ−メチル−Ｄ−プロリン
Ｘａｘ： Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−フルオロ］フェニルグリシン
Ｘａｙ： １−アザ−［３，３，０］ビシクロオクチル−５−カルボン酸
Ｘａｚ： Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−フルオロ］フェニルグリシン
Ｘｂａ： Ｎ−メチル［２，２，５，５−テトラメチル］−チアゾリジン２−カルボン酸
Ｘｂｂ： ２−（Ｒ，Ｓ）−エチル−２−フェニルグリシン
Ｘｂｃ： Ｄ，Ｌ−１−アミノインダン−１−カルボン酸
Ｘｂｄ： Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（Ｒ，Ｓ）−２−フェニルグリシン
Ｘｂｅ： ２−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］インダン−２−カルボン酸
Ｘｂｆ： ５−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−５−カルボン酸
Ｘｂｇ： Ｎ−イソプロピル−２−（Ｒ，Ｓ）−エチル−２−フェニルグリシンＸｂｈ： １−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］インダン−２−カルボン酸
Ｘｂｉ： Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロピル−２−フェニルグリシン
Ｘｂｋ： Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−メトキシ］フェニルグリシン
Ｘｂｌ： Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−Ｄ，Ｌ−バリン
Ｘｂｍ： Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ，Ｌ−２−イソプロピル−２−フェニルグリシン
Ｘｂｎ： プロリン−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド
Ｘｂｏ： Ｎ−メチルピペリジン−２−カルボン酸
Ｘｂｐ： プロリン−イソプロピルアミド
Ｘｂｑ： プロリンイソオキサゾリジニル
Ｘｂｒ： プロリン−Ｎ−メトキシ−Ｎ−ベンジルアミド
Ｘｂｓ： Ｎ−メチル−Ｄ，Ｌ−プロリン
Ｘｂｔ： プロリン−［５−フェニル］イソオキサゾリジニル
Ｘｂｕ： Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸
Ｘｂｖ： Ｎ−メチルアゼチジン−２−カルボン酸
Ｘｂｗ： Ｎ−イソプロピルアゼチジン−２−カルボン酸
Ｘｂｘ： プロリン−ｔｅｒｔ−ブチルアミド
Ｘｂｙ： Ｎ，Ｎ−ジメチル−［Ｏ−メチル］セリン
Ｘｂｚ： Ｎ，Ｎ−ジメチル−［Ｏ−メチル］スレオニン
Ｘｃａ： Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
Ｘｃｂ： プロリンペンチル（３）アミド
Ｘｃｃ： プロリン−（Ｒ）−フェネチルアミド
Ｘｃｄ： プロリン−（Ｓ）−フェネチルアミド
Ｘｃｅ： １−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］シクロヘキシル−１−カルボン酸
Ｘｃｆ： １−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］シクロペンチル−１−カルボン酸
Ｘｃｇ： １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
【０１３１】
【化６２】
【０１３２】
【化６３】
【０１３３】
【化６４】
【０１３４】
Ｘｃｓ： Ｌ−２−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン
Ｘｃｔ： Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシン
表２： 選定された化合物のＦＡＢ−ＭＳ分析結果
【０１３５】
【表６】
【０１３６】
【表７】
【０１３７】
【表８】
【０１３８】
【表９】
【０１３９】
［実施例５］
植物活性の評価
In vitro 法
付着細胞系列用の標準的方法、例えば微小栽培体テトラゾリウムアッセイ（ＭＴＴ：microculture tetrazolium assay）により細胞毒性を測定した。この方法の詳細は刊行物に記載されている（Alley, M. C.等著、Cancer Research 48: 589-601、(1988))。指数関数的に成長する培養体のＨＴ−２９結腸がん種細胞を用いて微小プレート培養体(microtiter plate culture)を得た。９６−ウェルプレート中（１５０ｍＬの培地中）、ウェルごとに５０００〜２００００細胞を散布し、３７℃にて一晩栽培した。１０-4Ｍから１０-10Ｍの１０倍希釈として被検化合物を添加した。次いで細胞を４８時間培養した。各ウェルごとの生存可能細胞の数を求めるためにＭＴＴ染料を添加した（３ｍｇ／ｍＬの、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミドの、塩類溶液５０ｍＬ）。この混合体を３７℃にて５時間培養し、次いで５０ｍＬの２５％ＳＤＳ（ｐＨ２）を、各ウェルに添加した。一晩培養後、ＥＬＩＳＡリーダーを用いて各ウェルの５５０ｎｍにおける吸収を測定した。複製ウェルから得たデータの平均＋／−ＳＤ値を、Ｔ／Ｃ（％）の式を用いて計算した（処理後生存可能細胞／対照（％））。５０％成長阻害のＴ／Ｃ値を与える被検化合物濃度をＩＣ50とした。
【０１４０】
本発明の化合物について、ＨＴ−２９測定法で測定したＩＣ50値を、表３に示す。
【０１４１】
【表１０】
【０１４２】
【表１１】
【０１４３】
【表１２】
【０１４４】
【表１３】
【０１４５】
Iｎ vivo 法
本発明の化合物について、臨床的有用性の指標とされるin vivo活性に関する種々の予備臨床分析法のいずれかにより更に実験を行うことも可能である。このような分析法は、好ましくはヒトの器官等の腫瘍組織の予め移植されたヌードマウスを用いて（この分野では「異種移植」として周知である）行われる。異種移植耐性マウスに被検化合物を投与した後に、その抗ガン作用についての評価を行った。
【０１４６】
更に、無胸腺ヌードマウス中で増殖するヒト腫瘍は、約５０ｍｇのサイズの腫瘍片により新たな受容動物に移植可能である。移植当日を０日とし、６日〜１０日後、マウスに被検化合物を、静脈接種又は腹膜腔内接種により施した。投与量を５〜１０匹のマウスから構成されるグループごとに変えた。化合物を５日間、１０日間又は１５日間にわたり、体重１０〜１００ｍｇの投与量で毎日与えた。腫瘍直径と、体重とを１週間に２度測定した。腫瘍質量を、腫瘍容量をバーニア・カリパスにより測定した直径と、下式
（長さｘ幅2）／２ ＝ 腫瘍質量（mg）
を用いて計算した。
【０１４７】
次いで、平均腫瘍質量を各処置群に関して計算し、未処理対照腫瘍に対する各群のＴ／Ｃ値を求めた。
【０１４８】
ここに例としてあげた化合物のSEQ ID No.を以下のとおりに定める。
【０１４９】
SEQ ID NO: 1: 化合物１〜４、７、９、１０、１２〜１９、２２〜４４、４６、４７、４９、５０、５４〜５９、６１〜６５、６７〜１０８、１１９〜１４２、１４４、１４５、１４７、１４８、１５０、１５１、１５３、１５４、１５６、１５７、１５９、１６０、１６２、１６３、１６５、１６６、１６８、１６９、１７１、１７２、１７４、１７５、
SEQ ID NO: 2：化合物５、６、８、２０、４５、４８、５１〜５３、６０、６６、１０９〜１１８、１４３、１４６、１４９、１５２、１５５、１５８、１６１、１６７、１７０、１７３、
SEQ ID NO: 3:化合物１１、
SEQ ID NO: 4:化合物２１。
【０１５０】
等価物
当業者は慣用の実験法を用いて、本発明の上述の好ましい実施形態の多くの等価物を認識又は確認することができると考えられる。これらの等価物は本発明に包含されるものである。
[従来技術] 細胞の成長阻害剤して重要な活性を有する多種類の短鎖ペプチドが、インド洋に分布するアメフラシ類であるタツナミガイ（Dolabella auricularia）から単離されている（Bai et al., Biochem. Pharmacology, 40: 1859−1864 (1990); Beckwith et al., J. Natl. Cancer Inst., 85: 483−488 (1993) 及びその中の引用文献参照）。これらの中には、ドラスタチン（Dolastatin）1−10（Pettit等に 付与されたU.S.P. No.4,816,444参照）やドラスタチン15（E.P.A. No.398558参照）が含まれている。例えばドラスタチン15は国立癌研究所のリンパ性白血病細胞株P388（PSシステム）の成長を顕著に阻害するが、このことはヒトの種々の腫瘍に対する成長阻害剤としての効能を顕わす有力な指標となる。
【０００２】
タツナミガイに存在する種々のドラスタチンペプチドは効能評価や使用をするのに十分な量を精製するのが困難であるほど大変少量であるため、ドラスタチンを合成する努力がなされてきた（Roux et al., Tetrahedron 50: 5345−5360 (1994); Shioiri et al., Tetrahedron 49: 1913−24 (1993) ）; Parino et al., Tetrahedron 48: 4115−4122 (1992)及びその中の引用文献参照）。しかしながら、合成したドラスタチン15には水溶性に乏しく、また合成の出発物質が高価であるという問題があった。これらの問題点があるため，引き続いて、ドラスタチン15を構造的に修飾した誘導体の合成と評価がなされてきた（Bioorg. Med. Chem. Lett. 4:1947−1950 (1994); WO 93 03054; JP−A−06234790; WO 93 23424 参照）。
【０００３】
しかしながら、十分な水溶性を有し、また能率的にそして経済的に製造することができる、ドラスタチン15と同様の生物学的活性を有する合成化合物が待望されている。
[本発明の要約] 本発明の化合物は、式Ｉのペプチドとその酸塩である細胞成長阻害剤である。
【０００４】
【化３２】
式中、A,B,D,E,F,G,及びKはα−アミノ酸残基であり、ｓとｒはそれぞれ、相互に関係なく、0又は1である。Lは1価のラジカル、例えばアミノ基、N−置換アミノ基、β−ヒドロキシルアミノ基、ヒドラジド基、アルコキシ基、チオアルコキシ基、アミノキシ基、オキシマト基である。
【０００６】
本発明はまた、式Ｉの化合物と製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００７】
本発明はさらに、哺乳動物、例えばヒト、に製薬上許容される組成で式Ｉの化合物を有効量投与することによる癌の治療法を提供する。
[発明の説明] 本発明は、抗腫瘍活性を持つペプチドに関するものである。また、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物を提供するものであり，さらに、ヒトを含む哺乳動物にこれらの組成物を投与することによる哺乳動物の癌の治療法を提供するものである。
【０００８】
アメフラシ類のタツナミガイから単離されたペプチドであるドラスタチン15は効能のある細胞成長阻害剤である。しかしながら，ドラスタチン15はタツナミガイ中には痕跡量しか存在せず，それゆえ，単離は困難である。ドラスタチン15はまた合成するのに多くの費用を要し、水溶性に乏しいという問題もある。しかし，以下に示すように、ドラスタチン15は、上記の問題点を克服する一方で抗腫瘍活性に関しては天然物と同程度あるいはそれ以上の活性を示す化合物の開発を促す契機となる物質である。本発明者等は、ドラスタチン15の構造的な修飾を適当に行うことにより、腫瘍性の病気の治療に関してドラスタチン10及びドラスタチン15に比較して驚くほど治療効果の高い化合物を得ることができることを発見した。その上，本発明の化合物は、以下に詳細に記述するように簡便に合成することができる。
【０００９】
本発明に関する限り，“１価のラジカル”という語は、電気的に中性の分子フラグメントであって第2の電気的に中性の分子フラグメントとの間に1つの共有結合を作ることができるものを意味するものとする。１価のラジカルには、水素原子やメチル基、エチル基、プロピル基のようなアルキル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子のようなハロゲン原子、フェニル基、ナフチル基のようなアリール基、メトキシ基、エトキシ基のようなアルコキシ基が含まれる。σ結合している隣接する原子上にある2個の1価のラジカルは、この隣接原子間にπ結合を形成することもできる。２個の１価のラジカルどうしは結合することもでき、例えばポリメチレン基は環構造を形成することができる。例えば、RとR´がそれぞれ１価のラジカルである−N(R)R´基は、窒素原子とともに複素環を形成することができる。これに加えて，同じ原子に結合している２個の１価のラジカルは共同しては２価のラジカル、例えば酸素原子やプロピリデン基のようなアルキリデン基、を形成することもできる。
本発明に関する限り、“直鎖状アルキル”という語は、例えば直鎖状プロピル基（ｎ−プロピル、−CH2CH2CH3）のような分枝のないあるいは一直線のアルキル基を意味する。
本発明の化合物は、以下に示す式Ｉで表すことができる。
【００１０】
【化３３】
式Ｉ中、A、B、D、E、F、G及びKはα−アミノ酸残基であり、ｓとｒはそれぞれ互いに無関係に0又は1である。またLは1価のラジカル、例えばアミノ基、N−置換アミノ基、β−ヒドロキシルアミノ基、ヒドラジド基、アルコキシ基、チオアルコキシ基、アミノキシ基、オキシマト基、である。
【００１２】
式Ｉのペプチドは一般にL−アミノ酸からなるが、１個以上のD−アミノ酸を含むことができる。以下の議論においてあるアミノ酸に言及しているときは、特定の鏡像異性体が示されていない限り両方の鏡像異性体を含んでいる。本発明の化合物はまた生理学的に適応する酸との塩としても存在することもでき、この場合の酸には塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、燐酸、メタンスルホン酸、酢酸、蟻酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン酸、硫酸、L−グルタミン酸、L−アスパラギン酸、ピルビン酸、ガラクタル酸、安息香酸、グルクロン酸、蓚酸、アスコルビン酸及びアセチルグリシンが含まれる。
【００１３】
以下に、各成分に関する説明や請求項記載の化合物の使用方法に関する説明を含めて本発明を詳細に説明する。
[本発明の化合物]
[Aの特定] 一の実施の形態において、Aは以下の式IIaに示されるプロリンの誘導体である。
【００１４】
【化３４】
式中、ｎaは整数であり、０、１、２又は３が好ましい。Ｒaは1価のラジカル、例えば水素原子、非置換又はフッ素置換アルキル基である。アルキル基としては、例えば適宜に１〜約３のフッ素原子で置換された直鎖状又は分枝状又は環状のＣ1〜Ｃ3−アルキル基が該当し、なかでもメチル基、エチル基、ｎ−プロピル、イソプロピル基、２−フルオロエチル基、２,２,２−トリフルオロエチル基、1−メチル−2−フルオロエチル基、1−フルオロメチル−２−フルオロエチル基、シクロプロピル基が好ましく、メチル基、エチル基、イソプロピル基が特に好ましい。
【００１６】
本実施の形態において、R1 aは1価のラジカルであり、例えば水素原子、メチル基、エチル基又はプロピル基のようなアルキル基又はフェニル基が該当する。フェニル基は置換されていてもよく、置換基としては１個以上のハロゲン原子（ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素塩素、臭素原子が好ましい）、C1〜C4−アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基及びニトロ基が好ましい。RaとR1 aが共同してプロピレン橋を作ることもできる。
【００１７】
R2 a、R3 a、R4 a及びR5 aはそれぞれ互いに無関係に1価のラジカルであり、例えば水素原子やアルキル基（メチル基が好ましい）が該当する。
