PL197884B1 - Pochodne Dolastatyny 15, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie - Google Patents
Pochodne Dolastatyny 15, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL197884B1 PL197884B1 PL338144A PL33814498A PL197884B1 PL 197884 B1 PL197884 B1 PL 197884B1 PL 338144 A PL338144 A PL 338144A PL 33814498 A PL33814498 A PL 33814498A PL 197884 B1 PL197884 B1 PL 197884B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- alkyl
- hydrogen
- methyl
- aryl
- Prior art date
Links
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2s)-1-[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical class C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 title description 13
- -1 N-substituted amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 199
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 82
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims abstract description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 26
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 116
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 116
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 74
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 66
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 60
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 60
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 57
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 46
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 46
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 44
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 43
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 39
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 30
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 30
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 25
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 23
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 21
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N benzarone Chemical compound CCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC=C(O)C=C1 RFRXIWQYSOIBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 claims description 20
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N Oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N thiadiazole Chemical compound C1=CSN=N1.C1=CSN=N1 VLLMWSRANPNYQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 16
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 10
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 10
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 9
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 150000003147 proline derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-ethyl Chemical group C[CH]OC JQCSUVJDBHJKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 7
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 claims description 6
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 claims description 5
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 claims description 4
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 claims description 4
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 4
- BMVVXSIHLQYXJJ-UHFFFAOYSA-N 3-azoniabicyclo[2.2.1]heptane-2-carboxylate Chemical class C1CC2C(C(=O)O)NC1C2 BMVVXSIHLQYXJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001203 alloisoleucine group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical class CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 102100025027 E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Human genes 0.000 claims 2
- 101000830203 Homo sapiens E3 ubiquitin-protein ligase TRIM69 Proteins 0.000 claims 2
- 229940099990 ogen Drugs 0.000 claims 2
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopentanecarboxylic acid Chemical group OC(=O)C1(N)CCCC1 NILQLFBWTXNUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims 1
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 abstract description 27
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 18
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 13
- 125000002344 aminooxy group Chemical group [H]N([H])O[*] 0.000 abstract description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 125000005309 thioalkoxy group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 153
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 16
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 16
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 108010045552 dolastatin 15 Proteins 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 6
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 6
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 6
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-triazole Chemical compound C1NNN=C1 SYOANZBNGDEJFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTWMEKOIKAVWGG-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylazaniumyl)-2-methylpropanoate Chemical compound CN(C)C(C)(C)C(O)=O NTWMEKOIKAVWGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000237373 Aplysia sp. Species 0.000 description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000237378 Dolabella auricularia Species 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HORDSXJPSRJTJV-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-2-phenylbutanoic acid Chemical compound CCC(N(C)C)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 HORDSXJPSRJTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 3-[chloro-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)phosphoryl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1COC(=O)N1P(=O)(Cl)N1CCOC1=O KLDLRDSRCMJKGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLLSSTJTARJLHK-UHFFFAOYSA-N 3-aminocyclopentane-1-carboxylic acid Chemical group NC1CCC(C(O)=O)C1 MLLSSTJTARJLHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N D-Proline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N L-alpha-phenylglycine zwitterion Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylglycine Chemical compound CN(C)CC(O)=O FFDGPVCHZBVARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920005654 Sephadex Polymers 0.000 description 2
- 239000012507 Sephadex™ Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 2
- CWLQUGTUXBXTLF-RXMQYKEDSA-N (2r)-1-methylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CN1CCC[C@@H]1C(O)=O CWLQUGTUXBXTLF-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- JXGVXCZADZNAMJ-LLVKDONJSA-N (2r)-1-phenylmethoxycarbonylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 JXGVXCZADZNAMJ-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- OMGHIGVFLOPEHJ-BYPYZUCNSA-N (2s)-2,5-dihydro-1h-pyrrole-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-amino-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)[C@H](N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- WOXWRWOEURENTO-NSHDSACASA-N (2s)-n-benzylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound O=C([C@H]1NCCC1)NCC1=CC=CC=C1 WOXWRWOEURENTO-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- LOVNXIOVTVMCHK-LURJTMIESA-N (2s)-n-methoxy-n-methylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CON(C)C(=O)[C@@H]1CCCN1 LOVNXIOVTVMCHK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- AUACPLOGXSJUHE-ZETCQYMHSA-N (2s)-n-propan-2-ylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AUACPLOGXSJUHE-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- BNUUSRSYNZFTBX-ZETCQYMHSA-N (2s)-n-tert-butylpyrrolidine-2-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 BNUUSRSYNZFTBX-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CNC(C(=O)O)CC2=C1 BWKMGYQJPOAASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFJFZTSCYUEMJL-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-3,4-dihydro-2h-naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)(C(O)=O)CCCC2=C1 PFJFZTSCYUEMJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2h-1,2,3-benzotriazine Chemical compound C1=CC=C2N(O)NN=CC2=C1 FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSXPDVKSFWQFRT-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxytriazolo[4,5-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=N1 BSXPDVKSFWQFRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDNMFKYCFKRTRC-UHFFFAOYSA-N 1-methylazetidine-2-carboxylic acid Chemical compound CN1CCC1C(O)=O FDNMFKYCFKRTRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUDCMQBOWOLYCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-indene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2CC(C(=O)O)CC2=C1 XUDCMQBOWOLYCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UBXUDSPYIGPGGP-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-phenylbutanoate Chemical compound CCC(N)(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 UBXUDSPYIGPGGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJQPNDLYNSINAJ-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-2-(dimethylamino)acetic acid Chemical compound CN(C)C(C(O)=O)C1CC1 BJQPNDLYNSINAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKFOSDNQLGCEHM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2CC(C(O)=O)N(C)CC2=C1 SKFOSDNQLGCEHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DITCRFAWPPHSSC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(O)=O)N(C)CCC2=C1 DITCRFAWPPHSSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical class C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- TZCUSBURWRBOQK-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2,2-diphenylthiophen-3-one Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C1(SC=C(C1=O)O)C1=CC=CC=C1 TZCUSBURWRBOQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004970 Chain extender Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930182820 D-proline Natural products 0.000 description 1
- 125000000180 D-prolyl group Chemical group N1[C@@H](C(=O)*)CCC1 0.000 description 1
- DZLNHFMRPBPULJ-GSVOUGTGSA-N D-thioproline Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSCN1 DZLNHFMRPBPULJ-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- BPSLZWSRHTULGU-UHFFFAOYSA-N Methylpipecolic acid Chemical compound CN1CCCCC1C(O)=O BPSLZWSRHTULGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N N,N-dimethyl-L-Valine Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(O)=O APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSPIYJQBLVDRRI-WDSKDSINSA-N N-methyl-L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- CWLQUGTUXBXTLF-YFKPBYRVSA-N N-methylproline Chemical compound CN1CCC[C@H]1C(O)=O CWLQUGTUXBXTLF-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001371 alpha-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 229910021386 carbon form Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 108700003601 dimethylglycine Proteins 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 1
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- ZICBNHLULHJETL-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-methylpiperidine-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCCCN1C ZICBNHLULHJETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical class C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229940078490 n,n-dimethylglycine Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N propylidene Chemical group [CH]CC OSFBJERFMQCEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N tert-butyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H]1CCCN1 XJJBXZIKXFOMLP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003555 thioacetals Chemical class 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P19/00—Preparation of compounds containing saccharide radicals
- C12P19/26—Preparation of nitrogen-containing carbohydrates
- C12P19/28—N-glycosides
- C12P19/30—Nucleotides
- C12P19/34—Polynucleotides, e.g. nucleic acids, oligoribonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Pochodne Dolastatyny 15 o wzorze A - B - D - E - F - (G) r - (K) S – L, w którym A oznacza (i) pochodn a proliny o wzorze II a w którym n a oznacza 0 do 3; R a oznacza atom wodoru lub prosto lancuchowy, rozgaleziony lub cykliczny C 1 -C 3 -alkil, któ- ry jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 atomów fluoru; R 1 a oznacza atom wodoru, metyl, etyl, propyl lub fenyl, przy czym grupa fenylowa mo ze by c podstawiona jednym lub wi ecej atomami fluoru, chloru lub bromu lub C 1 -C 4 -alkilem, metoksylem, etoksylem, trifluorometylem lub grup a nitrow a; lub R a i R 1 a razem tworz a mostek propylenowy; i ka zdy R 2 a , R 3 a , R 4 a i R 5 a oznacza niezale znie atom wodoru lub metyl; lub (ii) pochodn a a-aminokwasu o wzorze IV a , w którym m a oznacza 1 lub 2; R 7 a oznacza metyl, etyl albo izopropyl; R a oznacza atom wodoru lub prosto la ncuchowy, rozga leziony lub cykliczny C 1 -C 3 -alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 atomów fluoru; lub (iii) pochodn a a-aminokwasu o wzorze V a , w którym R 7 a oznacza metyl, etyl albo izopropyl; a R a oznacza atom wodoru lub prosto lancuchowy, rozga leziony lub cy- kliczny C 1 -C 3 -alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 atomów fluoru; lub ……………………………………………… PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne Dolastatyny 15, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie.
Wiele krótkich peptydów o znaczącej aktywności jako inhibitory wzrostu komórek wydzielono z pochodzącego z Oceanu Indyjskiego zająca morskiego Dolabella auricularia (Bai i in., Biochem. Pharmacology, 40: 1859-1864 (1990); Beckwith i in., J. Natl. Cancer Inst., 85: 483-488 (1993) i odsyłacze zamieszczone w tym opisie). Obejmują one Dolastatyny 1-10 (opis patentowy US 4 816 444, ujawniony przez Pettit i in.) i Dolastatynę 15 (zgłoszenie patentowe EP 398 558). Na przykład Dolastatyna 15 wyraźnie hamuje rozwój linii komórkowej P388 (system PS) według National Cancer Institute's, silnego sygnalizatora skuteczności wobec różnych typów złośliwych chorób u ludzi.
Niezwykle małe ilości różnych peptydowych Dolastatyn występujących w Dolabella auricularia powodują trudności w oczyszczeniu ilości umożliwiających ocenę i zastosowanie, uzasadniają próby syntezy tych związków (Roux i in., Tetrahedron 50: 5345-5360 (1994); Shioiri i in., Tetrahedron 49: 1913-24 (1993); Patino i in., Tetrahedron 48: 4115-4122 (1992) i odsyłacze zamieszczone w tym opisie). Jednakże syntetyczna Dolastatyna 15 posiada wady takie, jak słaba rozpuszczalność w układach wodnych i konieczność stosowania do jej syntezy drogich substancji wyjściowych. To z kolei prowadzi do syntezy i oceny strukturalnie zmodyfikowanych pochodnych Dolastatyny 15 [porównaj: Biorg. Med. Chem. Lett. 4: 1947-50 (1994); dokument WO 93/03054; japońskie zgłoszenie patentowe nr A-06234790; dokument WO 93/23424].
W dokumentach: WO 97/17364, WO 97/22621 i WO 96/40751 zostały ujawnione pochodne dolastatyny i ich działanie przeciwnowotworowe.
Niemniej jednak, nadal istnieje zapotrzebowanie na syntetyczne związki o aktywności biologicznej Dolastatyny 15, o użytecznej rozpuszczalności w wodzie i takie, które można wytwarzać efektywnie i ekonomicznie.
Związki według przedmiotowego wynalazku obejmują inhibitory wzrostu komórek, będące peptydami o wzorze I,
A - B - D - E - F - (G)r - (K)s - L (I), i ich sole z kwasami, przy czym A, B, D, E, F, G i K oznaczają reszty α-aminokwasowe, a s i r niezależnie oznaczają 0 lub 1. L oznacza jednowartościowy rodnik taki, jak np. grupa aminowa, N-podstawiona grupa aminowa, grupa β-hydroksyloaminowa, hydrazydowa, alkoksyl, tioalkoksyl, aminoksyl lub grupa oksymianowa.
Peptydy te wykazują aktywność przeciwnowotworową.
Przedmiotem wynalazku są także kompozycje farmaceutyczne zawierające związek o wzorze I i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik.
Ponadto, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie omawianych związków do wytwarzania leku do leczenia raka u ssaka, takiego jak człowiek. Ssakowi podaje się skuteczną ilość związku o wzorze I w farmaceutycznie dopuszczalnej kompozycji.
Dolastatyna 15, peptyd wyizolowany z zająca morskiego Dolabella auricularia, jest silnym inhibitorem wzrostu komórek. Jednakże, u zająca morskiego związek ten występuje w ilościach śladowych, a zatem trudno go wydzielić. Ponadto, Dolastatyna 15 jest kosztowna i wykazuje słabą rozpuszczalność w wodzie. Niemniej jednak, jak to przedstawiono w dalszej części opisu, Dolastatyna 15 może służyć jako punkt wyjścia dla związków, pozbawionych tych niedogodności, a zachowujących aktywność przeciwnowotworową lub wykazujących większą aktywność przeciwnowotworową, niż produkt naturalny. Zgłaszający stwierdzili, że pewne modyfikacje struktury Dolastatyny 15 dają związki o nadspodziewanie lepszej zdolności terapeutycznej leczenia chorób nowotworowych, w porównaniu ze zdolnościami Dolastatyny 10 i Dolastatyny 15. Ponadto, związki stanowiące przedmiot wynalazku można dogodnie zsyntetyzować, zgodnie z podanym poniżej szczegółowym opisem.
Dla celów wynalazku, termin „jednowartościowy rodnik” oznacza elektrycznie obojętną część cząsteczki zdolną do tworzenia jednego wiązania kowalencyjnego z drugą obojętną częścią cząsteczki. Jednowartościowe rodniki obejmują atom wodoru, alkil, taki jak metyl, etyl i propyl, atomy chlorowca, takie jak atom fluoru, chloru i bromu, grupy arylowe, takie jak fenyl i naftyl, i grupy alkoksylowe, takie jak metoksyl i etoksyl. Dwa jednowartościowe rodniki lub sąsiadujące, połączone wiązaniem sigma atomy także mogą razem tworzyć wiązanie pi pomiędzy sąsiadującymi atomami. Dwa jednowartościowe rodniki mogą także być razem połączone np. przez jednostkę polimetylenową, z wytworzeniem struktury
PL 197 884 B1 cyklicznej. Np. jednostka -N(R)R', w której ponadto każdy R i R' każdy oznacza jednowartościowy rodnik, razem z atomem azotu, może tworzyć heterocykliczny pierścień. Ponadto, dwa jednowartościowe rodniki przyłączone do tego samego atomu mogą razem tworzyć dwuwartościowy rodnik, taki jak atom tlenu lub grupa alkilidenowa, np. propyliden.
Dla celów wynalazku, termin „prostołańcuchowy alkil” odnosi się do nierozgałęzionej lub prostołańcuchowej grupy alkilowej, takiej jak np. prostołańcuchowy propyl (n-propyl, -CH2CH2CH3).
Związki według wynalazku przedstawia wzór I,
A - B - D - E - F - (G)r - (K)s - L (I), w którym A, B, D, E, F, G, i K oznaczają reszty α-aminokwasowe; każdy s i r niezależnie oznacza 0 lub 1; a L oznacza jednowartościowy rodnik taki, jak grupa aminowa, N-podstawiona grupa aminowa, grupa β-hydroksylaminowa, hydrazyd, alkoksyl, tioalkoksyl, aminooksyl lub grupa oksymianowa.
Peptydy o wzorze I na ogół składają się z L-aminokwasów, ale mogą zawierać jeden lub więcej D-aminokwasów. W późniejszych rozważaniach, jeśli nie wskazano na konkretny enancjomer, odwołanie do konkretnej grupy aminowokwasowej obejmuje oba enancjomery. Niniejsze związki mogą także występować jako sole z fizjologicznie zgodnymi kwasami, obejmującymi kwas chlorowodorowy, kwas cytrynowy, kwas winowy, kwas mlekowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas octowy, kwas mrówkowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas bursztynowy, kwas malonowy, kwas siarkowy, kwas L-glutaminowy, kwas L-asparaginowy, kwas pirogronowy, kwas śluzowy, kwas benzoesowy, kwas glukuronowy, kwas szczawiowy, kwas askorbinowy i acetyloglicynę.