【００１８】
別の実施の形態において、Aは以下の式IIIaの置換グリシン誘導体である。
【００１９】
【化３５】
ここで、Raは式IIaにおけるRaと同じ意味であり、R1 aは1価のラジカルであり、例えば水素原子やC1〜C6−アルキル基（メチル基、エチル基又はプロピル基が好ましい）が該当する。
【００２１】
本形態において、R6 aは1価のラジカルであり、例えばアルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、フェニル基、置換フェニル基が該当する。好ましい例としてはメトキシメチル基、1−メトキシエチル基、1,1−ジメチル−ヒドロキシメチル基、1−トリフルオロメチルエチル基、1−トリフルオロメチル−2,2,2−トリフルオロエチル基、ビニル基や1−メチルビニル基がある。フェニル基の置換基としては、1個又はそれ以上のハロゲン原子（ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子が好ましい）、アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基やニトロ基が含まれる。
【００２２】
R1 aがアルキル基のときは、R6 aはC1〜C6−アルキル基、シクロアルキル基、非置換ベンジル基や置換ベンジル基であってもよい。ベンジル基の置換基としては、1個又はそれ以上のフッ素原子、塩素原子、臭素原子のようなハロゲン原子、C1〜C4−アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基やニトロ基が好ましい。
【００２３】
Ｒ7 aは1価のラジカルであり、水素、メチル基、エチル基又はイソプロピル基が好ましい。
【００２４】
別の実施の形態において、Aは以下の式IVaのα−アミノ酸誘導体である。
【００２５】
【化３６】
ここで、maは整数であり、1又は2が好ましい。またRaとR7 aは式IIIaにおけるRaとR7 aの意味と同じである。
【００２７】
別の実施の形態において、Aは以下の式Ｖaのα−アミノ酸誘導体である。
【００２８】
【化３７】
ここで、RaとR7 a は式IIIaにおけるRaとR7 a と同じ意味である。
【００３０】
さらに別の実施の形態において、Aは以下の式VIaの置換プロリン誘導体である。
【００３１】
【化３８】
ここで、RaとR1 a は式IIaにおけるRaとR1 a と同じ意味であり、Xaは1価のラジカルであり、ヒドロキシル基、例えばメトキシ基、エトキシ基のようなアルコキシ基やフッ素原子が好ましい。
別の実施の形態において、Aは以下の式VIIaのチアプロリン誘導体である。
【００３３】
【化３９】
ここで、Ra、R1 a、R2 a、R3 a、R4 a及びR5 a は式IIaにおけるそれぞれの置換基の意味と同じである。
【００３５】
別の実施の形態において、Aは以下の式VIIIaの1,3−ジヒドロイソインド−ル誘導体である。
【００３６】
【化４０】
ここで、Raは式IIaのRaと同じ意味である。
別の実施の形態において、Aは以下の式IXaの2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸誘導体である。
【００３８】
【化４１】
ここで、Zaは単結合又は二重結合であり、Raは式IIaにおけるRaと同じ意味である。３−カルボニル基の配向はエキソでもエンドでもよい。
【００４０】
別の実施の形態において、Aは以下の式Ｘaのα−アミノ酸誘導体である。
【００４１】
【化４２】
ここで、naは式IIaにおけるna と同じ意味であり、R7 aとRaは式IIIaにおけるR7 aとRa と同じ意味である。
[Bの特定] Bはバリン残基、イソロイシン残基、アロ−イソロイシン残基、ノルバリン残基、2−ｔ−ブチルグリシン残基、2−エチルグリシン残基である。Bは、また以下の式IIbのα−アミノ酸残基でもよい。
【００４３】
【化４３】
ここで、R1 bとR2 bはそれぞれ1価のラジカルである。R1 b としては水素原子が好ましく、R2 b は例えばアルキル基、アルコキシアルキル基、アルケニル基である。R2 b としては、シクロプロピル基や直鎖状の又は分枝状ブチル基（ｔ−ブチル基がより好ましい）、メトキシメチル基、1−メトキシエチル基や1−メチルビニル基が好ましい。さらに、R1 bとR2 bは共同ではイソプロピリデン基を形成してもよい。
[ Dの特定] Dは、N−アルキルバリン残基、N−アルキル−2−エチルグリシン残基、N−アルキル−2−ｔ−ブチルグリシン残基、N−アルキル−ノルロイシン残基、N−アルキル−イソロイシン残基、N−アルキル−アロ−イソロイシン残基又はN−アルキル−ノルバリン残基であるが、ここでN−アルキル基はメチル基又はエチル基が好ましい。
【００４５】
別の実施の形態において、Dは以下の式IIdのα−アミノ酸残基である。
【００４６】
【化４４】
ここで、Rdは式IIIaのRaと同じ意味である。R1 dは1価のラジカルであり、水素原子が好ましい。R2 dは1価のラジカルであり、例えばアルキル基、アルコキシアルキル基あるいはアルケニル基が該当する。R2 d としては、シクロプロピル基、直鎖状又は分枝状ブチル基（ｔ−ブチル基が好ましい）、メトキシメチル基、1−メトキシエチル基又は1−メチルビニル基が好ましい。さらに、R1 d とR2 d どうしはイソプロピリデン基を形成してもよい。
別の実施の形態において、Dは以下の式IIIdのプロリン誘導体である。
【００４８】
【化４５】
ここで、ndは例えば1、2のような整数であり、R3 dは式IIIaのR1 aと同じ意味である。Xdは1価のラジカルであり、水素原子が好ましく、さらにnd が1に等しい場合にはXdはヒドロキシ基、メトキシ基やエトキシ基のようなアルコキシ基又はフッ素原子であってもよい。
[Eの特定] Eはプロリン残基、チアゾリジニル−4−カルボニル基、ホモプロリン残基、ヒドロキシプロリン残基、又は以下の式IIeのα−アミノカルボン酸残基である。
【００５０】
【化４６】
ここで、neは整数であり、0、1又は2が好ましい。R1 eは式IIIaのR1 a と同じ意味である。R2 e とR3 e はそれぞれ1価のラジカルであり、互いに無関係に水素原子又はアルキル基（アルキル基としてはメチル基が好ましい）が該当する。R4 e は1価のラジカルであり、水素原子、ヒドロキシ基、例えばメトキシ基やエトキシ基のようなアルコキシ基又はフッ素原子が好ましい。R5 e は1価のラジカルであり、水素原子又はフッ素原子が好ましい。neが1の場合には、R3 e とR4 e が共同して二重結合を形成してもよく、R4 e とR5 e が共同して二重結合の酸素ラジカルを形成してもよい。neが1又は2の場合には、R1 e とR2 e が共同して二重結合を形成することができる。
【００５２】
別の実施の形態において、Eは以下の式IIIeの2−又は３−アミノシクロペンタンカルボン酸残基である。
【００５３】
【化４７】
ここで、Reはメチル基、エチル基のようなアルキル基であり、R1 eは式IIIaにおけるR1 a と同じ意味である。
[Fの特定] Fはプロリン残基、チアゾリジニル−4−カルボニル基、ホモプロリン残基、ヒドロキシプロリン残基である。Fはまた以下の式IIfの環状α−アミノ酸残基である。
【００５５】
【化４８】
ここで、nfは整数であり、0、1又は2が好ましい。R1 fは式IIIaにおけるR1 aと同じ意味である。R2 f とR3 fはそれぞれ1価のラジカルであり、互いに無関係に水素原子あるいはアルキル基（アルキル基としてはメチル基が好ましい）が該当する。R4 f は1価のラジカルであり、水素原子、ヒドロキシ基、メトキシ基やエトキシ基のようなアルコキシ基又はフッ素原子が好ましい。R5 f は1価のラジカルであり、水素原子又はフッ素原子が好ましい。nfが1の場合には、R3 f とR4 f が共同して二重結合を形成してもよく、R4 f とR5 f が共同して二重結合の酸素ラジカルを形成してもよい。nfが1又は2の場合には、R1 f とR2 f が共同して二重結合を形成することができる。
【００５７】
別の実施の形態において、Fは以下の式IIIfの2−又は３−アミノシクロペンタンカルボン酸残基である。
【００５８】
【化４９】
ここで、Ｒfはメチル基、エチル基のようなアルキルであり、Ｒ1 fは式ＩＩＩaにおけるＲ1 aと同じ意味である。
【００６０】
別の実施の形態において、FはN−アルキルグリシン残基又はN−アルキルアラニン残基であり、アルキル置換基としてはメチル基又はエチル基が好ましい。
[Gの特定] Gは以下の式IIgのα−アミノ酸残基である。
【００６１】
【化５０】
ここで、R1 gは水素原子又は例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基のようなアルキル基である。R2 g は例えば水素原子、アルキル基、アリールアルキル基、ヘテロアリールアルキル基、又はアリール基であってもよい。R2 g は、好ましくはエチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、イソブチル基、2−メチルプロピル基、シクロヘキシルメチル基、ベンジル基、チアゾリル−2−メチル基、ピリジル−2−メチル基、ｎ−ブチル基、2,2−ジメチルプロピル基、ナフチルメチル基、n−プロピル基、又は置換あるいは非置換フェニル基である。フェニル基の置換基としては、1個又はそれ以上のハロゲン原子（ハロゲン原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子が好ましい）、C1〜C4−アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基又はジオキソメチレン基が好ましい。さらに、R1 g とR2 gとがα−炭素原子とともにシクロペンタン、シクロヘキサン又は例えばインダニル基のようなベンゼン環が縮合したシクロペンタンを形成することができる。
[Kの特定] Kは以下の式IIkのα−アミノ酸残基である。
【００６３】
【化５１】
ここで、R1 k は式IIgにおけるR1 g と同じ意味であり、R2 k は式IIgにおけるR2 g と同じ意味である。
[Lの特定] １の実施の形態において、Lは以下の式IIlのアミノ基又は置換アミノ基である。
【００６５】
【化５２】
ここでR1 l は1価のラジカルであり、例えば水素原子、直鎖状又は分枝状の飽和又は不飽和C1〜C18−アルコキシ基、置換又は非置換アリールオキシ基、置換又は非置換アリール−C1〜C6−アルコキシ基、置換又は非置換アリールオキシ−C1〜C6−アルコキシ基、又はヘテロアリール−C1〜C6−アルコキシ基が該当する。アリール基としては、フェニル基あるいはナフチル基が好ましい。ヘテロアリール基は、好ましくは窒素、酸素、又は硫黄原子を含む5員環又は6員環の基であり、例えばイミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、1,2,4−又は1,2,3−トリアゾール、ピラジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソインドール、インダゾール、キノリン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール又はピリジンから誘導されるヘテロアリール基が該当する。アリール基の置換基としては、1個又はそれ以上のハロゲン原子（ハロゲンとしてはフッ素原子、臭素原子又は塩素原子が好ましい）、C1〜C4−アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、ジオキシメチレン基又はニトロ基が好ましい。
【００６７】
Ｒ2 lは1価のラジカルであり，例えば水素原子、直鎖状又は分枝状の飽和又は不飽和のＣ1〜Ｃ18−アルキル基、直鎖状又は分枝状のＣ 2 〜Ｃ 18 −アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ10−シクロアルキル基、置換あるいは非置換アリール基、又は置換あるいは非置換ヘテロアリール基が該当する。アリール基としては、フェニル基あるいはナフチル基が好ましい。ヘテロアリール基としては、好ましくは窒素、酸素、又は硫黄原子を含む５員環又は６員環の基があり、例えばイミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、１，２，４−又は１，２，３−トリアゾール、ピラジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソインドール、インダゾール、キノリン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール又はピリジンから誘導されるヘテロアリール基が該当する。アリール基の置換基としては、1個以上のハロゲン原子（ハロゲン原子としてはフッ素原子、臭素原子又は塩素原子が好ましい）、Ｃ1〜Ｃ4−アルキル基、メトキシ基、エトキシ基、トリフルオロメチル基、シアノ基又はニトロ基、Ｃ 1 −Ｃ 7 アルコキシカルボニル基、ジオキシメチレン基、Ｃ 1 −Ｃ 7 アルキルスルホニル基、アミノ基、又はＣ 1 −Ｃ 6 ジアルキルアミノ基が好ましい。ヘテロアリールの置換基としては、１個以上のＣ 1 −Ｃ 6 アルキル、ヒドロキシ又はフェニル基が好ましい。
【００６８】
R2 lは、他に以下の式IIrのものであってもよい。
【００６９】
【化５３】
ここで、a1は0、1、2、3、4、5のような整数である。R3 lは1価のラジカルであり、好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基のような低級のアルキル基が該当する。R4 lは1価のラジカル、すなわち炭素数がほぼ3〜10の飽和又は部分的に不飽和の炭素環基、置換又は非置換アリール基又はヘテロアリール基であり、このときのアリール基、ヘテロアリール基及び好ましい置換基は式IIlにおけるR2 lと同じ意味を有する。
【００７１】
R2 l は以下の式IIIrの置換基であってもよい。
【００７２】
【化５４】
ここで、Wlは酸素原子、硫黄原子又はN−R6 1基である。R5 1は1価のラジカルであり、例えば水素原子、C1〜C4−アルキル基、C3〜C7−シクロアルキル基、置換又は非置換アリール基又はアリールメチル基が該当し、このときのアリール基及び好ましい置換基は式IIlにおけるR2 lと同じ意味である。R6 1は1価のラジカルであり、好ましくは水素原子、C1〜C4−アルキル基、C3〜C7−シクロアルキル基、C1〜C18−アルカノイル基、ベンゾイル基、置換又は非置換アリール基又はアリールメチル基が該当し、このときのアリール基及び好ましい置換基は式IIlにおけるR2 lと同じ意味である。
【００７４】
R2 l は、さらに以下の式IVrの置換基であってもよい。
【００７５】
【化５５】
ここで、blは整数であり、2、3及び4が好ましい。Zlはホルミル基、アミノカルボニル基、ヒドラジノカルボニル基、環状又は非環状アセタール基又はチオアセタール基のような1価のラジカルである。
【００７７】
R2 l はまた以下の式Ｖrの置換基であってもよい。
【００７８】
【化５６】
ここで、blは上で示したものと同じ意味である。R7 1は式−O−(CH2−CH2−O)dl−CH3であるポリグリコ−ル基のような1価のラジカルである。ここでｄlは整数であり、約2〜約4の範囲又は約40〜約90の範囲にあるのが好ましい。
【００８０】
R2 l はさらに以下の式VIrの炭水化物であってもよい。
【００８１】
【化５７】
ここで、R8 lは1価のラジカルであり、例えば水素原子、C1〜C4−アルカノイル基又はアルキル基、ベンゾイル基やベンジル基が該当する。
【００８３】
Lはまた以下の式IIIl
のβ−ヒドロキシルアミノ基であってもよい。
【００８４】
【化５８】
ここで、R9 1は1価のラジカルであり、例えば水素原子、C1〜C6−アルキル基、 置換又は非置換アリール基が該当し、このときのアリール基及び好ましい置換基は式IIlにおけるR2 lと同じ意味である。R10 lは1価のラジカルであり、水素原子や例えばメチル基のようなアルキル基やフェニル基が好ましい。
【００８６】
ｒ及び／又はsが１であるときは、Ｌは以下の式IVlのアミノ基であってもよい。
【００８７】
【化５９】