Pochodne Dolastatyny 15, zgodnie z wynalazkiem charakteryzują się tym, że przedstawia je wzór
A - B - D - E - F - (G)r - (K)s - L, w którym
w którym na oznacza 0 do 3; Ra oznacza atom wodoru lub prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny Ci-C3-alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 atomów fluoru;
R1a oznacza atom wodoru, metyl, etyl, propyl lub fenyl, przy czym grupa fenylowa może być podstawiona jednym lub więcej atomami fluoru, chloru lub bromu lub Ci-C4-alkilem, metoksylem, etoksylem, trifluorometylem lub grupą nitrową; lub Ra i Ria razem tworzą mostek propylenowy; i każdy R2a, R3a, R4a i R5a oznacza niezależnie atom wodoru lub metyl; lub (ii) pochodną α-aminokwasu o wzorze IVa,
(IVa) w którym ma oznacza 1 lub 2; R7a oznacza metyl, etyl albo izopropyl; Ra oznacza atom wodoru lub prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny C1-C3-alk.il, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 atomów fluoru; lub
PL 197 884 B1
w którym R7a oznacza metyl, etyl albo izopropyl; a Ra oznacza atom wodoru lub prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny C1-O3-alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 atomów
w którym Ra oznacza atom wodoru lub prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny Ci-C3-alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 atomów fluoru;
R1a oznacza atom wodoru, metyl, etyl, propyl lub fenyl, przy czym grupa fenylowa może być podstawiona jednym lub więcej atomami fluoru, chloru lub bromu lub Ci-C4-alkilem, metoksylem, etoksylem, trifluorometylem lub grupą nitrową; lub Ra i R1a razem tworzą mostek propylenowy; i Xa oznacza hydroksyl, metoksyl, etoksyl lub atom fluoru; lub
w którym Ra oznacza atom wodoru lub prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny Ci-C3-alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 atomów fluoru;
R1a oznacza atom wodoru, metyl, etyl, propyl lub fenyl, przy czym grupa fenylowa może być podstawiona jednym lub więcej atomami fluoru, chloru lub bromu lub Ci-C4-alkilem, metoksylem, etoksylem, trifluorometylem lub grupą nitrową; lub Ra i R1a razem tworzą mostek propylenowy; i każdy R2a, R3a, R4a i R5a oznacza niezależnie atom wodoru lub metyl; lub (vi) pochodna 1,3-dihydroizoindolu o wzorze Vllla,
PL 197 884 B1 w którym Ra oznacza atom wodoru lub prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny CrC3-alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 atomów fluoru; lub (vii) pochodną kwasu 2-azabicyklo[2,2,1]heptano-3-karboksylowego o wzorze IXa,
w którym grupa 3-karbonylowa jest w pozycji endo lub egzo, Za oznacza pojedyncze wiązanie lub podwójne wiązanie, a Ra oznacza atom wodoru lub prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny Ci-C3-alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 atomów fluoru; lub
wodoru lub prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny CrC3-alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 atomów fluoru;
B oznacza (i) walil, izoleucyl, allo-izoleucyl, norwalil, 2-tert-butyloglicyl lub 2-etyloglicyl; lub (ii) resztę α-aminokwasu o wzorze llb, R2b\xR1b
HNX\C ϋ
Wbl,
2 w którym R d oznacza atom wodoru i R d oznacza cyklopropyl, prostołańcuchowy lub rozgałę1 2 ziony butyl, metoksymetyl, 1-metoksyetyl lub 1-metylowinyl; lub R b i R b razem tworzą grupę izopropylidenową;
D oznacza (i) N-alkilowalil, N-alkilo-2-etyloglicyl, N-alkilo-2-tert-butyloglicyl, N-alkilonorleucyl, N-alkiloizoleucyl, N-alkilo-allo-izoleucyl lub N-alkilonorwalil; przy czym alkil oznacza metyl lub etyl; lub (ii) resztę α-aminokwasu o wzorze lld, R2d\/R1d id ii (Ud) z w którym Rd oznacza atom wodoru lub prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny C1-C3-alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 atomów fluoru; R1d oznacza wodór, R2d oznacza cyklopropyl, prostołańcuchowy lub rozgałęziony butyl, metoksymetyl, 1-metoksyetyl lub 1-metylowinyl; lub R1d razem z R2d mogą tworzyć grupę izopropylidenową,
PL 197 884 B1 (iii) pochodnąproliny o wzorze llld,
w którym ąn coąahoa liczbę całkowitą 1 lub 2; R3n coąahoa wodór lub Ci-C6-alkil; Xn coąahoa atcm wodoru; lub ąn coąahoa 1 i Xn coąahoa atom fluoru, hydroksyl, metcksyl lub etcksyl;
E conahoa (i) prolil, tiaoclinyąylc-4-karbcąyl, Ocmcorclil lub Oynrcksyorclil; lub
w którym ąe coąahoa 0, 1 lub 2, R1e coąahoa atcm wonoru lub Ci-C6-alkil; R'2. i R3e każny coąahoa ąieoależąie wonór lub metyl; R4e coąahoa atcm wonoru, Oynrcksyl, metcksyl, etcksyl lub fluor; i R5e coąahoa atcm wonoru lub fluoru; lub ąe coąahoa 1 i R3e raoem o R4e tworoą ocnwójąe wiąoaąie; lub ąe coąahoa 1 i R4e raoem o R5e tworoą wiąoaąie ketcącwe; lub ąe coąahoa 1 lub 2 i R1e raoem o R'2. tworoą ocnwójąe wiąoaąie; lub (iii) resotę kwasu amiąohyklooeątaąckarboksylowegc o wocroe llle,
w którym Re coąahoa metyl lub etyl i R1e coąahoa atcm wonoru lub Cd-C6-alkil; F coąahoa (i) orolil, tiaoclinyąylc-4-karbcąyl, Ocmcorclil lub Oynrcksyorclil; lub (ii) resotę hyklihoąegc α-amiąckwasu o wocroe lf,
PL 197 884 B1 w którym nf oznacza 0, 1 lub 2, R1f oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil; każdy R2f i R3f oznacza niezależnie atom wodoru lub metyl; R4f oznacza atom wodoru, hydroksyl, metoksyl, etoksyl lub atom fluoru; R5f oznacza atom wodoru lub fluoru; lub nf oznacza 1 i r3, razem z r4, tworzą podwójne wiązanie; lub nf oznacza 1 i R4f razem z R5f tworzą wiązanie ketonowe; lub nf oznacza 1 lub 2 i R11 razem z R2f tworzą podwójne wiązanie; lub (iii) resztę kwasu 2- lub 3-aminocyklopentanokarboksylowego o wzorze llf,
s (Illf), w którym Rf oznacza metyl lub etyl i R1f oznacza atom wodoru lub CrCe-alkil; lub (iv) resztę N-alkiloglicylową lub N-alkiloalanylową, w której alkil oznacza metyl lub etyl. G oznacza (i) resztę α-aminokwasu o wzorze IIg,
w którym R1g oznacza atom wodoru, metyl, etyl lub n-propyl; R2g oznacza atom wodoru, etyl, izopropyl, tert-butyl, izobutyl, 2-metylopropyl, cykloheksylometyl, benzyl, tiazolilo-2-metyl, pirydylo-2-metyl, n-butyl, 2,2-dimetylopropyl, naftylometyl lub n-propyl, lub fenyl, przy czym grupa fenylowa może być podstawiona przez jeden lub więcej atomów fluoru, chloru lub bromu, lub CrC4-alkil, metoksyl, etoksyl, trifluorometyl, grupę nitrową lub dioksometylen; lub R1g i R2g, razem z α-atomem węgla, tworzą pierścień C5-C6 lub skondensowany z benzenem pierścień C5;
K oznacza resztę α-aminokwasu o wzorze IIk,
(nk), w którym R1k oznacza atom wodoru, metyl, etyl lub n-propyl; a R2k oznacza atom wodoru, etyl, izopropyl, tert-butyl, izobutyl, 2-metylopropyl, cykloheksylometyl, benzyl, tiazolilo-2-metyl, pirydylo-2-metyl, n-butyl, 2,2-dimetylopropyl, naftylometyl lub n-propyl, lub fenyl, przy czym grupa fenylowa może być podstawiona przez jeden lub więcej atomów fluoru, chloru lub bromu, lub CrC4-alkil, metoksyl, etoksyl, grupę nitrową lub trifluorometyl, lub dioksometylen; lub R\ i R2k, razem z α-atomem węgla, tworzą pierścień cyklopentanowy lub skondensowany z benzenem pierścień cyklopentanu; i
L oznacza (i) grupę hydrazydową lub grupę aminową o wzorze IIi, —N (II,) w której
R1 oznacza atom wodoru, normalną lub rozgałęzioną, nasyconą lub nienasyconą grupę C1-C18-alkoksy, podstawioną albo niepodstawioną grupę aryloksy, podstawioną albo niepodstawioną grupę aryl-C1-C6-alkoksy, podstawioną albo niepodstawioną grupę aryloksy-C1-C6-alkoksy, gdzie podstawniki
PL 197 884 B1 arylu obejmują jeden albo więcej atomów halogenu albo jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4-alkil, metoksy, etoksy, trifluorometyl, dioksymetylen albo grupę nitrową; albo grupę heteroarylo-C-1-C6-alkoksy; a
R2i oznacza atom wodoru, normalną lub rozgałęzioną grupę C-1-C-18-alkilową, normalną lub rozgałęzioną grupę C-rC-18-alkenylową, grupę C3-Cio-cykloalkilową, grupę arylową albo podstawioną grupę arylową, w której podstawniki arylu obejmują jeden albo więcej atomów halogenu, albo jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C4-alkil, metoksy, etoksy, trifluorometyl, cyjano albo grupę nitrową, grupę Ci-Cy-alkoksykarbonylową, grupę dioksymetylenową, grupę C1-C7-alkilosulfonylową, grupę aminową albo grupę C--C6-dialkiloaminową; grupę heteroarylową albo podstawioną grupę heteroarylową pochodzącą z grupy obejmującej imidazol, izoksazol, isotiazol, tiazol, oksazol, pirazol, tiofen, furan, pirol, 1,2,4- albo 1,2,3-triazol, pirazynę, benzofuran, benzotiofen, indol, izoindol, indazol, chinolinę, pirydazynę, pirymidynę, benzimidazol, benzopiran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol albo pirydynę, przy czym podstawniki heteroarylu obejmują jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C6-alkil, hydroksyl albo fenyl; lub (a) R2, oznacza grupę o wzorze llr,