ここで、R2 l とR4 l はそれぞれ1価のラジカルである。R2 l とR4 l は共同して 炭素−炭素結合を形成してもよい。
【００８９】
本発明の化合物は、他の実施の形態として、Lが以下の式Ｖlのヒドラジド基である式Ｉのペプチドを含む。
【００９０】
【化６０】
ここで、R11 lは1価のラジカルであり、水素原子が好ましい。R12 l は1価のラジカルであり、例えば水素原子、直鎖状又は分枝状C1〜C8−アルキル基、C3〜C8−シクロアルキル基、C3〜C8−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル基、置換又は非置換アリール基、ヘテロアリール基、アリール−C1〜C4−アルキル基、ヘテロアリール−C1〜C4−アルキル基が該当し、アリール基、ヘテロアリール基又はそれらの好ましい置換基はR2 l として上で示したものの中から選択できる。
【００９２】
ｒ及びｓが１あるいはｒ又はｓが１であるときは、R11 l もまたR12 l として上で示したものの中から選択することができ、さらに2つのラジカルが共同してプロピレン橋又はブチレン橋を形成することもできる。
【００９３】
本発明の化合物は、他の実施の形態として、Lが式−O−R13 l 又はS−R13 l で表される1価のラジカルである式Ｉのペプチドを含む。ここで、R13 l は1価のラジカルであり、例えばC3〜C10−のシクロアルキル基、直鎖状又は分枝状C2〜C16−アルケニルメチル基、1〜約5個のハロゲン原子（フッ素原子が好ましい）で置換した又は非置換のC1〜C16−アルキル基が該当する。
【００９４】
R13 l はまた−(CH2)e−R14 l で表されるラジカルであってもよい。ここでeは整数であり、1、2又は３が好ましい。R14 l は1価のラジカルであり、飽和又は部分的に不飽和のC3〜C10−炭素環が好ましい。
【００９５】
R13 l はまた式−[CH2−CH=C(CH3)−CH2]f−Hの1価のラジカルでもよい。ここでｆは整数であり、1、2、3又は4が好ましい。
【００９６】
R13 l はまた式−[CH2−CH2−O]g−CH3のラジカルであってもよい。ここでｇは整数であり、１〜約5までの範囲が好ましい。
【００９７】
R13 l はまた−(CH2)h−アリール基又は(CH2)h−ヘテロアリール基であってもよい。ここで、アリール基とヘテロアリール基は置換されていてもよく、好ましい置換基はR2 lとして上で示したものの中から選択することができる。ｈは整数であり、0、1、2又は3が好ましい。
【００９８】
R13 l はまた−(CH2)b−Wl−R5 lのラジカルであってもよい。ｂ、Wl 及びR5 l はそれぞれ式IVlで示したものの中から選択することができる。
本発明の化合物は、他の実施の形態として、Lが式−O−N(R15 l )( R16 l)のアミノキシ基である式Ｉのペプチドを含む。ここで、R15 l とR16 l はそれぞれ１価のラジカルであり、互いに無関係に水素原子、直鎖状の又は分枝状C1〜C8−アルキル基（ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、で置換されていてもよい）、C3〜C8−シクロアルキル基、C3〜C8−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル基、置換又は非置換アリール基又はヘテロアリール基、又は置換又は非置換アリール−C1〜C4−アルキル基であってもよい。アリール基、ヘテロアリール基又はこれらの好ましい置換基はR2 l として示したものの中から選択することができる。R16 l はR15 l として示したものの中から選択することができる。その上、R15 l とR16 l は共同して5−、6−又は7−員のヘテロ環を形成することもできる。本発明の化合物はさらに上述の化合物と生理学的に許容される酸との塩を含む。
【００９９】
本発明の化合物は、他の実施の形態として、Lが式−O−N=C(R15 l )( R16 l )のオキシマト基である式Ｉのペプチドを含む。ここで、R15 l とR16 l は上述したものの中から選択することができ、さらに、R15 l とR16 lとが共同して好ましくは約３個〜約7個の原子から成る環を形成することもできる。この環はさらに1個以上の芳香族環と縮合することもできる。特に好ましい環の例を以下に示す。
【０１００】
【化６１】
一の実施の形態において、本発明は、AがN−アルキル−D−プロリル基、N−アルキル−L−プロリル基、N−アルキル−D−ピペリジン−2−カルボニル基、N−アルキル−L−ピペリジン−2−カルボニル基、N,N−ジアルキル−D−2−エチル−2−フェニルグリシル基、N,N−ジアルキル−L−2−エチル−2−フェニルグリシル基（ここで、アルキル基はメチル基、エチル基又はイソプロピル基である）の中から選択されるアミノ酸誘導体であり、Bがバリン残基、イソロイシン残基、又は2−ｔ−ブチル−L−グリシン残基である、式Ｉの化合物である。
【０１０２】
本発明における好ましい化合物としてはrとｓがそれぞれ0である式Ｉの化合物がある。ＡはＤ−Ｎ−メチル−ピペリジン−２−カルボニル基、Ｌ−Ｎ−メチル−ピペリジン−２−カルボニル基、N,N−ジメチルアミノ−イソブチル基、N−メチル−L−プロリル基、N−メチル−L−チアゾリジン４−カルボニル基、N,N−ジメチルグリシル基、L−プロリル基、L−ピペリジン−2−カルボニル基、N−プロピル−D−ピペリジン−2−カルボニル基、D−ピペリジン−２−カルボニル基、N−エチル−D−ピペリジン−2−カルボニル基、N−メチル−[2,2,5,5−テトラメチル]−L−チアゾリジン−２−カルボニル基、N−イソプロピル−D−ピペリジン−2−カルボニル基、N,N−ジメチル−2−シクロプロピルグリシル基、N,N−ジメチル−L−2−エチル−2−フェニルグリシル基、N,N−ジメチル−D−2−エチル−2−フェニルグリシル基、D−プロリル基、N−メチル−D−プロリル基、N,N−ジメチル−2−（2−フルオロフェニル）グリシル基、1−アザ−[3,3,0]ビシクロオクチル−5−カルボニル基、N,N−ジメチル−2−[4−フルオロ]フェニル−グリシル基、N−メチル−[2,2,5,5−テトラメチル]−チアゾリジン−２−カルボニル基、２−(R,S)−エチル−2−フェニルグリシル基、D,L−1−アミノインダン−1−カルボニル基、N,N−ジメチル−２−(R,S)−メチル−２−フェニルグリシル基、2−[N,N−ジメチルアミノ]インダン−２−カルボニル基、5−[N,N−ジメチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−5−カルボニル基、N−イソプロピル−２−(R,S)−エチル−２−フェニルグリシル基、1−[N,N−ジメチルアミノ]インダン−２−カルボニル基、N,N−ジメチル−2−プロピル−2−フェニルグリシル基、N,N−ジメチル−2−[4−メトキシ]フェニル−グリシル基、N−メチル−3−ヒドロキシ−D,L−バリル基、N,N−ジメチル−D,L−2−イソプロピル−2−フェニルグリシル基、N−メチルピペリジン−2−カルボニル基、N−メチル−L−プロリル基、N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボニル基、N−メチルアゼチジン−2−カルボニル基、N−イソプロピルアゼチジン−2−カルボニル基、N,N−ジメチル−[O−メチル]セリル基、N,N−ジメチル−[O−メチル]トレオニル基、N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボニル基、1−[N,N−ジメチルアミノ]シクロヘキシル−1−カルボニル基、1−[N,N−ジメチルアミノ]シクロペンチル−1カルボニル基や1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボニル基の中から選択されるアミノ酸誘導体である。Bはバリン残基、イソロイシン残基又は2−ｔ−ブチルグリシン残基である。DはN−メチルバリン残基、N−メチル−2−ｔ−ブチルグリシン残基、N−メチルイソロイシン残基である。EとFはそれぞれ互いに無関係にプロリン残基、チアプロリン残基、ホモプロリン残基、ヒドロキシプロリン残基、3,4−ジデヒドロプロリン残基、４−フルオロプロリン残基又は3−メチルプロリン残基である。Lはアルコキシ基又は式R1 l −N−R2 l のアミノ基である。ここで、R1 l とR2 l は互いに無関係に水素原子、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アルキル基、アルキルアリール基から選択される。
【０１０３】
本発明における特に好ましい化合物において、ｒとｓはそれぞれ0である。AはＤ−Ｎ−メチル−ピペリジン−２−カルボニル基、N−エチル−D−ピペリジン−2−カルボニル基、N−イソプロピル−D−ピペリジン−2−カルボニル基、N,N−ジメチル−2−シクロプロピルグリシル基、N−メチル−D−プロリル基、1−アザ−[3,3,0]ビシクロオクチル−5−カルボニル基、N−メチル−[2,2,5,5−テトラメチル]−チアゾリジン−２−カルボニル基、２−(R,S)−エチル−2−フェニルグリシル基、D,L−1−アミノインダン−1−カルボニル基、N,N−ジメチル−２−(R,S)−メチル−２−フェニルグリシル基、5−[N,N−ジメチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−5−カルボニル基、1−[N,N−ジメチルアミノ]インダン−２−カルボニル基、N,N−ジメチル−2−プロピル−2−フェニルグリシル基、N,N−ジメチル−L−2−エチル−2−フェニルグリシル基、N,N−ジメチル−D−2−エチル−2−フェニルグリシル基、N−メチル−3−ヒドロキシ−D,L−バリル基、N,N−ジメチル−D,L−2−イソプロピル−2−フェニルグリシル基、N−メチルピペリジン−2−カルボニル基、N−メチル−D,L−プロリル基、N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボニル基、N−メチルアゼチジン−2−カルボニル基、N−イソプロピルアゼチジン−2−カルボニル基、N,N−ジメチル−[O−メチル]セリル基、1−[N,N−ジメチルアミノ]シクロヘキシル−1−カルボニル基、1−[N,N−ジメチルアミノ]シクロペンチル−1カルボニル基の中から選択されるアミノ酸誘導体である。Bはバリン残基であり、DはN−メチルバリン残基であり、EとFはそれぞれプロリン残基である。LはC1〜C6−アルコキシ基又は式R1 l−N−R2 lのアミノ基である。ここで、R1 lとR2 l はそれぞれ互いに無関係に水素原子、C1〜C6−アルコキシ基、ヒドロキシ基、直鎖状、環状又は分枝状のC1〜C12−アルキル基、フェニルアルキル基から選択される。
【０１０４】
[合成法] 本発明の化合物を合成するためには公知のペプチド合成法を用いることができる。すなわち、個々のアミノ酸を逐次カップリングさせてもよいし、適当な短いペプチドフラグメントどうしをカップリングさせてもよい。逐次カップリング法では、C−末端から出発して、1段階のカップリング反応で1個のアミノ酸の分だけ段階的にペプチド鎖が伸びる。ペプチドフラグメントのカップリング法では、異なる長さのペプチドフラグメントどうしをカップリングさせることができ、反応に供されるペプチドフラグメントもまた、個々のアミノ酸を逐次カップリングさせるか、あるいはより小さなペプチドフラグメントどうしのカップリングによって得ることができる。
【０１０５】
上記のどちらの合成法においても、反応するユニットどうしをカップリングさせてアミド結合を形成させる必要があるが、この反応は種々の酵素的方法や化学的方法により行わせることができる。アミド結合の形成に関する化学的合成法については、ペプチド化学における標準的な文献に詳細に記載されている（Muller, Methoden der organischen Chemie Vol. XV/2, 1−364, Thieme Verlag, Stuttgart（1974）; Stewart and Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 31−34及び71−82, Pierce Chemical Company, Rockford, IL（1984）; Bodanszky et al., Peptide Synthesis, 85−128, John Wiley & Sons, New York(1976)参照）。好ましい方法としては、アジド法、対称・混合無水物法（the symmetric and mixed anhydride method)、in situに発生するかあるいは前もって合成しておいた活性エステルを使用する方法、ウレタン保護されたN−カルボキシアミノ酸無水物を使用する方法、及びカルボン酸活性剤、特にジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、ジイソプロピルカルボジイミド（DIC）、１−エトキシカルボニル−2−エトキシ−1,2−ジヒドロキノリン（EEDQ）、塩化ピバロイル、塩酸1−エチル−3−（3−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（EDCI）、ｎ−プロパン燐酸無水物（PPA）、塩化N,N−ビス（2−オキソ−オキサゾーリジニル）アミドホスホリル（BOP−Cｌ）、ヘキサフルオロ燐酸ブロモ−トリス（ピロリジノ）ホスホニウム（PyBrop）,アジ化ジフェニルホスホリル（DPPA）、カストロ試薬（BOP、PyBop）、O−ベンゾトリアゾリル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム塩（HBTU）、O−アザベンゾトリアゾリル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウム塩（HATU）、シアン化ジエチルホスホリル（DEPCN）、二酸化2,5−ジフェニル−2,3−ジヒドロ−3−オキソ−4−ヒドロキシチオフェン（シュテグリッヒ試薬；HOTDO）や1,1'−カルボニルジイミダゾ−ル（CDI）のようなカップリング剤をもちいてアミド結合を形成する方法が含まれる。上記カップリング剤は単独でも用いられるが、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン（DMAP）、N−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾ−ル（HOBｔ）、N−ヒドロキシアザベンゾトリアゾール（HOAｔ）、N−ヒトロキシベンゾトリアジン（HOOBｔ）、N−ヒドロキシスクシンイミド(HOSu)又は2−ヒドロキシピリジンのような添加物と組み合わせて用いてもよい。
【０１０６】
保護基の使用は酵素法によるペプチド合成においては一般に不要であるが、化学的合成法においては双方の反応物質についてアミド結合の形成に関与しない反応基の可逆的保護が必要である。化学的ペプチド合成法においては、3種の慣用的な保護基を用いた手法が好ましい。すなわち、ベンジルオキシカルボニル（Z）、ｔ−ブトキシカルボニル（Boc）及び9−フルオレニルメトキシカルボニル（Fmoc）法である。これらはそれぞれペプチド鎖の伸長ユニットのα−アミノ基の保護基である。アミノ酸の保護基に関しては、Muller著、Methoden der organischen Chemie Vol. XV/1, 20−906, Thieme Verlag, Stuttgart（1974）に詳細に記載されている。ペプチド鎖合成に用いられる反応ユニットは、溶液法、懸濁法によるほか、Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85：（1963）2149 に記載されている方法と同様の方法によっても反応させることができる。
【０１０７】
ペプチド合成に適している溶媒は反応条件下で不活性であればよく、特に水、N,N−ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド（DMSO）、アセトニトリル、ジクロロメタン（DCM）、1,4−ジオキサン、テトラヒドロフラン（THF）、N−メチル−2−ピロリドン（NMP）やこれらの混合物が好ましい。