C-(CH2)ai
R31 r4- (Hr) w którym a- jest 0, 1,2, 3, 4, albo 5;
R3i oznacza metyl, etyl, normalny propyl albo izopropyl; a
R4i oznacza nasycony albo częściowo nienasycony karbocykliczny układ zawierający od około 3 do około 10 atomów węgla, grupę arylową albo podstawioną grupę arylową, w której podstawniki arylu obejmują jeden albo więcej atomów halogenu, albo jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C--C4-alkilowe, metoksy, etoksy, trifluorometyl, cyjano albo grupy nitrowe, grupę Ci-Cy-alkoksykarbonylową, grupę dioksymetylenową, grupę C--Cy-alkilosulfonylową, grupę aminową albo grupę C--C6-dialkylaminową; grupę heteroarylową albo podstawioną grupę heteroarylową pochodzącą z grupy obejmującej imidazol, izoksazol, izotiazol, tiazol, oksazol, pirazol, tiofen, furan, pirol, 1,2,4- albo 1,2,3-triazol, pirazynę, benzofuran, benzotiofen, indol, izoindol, indazol, chinolinę, pirydazynę, pirymidynę, benzimidazol, benzopiran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol albo pirydynę, w której podstawniki heteroarylu obejmują jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C--C6-alkil, hydroksyl albo fenyl; lub (b) R2| oznacza grupę o wzorze (lllr),
-(CH2)2-W,—r5, (III,) w której
W- oznacza grupę N(r6), atom tlenu albo atom siarki, R5| i r6 oznaczają każdy, niezależnie, atom wodoru albo Ci-C4-alkil, C3-Cy-cykloalkil, aryl, arylometyl, podstawiony aryl, albo podstawioną grupę arylometylową, w których podstawniki arylu obejmują jeden albo więcej atomów halogenu, albo jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej grupy Ci-C4-alkilowe, metoksy, etoksy, trifluorometyl, cyjano albo nitro grupę Ci-Cy-alkoksykarbonylową, grupę dioksymetylenową, grupę Ci-Cy-alkylosulfonylową, grupę aminową albo grupę C--C6-dialkylaminową; albo r6 oznacza grupę C--Ci8-alkanoilową albo grupę benzoilową; lub (c) r2| oznacza jednowartościowy rodnik o wzorze IV^
w którym b- oznacza 2, 3, albo 4, a Z- oznacza formyl, aminokarbonyl, hydrazynokarbonyl, cykliczny acetal, cykliczny tioacetal, acykliczny acetal albo acykliczny tioacetal; lub (d) R i oznacza grupę o wzorze Vr,
-(CH|)bf
O
PL 197 884 B1 w której b1 oznacza 2, 3, albo 4; a R7| oznacza grupę poliglikolową o wzorze -O-(CH2CH2O)d1-CH3, w której d1 jest między około 2 i około 4, albo między około 40 i około 90; lub
C1-C4-alkil, benzoil, albo benzyl; lub (ii) L oznacza grupę β-hydroksylaminową o wzorze lii,
OH
-N—C—CHZ ^9^2 \1θι (liii), w którym r9 oznacza atom wodoru, Ci-C6-alkil lub podstawiony lub niepodstawiony aryl, przy czym podstawniki arylu obejmują jeden albo więcej atomów halogenu albo jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C4-alkil, metoksy, etoksy, trifluorometyl, cyjano albo grupę nitrową, grupę Ci-Cy-alkoksykarbonylową, grupę dioksymetylenową, grupę Ci-Cy-alkilosulfonylową, grupę aminową lub grupę Ci-C6-dialkiloaminową; a R i oznacza atom wodoru, metyl lub fenyl; lub (iii) co najmniej jeden z r i s oznacza i, a L oznacza grupę aminową o wzorze IV|,
w której r2 i R4i każdy, niezależnie, oznacza wodór albo Ci-Cio-alkil, albo r2, R4i i atom węgla w pozycji α łącznie tworzą pierścień C5-C6-karbocykliczny; lub (iv) hydrazydową grupę o wzorze V|, zH — 1—N\ <v,) w której
Ri2i oznacza atom wodoru, normalną lub rozgałęzioną grupę Ci-C8-alkilową, grupę C3-C3-cykloalkilową, grupę C3-C3-cykloalkilo-Ci-C4-alkilową, grupę arylową, grupę arylo-Ci-C4-alkilową, albo podstawiony aryl albo grupę arylo-Ci-C4-alkilową w której podstawniki arylu obejmują jeden albo więcej atomów halogenu albo jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej metoksy, etoksy, trifluorometyl, dioksymetylen, nitro, cyjano, Ci-Cy-alkoksykarbonyl, Ci-Cy-alkilosulfonyl, amino, albo grupę Ci-Cy-dialkylamino; albo grupę heteroarylo-Ci-C4-alkilową, w której heteroarylowa grupa pochodzi z gupy obejmującej imidazol, pirol, tiofen, furan, tiazol, oksazol, pirazol, i,2,4- albo i,2,3-triazol, oksadiazol, tiadiazol, izoksazol, izotiazol, pirazynę, pirydazynę, pirymidynę, pirydynę, benzofuran, benzotiofen, benzimidazol, benzotiazol, benzopiran, indol, izoindol, indazol albo chinolinę, a podstawniki heteroarylu obejmują jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C6-alkil, hydroksyl albo fenyl, a R^| oznacza atom wodoru, albo r jest i, s jest i albo obydwa r i s wynoszą i, a Rii| oznacza normalną lub rozgałęzioną grupę Ci-C3-alkilową, grupę C3-C3-cykloalkilową, grupę
PL 197 884 B1
C3-C8-cykloalkilo-C1-C4-alkilową, grupę arylo-C1-C4-alkilową, grupę arylową albo podstawioną grupę aryl-C1-C4-alkilową albo arylową, w której podstawniki arylu obejmują jeden albo więcej atomów halogenu, jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4-alkil, metoksy, etoksy, trifluorometyl, grupę cyjano albo nitro, grupę CrCy-alkoksykarbonylową, grupę dioksymetylenową, grupę C^Cy-alkylsulfonylową, grupę aminową albo grupę C1-C6-dialkylaminową, grupę heteroarylową, grupę heteroarylo-C1-C4-alkilową albo podstawiony heteroaryl albo grupę heteroarylo-C1-C4-alkilową pochodzącą z grupy obejmującej imidazol, izoksazol, izotiazol, tiazol, oksazol, pirazol, tiofen, furan, pirol, 1,2,4- albo 1,2,3-triazol, pirazynę, benzofuran, benzotiofen, indol, izoindol, indazol, chinolinę, pirydazynę, pirymidynę, benzimidazol, benzopiran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol albo pirydynę, w której podstawniki heteroarylu obejmują jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C6-alkil, hydroksyl albo fenyl; albo R11 i R12 łącznie tworzą mostek propylenowy albo butylenowy; lub (v) grupę aminoksy o wzorze -O-N(R15i)(R16i), w którym każdy r15i i r1® oznaczają, niezależnie od siebie, atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony C1-C8-alkil, który może być podstawiony przez atom chlorowca, C3-C8-cykloalkil, C3-C8-cykloalkilo-C1-C4-alkil, grupa arylowa, grupa arylo-C1-C4-alkilowa lub podstawiony aryl lub podstawiony arylo-C1-C4-alkil, przy czym podstawniki arylu obejmują jeden albo więcej atomów halogenu, albo jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4-alkilowe, metoksy, etoksy, trifluorometyl, cyjano albo grupy nitrowe, grupę C-1-C-alkoksykarbonylową, grupę dioksymetylenową, grupę C1-C7-alkilosulfonylową, grupę aminową albo grupę CrC'-dialkiloaminową; grupę heteroarylową, grupę heteroarylo-C1-C4-alkilową albo podstawioną grupę heteroarylową lub heteroarylo-C1-C4-alkilową, pochodzącą z grupy obejmującej imidazol, izoksazol, izotiazol, tiazol, oksazol, pirazol, tiofen, furan, pirol, 1,2,4- albo 1,2,3-triazol, pirazynę, benzofuran, benzotiofen, indol, izoindol, indazol, chinolinę, pirydazynę, pirymidynę, benzimidazol, benzopiran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol albo pirydynę, w której podstawniki heteroarylu obejmują jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C6-alkil, hydroksyl albo fenyl; lub R1| i R16 mogą, razem z atomem azotu, tworzyć 5-, 6- lub 7-członowy heterocykl; oraz r i s niezależnie oznaczają 0 lub 1, pod warunkiem, że gdy każdy s i r oznacza 0 i A oznacza pochodną proliny o wzorze IIa, w której na oznacza 0 lub 1 i każdy R^, R2a, R3a, R4a i R5a oznacza wodór, to L oznacza podstawioną albo niepodstawioną grupę aminową lub hydrazydową.
Korzystnie, we wzorze ogólnym A oznacza pochodną proliny o wzorze IIa; Ra oznacza atom wodoru, metyl, etyl, prostołańcuchowy propyl, izopropyl, cyklopropyl, 2-fluoroetyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 1-metylo-2-fluoroetyl, 1-fluorometylo-2-fluoroetyl lub 1-metylo-2-fluoroetyl; R1 oznacza atom wodoru, metyl, etyl, propyl, fenyl lub podstawiony fenyl, przy czym podstawniki fenylu obejmują jedną lub więcej takich grup jak alkil, alkoksyl, trifluorometyl lub grupa nitrowa; lub Ra razem z R1a tworzą mostek propylenowy; i każdy R2a, R3a, R4a i R5a oznacza niezależnie atom wodoru lub metyl.
Korzystnie, we wzorze ogólnym A oznacza resztę α-amino-kwasu o wzorze IVa, w którym R1a oznacza metyl, etyl lub izopropyl; i Ra oznacza atom wodoru, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, cyklopropyl, 2-fluoroetyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 1-metylo-2-fluoroetyl, 1-fluorometylo-2-fluoroetyl, lub 1-metylo-2-fluoroetyl.