高分子担体上でのペプチド合成はアミノ酸誘導体である出発物質が溶解する適当な不活性有機溶媒中で行うことができる。しかしながら、溶媒としては、DMF、DCM、NMP、アセトニトリル、DMSOやこれらの溶媒の混合物のような樹脂を膨潤させる性質をもつものがさらに望ましい。ペプチド合成に続いて、ペプチドは高分子担体から遊離される。種々な樹脂を用いたペプチド合成におけるペプチドの遊離の条件は文献に明らかにされている。最も一般的に用いられる遊離反応は酸触媒又はパラジウム触媒を用いたものであり、前者は例えば液化無水フッ化水素、無水トリフルオロメタン硫酸、希釈あるいは飽和トリフルオロ酢酸や、酢酸/ジクロロメタン/トリフルオロエタノ−ルの混合物中で処理される。後者はモルホリンのような弱塩基の存在下で、THFあるいはTHF−DCM混合液中で処理することができる。ある種の保護基もまたこれらの条件下で遊離させることができる。
【０１０８】
適当なペプチド合成反応に先立って、ペプチドの保護基を部分的に外す必要がある。例えば、N−末端がジアルキル化されているペプチドは、NaCNBH3と適当なアルデヒドを用い、DMF/1％酢酸中で樹脂に結合しているペプチドの脱アルキル化を行うか、あるいは適当なアルデヒド又はケトンとPd/Cの存在下で溶液中でペプチドの水素化を行うことにより、溶液中又は高分子担体上でペプチドに適当なN,N−ジアルキルアミノ酸をカップリングさせることにより合成することができる。
【０１０９】
本発明の説明において示されているアミノ酸以外の物質や自然に存在しないアミノ酸は市販品として又は市販の出発物質から公知の方法で合成される。例えば、R1とR2基を持つアミノ酸は、Wuensch and Weyl著、Methoden der organischen Chemie Vol. XV, Springer Verlag：Stuttgart, p306 (1974)及びその引用文献に記載されている方法に従って合成することができる。
[請求項の化合物の使用方法] 別の実施の形態において、本発明は、哺乳動物、例えばヒトに式Ｉの化合物あるいは式Ｉの化合物の混合物を治療上有効な量だけ投与することによる、哺乳動物の固形腫瘍（例えば肺、乳房、結腸、前立腺、膀胱、直腸の腫瘍や子宮内膜の腫瘍）や血液学上の悪性腫瘍（例えば白血病やリンパ腫）の形成を部分的又は総合的に抑制するか、さもなければ治療する（例えば、腫瘍の進行の抑制や腫瘍の縮小化をする）ための方法を提供する。化合物あるいは化合物の混合物は単独でも投与できるが、化合物と薬学上許容される媒体あるいは希釈剤を含む医薬組成物の形でも投与できる。化合物の投与は、薬剤として、好ましくは腫瘍学上の薬剤として、好都合であるいかなる方法によってもよく、経口薬として、あるいは例えば皮下、静脈、筋肉内、腹膜腔内、鼻腔、直腸への投与のような非経口の方法によって投与してもよい。式Ｉの化合物あるいは化合物の混合物は単独でも投与でき、あるいは選択される投薬法に対応して薬学上許容される媒体と式Ｉの化合物あるいは化合物の混合物とを含む医薬組成物として投与することもできる。そのような医薬組成物は配合薬、すなわちさらに別の治療上の活性成分を含んでいてもよい。
【０１１０】
ヒトのような哺乳動物への投薬量は、本発明の化合物を治療上有効な量だけ含む。ここで、“治療上有効な量”とは、固形腫瘍や血液学上の悪性腫瘍の形成を（部分的にあるいは総合的に）抑制するか、これらの腫瘍を縮小させるか、あるいは進行を妨げたり進行速度を弱めたりするのに十分な量である。特定の治療条件あいは治療方法においては、投薬量は公知の方法を用いて経験的に決められ、例えば、投与される化合物独自の生物学的な活性や投薬方法、患者の年齢、健康状態や体重、症状の特質や進行程度、治療の頻度、他の治療薬の投与や期待される効果などの因子により影響される。典型的な1日あたりの投薬量は、経口投与の場合には体重1ｋｇあたり0.05〜50ミリグラムであり、非経口投与の場合は体重1ｋｇあたり0.01〜20ミリグラムである。
【０１１１】
本発明の化合物は、慣用的な固体薬としても液体薬としても投与することができ、例えば、コーティングを施していない錠剤や（フィルムで）コーティングした錠剤、カプセル、粉末、細粒、座薬や液体の形で投与することができる。これらの薬剤は慣用的な方法で製造される。製造目的のためには、本発明の化合物は、錠剤のバインダーやフィラー、防腐剤、崩壊剤、流動性調整剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶媒、徐放剤（sustained release composition)び必要に応じてのキャリアーガスのような慣用の製薬助剤とともに処理される。（H. Sucker等著:Pharmazeutische Technologie, Thieme−Verlag, Stuttgart, 1978参照）。上記のような製造方法により得られた薬剤は、典型的には本発明の化合物を1〜90質量％含む。
【０１１２】
本発明の実施例を以下に示すが、本発明は実施例に限られるものではない。
［実施例］
以下の実施例中、タンパク質を構成するアミノ酸を公知の３文字のコードを用いて略記する。この他に用いる省略記号は、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、Ａｃ＝酢酸、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、Ｂｕ＝ブチル、Ｅｔ＝エチル、Ｍｅ＝メチル、Ｂｚｌ＝ベンジルである。列挙した化合物のうち、特に別記しない限り、タンパク質を構成するアミノ酸は全てＬ−アミノ酸であるものとする。他の省略記号の例は、Ｍｅ2Ｖａｌ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルバリン、ＭｅＶａｌ＝Ｎ−メチルバリン、Ｂｎ＝ベンジル、Ｍｅ2Ａｉｂ＝［２−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−イソ酪酸である。
［一般的操作］
本発明のペプチドを、上述した標準的なＺ−法及びBoc−法を用いた古典的溶液合成、又はBoc及びFmoc保護基技術を用いた固相合成の標準的方法により合成する。
【０１１３】
固相合成の場合、Ｎ，Ｎ−ジアルキルペンタ−又はヘキサペプチド酸を固体担体から遊離させ、溶液中の対応のＣ−末端アミノ酸と連結する。BOP-Cl及びPyBropはＮ−メチルアミノ酸の次に上記アミノ酸を連結させるための試薬として使用される。反応時間は対応して長くなる。Ｎ−末端の脱アルキル化を行うために、ペプチド樹脂のＮ−末端を脱保護し、次いで３倍モル過剰量のアルデヒド又はケトンのＤＭＦ溶液／１％酢酸と、ＮａＣＮＢＨ3３当量を添加して反応させる。反応完了後（nevative Kaiser test)、樹脂を、水、イソプロパノール、DMF及びジクロロメタンで数回洗浄した。
【０１１４】
溶液合成において、Boc保護された酸ＮＣＡｓ（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ酸−Ｎ−カルボニル無水物）、Ｚ−保護されたアミノ酸ＮＣＡｓ（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸−Ｎ−カルボキシ無水物）、又は塩化ピバロイルのいずれかをそれぞれ縮合剤として使用するのがＮ−メチルアミノ酸の次に上記アミノ酸を結合するにあたり最も有効な方法である。Ｎ−末端の脱アルキル化は、例えばＮ−末端が脱保護されたペプチド又はアミノ酸を、ＮａＣＮＢＨ3又は水素−Ｐｄ／Ｃを用いて対応のアルデヒド又はケトンと反応させることにより行われる。
【０１１５】
例えば、塩酸バリル−Ｎ−メチルバリル−プロリル−プロリルベンジルアミドを、ドイツ特許出願No. DE 19527575 Alに開示された方法により製造した。
［ペプチドの精製及び特性づけ］
ゲルクロマトグラフィー（SEPHADEX G-10、G-15/10％HOAc、SEPHADEX LH2O/MeOH)、中圧クロマトグラフィー（固定層：HD-SILC-18、20-45μｍ、100Å、移動層：A＝0.1％TFA／MeOH、B=0.1%TFA／水による勾配）、分取HPLC（固定層：水Delta-Pak C-18、15μｍ、100Å、移動層：A＝0.1％TFA／MeOH、B=0.1%TFA／水による勾配）、又は結晶化により行われる。
【０１１６】
得られた生成物の純度を、分析用HPLC（固定層：100 2.1 mm
VYDAC C-18、5μｍ、300Å、移動層：アセトニトリル−水により勾配、0.1%TFAによる緩衝、４０℃、又は3.9 mm VYDAC C-18、３０℃）により測定した。特性づけを、高速原子衝突質量分析及びＮＭＲ分析により行った。
［実施例１］
［Ｎ−メチル−Ｌ−ピペリジン−２−カルボニル］−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎ（化合物１）及び
［Ｎ−メチル−Ｄ−ピペリジン−２−カルボニル］−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎ（化合物２）
Ｎ−メチルピペリジン−２−カルボン酸の製造法
Ｎ−メチル−ピペリジン−２−カルボン酸エチルエステル（５．１ｇ）を、１００ｍｌのメタノールと、１０ｍｌの水との混合物に溶解した。ＮａＯＨ（８ｇ）を添加し、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。次いで得られた溶液を、塩酸により中和し、蒸発乾固し、トルエンを用いて４回蒸発させた。得られた粉体残留物を次工程に直接使用した。
【０１１７】
［Ｎ−メチル−ピペリジン−２−カルボニル］−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎの調製
上記のように調製した残留物（５．０５ｇ）とＨ−Ｖａｌ−ＭｅＶｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎ×ＨＣｌ（４．８８ｇ）を５０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解した。溶液を氷浴中で冷却した後、１。５２ｇのＤＥＰＣＮと２．６６ｍｌのトリエチルアミンを添加した。反応混合物を０℃にて２時間次いで室温にて一晩攪拌した。ＤＭＦを減圧下に蒸発除去した。残留物をジクロロメタンで希釈し、有機層を塩酸（ｐＨ２）と水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。得られたジアステレオマー混合物を、ヘプタン／酢酸エチルとジクロロメタン／メタノールによる勾配を有するフラッシュクロマトグラフィーで分離した。上記のＨＰＬＣ条件下での（C-18逆相）、異性体１の保持時間は１４．９分、異性体２の保持時間は１５．８分であった。両異性体につき高速原子衝突質量分析で特性づけを行った（［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３９）。
【０１１８】
［実施例２］
Ｍｅ2Ａｉｂ−Ｖａｌ−ＭｅＶaｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎ（化合物３）の製造
２−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−イソ酪酸の調製
２−アミノ−イソ酪酸（１０．３ｇ）を２００ｍｌのメタノールに溶解した。２５ｍｌのホルムアミド水溶液と、１ｇの１０％Ｐｄ／Ｃとを添加し、反応混合物を室温にて一晩水素添加に付した。触媒を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物をイソプロパノールから晶出させ、４．８ｇの所望の生成物を得た。
【０１１９】
Ｍｅ２Ａｉｂ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎ×ＨＣｌの調製
２−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−イソ酪酸（１．３ｇ、１０mmol）及び５．５ｇ（１０mmol)のＨ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎ×ＨＣｌを５０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解した。０℃に冷却した後、１．６ｇのＤＥＰＣＮ（１０mmol)及び２．９ｍｌのトリエチルアミンを反応混合物に添加した。得られた反応混合物を０℃にて２時間、室温にて一晩攪拌した。次いで氷水（５０ｍｌ）を添加し、得られた混合物をジエチルエーテルで２度抽出した。エーテル抽出物を1ＮのＮａＯＨ（１×）とＮａＣｌ水溶液（３×）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。ＨＣｌ／エーテルを用いて、生成物を１００ｍｌのジエチルエーテルから晶出させ、アセトンから再結晶させて１．２ｇの所望の生成物を得た。生成物を高速原子衝突質量分析により特性づけに付した（［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２７）。
【０１２０】
［実施例３］
［Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−エチル−２−フェニルグリシル］−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎ×ＨＣｌ（化合物４）の調製
［Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−エチル−２−フェニルグリシル］−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎ×ＨＣｌ
２．０７ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチル−２−エチル−２−フェニルグリシン及び５．５ｇ（１０ｍｍｏｌ）のＨ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎ×ＨＣｌを１００ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解した。０℃に冷却後、１．６ｇのＤＥＰＣＮ（１０ｍｍｏｌ）と２．９ｍｌのトリメチルアミンを添加した。反応混合物を０℃にて２時間、室温にて一晩攪拌し、上記のように後処理した。粗生成物をＨＣｌ／エーテルによりジエチルエーテルから晶出させ、４ｇの所望の生成物を得た。生成物を高速原子衝突質量分析により特性づけを行った（［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０３）。
【０１２１】
［実施例４］
［Ｎ−メチル−Ｄ−Ｐｒｏ］−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎ（化合物５）
Ｚ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎの調製
３．７４ｇのＺ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１５mmol、BACHEM)及び８．２５ｇのＨ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎ×ＨＣｌ（１５mmol)を、８０ｍｌの乾燥ＤＭＦに溶解した。０℃に冷却した後、２．４ｇのＤＥＰＣＮ（２．２５ｍｌ、１５mmol)と４．２ｍｌのトリエチルアミン（３０mmol)を添加した。反応混合物を０℃にて数時間、室温にて一晩攪拌し、DMFを減圧下に蒸発させた。残留物を酢酸エチルで希釈し、希硫酸（ｐＨ２）、水、ＮａＯＨ希薄水溶液（ｐＨ９〜１０）、及び水で十分に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、９．２ｇの所望の、保護基を有するペンタペプチドを得た。
【０１２２】
Ｄ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎ×ＨＣｌの調製