Korzystnie, we wzorze ogólnym A oznacza resztę α-amino-kwasu o wzorze Va, w którym R7a oznacza metyl, etyl lub izopropyl i Ra oznacza atom wodoru, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, cyklopropyl, 2-fluoroetyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 1-metylo-2-fluoroetyl, 1-fluorometylo-2-fluoroetyl, lub 1-metylo-2-fluoroetyl.
Korzystnie, we wzorze ogólnym A oznacza resztę α-amino-kwasu o wzorze VIa, w którym Ra oznacza atom wodoru, metyl, etyl, prostołańcuchowy propyl, izopropyl, cyklopropyl, 2-fluoroetyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 1-metylo-2-fluoroetyl, 1-fluorometylo-2-fluoroetyl lub 1-metylo-2-fluoroetyl; R1a oznacza atom wodoru, metyl, etyl, propyl, fenyl lub podstawiony fenyl, przy czym podstawniki fenylu obejmują jedną lub więcej takich grup jak alkil, alkoksyl, trifluorometyl lub grupa nitrowa; lub Ra i R1a razem tworzą mostek propylenowy; i Xa oznacza hydroksyl, metoksyl lub etoksyl, lub atom fluoru.
Korzystnie, we wzorze ogólnym L oznacza podstawioną albo niepodstawioną grupę aminową albo hydrazydową.
Kompozycja farmaceutyczna, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że zawiera związek o wzorze ogólnym (I), w którym L oznacza podstawioną albo niepodstawioną grupę aminową albo hydrazydową, wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem albo rozcieńczalnikiem.
PL 197 884 B1
Korzystnie, kompozycja zawiera związek, w którym L oznacza grupę aminową o wzorze ll|, —N (II) w której
R1i oznacza atom wodoru, normalną lub rozgałęzioną, nasyconą lub nienasyconą grupę C1-C18-alkoksy, podstawioną albo niepodstawioną grupę aryloksy, podstawioną albo niepodstawioną grupę aryl-Ci-C6-alkoksy, podstawioną albo niepodstawioną grupę aryloksy-Ci-C6-alkoksy, gdzie podstawniki arylu obejmują jeden albo więcej atomów halogenu albo jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C4-alkil, metoksy, etoksy, trifluorometyl, dioksymetylen albo grupę nitrową; albo grupę heteroarylo-Ci-C6-alkoksy; a
R2i oznacza atom wodoru, normalną lub rozgałęzioną grupę Ci-Ci8-alkilową, normalną lub rozgałęzioną grupę Ci-Ci8-alkenylową, grupę C3-Cio-cykloalkilową, grupę arylową albo podstawioną grupę arylową, w której podstawniki arylu obejmują jeden albo więcej atomów halogenu, albo jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C4-alkil, metoksy, etoksy, trifluorometyl, cyjano albo grupę nitrową, grupę Ci-C?-alkoksykarbonylową, grupę dioksymetylenową, grupę Ci-C?-alkilosulfonylową, grupę aminową albo grupę Ci-C6-dialkiloaminową; grupę heteroarylową albo podstawioną grupę heteroarylową pochodzącą z grupy obejmującej imidazol, izoksazol, isotiazol, tiazol, oksazol, pirazol, tiofen, furan, pirol, i,2,4- albo i,2,3-triazol, pirazynę, benzofuran, benzotiofen, indol, izoindol, indazol, chinolinę, pirydazynę, pirymidynę, benzimidazol, benzopiran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol albo pirydynę, przy czym podstawniki heteroarylu obejmują jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C6-alkil, hydroksyl albo fenyl.
Korzystnie, kompozycja zawiera związek, w którym r2|, oznacza grupę o wzorze IIr,
w którym ai jest 0, i, 2, 3, 4, albo 5;
r3 oznacza metyl, etyl, normalny propyl albo izopropyl; a r4 oznacza nasycony albo częściowo nienasycony karbocykliczny układ zawierający od około 3 do około i0 atomów węgla, grupę arylową albo podstawioną grupę arylową, w której podstawniki arylu obejmują jeden albo więcej atomów halogenu, albo jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C4-alkilowe, metoksy, etoksy, trifluorometyl, cyjano albo grupy nitrowe, grupę Ci-C?-alkoksykarbonylową, grupę dioksymetylenową, grupę Ci-C?-alkilosulfonylową, grupę aminową albo grupę Ci-C6-dialkylaminową; grupę heteroarylową albo podstawioną grupę heteroarylową pochodzącą z grupy obejmującej imidazol, izoksazol, izotiazol, tiazol, oksazol, pirazol, tiofen, furan, pirol, i,2,4- albo i,2,3-triazol, pirazynę, benzofuran, benzotiofen, indol, izoindol, indazol, chinolinę, pirydazynę, pirymidynę, benzimidazol, benzopiran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol albo pirydynę, w której podstawniki heteroarylu obejmują jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C6-alkil, hydroksyl albo fenyl.
Korzystnie, kompozycja zawiera związek, w którym r2| oznacza grupę o wzorze -(CH2)2-W,—Rs, (III,) w której
Wi oznacza grupę N(r6), atom tlenu albo atom siarki,
R5i i R6i oznaczają każdy, niezależnie, atom wodoru albo Ci-C4-alkol, C3-C?-cykloalkol, aryl, arylometyl, podstawiony aryl, albo podstawioną grupę arylometylową, w której podstawniki arylu obejmują jeden albo więcej atomów halogenu, albo jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej grupy alkilowe, metoksy, etoksy, trifluorometyl, cyjano albo nitro grupę Ci-C?-alkoksykarbonylową, grupę dioksymetylenową, grupę Ci-C?-alkylosulfonylową, grupę aminową albo grupę Ci-C6-dialkylaminową; albo r6 oznacza grupę Ci-Ci8-alkanoilową albo grupę benzoilową.
Korzystnie, kompozycja zawiera związek, w którym r2| oznacza jednowartościowy rodnik o wzorze IVr:
(CH2)bl-Z.
(IV,)
PL 197 884 B1 w którym b1 oznacza 2, 3, albo 4, a Z1 oznacza formyl, aminokarbonyl, hydrazynokarbonyl, cykliczny acetal, cykliczny tioacetal, acykliczny acetal albo acykliczny tioacetal.
Korzystnie, kompozycja zawiera związek, w którym R2i oznacza grupę o wzorze Vr,
1 w której b1 oznacza 2, 3, albo 4; a R i oznacza grupę poliglikolową o wzorze -O-(CH2CH2O)d -CH3 w której d1 jest między około 2 i około 4, albo między około 40 i około 90.
Korzystnie, kompozycja zawiera związek, w którym R i oznacza grupę o wzorze Vln
a R8 oznacza atom wodoru, albo grupę wybraną z grupy obejmującej Ci-C4-alkanoil, C1-C4-alkil, benzoil, albo benzyl.
Korzystnie, kompozycja zawiera związek, w którym co najmniej jeden z r i s oznacza 1, a L oznacza grupę aminową o wzorze IV|,
H
-N-CH
R2i (W
R41 w której R| i r4 każdy, niezależnie, oznacza wodór albo C1-C10-alkil, albo R|, r4 i atom węgla w pozycji α' łącznie tworzą pierścień C5-C6-karbocykliczny.
Korzystnie, kompozycja zawiera związek, w którym L oznacza hydrazydową grupę o wzorze V|,
w której r12i oznacza atom wodoru, normalną lub rozgałęzioną grupę C1-C8-alkilową, grupę C3-C8-cykloalkilową, grupę C3-C8-cykloalkilo-C1-C4-alkilową, grupę arylową, grupę arylo-C1-C4-alkilową, albo podstawiony aryl albo grupę arylo-C1-C4-alkilową, w której podstawniki arylu obejmują jeden albo więcej atomów halogenu albo jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej metoksy, etoksy, trifluorometyl, dioksymetylen, nitro, cyjano, C-1-C-alkoksykarbonyl, CrC7-alkylosulfonyl, amino, albo grupę C1-C7-dialkiloamino; albo grupę heteroarylo-C1-C4-alkilową, w której heteroarylowa grupa pochodzi z grupy obejmującej imidazol, pirol, tiofen, furan, tiazol, oksazol, pirazol, 1,2,4- albo 1,2,3-triazol, oksadiazol, tiadiazol, izoksazol, izotiazol, pirazynę, pirydazynę, pirymidynę, pirydynę, benzofuran, benzotiofen, benzimidazol, benzotiazol, benzopiran, indol, izoindol, indazol albo chinolinę, a podstawniki heteroarylu obejmują jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C6-alkil, hydroksyl albo fenyl, a R^i oznacza atom wodoru, albo r jest 1, s jest 1 albo obydwa r i s wynoszą 1, a R1 oznacza normalną lub rozgałęzioną grupę CrC8-alkilową, grupę C3-C8-cykloalkilową, grupę C3-C8-cykloalkilo-C1-C4-alkilową, grupę arylo-C1-C4-alkilową, grupę arylową albo podstawioną grupę arylo-C1-C4-alkilową albo arylową, w której podstawniki arylu obejmują jeden albo
PL 197 884 B1 więcej atomów halogenu, jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4-alkil, metoksy, etoksy, trifluorometyl, grupę cyjano albo nitro, grupę Ci-Cy-alkoksykarbonylową, grupę dioksymetylenową, grupę Ci-Cy-alkilosulfonylową, grupę aminową albo grupę Ci-C6-dialkylaminową, grupę heteroarylową, grupę heteroarylo-Ci-C4-alkilową albo podstawiony heteroaryl albo grupę heteroarylo-Ci-C4-alkilową pochodzącą z grupy obejmującej imidazol, izoksazol, isotiazol, tiazol, oksazol, pirazol, tiofen, furan, pirol, 1,2,4- albo 1,2,3-triazol, pirazynę, benzofuran, benzotiofen, indol, izoindol, indazol, chinolinę, pirydazynę, pirymidynę, benzimidazol, benzopiran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol albo pirydynę, w której podstawniki obejmują jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C6-alkil, hydroksyl albo fenyl; albo Ri i R12 łącznie tworzą mostek propylenowy albo butylenowy.
Zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I), w którym L oznacza podstawioną albo niepodstawioną grupę aminową albo hydrazydową, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że związek ten stosuje się do wytwarzania leku do hamowania tworzenia się litych guzów u ssaków.
Zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I), w którym L oznacza podstawioną albo niepodstawioną grupę aminową albo hydrazydową, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że związek ten stosuje się do wytwarzania leku do leczenia raka u ssaków.
Zastosowanie związku o wzorze ogólnym (I), w którym L oznacza podstawioną albo niepodstawioną grupę aminową albo hydrazydową, zgodnie z wynalazkiem charakteryzuje się tym, że związek ten stosuje się do wytwarzania leku do leczenia litych guzów u ssaków.
Korzystnie, lek stosuje się u ssaka, którym jest człowiek.
Korzystnie, lek stosuje się do leczenia guzów litych, wybranych z grupy obejmującej nowotwory płuca, piersi, okrężnicy, prostaty, pęcherza, odbytnicy, śluzówki macicy i hematologiczne.
Poniżej omówiono związki według wynalazku, pod kątem znaczeń podstawników we wzorze ogólnym (I).
Znaczenie A
Wjednym z rozwiązań, A oznacza pochodną proliny o wzorze lla,
w którym na oznacza liczbę całkowitą, korzystnie 0, i, 2, lub 3. Ra oznacza jednowartościowy rodnik, taki jak atom wodoru lub niepodstawiony lub podstawiony atomem fluoru alkil, np. prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny Ci-C3-alkil, ewentualnie podstawiony przez i do około 3 atomów fluoru; odpowiednie przykłady obejmują metyl, etyl, izopropyl, 2-fluoroetyl, 2,2,2-trifluoroetyl, i-metylo-2-fluoroetyl, i-fluorometylo-2-fluoroetyl lub cyklopropyl; korzystne są metyl, etyl lub izopropyl.
W tym rozwiązaniu, Ri oznacza jednowartościowy rodnik, taki jak atom wodoru, alkil, taki jak metyl, etyl lub propyl, lub fenyl. Fenyl może być podstawiony; odpowiednie podstawniki obejmują jeden lub więcej atomów chlorowca, korzystnie atom fluoru, chloru i bromu, Ci-C4-alkil, metoksyl, etoksyl, trifluorometyl lub grupę nitrową. Ra i Ri razem mogą także tworzyć mostek propylenowy.
Każdy R2a, R3a, R4a i R5a niezależnie oznacza jednowartościowy rodnik, taki jak atom wodoru lub alkil, korzystnie metyl.
W innym rozwiązaniu, A oznacza pochodną α-aminokwasu o wzorze IVa,
którym ma oznacza liczbę całkowitą, korzystnie i lub 2, Ra ma znaczenia podane dla tego podstawnika we wzorze IIa a R7a oznacza jednowartościowy rodnik, korzystnie metyl, etyl lub izopropyl.
PL 197 884 B1
W innym rozwiązaniu, A oznacza pochodną α-aminokwasu o wzorze Va,
(Va) w którym Ra i R7a mają znaczenia podane dla Ra i R7a we wzorze IIla.
W następnym rozwiązaniu, A oznacza podstawioną pochodną proliny o wzorze Vla,
« (Via>
w którym Ra i R1a mają znaczenia podane dla Ra i R1a we wzorze IIa, i Xa oznacza jednowartościowy rodnik, korzystnie hydroksyl, alkoksyl, np. metoksyl lub etoksyl, lub atom fluoru.
Winnym rozwiązaniu, A oznacza pochodną 1,3-dihydroizoindolu o wzorze Vllla,
w którym Ra ma znaczenie podane dla Ra we wzorze IIa. W innym rozwiązaniu, A oznacza pochodną kwasu 2-azabicyklo[2,2,1]heptano-3-karboksylowego o wzorze IXa,
PL 197 884 B1 w którym Za oznacza pojedyncze lub podwójne wiązanie i Ra ma znaczenie podane dla wzoru IIa. Podstawnik 3-karbonylowy może mieć orientację albo egzo lub endo.
W innym rozwiązaniu, A oznacza pochodną α-aminokwasu o wzorze Xa,
w którym na ma znaczenie podane dla na we wzorze IIa, Ra ma znaczenia podane dla tego podstawnika we wzorze IIa, a R7a oznacza jednowartościowy rodnik, korzystnie metyl, etyl lub izopropyl.
Znaczenie B
B oznacza walil, izoleucyl, allo-izoleucyl, norwalil, 2-tert-butyloglicyl lub 2-etyloglicyl. B może także oznaczać resztę α-aminokwasu o wzorze IIb, R2b\/R1b u
w którym każdy R\, i R2b oznacza jednowartościowy rodnik. R1b oznacza korzystnie, atom wodoru i R2b oznacza np. alkil, alkoksyalkil lub alkenyl. W korzystnych rozwiązaniach, R2b oznacza cyklopropyl, prostołańcuchowy lub rozgałęziony butyl, korzystnie trzeciorzędowy butyl, metoksymetyl, 1-metoksyetyl lub 1-metylowinyl. Ponadto, R1b razem z R2b mogą tworzyć grupę izopropylidenową.
Znaczenie D
D oznacza N-alkilowalil, N-alkilo-2-etyloglicyl, N-alkilo-2-tert-butyloglicyl, N-alkilo-norleucyl, N-alkiloizoleucyl, N-alkilo-allo-izoleucyl lub N-alkilo-norwalil, w których N-alkil oznacza korzystnie metyl lub etyl.
W innym rozwiązaniu, D oznacza resztę α-aminokwasu o wzorze IId,
w którym Rd ma znaczenie podane dla Ra we wzorze IIla, R1 oznacza jednowartościowy rodnik, korzystnie atom wodoru, i R2d oznacza jednowartościowy rodnik, np. alkil, alkoksyalkil lub alkenyl. W korzystnych rozwiązaniach, R2d oznacza cyklopropyl, prostołańcuchowy lub rozgałęziony butyl, korzystnie trzeciorzędowy butyl, metoksymetyl, 1-metoksyetyl lub 1-metylowinyl, taki jak cyklopropyl, metoksymetyl, 1-metoksyetyl lub 1-metylowinyl. Ponadto, R1 razem z R2d mogą tworzyć grupę izopropylidenową.
Alternatywnie, D może być pochodną proliny o wzorze llld,
PL 197 884 B1 w którym nd oznacza liczbę całkowitą, np. 1 lub 2, i R3d ma znaczenie podane dla R1a we wzorze IIla. Xd oznacza jednowartościowy rodnik, korzystnie atom wodoru i, w przypadku gdy nd oznacza 1, może także oznaczać hydroksyl lub alkoksyl, np. metoksyl lub etoksyl, lub atom fluoru.
Znaczenie E
E oznacza prolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil lub hydroksyprolil lub resztę cyklicznego
we wzorze IIIa. Każdy R2e i R3e oznacza jednowartosciowy rodnik i może niezależnie oznaczać atom wodoru lub alkil, korzystnie metyl. R4e oznacza jednowartosciowy rodnik, korzystnie atom wodoru, hydroksyl, alkoksyl, np. metoksyl lub etoksyl, lub atom fluoru. R5e oznacza jednowartościowy rodnik, korzystnie atom wodoru lub fluoru. W przypadku gdy ne oznacza 1, R:3? i R4a mogą razem tworzyć wiązanie podwójne, lub R4a i R5e mogą razem tworzyć wiązanie ketonowe. W przypadku gdy ne ma wartość 1 lub 2, R1e i R2e mogą razem tworzyć podwójne wiązanie.
W innym rozwiązaniu, E oznacza resztę kwasu 2- lub 3-aminocyklopentanokarboksylowego o wzorze llle,
ϋ w którym Re oznacza alkil, taki jak metyl lub etyl, i R1e ma znaczenie podane dla R1a we wzorze llla. Znaczenie F
F oznacza prolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil lub hydroksyprolil. F może także oznaczać
wzorze IIIa. Każdy R2f i R3f oznacza jednowartościowy rodnik, i może niezależnie oznaczać atom wodoru lub alkil, korzystnie metyl. r4, oznacza jednowartościowy rodnik, korzystnie atom wodoru, hydroksyl, alkoksyl, np. metoksyl lub etoksyl, lub atom fluoru. R5f oznacza jednowartościowy rodnik, korzystnie atom wodoru lub atom fluoru. W przypadku gdy nf ma wartość 1, r3, i r4, razem mogą tworzyć
PL 197 884 B1 podwójne wiązanie lub R4f i R5f mogą razem tworzyć wiązanie ketonowe. W przypadku gdy nf ma wartość 1 lub 2, R1f i R2f mogą razem tworzyć podwójne wiązanie.