８．２ｇ（１１mmol)のＺ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＨＮＢｎを７０ｍｌのメタノールに溶解した。０．７ｍｌの濃塩酸と０．３ｇの１０％パラジウム／木炭を溶液に添加した後、得られた混合物を水素添加した。濾過と溶媒の蒸発により得られた残留物を、水に溶解し、ｐＨを２に調節し、酢酸エチルで２度抽出した。水層のｐＨを９〜１０に調整し、ジクロロメタンで２度抽出した。有機抽出物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルに再度溶解し、ＨＣｌ／エーテルを添加して塩酸塩として晶出させ、６．５ｇの所望の生成物を得た。
【０１２３】
［Ｎ−メチル−Ｄ−Ｐｒｏ］−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎ×ＨＣｌの調製
１．９４ｇ（３mmol)のＤ−Ｐｒｏ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＮＨＢｎを、３０ｍｌのメタノールに溶解した。次いでこの溶液に、０．３ｇの１０％パラジウム／木炭と、１．５ｍｌホルムアミド水溶液を添加し、反応混合物を水素添加に付した。濾過と、溶媒の蒸発の後、残留物を水に溶解し、ｐＨを２に調整し、ジエチルエーテルで二度、ジクロロメタンで更に数回抽出した。水層のｐＨを９〜１０とし、ジクロロメタンで二度抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残留物を塩酸塩として晶出させ、０．５ｇの所望の生成物を得、高速原子衝突質量分析で特性づけを行った（［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２５）。
【０１２４】
下表１に記載の化合物を、実施例１〜４に記載のいずれかの方法で製造した。化合物を「異性体１」又は「異性体２」と称する場合、異性体１の方が、逆相分析用ＨＰＬＣ装置における保持時間が短いジアステレオマーであることを意味する。化合物を選定し、高速原子衝突質量分析に付した。結果を表２に示す。
【０１２５】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
表１中の符号Ｘａａ等は、以下のアミノ酸又はアミノ酸残基を示すものである。
Ｘａａ： Ｎ−メチルバリン
Ｘａｂ： プロリルＮ−ベンジルアミド
Ｘａｃ： Ｌ−Ｎ−メチルピペリジン−２−カルボン酸
Ｘａｄ： Ｄ−Ｎ−メチルピペリジン−２−カルボン酸
Ｘａｅ： Ｎ−メチル−Ｌ−プロリン
Ｘａｆ： Ｎ−メチル−Ｌ−チアゾリン−４−カルボン酸
Ｘａｇ： Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン
Ｘａｈ： Ｌ−プロリン
Ｘａｉ： Ｌ−ピペリジン−２−カルボン酸
Ｘａｋ： ２−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−イソ酪酸
Ｘａｌ： Ｌ−チアゾリジン４−カルボン酸
Ｘａｍ： Ｎ−プロピル−Ｄ−ピペリジン−２−カルボン酸
Ｘａｎ： Ｌ−３，４−ジデヒドロプロリン
Ｘａｏ： Ｄ−ピペリジン−２−カルボン酸
Ｘａｐ： プロリンｔｅｒｔ−ブチルエステル
Ｘａｑ： Ｎ−エチル−Ｄ−ピペリジン−２−カルボン酸
Ｘａｒ： Ｎ−メチル−［２，２，５，５−テトラメチル］−Ｌ−チアゾリジン２−カルボン酸
Ｘａｓ： Ｎ−イソプロピル−Ｄ−ピペリジン−２−カルボン酸
Ｘａｔ： Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−シクロプロピルグリシン
Ｘａｕ： Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−エチル−２−フェニルグリシン
Ｘａｖ： Ｄ−プロリン
Ｘａｗ： Ｎ−メチル−Ｄ−プロリン
Ｘａｘ： Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［２−フルオロ］フェニルグリシン
Ｘａｙ： １−アザ−［３，３，０］ビシクロオクチル−５−カルボン酸
Ｘａｚ： Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−フルオロ］フェニルグリシン
Ｘｂａ： Ｎ−メチル［２，２，５，５−テトラメチル］−チアゾリジン２−カルボン酸
Ｘｂｂ： ２−（Ｒ，Ｓ）−エチル−２−フェニルグリシン
Ｘｂｃ： Ｄ，Ｌ−１−アミノインダン−１−カルボン酸
Ｘｂｄ： Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−（Ｒ，Ｓ）−２−フェニルグリシン
Ｘｂｅ： ２−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］インダン−２−カルボン酸
Ｘｂｆ： ５−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−５−カルボン酸
Ｘｂｇ： Ｎ−イソプロピル−２−（Ｒ，Ｓ）−エチル−２−フェニルグリシンＸｂｈ： １−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］インダン−２−カルボン酸
Ｘｂｉ： Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−プロピル−２−フェニルグリシン
Ｘｂｋ： Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−［４−メトキシ］フェニルグリシン
Ｘｂｌ： Ｎ−メチル−３−ヒドロキシ−Ｄ，Ｌ−バリン
Ｘｂｍ： Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｄ，Ｌ−２−イソプロピル−２−フェニルグリシン
Ｘｂｎ： プロリン−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルアミド
Ｘｂｏ： Ｎ−メチルピペリジン−２−カルボン酸
Ｘｂｐ： プロリン−イソプロピルアミド
Ｘｂｑ： プロリンイソオキサゾリジニル
Ｘｂｒ： プロリン−Ｎ−メトキシ−Ｎ−ベンジルアミド
Ｘｂｓ： Ｎ−メチル−Ｄ，Ｌ−プロリン
Ｘｂｔ： プロリン−［５−フェニル］イソオキサゾリジニル
Ｘｂｕ： Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボン酸
Ｘｂｖ： Ｎ−メチルアゼチジン−２−カルボン酸
Ｘｂｗ： Ｎ−イソプロピルアゼチジン−２−カルボン酸
Ｘｂｘ： プロリン−ｔｅｒｔ−ブチルアミド
Ｘｂｙ： Ｎ，Ｎ−ジメチル−［Ｏ−メチル］セリン
Ｘｂｚ： Ｎ，Ｎ−ジメチル−［Ｏ−メチル］スレオニン
Ｘｃａ： Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
Ｘｃｂ： プロリンペンチル（３）アミド
Ｘｃｃ： プロリン−（Ｒ）−フェネチルアミド
Ｘｃｄ： プロリン−（Ｓ）−フェネチルアミド
Ｘｃｅ： １−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］シクロヘキシル−１−カルボン酸
Ｘｃｆ： １−［Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ］シクロペンチル−１−カルボン酸
Ｘｃｇ： １，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸
【０１３１】
【化６２】
【化６３】
【化６４】
Ｘｃｓ： Ｌ−２−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン
Ｘｃｔ： Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシン
表２： 選定された化合物のＦＡＢ−ＭＳ分析結果
【０１３５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
［実施例５］
植物活性の評価
In vitro 法
付着細胞系列用の標準的方法、例えば微小栽培体テトラゾリウムアッセイ（ＭＴＴ：microculture tetrazolium assay）により細胞毒性を測定した。この方法の詳細は刊行物に記載されている（Alley, M. C.等著、Cancer Research 48: 589-601、(1988))。指数関数的に成長する培養体のＨＴ−２９結腸がん種細胞を用いて微小プレート培養体(microtiter plate culture)を得た。９６−ウェルプレート中（１５０ｍＬの培地中）、ウェルごとに５０００〜２００００細胞を散布し、３７℃にて一晩栽培した。１０-4Ｍから１０-10Ｍの１０倍希釈として被検化合物を添加した。次いで細胞を４８時間培養した。各ウェルごとの生存可能細胞の数を求めるためにＭＴＴ染料を添加した（３ｍｇ／ｍＬの、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミドの、塩類溶液５０ｍＬ）。この混合体を３７℃にて５時間培養し、次いで５０ｍＬの２５％ＳＤＳ（ｐＨ２）を、各ウェルに添加した。一晩培養後、ＥＬＩＳＡリーダーを用いて各ウェルの５５０ｎｍにおける吸収を測定した。複製ウェルから得たデータの平均＋／−ＳＤ値を、Ｔ／Ｃ（％）の式を用いて計算した（処理後生存可能細胞／対照（％））。５０％成長阻害のＴ／Ｃ値を与える被検化合物濃度をＩＣ50とした。
【０１４０】
本発明の化合物について、ＨＴ−２９測定法で測定したＩＣ50値を、表３に示す。
【０１４１】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
Iｎ vivo 法
本発明の化合物について、臨床的有用性の指標とされるin vivo活性に関する種々の予備臨床分析法のいずれかにより更に実験を行うことも可能である。このような分析法は、好ましくはヒトの器官等の腫瘍組織の予め移植されたヌードマウスを用いて（この分野では「異種移植」として周知である）行われる。異種移植耐性マウスに被検化合物を投与した後に、その抗ガン作用についての評価を行った。
【０１４６】
更に、無胸腺ヌードマウス中で増殖するヒト腫瘍は、約５０ｍｇのサイズの腫瘍片により新たな受容動物に移植可能である。移植当日を０日とし、６日〜１０日後、マウスに被検化合物を、静脈接種又は腹膜腔内接種により施した。投与量を５〜１０匹のマウスから構成されるグループごとに変えた。化合物を５日間、１０日間又は１５日間にわたり、体重１０〜１００ｍｇの投与量で毎日与えた。腫瘍直径と、体重とを１週間に２度測定した。腫瘍質量を、腫瘍容量をバーニア・カリパスにより測定した直径と、下式
（長さｘ幅2）／２ ＝ 腫瘍質量（mg）
を用いて計算した。
【０１４７】
次いで、平均腫瘍質量を各処置群に関して計算し、未処理対照腫瘍に対する各群のＴ／Ｃ値を求めた。
【０１４８】
ここに例としてあげた化合物のSEQ ID No.を以下のとおりに定める。
【０１４９】
SEQ ID NO: 1: 化合物１〜４、７、９、１０、１２〜１９、２２〜４４、４６、４７、４９、５０、５４〜５９、６１〜６５、６７〜１０８、１１９〜１４２、１４４、１４５、１４７、１４８、１５０、１５１、１５３、１５４、１５６、１５７、１５９、１６０、１６２、１６３、１６５、１６６、１６８、１６９、１７１、１７２、１７４、１７５、
SEQ ID NO: 2：化合物５、６、８、２０、４５、４８、５１〜５３、６０、６６、１０９〜１１８、１４３、１４６、１４９、１５２、１５５、１５８、１６１、１６７、１７０、１７３、
SEQ ID NO: 3:化合物１１、
SEQ ID NO: 4:化合物２１。
【０１５０】
等価物
当業者は慣用の実験法を用いて、本発明の上述の好ましい実施形態の多くの等価物を認識又は確認することができると考えられる。これらの等価物は本発明に包含されるものである。
Claims (45)
- 下式
Ａが、式ＩＩa
ｎaが０〜３を意味し、Ｒaが水素原子、非置換又はフッ素置換された直鎖状又は分枝状又は環状Ｃ1−Ｃ3アルキルを意味し、Ｒ1 aが水素、Ｃ1−Ｃ3アルキル、フェニル又は置換フェニルを意味し、或いは、Ｒa及びＲ1 aが共同でプロピレン橋を形成し、Ｒ2 a、Ｒ3 a、Ｒ4 a及びＲ5 aがそれぞれ互いに無関係に水素原子又はアルキル基を意味するプロリン誘導体、又は
式ＶＩＩa
Ｒaが水素、非置換又はフッ素置換されたアルキルを意味し、Ｒ1 aが水素、アルキル、フェニル又は置換フェニルを意味し、或いは、ＲaとＲ1 aとが共同でプロピレン橋を形成し、Ｒ2 a、Ｒ3 a、Ｒ4 aおよびＲ5 aがそれぞれ独立に水素又はアルキルを意味するα−アミノ酸を意味し、
Ｂが、バリン、イソロイシン、アロイソロイシン、ノルバリン、２−ｔｅｒｔ−ブチルグリシン又は２−エチルグリシン残基、又は
式ＩＩb
Ｒ1 bが水素を意味し、Ｒ2 bがアルキル又はアルケニルを意味し、或いは、Ｒ1 bとＲ2 bとが共同でイソプロピリデン基を形成するα−アミノ酸残基を意味し、
ＤがＮ−アルキルバリン残基、Ｎ−アルキル−２−エチルグリシン残基、Ｎ−アルキル−２−ｔ−ブチルグリシン残基、Ｎ−アルキルノルロイシン残基、Ｎ−アルキルイソロイシン残基、Ｎ−アルキルアロイソロイシン残基又はＮ−アルキルノルバリン残基、又は
式ＩＩd
Ｒdが水素、非置換又はフッ素置換アルキルを意味し、Ｒ1 dが水素を意味し、Ｒ2 dがアルキル、置換アルキル又はアルケニルを意味し、或いは、Ｒ1 dとＲ2 dとが共同でイソプロピリデン基を形成するα−アミノ酸残基、又は
式ＩＩＩd
ｎdが１又は２を意味し、Ｒ3 dが水素、アルキル又はフッ素置換アルキルを意味し、Ｘdが水素を意味し、或いは、ｎdが１であり、かつＸdがフッ素、ヒドロキシ、メトキシ又はエトキシを意味するα−アミノ酸残基を意味し、
Ｅが、プロリル、チアゾリジニル−４−カルボニル、ホモプロリル、又はヒドロキシプロリル残基、又は
式ＩＩe
ｎeが０、１又は２を意味し、Ｒ1 eが水素、非置換又はフッ素置換アルキルを意味し、Ｒ2 e及びＲ3 eが、それぞれ互いに無関係に水素原子又はアルキルを意味し、Ｒ4 eが水素原子、ヒドロキシ、アルコキシを意味し、Ｒ5 eが水素原子又はフッ素原子を意味し、或いは、ｎeが１であり、かつＲ3 eとＲ4 eが共同して二重結合を形成し、或いは、ｎeが１であり、かつＲ4 eとＲ5 eが共同して二重結合酸素ジラジカルを形成し、或いは、ｎeが１又は２であり、かつＲ1 eとＲ2 eが共同して二重結合を形成するα−アミノ酸残基、又は
式ＩＩＩe
Ｒeがアルキルを意味し、Ｒ1 eが水素又は非置換又はフッ素置換アルキルを意味するアミノシクロペンタンカルボン酸残基を意味し、
Ｆがプロリル、チアゾリジニル−４−カルボニル、ホモプロリル、又はヒドロキシプロリル残基、又は
式ＩＩf
ｎfが０、１又は２を意味し、Ｒ1 fが水素原子、又は非置換又はフッ素置換アルキルを意味し、Ｒ2 fとＲ3 fはそれぞれ互いに無関係に水素原子あるいはメチルを意味し、Ｒ4 fが水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ又はフッ素原子を意味し、Ｒ5 fが水素原子又はフッ素原子を意味し、或いは、ｎfが１であり、かつＲ3 fとＲ4 fが共同して二重結合を形成し、或いは、ｎfが１であり、かつＲ4 fとＲ5 fが共同して二重結合酸素ジラジカルを形成し、或いは、ｎfが１又は２であり、かつＲ1 fとＲ2 fが共同して二重結合を形成するα−アミノ酸残基、又は
式ＩＩＩf
Ｒfがアルキルを意味し、Ｒ1 fが水素、非置換又はフッ素置換アルキルを意味する２−又は３−アミノシクロペンタンカルボン酸残基、又は
Ｎ−アルキルグリシン残基、又は
Ｎ−アルキルアラニン残基を意味し、
Ｇが式ＩＩg
Ｒ1 gが水素原子又はアルキル基を意味し、Ｒ2 gが水素原子、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、フェニル又は置換フェニルを意味し、或いは、Ｒ1 gとＲ2 gとがα−炭素原子とともにＣ5−Ｃ6環又はベンゼン環の縮合したＣ5環を形成するα−アミノ酸残基を意味し、
Ｋが、式ＩＩk
Ｒ1 kが水素、又はアルキルを意味し、Ｒ2 kが水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、フェニル、又は置換フェニルを意味し、或いは、Ｒ1 gとＲ2 gがα−炭素原子と共同でシクロペンタン環又はベンゼン環の縮合したシクロペンタン環を形成するα−アミノ酸残基を意味し、
Ｌが置換又は非置換アミノ、ヒドラジド、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノオキシ又はオキシマト基を意味し、
ｒおよびｓが互いに無関係に０または１を意味し、