W innym rozwiązaniu, F oznacza resztę kwasu 2- lub 3-aminocyklopentanokarboksylowego o wzorze llf,
w którym Rf oznacza jednowartościowy rodnik, taki jak metyl lub etyl, i R1f ma znaczenie podane dla R11 we wzorze IIla.
W innym rozwiązaniu, F oznacza N-alkiloglicyl lub N-alkiloalanyl i alkil oznacza korzystnie metyl lub etyl.
Znaczenie G
G oznacza resztę α-aminokwasu o wzorze lIg,
w którym R^ oznacza atom wodoru, lub alkil, np. metyl, etyl lub n-propyl. R2g może oznaczać np. atom wodoru lub alkil, arylalkil, heteroarylalkil lub aryl. Korzystnie, R2g oznacza etyl, izopropyl, tert-butyl, izobutyl, 2-metylopropyl, cykloheksylometyl, benzyl, tiazolilo-2-metyl, pirydylo-2-metyl, n-butyl, 2,2-dimetylopropyl, naftylometyl, lub n-propyl, lub podstawiony lub niepodstawiony fenyl. Odpowiednie podstawniki fenylu obejmują jeden lub więcej atomów chlorowca, korzystnie atom fluoru, chloru lub bromu, C1-C4-alkil, metoksyl, etoksyl, grupę nitrową lub trifluorometyl, lub dioksometylen. Alternatywnie, R1g i R2g mogą razem z atomem węgla α tworzyć pierścień cyklopentanowy lub cykloheksanowy, lub pierścień cyklopentanowy skondensowany z benzenowym, taki jak np. indanyl.
Znaczenie K
K oznacza resztę α-aminokwasu o wzorze IIk,
(nk), w którym Rk ma znaczenie podane dla R1g we wzorze lIg i R2k ma znaczenie podane dla R2g we wzorze lIg.
Znaczenie L
Wjednym z rozwiązań, L oznacza grupę aminową lub podstawioną grupę aminową o wzorze IIi,
R1
-N (H))
R2 w którym R1 oznacza jednowartościowy rodnik, taki jak atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony CrC6-alkoksyl, podstawiony lub niepodstawiony aryloksyl, podstawiony lub niepodstawiony arylo-C1-C6-alkoksyl, lub podstawiony lub niepodstawiony aryloksy-C1-C6-alkoksyl lub heteroarylo-C1-C6-alkoksyl. Aryl oznacza korzystnie fenyl lub naftyl. Heteroaryl oznacza 5- lub 6-członowy, korzystnie zawierający atom azotu, tlenu lub siarki, układ pierścieniowy,
PL 197 884 B1 taki jak np. heteroaryl pochodzący od związków takich jak imidazol, izoksazol, izotiazol, tiazol, oksazol, pirazol, tiofen, furan, pirol, 1,2,4- lub 1,2,3-triazol, pirazyna, indol, benzofuran, benzotiofen, indol, izoindol, indazol, chinolina, pirydazyna, pirymidyna, benzimidazol, benzopiran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol lub pirydyna. Odpowiednie podstawniki arylu obejmują jeden lub więcej atomów chlorowca, korzystnie atom fluoru, bromu lub chloru, C1-C4-alkil, metoksyl, etoksyl lub trifluorometyl, dioksymetylen lub grupę nitrową.
R2i oznacza jednowartościowy rodnik, taki jak atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony, nasycony lub nienasycony C1-C18-alkil, C3-C10-cykloalkil, podstawiony lub niepodstawiony aryl, lub podstawiony lub niepodstawiony heteroaryl. Aryl oznacza korzystnie fenyl lub naftyl. Heteroaryl oznacza 5- lub 6-członowy, korzystnie zawierający atom azotu, tlenu lub siarki, układ pierścieniowy, taki jak np. heteroaryl pochodzący od związków takich jak imidazol, izoksazol, izotiazol, tiazol, oksazol, pirazol, tiofen, furan, pirol, 1,2,4- lub 1,2,3-triazol, pirazyna, indol, benzofuran, benzotiofen, indol, izoindol, indazol, chinolina, pirydazyna, pirymidyna, benzimidazol, benzopiran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol lub pirydyna. Odpowiednie podstawniki arylu obejmują jeden lub więcej atomów chlorowca, korzystnie atom fluoru, bromu lub chloru, C1-C4-alkil, metoksyl, etoksyl lub trifluorometyl, dioksymetylen lub grupę nitrową.
R2| może alternatywnie mieć wzór IIr,
w którym a1 oznacza liczbę całkowitą, taką jak 0, 1,2, 3, 4 lub 5. R i oznacza jednowartościowy rodnik, korzystnie niższy alkil, taki jak metyl, etyl, propyl lub izopropyl. r4 oznacza jednowartościowy rodnik, który może oznaczać nasycony lub częściowo nienasycony układ karbocykliczny zawierający od około 3 do około 10 atomów węgla, podstawiony lub niepodstawiony aryl lub heteroaryl, przy czym aryl i heteroaryl, i korzystne podstawniki mają znaczenia podane dla R2| we wzorze II|.
R2| może także oznaczać podstawnik o wzorze IIIr,
-(CH2)2-W,—RS, (HI,) w którym W1 oznacza atom tlenu lub siarki lub grupę N-R6|. r5 oznacza jednowartościowy rodnik, taki jak atom wodoru, CrC4-alkil lub C3-C/-cykloalkil lub podstawiony lub niepodstawiony aryl lub arylometyl, przy czym aryl i jego korzystne podstawniki mają znaczenia podane dla R2| we wzorze II|. R6i oznacza jednowartościowy rodnik, korzystnie atom wodoru, C1-C4-alkil lub C3-C/-cykloalkil, C1-C18-alkanoil, benzoil lub podstawiony lub niepodstawiony aryl lub arylometyl, przy czym aryl i jego korzystne podstawniki mają znaczenia podane dla R2| we wzorze II|.
R2| może, alternatywnie, oznaczać podstawnik o wzorze IVr,
-(CH2)bl(ivr) w którym b1 oznacza liczbę całkowitą, korzystnie 2, 3 lub 4. Z1 może oznaczać jednowartościowy rodnik taki jak formyl, aminokarbonyl lub hydrazynokarbonyl, lub cykliczny lub acykliczny acetal lub tioacetal.
R2i może także oznaczać podstawnik o wzorze Vr,
O
-(CH2)bl w którym b| ma wymienione powyżej znaczenie. R7 może oznaczać jednowartościowy rodnik, taki jak grupa poliglikolowa o wzorze -O-(CH2-CH2-O)d|-CH3, w którym d| oznacza liczbę całkowitą, korzystnie w zakresie od około 2 do około 4 lub od około 40 do około 90.
PL 197 884 B1
-N—C—CH /
w którym R° oznacza jednowartościowy rodnik, taki jak atom wodoru, CrC^alkanoil lub alkil, benzoil lub benzyl.
L może także oznaczać grupę β-hydroksylaminową o wzorze OH
Ai
RlO· (IIIJ.)/ w którym R9i oznacza jednowartościowy rodnik, taki jak atom wodoru, C1-C6-alkil lub podstawiony lub niepodstawiony aryl, przy czym aryl i jego korzystne podstawniki mają znaczenia podane dla in
R i. R i oznacza jednowartościowy rodnik, korzystnie atom wodoru, alkil, np. metyl lub fenyl.
Gdy r i/lub s oznaczają 1, L może także oznaczać grupę aminową o wzorze IV|,
w którym każdy R2i i r4 oznacza jednowartościowy rodnik. R2i i r4 mogą także być połączone przez wiązanie węgiel-węgiel.
Inna podklasa związków według wynalazku obejmuje peptydy o wzorze I, w którym L oznacza grupę hydrazydową o wzorze V|,
i R11i oznacza jednowartościowy rodnik, korzystnie atom wodoru. R12i może oznaczać jednowartościowy rodnik, taki jak atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony Ci-C8-alkil, C8-C8-cykloalkil, C3-C8-cykloalkilo-Ci-C4-alkil lub podstawiony lub niepodstawiony aryl, heteroaryl, arylo-Ci-C4-alkil lub heteroarylo-Ci-C4-alkil, w których aryl, heteroaryl i ich korzystne podstawniki mogą być wybrane z wymienionych dla r2.
Gdy r i/lub s oznaczają 1, R1! może także być wybrany spośród wymienionych powyżej dla R12i, i te dwa rodniki razem mogą ponadto tworzyć mostek propylenowy lub butylenowy.
Inna podklasa związków według wynalazku obejmuje peptydy o wzorze I, w którym L oznacza grupę aminokwasową o wzorze -O-N(R12)(R16i), w którym każdy R15i i R16i oznacza jednowartościowy rodnik, który może niezależnie oznaczać atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony Ci-C8-alkil, który może być podstawiony przez atom chlorowca, korzystnie atom fluoru, C3-C8-cykloalkil, C3-C8-cykloalkilo-Ci-C4-alkil, podstawiony lub niepodstawiony aryl lub heteroaryl lub podstawiony lub niepodstawiony arylo-Ci-C4-alkil. Aryl i heteroaryl i ich korzystne podstawniki mogą być wybrane spośród wymienionych dla r2. r1 może być wybrany spośród wymienionych dla R15|. Ponadto, R15i i Rl mogą razem tworzyć 5-, 6- lub 7-członowy heterocykl. Związki według wynalazku ponadto obejmują sole opisanych powyżej związków z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami.