ただし、ｒおよびｓがそれぞれ０であり、Ａが式ＩＩaで示され、ｎaが０または１を意味し、Ｒ1 a、Ｒ2 a、Ｒ3 a、Ｒ4 a、およびＲ5 aがそれぞれ水素を意味するプロリン誘導体である場合には、Ｌが置換または非置換のアミノまたはヒドラジド基を表わす。｝、
で表わされる化合物。 - Ａが式ＩＩaで示されるプロリン誘導体であって、
Ｒaが水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−メチル−２−フルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル、又は１−メチル−２−フルオロエチルを意味し、Ｒ1 aが水素、メチル、エチル、プロピル、フェニル又は置換フェニルを意味し、このフェニルの置換基が１個以上のアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル又はニトロ基を含み、或いは、Ｒa及びＲ1 aが共同でプロピレン橋を形成し、Ｒ2 a、Ｒ3 a、Ｒ4 a、Ｒ5 aがそれぞれ相互に無関係に水素又はメチルを意味することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 - Ａが式ＶＩＩaで示されるα−アミノ酸残基であり、
Ｒaが水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−メチル−２−フルオロエチル、１−フルオロメチル−２−フルオロエチル又は１−メチル−２−フルオロエチルを意味し、Ｒ1 aが水素、メチル、エチル、プロピル、フェニル又は置換フェニルを意味し、フェニルの置換基が１個以上のアルキル、アルコキシ、トリフルオロメチル又はニトロ基を含み、或いは、ＲaとＲ1 aとが共同でプロピレン橋を形成し、Ｒ2 a、Ｒ3 a、Ｒ4 a及びＲ5 aがそれぞれ互いに無関係に水素又はメチルを意味することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 - Ｂが式ＩＩbで示される残基であり、
Ｒ1 bが水素を意味し、Ｒ2 bがシクロプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、メトキシメチル、１−メトキシエチル又は１−メチルビニルを意味することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 - ＤがＮ−アルキルバリン残基、Ｎ−アルキル−２−エチルグリシン残基、Ｎ−アルキル−２−ｔ−ブチルグリシン残基、Ｎ−アルキルノルロイシン残基、Ｎ−アルキルイソロイシン残基、Ｎ−アルキルアロイソロイシン残基又はＮ−アルキルノルバリン残基であり、前記Ｎ−アルキル基がメチル又はエチルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
- Ｄが式ＩＩdで示されるα−アミノ酸残基であり、
Ｒ1 dが水素原子を意味し、Ｒ2 dがシクロプロピル、メトキシメチル、１−メトキシエチル又は１−メチルビニルを意味することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 - Ｄが式ＩＩＩdで示されるα−アミノ酸残基であり、
Ｒ3 dが水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−メチル−２−フルオロエチル又は１−フルオロメチル−２−フルオロエチルを意味し、Ｘdが水素原子を意味し、或いは、ｎdが１であり、Ｘdがフッ素原子又はヒドロキシ、メトキシ又はエトキシ基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 - Ｅが式ＩＩeで示されるα−アミノ酸残基であり、
Ｒ1 eが水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−メチル−２−フルオロエチル又は１−フルオロメチル−２−フルオロエチルを意味し、Ｒ2 eおよびＲ3 eがそれぞれ互いに無関係に水素又はメチルを意味し、Ｒ4 eが水素原子又はヒドロキシ、メトキシ又はエトキシ基を意味し、Ｒ5 eが水素原子又はフッ素原子を意味し、或いは、ｎeが１であり、かつＲ3 eおよびＲ4 eが共同で二重結合を形成し、或いは、ｎeが１であり、かつＲ4 eおよびＲ5 eが共同で二重結合酸素ジラジカルを形成し、或いは、ｎeが１又は２であり、Ｒ1 eおよびＲ2 eが共同で二重結合を形成することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 - Ｅが式ＩＩＩeで示されるアミノシクロペンタンカルボン酸残基であり、
Ｒeがメチル又はエチルを意味し、Ｒ1 eが水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−メチル−２−フルオロエチル又は１−フルオロメチル−２−フルオロエチルを意味することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 - Ｆが式ＩＩfで示されるα−アミノ酸残基であり、
Ｒ1 fが水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−メチル−２−フルオロエチル又は１−フルオロメチル−２−フルオロエチルを意味し、Ｒ2 fが水素原子又はメチルを意味し、Ｒ3 fが水素原子又はメチルを意味し、Ｒ4 fが水素原子、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フッ素原子を意味し、Ｒ5 fが水素原子又はフッ素原子を意味し、或いは、ｎfが１であり、かつＲ3 fとＲ4 fとが共同で二重結合を形成し、或いは、ｎfが１であり、かつＲ4 fとＲ5 fとが共同で二重結合酸素ジラジカルを形成し、或いは、ｎfが１又は２であり、かつＲ1 fとＲ2 fとが共同で二重結合を形成することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 - Ｆが式ＩＩＩfで示される２−又は３−アミノシクロペンタンカルボン酸残基であり、
Ｒfがメチル又はエチルを意味し、Ｒ1 fが水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、２−フルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１−メチル−２−フルオロエチル又は１−フルオロメチル−２−フルオロエチルを意味することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 - ＦがＮ−アルキルグリシン残基、Ｎ−アルキルアラニン残基であり、Ｎ−アルキル基がメチル又はエチルを意味することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
- Ｇが式ＩＩgで示されるα−アミノ酸残基であり、
Ｒ1 gが水素原子、メチル、エチル、ｎ−プロピルを意味し、Ｒ2 gが水素原子、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、２−メチルプロピル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、チアゾリル−２−メチル、ピリジル−２−メチル、ｎ−ブチル、２、２−ジメチルプロピル、ナフチルメチル、ｎ−プロピル、フェニル又は置換フェニルを意味し、フェニルの置換基が１個以上のハロゲン原子、１個以上のＣ1−Ｃ4アルキル、メトキシ、エトキシ、ニトロ又はトリフルオロメチル、又はジオキソメチレンであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 - Ｋが式ＩＩk示されるα−アミノ酸であり、
Ｒ1 kが水素原子、メチル、エチル又はｎ−プロピルを意味し、Ｒ2 kが水素原子、エチル、ｉ−プロピル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、２−メチルプロピル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、チアゾリル−２−メチル、ピリジル−２−メチル、ｎ−ブチル、２、２−ジメチルプロピル、ナフチルメチル、ｎ−プロピル、フェニル又は置換フェニルを意味し、フェニルの置換基が１個以上のハロゲン原子、１個以上のＣ1−Ｃ4アルキル、メトキシ、エトキシ、ニトロ又はトリフルオロメチル、又はジオキソメチレンを含み、或いは、Ｒ1 gおよびＲ2 gがα−炭素原子と共にシクロペンタン環又はベンゼン環が縮合したシクロペン環を形成することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 - Ｌが式ＩＩ1で示されるアミノ基
Ｒ1 lが水素原子、直鎖状又は分枝状の飽和又は不飽和Ｃ1−Ｃ18アルコキシ基、置換又は非置換アリールオキシ基、置換又は非置換アリール−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、置換又は非置換アリールオキシ−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基（アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子、１個以上のＣ1−Ｃ4アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジオキシメチレン又はニトロ基を含む）、又はヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基を意味し、
Ｒ2 lが水素原子、直鎖状又は分枝状のＣ1−Ｃ18アルキル基、直鎖状又は分岐状Ｃ2−Ｃ18アルケニル基、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基、アリール又は置換アリール基（アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子、１個以上のＣ1−Ｃ4アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基、Ｃ1−Ｃ7アルコキシカルボニル基、ジオキシメチレン基、Ｃ1−Ｃ7アルキルスルホニル基、アミノ基、又はＣ1−Ｃ6ジアルキルアミノ基を含む）、又は、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、１，２，４−又は１，２，３−トリアゾール、ピラジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソインドール、インダゾール、キノリン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール又はピリジンから誘導されるヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基（ヘテロアリールの置換基は１個以上のＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ又はフェニル基を含む）を意味することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 - Ｒ2 lが式ＩＩr
ａlが０、１、２、３、４又は５であり、Ｒ3 lがメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピルを意味し、Ｒ4 lが飽和又は部分的に不飽和の炭素原子数約３〜約１０の炭素環基、アリール基又は置換アリール基（アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子、１個以上のＣ1−Ｃ4アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基、Ｃ1−Ｃ7アルコキシカルボニル基、ジオキシメチレン基、Ｃ1−Ｃ7アルキルスルホニル基、アミノ基又はＣ1−Ｃ6ジアルキルアミノ基を含む）、又は、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、１，２，４−又は１，２，３−トリアゾール、ピラジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソインドール、インダゾール、キノリン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール又はピリジンから誘導されるヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基（ヘテロアリールの置換基は１個以上のＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル又はフェニル基を含む）を意味することを特徴とする、請求項１５に記載の化合物。 - Ｌが式ＩＩ 1 で示されるアミノ基
Ｒ 1 l が水素原子、直鎖状又は分枝状の飽和又は不飽和Ｃ 1 −Ｃ 18 アルコキシ基、置換又は非置換アリールオキシ基、置換又は非置換アリール−Ｃ 1 −Ｃ 6 アルコキシ基、置換又は非置換アリールオキシ−Ｃ 1 −Ｃ 6 アルコキシ基（アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子、１個以上のＣ 1 −Ｃ 4 アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジオキシメチレン又はニトロ基を含む）、又はヘテロアリール−Ｃ 1 −Ｃ 6 アルコキシ基を意味し、
Ｒ2 1が式ＩＩＩr
Ｗ1がＮ（Ｒ6 1）基、酸素原子、硫黄原子を意味し、Ｒ5 l及びＲ6 lがそれぞれ相互に無関係に水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル基、アリール基、アリールメチル基、置換アリール基又は置換アリールメチル基（アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子、１個以上のＣ1−Ｃ4アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基、Ｃ1−Ｃ7アルコキシカルボニル基、ジオキシメチレン基、Ｃ1−Ｃ7アルキルスルホニル基、アミノ基又はＣ1−Ｃ6ジアルキルアミノ基を含む）を意味し、或いは、Ｒ6 1がＣ1−Ｃ18アルカノイル基又はベンゾイル基を意味することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 - Ｌが式ＩＩ 1 で示されるアミノ基
Ｒ 1 l が水素原子、直鎖状又は分枝状の飽和又は不飽和Ｃ 1 −Ｃ 18 アルコキシ基、置換又は非置換アリールオキシ基、置換又は非置換アリール−Ｃ 1 −Ｃ 6 アルコキシ基、置換又は非置換アリールオキシ−Ｃ 1 −Ｃ 6 アルコキシ基（アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子、１個以上のＣ 1 −Ｃ 4 アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジオキシメチレン又はニトロ基を含む）、又はヘテロアリール−Ｃ 1 −Ｃ 6 アルコキシ基を意味し、
Ｒ2 1が式ＩＶr
ｂ1が２、３又は４を意味し、
Ｚ1がホルミル、アミノカルボニル、ヒドラジノカルボニル、環式アセタール、環式チオアセタール、非環式アセタール又は非環式チオアセタールを意味することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 - Ｌが式ＩＩ 1 で示されるアミノ基
Ｒ 1 l が水素原子、直鎖状又は分枝状の飽和又は不飽和Ｃ 1 −Ｃ 18 アルコキシ基、置換又は非置換アリールオキシ基、置換又は非置換アリール−Ｃ 1 −Ｃ 6 アルコキシ基、置換又は非置換アリールオキシ−Ｃ 1 −Ｃ 6 アルコキシ基（アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子、１個以上のＣ 1 −Ｃ 4 アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジオキシメチレン又はニトロ基を含む）、又はヘテロアリール−Ｃ 1 −Ｃ 6 アルコキシ基を意味し、
Ｒ2 lが式Ｖr
ｂ1が２、３又は４を意味し、
Ｒ7 lが式−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）dl−ＣＨ3で示されるポリグリコール基を意味し、このｄlが約２〜約４、又は約４０〜約９０の数値であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 - Ｌが式ＩＩ 1 で示されるアミノ基
Ｒ 1 l が水素原子、直鎖状又は分枝状の飽和又は不飽和Ｃ 1 −Ｃ 18 アルコキシ基、置換又は非置換アリールオキシ基、置換又は非置換アリール−Ｃ 1 −Ｃ 6 アルコキシ基、置換又は非置換アリールオキシ−Ｃ 1 −Ｃ 6 アルコキシ基（アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子、１個以上のＣ 1 −Ｃ 4 アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジオキシメチレン又はニトロ基を含む）、又はヘテロアリール−Ｃ 1 −Ｃ 6 アルコキシ基を意味し、
Ｒ2 lが式ＶＩr
Ｒ8 lが水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ベンゾイル又はベンジルを意味することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 - Ｌが式ＩＩＩl
Ｒ9 lが水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルキル基、アリール基又は置換アリール基（アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子、１個以上のＣ1−Ｃ4アルキル、メトキシ、エトキシ，トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基、Ｃ1−Ｃ7アルコキシカルボニル基、ジオキシメチレン基、Ｃ1−Ｃ7アルキルスルホニル基、アミノ基又はＣ1−Ｃ6ジアルキルアミノ基を含む）を意味し、
Ｒ10 lが水素原子、メチル又はフェニル基を意味することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 - ｒ及びｓのうちの少なくともいずれかが１であり、Ｌが式ＩＶl
- Ｌが式Ｖl
Ｒ12 lが水素原子、直鎖状又は分枝状Ｃ1−Ｃ8アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル基、アリール基、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル基、置換アリール基又は置換アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル基（アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子、又は１個以上のメトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジオキシメチレン，ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ7アルキルスルホニル、アミノ又はＣ1−Ｃ7ジアルキルアミノ基を含む）、又は、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル基（ヘテロアリールがイミダゾール、ピロール、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、１，２，４−又は１，２，３−トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラン、インドール、イソインドール、インダゾール又はキノリンから誘導され、ヘテロアリールの置換基が１個以上のＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル又はフェニル基を含む）を意味し、
Ｒ11 lが水素原子を意味し、或いは、ｒが１、ｓが１、或いはｒとｓの双方が１を意味し、Ｒ11 lが直鎖状又は分枝状Ｃ1−Ｃ8アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル基、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル基、アリール基、置換アリール−Ｃ1−Ｃ4アリール基又は置換アリール基（アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子、又は１個以上のＣ1−Ｃ4アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基、Ｃ1−Ｃ7アルコキシカルボニル基、ジオキシメチレン基、Ｃ1−Ｃ7アルキルスルホニル基、アミノ基又はＣ1−Ｃ6ジアルキルアミノ基を含む）、又は、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、１，２，４−又は１，２，３−トリアゾール、ピラジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソインドール、インダゾール、キノリン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール又はピリジンから誘導されるヘテロアリール基、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル基、置換ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル基（ヘテロアリールの置換基は１個以上のＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル又はフェニル基を含む）を意味し、或いは、
Ｒ11 lおよびＲ12 lが共同でプロピレン橋又はブチレン橋を形成することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 - Ｌが式−Ｗ−Ｒ13 lで示される１価の基であり、
Ｗが酸素又は硫黄を意味し、
Ｒ13 lがＣ3−Ｃ10シクロアルキル、直鎖又は分岐状Ｃ2−Ｃ16アルケニルメチル、Ｃ1−Ｃ16アルキル又はハロゲン置換Ｃ1−Ｃ16アルキル基を意味し、又は
Ｒ13 lが式−（ＣＨ2）e−Ｒ14 lで示される一価の基であり、ｅが１、２又は３を意味し、Ｒ14 lが飽和又は部分的に不飽和のＣ3−Ｃ10炭素環基を意味し、又は
Ｒ13 lが式−［ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−ＣＨ2］f−Ｈで示される一価の基であり、ｆが１、２、３又は４を意味し、又は
Ｒ13 lが式−［ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ］g−ＣＨ3で示される一価の基であり、ｇが１、２、３、４又は５を意味し、又は
Ｒ13 lが式−（ＣＨ2）h−Ｘで示される一価の基であり、ｈが０、１、２又は３を意味し、Ｘがアリール基又は置換アリール基（アリールの置換基が１個以上のハロゲン原子、又は１個以上のＣ1−Ｃ4アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基、Ｃ1−Ｃ7アルコキシカルボニル基、ジオキシメチレン基、Ｃ1−Ｃ7アルキルスルホニル基、アミノ基、Ｃ1−Ｃ6ジアルキルアミノ基を含む）を意味し、或いは、Ｘがイミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、１，２，４−又は１，２，３−トリアゾール、ピラジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソインドール、インダゾール、キノリン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール又はピリジンから誘導されるヘテロアリール基又は置換へテロアリール基（ヘテロアリールの置換基は１個以上のＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル又はフェニル基、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル基又はヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル基を含む）を意味し、又は
Ｒ13 lが式−（ＣＨ2）b−Ｗl−Ｒ5 lで示される一価の基であり、ｂが整数を意味し、Ｗ1が酸素原子、硫黄原子又はＮＲ6 l基を意味し、Ｒ5 lが炭素原子数約３〜約１０の飽和又は部分的に不飽和の炭素環基、アリール基又は置換アリール基（アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子、１個以上のＣ1−Ｃ4アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基、Ｃ1−Ｃ7アルコキシカルボニル基、ジオキシメチレン基、Ｃ1−Ｃ7アルキルスルホニル基、アミノ基又はＣ1−Ｃ6ジアルキルアミノ基を含む）、又は、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール又はチアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、１，２，４−又は１，２，３−トリアゾール、ピラジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソインドール、インダゾール、キノリン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール又はピリジンから誘導されるヘテロアリール基又は置換へテロアリール基（ヘテロアリールの置換基は１個以上のＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ又はフェニル基を含む）を意味し、Ｒ6 lが水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1−Ｃ18アルカノイル、ベンゾイル、アリール、アリールメチル、置換アリール基又は置換アリールメチル基（アリールの置換基は１個以上のハロゲン、１個以上のＣ1−Ｃ4アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基、Ｃ1−Ｃ7アルコキシカルボニル基、ジオキシメチレン基、Ｃ1−Ｃ7アルキルスルホニル基、アミノ基又はＣ1−Ｃ6ジアルキルアミノ基を含む）を意味することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 - Ｌが式−Ｏ−Ｎ（Ｒ15 l）（Ｒ16 l）のアミノオキシ基であり、
Ｒ15 lとＲ16 lがそれぞれ互いに無関係に水素原子、直鎖状の又は分枝状Ｃ1−Ｃ8アルキル基、ハロゲン置換された直鎖状又は分岐状Ｃ1−Ｃ8アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル基、アリール基、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル基、置換アリール基又は置換アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル基（アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子、又は１個以上のＣ1−Ｃ4アルキル基、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基、Ｃ1−Ｃ7アルコキシカルボニル基、ジオキシメチレン基、Ｃ1−Ｃ7アルキルスルホニル基、アミノ基又はＣ1−Ｃ6ジアルキルアミノ基を含む）、又は、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、１，２，４−又は１，２，３−トリアゾール、ピラジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソインドール、インダゾール、キノリン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール又はピリジンから誘導されるヘテロアリール基、ヘテロアリールＣ1−Ｃ4アルキル基、置換へテロアリール基、置換へテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル基（ヘテロアリールの置換基は１個以上のＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル又はフェニル基を含む）を意味し、或いは、Ｒ15 lとＲ16 lが窒素原子と共に５、６又は７原子から成るヘテロ環を形成することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 - Ｌが式−Ｏ−Ｎ=Ｃ（Ｒ15 l）（Ｒ16 l）で示されるオキシマト基であり、
Ｒ15 lとＲ16 lがそれぞれ互いに無関係に水素原子、直鎖状の又は分枝状Ｃ1−Ｃ8アルキル基、ハロゲン置換された直鎖状又は分岐状のＣ1−Ｃ8アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8−シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル基、アリール基、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル基、置換アリール基又は置換アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル基（アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子、又は１個以上のＣ1−Ｃ4アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基、Ｃ1−Ｃ7アルコキシカルボニル基、ジオキシメチレン基、Ｃ1−Ｃ7アルキルスルホニル基、アミノ基又はＣ1−Ｃ6ジアルキルアミノ基を含む）、又は、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、１，２，４−又は１，２，３−トリアゾール、ピラジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソインドール、インダゾール、キノリン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール又はピリジンから誘導されるヘテロアリール基又は置換へテロアリール基（ヘテロアリールの置換基は１個以上のＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル又はフェニル基を含む）を意味し、或いは、Ｒ15 lとＲ16 lとが炭素原子と共に環状基又は芳香環に縮合した環状基を形成することを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 - 環状基が以下の群
- ＡがＮ−アルキル−Ｄ−プロリル、Ｎ−アルキル−Ｌ−プロリル、Ｎ−アルキル−Ｄ−ピペリジン−２−カルボニル及びＮ−アルキル−Ｌ−ピペリジン−２−カルボニルから選択されるアミノ酸誘導体であり、前記アルキルがメチル、エチル又はイソプロピルであり、
Ｂがバリン、イソロイシン又は２−ｔ−ブチル−Ｌ−グリシン残基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。 - 下式
Ａが、Ｄ−Ｎ−メチル−ピペリジン−２−カルボニル、Ｌ−Ｎ−メチル−ピペリジン−２−カルボニル、Ｎ−メチル−Ｌ−プロリル、Ｎ−メチル−Ｌ−チアゾリジン−４−カルボニル、Ｌ−プロリル、Ｌ−ピペリジン−２−カルボニル、Ｎ−プロピル−Ｄ−ピペリジン−２−カルボニル、Ｄ−ピペリジン−２−カルボニル、Ｎ−エチル−Ｄ−ピペリジン−２−カルボニル、Ｎ−メチル−［２，２，５，５−テトラメチル］−Ｌ−チアゾリジン−２−カルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｄ−ピペリジン−２−カルボニル、Ｄ−プロリル、Ｎ−メチル−Ｄ−プロリル、１−アザ−［３．３．０］ビシクロオクチル−５−カルボニル、Ｎ−メチル−［２，２，５，５−テトラメチル］−チアゾリジン−２−カルボニル、Ｎ−メチルピペリジン−２−カルボニル、Ｎ−メチル−Ｌ−プロリル、Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボニル、Ｎ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボニルから選択されるアミノ酸誘導体であり、
Ｂが、バリン、イソロイシン、２−ｔ−ブチルグリシンから選択されるアミノ酸の残基であり、
ＤがＮ−メチルバリン、Ｎ−メチルイソロイシン及びＮ−メチル−Ｌ−２−ｔ−ブチルグリシンから選択されるアミノ酸の残基であり、
Ｅ及びＦがそれぞれ相互に無関係にプロリン、チアプロリン、ホモプロリン、ヒドロキシプロリン、３，４−ジデヒドロプロリン、４−フルオロプロリン及び３−メチルプロリンから選択されるアミノ酸の残基であり、
Ｌがアルコキシ基又は式Ｒ1 l−Ｎ−Ｒ2 lで示されるアミノ基であり、Ｒ1 lとＲ2 lが互いに無関係に水素原子、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルアリールから選択されることを特徴とする化合物。 - 下式
Ａが、Ｄ−Ｎ−メチル−ピペリジン−２−カルボニル、Ｎ−エチル−Ｄ−ピペリジン−２−カルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｄ−ピペリジン−２−カルボニル、Ｎ−メチル−Ｄ−プロリル、１−アザ−［３．３．０］ビシクロオクチル−５−カルボニル、Ｎ−メチル−［２，２，５，５−テトラメチル］−チアゾリジン−２−カルボニル、Ｎ−メチルピペリジン−２−カルボニル、Ｎ−メチル−Ｄ，Ｌ−プロリルおよびＮ−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−カルボニルから選択されるアミノ酸誘導体であり、
Ｂがバリン残基であり、
ＤがＮ−メチルバリン残基であり、
ＥとＦはそれぞれプロリン残基であり、
ＬがＣ1−Ｃ6アルコキシ又は式Ｒ1 l−Ｎ−Ｒ2 lで示されるアミノ基であり、このＲ1 lとＲ2 l がそれぞれ互いに無関係に水素原子、Ｃ1−Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、直鎖状、環状又は分枝状のＣ1−Ｃ10アルキル、フェニルアルキルから選択されることを特徴とする化合物。 - 治療上有効な量の請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物を含む、哺乳動物の悪性腫瘍を処置するための医薬組成物。
- 哺乳動物がヒトであることを特徴とする、請求項３１に記載の医薬組成物。
- Ｌが置換または非置換のアミノまたはヒドラジドであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
- 請求項３３に記載の化合物と薬学上許容される媒体または希釈剤を含む医薬組成物。
- Ｌが式ＩＩ1で示されるアミノ基
Ｒ1 lが水素原子、直鎖状又は分枝状の飽和又は不飽和Ｃ1−Ｃ18アルコキシ基、置換又は非置換アリールオキシ基、置換又は非置換アリール−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基、置換又は非置換アリールオキシ−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基（アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子、１個以上のＣ1−Ｃ4アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジオキシメチレン又はニトロ基を含む）、又はヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ6アルコキシ基を意味し、
Ｒ2 lが水素原子、直鎖状又は分枝状のＣ1−Ｃ18アルキル基、直鎖状又は分岐状Ｃ2−Ｃ18アルケニル基、Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル基、アリール基又は置換アリール基（アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子、１個以上のＣ1−Ｃ4アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基、Ｃ1−Ｃ7アルコキシカルボニル基、ジオキシメチレン基、Ｃ1−Ｃ7アルキルスルホニル基、アミノ基、又はＣ1−Ｃ6ジアルキルアミノ基を含む）、又は、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、１，２，４−又は１，２，３−トリアゾール、ピラジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソインドール、インダゾール、キノリン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール又はピリジンから誘導されるヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基（ヘテロアリールの置換基は１個以上のＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシ又はフェニル基を含む）を意味することを特徴とする、請求項３４に記載の組成物。 - Ｒ2 lが式ＩＩr
ａlが０、１、２、３、４又は５であり、Ｒ3 lがメチル、エチル、ｎ−プロピル又はｉ−プロピルを意味し、Ｒ4 lが飽和又は部分的に不飽和の炭素原子数約３〜約１０の炭素環基、アリール基又は置換アリール基（アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子、１個以上のＣ1−Ｃ4アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基、Ｃ1−Ｃ7アルコキシカルボニル基、ジオキシメチレン基、Ｃ1−Ｃ7アルキルスルホニル基、アミノ基又はＣ1−Ｃ6ジアルキルアミノを含む）、又は、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、１，２，４−又は１，２，３−トリアゾール、ピラジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソインドール、インダゾール、キノリン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール又はピリジンから誘導されるヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基（ヘテロアリールの置換基は１個以上のＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル又はフェニルを含む）を意味することを特徴とする、請求項３５に記載の組成物。 - Ｌが式ＩＩ 1 で示されるアミノ基
Ｒ 1 l が水素原子、直鎖状又は分枝状の飽和又は不飽和Ｃ 1 −Ｃ 18 アルコキシ基、置換又は非置換アリールオキシ基、置換又は非置換アリール−Ｃ 1 −Ｃ 6 アルコキシ基、置換又は非置換アリールオキシ−Ｃ 1 −Ｃ 6 アルコキシ基（アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子、１個以上のＣ 1 −Ｃ 4 アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジオキシメチレン又はニトロ基を含む）、又はヘテロアリール−Ｃ 1 −Ｃ 6 アルコキシ基を意味し、
Ｒ2 1が式ＩＩＩr
Ｗ1がＮ（Ｒ6 1）基、酸素原子、硫黄原子を意味し、Ｒ5 l及びＲ6 lがそれぞれ相互に無関係に水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ3−Ｃ7シクロアルキル、アリール、アリールメチル、置換アリール又は置換アリールメチル基（アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子、１個以上のＣ1−Ｃ4アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基、Ｃ1−Ｃ7アルコキシカルボニル基、ジオキシメチレン基、Ｃ1−Ｃ7アルキルスルホニル基、アミノ基又はＣ1−Ｃ6ジアルキルアミノ基を含む）を意味し、或いは、Ｒ6 1がＣ1−Ｃ18アルカノイル基又はベンゾイル基を意味することを特徴とする、請求項３４に記載の組成物。 - Ｌが式ＩＩ 1 で示されるアミノ基
Ｒ 1 l が水素原子、直鎖状又は分枝状の飽和又は不飽和Ｃ 1 −Ｃ 18 アルコキシ基、置換又は非置換アリールオキシ基、置換又は非置換アリール−Ｃ 1 −Ｃ 6 アルコキシ基、置換又は非置換アリールオキシ−Ｃ 1 −Ｃ 6 アルコキシ基（アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子、１個以上のＣ 1 −Ｃ 4 アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジオキシメチレン又はニトロ基を含む）、又はヘテロアリール−Ｃ 1 −Ｃ 6 アルコキシ基を意味し、
Ｒ2 1が式ＩＶr
ｂ1が２、３又は４を意味し、
Ｚ1がホルミル、アミノカルボニル、ヒドラジノカルボニル、環式アセタール、環式チオアセタール、非環式アセタール又は非環式チオアセタール基を意味することを特徴とする、請求項３４に記載の組成物。 - Ｌが式ＩＩ 1 で示されるアミノ基
Ｒ 1 l が水素原子、直鎖状又は分枝状の飽和又は不飽和Ｃ 1 −Ｃ 18 アルコキシ基、置換又は非置換アリールオキシ基、置換又は非置換アリール−Ｃ 1 −Ｃ 6 アルコキシ基、置換又は非置換アリールオキシ−Ｃ 1 −Ｃ 6 アルコキシ基（アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子、１個以上のＣ 1 −Ｃ 4 アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジオキシメチレン又はニトロ基を含む）、又はヘテロアリール−Ｃ 1 −Ｃ 6 アルコキシ基を意味し、
Ｒ2 lが式Ｖr
ｂ1が２、３又は４を意味し、
Ｒ7 lが式−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）dl−ＣＨ3で示されるポリグリコール基を意味し、このｄlが約２〜約４、又は約４０〜約９０の数値であることを特徴とする、請求項３４に記載の組成物。 - Ｌが式ＩＩ 1 で示されるアミノ基
Ｒ 1 l が水素原子、直鎖状又は分枝状の飽和又は不飽和Ｃ 1 −Ｃ 18 アルコキシ基、置換又は非置換アリールオキシ基、置換又は非置換アリール−Ｃ 1 −Ｃ 6 アルコキシ基、置換又は非置換アリールオキシ−Ｃ 1 −Ｃ 6 アルコキシ基（アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子、１個以上のＣ 1 −Ｃ 4 アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジオキシメチレン又はニトロ基を含む）、又はヘテロアリール−Ｃ 1 −Ｃ 6 アルコキシ基を意味し、
Ｒ2 lが式ＶＩr
Ｒ8 lが水素原子、Ｃ1−Ｃ4アルカノイル、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ベンゾイル又はベンジル基を意味することを特徴とする、請求項３４に記載の組成物。 - ｒ及びｓのうちの少なくともいずれかが１であり、Ｌが式ＩＶl
Ｒ2 l及びＲ4 lがそれぞれ互いに無関係に水素原子又はＣ1−Ｃ10アルキルを意味し、或いは、Ｒ2 l、Ｒ4 l及びα−炭素が共同でＣ5−Ｃ6炭素環を形成することを特徴とする、請求項３４に記載の組成物。 - Ｌが式Ｖl
Ｒ12 lが水素原子、直鎖状又は分枝状Ｃ1−Ｃ8アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル基、アリール基、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル基、置換アリール又は置換アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル基（アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子、又は１個以上のメトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジオキシメチレン，ニトロ、シアノ、Ｃ1−Ｃ7アルコキシカルボニル、Ｃ1−Ｃ7アルキルスルホニル、アミノ又はＣ1−Ｃ7ジアルキルアミノ基を含む）、又は、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル基（ヘテロアリール基がイミダゾール、ピロール、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、１，２，４−又は１，２，３−トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラン、インドール、イソインドール、インダゾール又はキノリンから誘導され、このヘテロアリールの置換基は１個以上のＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル又はフェニルを含む）を意味し、
Ｒ11 lが水素原子を意味し、或いは、ｒが１、ｓが１、或いはｒとｓの双方が１を意味し、Ｒ11 lが直鎖状又は分枝状Ｃ1−Ｃ8アルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ4アルキル基、アリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル基、アリール基、置換アリール−Ｃ1−Ｃ4アリール又は置換アリール基（アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子、又は１個以上のＣ1−Ｃ4アルキル基、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基、Ｃ1−Ｃ7アルコキシカルボニル基、ジオキシメチレン基、Ｃ1−Ｃ7アルキルスルホニル基、アミノ基又はＣ1−Ｃ6ジアルキルアミノを含む）、又は、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、１，２，４−又は１，２，３−トリアゾール、ピラジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソインドール、インダゾール、キノリン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール又はピリジンから誘導されるヘテロアリール基、ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル基、置換ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ4アルキル基（ヘテロアリールの置換基は１個以上のＣ1−Ｃ6アルキル、ヒドロキシル又はフェニルを含む）を意味し、或いは、
Ｒ11 lおよびＲ12 lが共同でプロピレン橋又はブチレン橋を形成することを特徴とする、請求項３４に記載の組成物。 - 治療上有効な量の請求項３３の化合物を含む、哺乳動物における固形腫瘍の形成を阻害するための医薬組成物。
- 治療上有効な量の請求項３３の化合物を含む、哺乳動物の固形腫瘍を処置するための医薬組成物。
- 治療上有効な量の請求項３３の化合物を含む、哺乳動物の悪性腫瘍を処置するための医薬組成物。
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