PL 197 884 B1
W jednym z rozwiązań, przedmiotem wynalazku są związki o wzorze I, w którym A oznacza pochodną aminokwasu wybraną spośród N-alkilo-D-prolilu, N-alkilo-L-prolilu, N-alkilo-D-piperydyno-2-karbonylu, N-alkilo-L-piperydyno-2-karbonylu, N,N-dialkilo-D-2-etylo-2-fenyloglicylu i N,N-dialkilo-L-2-etylo-2-fenyloglicylu, w których alkil oznacza metyl, etyl lub izopropyl; i B oznacza walil, izoleucyl lub 2-t-butylo-L-glicyl.
Korzystnie, związki według wynalazku obejmują związki o wzorze I, w którym każdy r i s oznacza 0. A oznacza pochodną aminokwasu wybraną spośród grup takich, jak D-N-metylo-piperydyno-2-karbonyl, L-N-metylo-piperydyno-2-karbonyl, N,N-dimetyloaminoizobutyryl, N-metylo-L-prolil, N-metylo-L-tiazolidyno-4-karbonyl, N,N-dimetyloglicyl, L-prolil, L-piperydyno-2-karbonyl, N-propylo-D-piperydyno-2-karbonyl, D-piperydyno-2-karbonyl, N-etylo-D-piperydyno-2-karbonyl, N-metylo-[2,2,5,5-tetrametylo]-L-tiazolidyno-2-karbonyl, N-izopropylo-D-piperydyno-2-karbonyl, N,N-dimetylo-2-cyklopropyloglicyl, N,N-dimetylo-L-2-etylo-2-fenyloglicyl, N,N-dimetylo-D-2-etylo-2-fenyloglicyl, D-prolil, N-metylo-D-prolil, N,N-dimetylo-2-(2-fluorofenylo)glicyl, 1-aza[3,3,0]bicyklooktylo-5-karbonyl, N,N-dimetylo-2-[4-fluoro]fenylo-glicyl, N-metylo-[2,2,5,5-tetrametylo]-tiazolidyno-2-karbonyl, 2-(R,S)-etylo-2-fenyloglicyl, D,L-1-aminoindano-1-karbonyl, N,N-dimetylo-2-(R,S)-metylo-2-fenyloglicyl, 2-[N,N-dimetyloamino]indano-2-karbonyl, 5-[N,N-dimetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-5-karbonyl, N-izopropylo-2-(R,S)-etylo-2-fenyloglicyl, 1-N,N-dimetyloamino]indano-2-karbonyl, N,N-dimetylo-2-propylo-2-fenyloglicyl, N,N-dimetylo-2-[4-metoksy]fenylo-glicyl, N-metylo-3-hydroksy-D,L-walil, N,N-dimetylo-D,L-2-izopropylo-2-fenyloglicyl, N-metylopiperydyno-2-karbonyl, N-metylo-L-prolil, N-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-1-karbonyl, N-metyloazetydyno-2-karbonyl, N-izopropylazetydyno-2-karbonyl, N,N-dimetylo-[0-metylo]seryl, N,N-dimetylo-[0-metylo]-treonyl, N-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-karbonyl, 1-[N,N-dimetyloamino]cykloheksylo-1-karbonyl, 1-[N,N-dimetyloamino]cyklopentylo-1-karbonyl i 1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-3-karbonyl. B oznacza walil, izoleucyl lub 2-tert-butyloglicyl. D oznacza N-metylowalil, N-metylo-2-t-butylo-glicyl lub N-metyloizoleucyl. Każdy E i F niezależnie oznacza prolil, tiaprolil, homoprolil, hydroksyprozyl, 3,4-didehydroprolil, 4-fluoroprolil i 3-metyloprolil. L oznacza alkoksyl lub grupę aminową o wzorze R1|-N-R2i, w którym R1 i R2 są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru, alkoksyl, hydroksyl, alkil i alkiloaryl.
W szczególnie korzystnym podzestawie związków według wynalazku, każdy r i s oznacza 0. A oznacza pochodną aminokwasu wybraną spośród grup takich jak D-N-metylopiperydyno-2-karbonyl, N-etylo-D-piperydyno-2-karbonyl, N-izopropylo-D-piperydyno-2-karbonyl, N,N-dimetylo-2-cyklopropyloglicyl, N-metylo-D-prolil, 1-aza-[3,3,0]bicyklooktylo-5-karbonyl, N-metylo-[2,2,5,5-tetrametylo]-tiazolidyno-2-karbonyl, 2-(R,S)-etylo-2-fenyloglicyl, D,L-1-aminoindano-1-karbonyl, N,N-dimetylo-2-(R,S)-metylo-2-fenyloglicyl, S-[N,N-dimetyloamino]-5,6,7,8-tetrahydronaftaleno-5-karbonyl, 1-[N,N-dimetyloamino]indano-2-karbonyl, N,N-dimetylo-2-propylo-2-fenyloglicyl, N,N-dimetylo-L-2-etylo-2-fenyloglicyl, N,N-dimetylo-D-2-etylo-2-fenyloglicyl, N-metylo-3-hydroksy-D,L-walil, N,N-dimety-lo-D,L-2-izopropylo-2-fenyloglicyl, N-metylo-piperydyno-2-karbonyl, N-metylo-D,L-prolil, N-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolino-1-karbonyl, N-metyloazetydyno-2-karbonyl, N-izopropyloazetydyno-2-karbonyl, N,N-dimetylo-[0-metylo]seryl, 1-[N,N-dimetyloamino]cykloheksylo-1-karbonyl i 1-[N,N-dimetyloamino]cyklopentylo-1-karbonyl. B oznacza walil; D oznacza N-metylowalil; i każdy E i F oznacza prolil. L oznacza Ci-C6-alkoksyl lub grupę aminową o wzorze r1-N-r2|, w którym każdy R1 i r2| jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom wodoru, Ci-C6-alkoksyl, hydroksyl, prostołańcuchowy, cykliczny lub rozgałęziony C1-C12-alkil i fenyloalkil.
Metody syntez
Związki według niniejszego wynalazku można wytwarzać znanymi metodami syntezowania peptydu. Tak więc, peptydy można złożyć sekwencyjnie z pojedynczych aminokwasów lub łącząc odpowiednie małe fragmenty peptydu. Podczas sekwencyjnego przyłączania, łańcuch peptydowy wydłuża się stopniowo, począwszy od końca C, o jedna grupę aminokwasą na etap. Podczas sprzęgania fragmentów, fragmenty o różnych długościach można łączyć ze sobą, a fragmenty z kolei można otrzymać metodą sekwencyjnego przyłączania aminokwasów lub metodą sprzęgania fragmentów jeszcze krótszych peptydów.
Zarówno w sekwencyjnym przyłączaniu, jak i sprzęganiu fragmentów, konieczne jest łączenie jednostek przez tworzenie wiązania amidowego, co można przeprowadzić rozmaitymi metodami enzymatycznymi i chemicznymi. Chemiczne metody tworzenia wiązania amidowego szczegółowo opisano w literaturze chemii peptydów, w tym Muller, Methoden der organischen Chemie Tom XV/2, 1-364, Thieme Verlag, Stuttgart, (1974); Stewart i Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 31-34 i 71-82, Pierce Chemical Company, Rockford, IL (1984); Bodanszky i in., Peptide Synthesis, 85-129, John
PL 197 884 B1
Wiley & Sons, New York, (1976). Korzystne metody obejmują metodę azydkową, metodę symetrycznych i mieszanych bezwodników, zastosowanie wytwarzanych in situ lub wcześniej aktywnych estrów, zastosowanie zabezpieczonych uretanem N-karboksybezwodników aminokwasów i wytwarzanie wiązania amidowego przez zastosowanie czynników sprzęgających, takich jak aktywatory kwasu karboksylowego, szczególnie dicykloheksylokarbodiimid (DCC), diizopropylokarbodiimid (DIC), 1-etoksykarbonylo-2-etoksy-1,2-dihydrochinolina (EEDQ), chlorek piwaloilu, chlorowodorek 1-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo)karbodiimidu (EDCI), bezwodnik n-propanofosfoniowy (PPA), chlorek N,N-bis(2-okso-oksazolidynylo)amidofosforylu (BOP-Cl), heksafluorofosforan bromo-tris(pirolidyno)fosfoniowy (PyBrop), azydek difenylofosforylu (DPFA), odczynnik Castro (BOP, PyBop), sole O-benzo-triazolilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowe (HBTU), sole O-aza-benzotriazolilo-N,N,N',N'-tetrametylouroniowe (HATU), cyjanek dietylofosforylu (DEPCN), ditlenek 2,5-difenylo-2,3-dihydro-3-okso-4-hydroksytiofenu (odczynnik Steglicha; HOTDO) i 1,1'-karbonylodiimidazol (CDI). Czynniki sprzęgające można stosować same lub w połączeniu z dodatkami, takimi jak N,N-dimetylo-4-aminopirydyna (DMAP), N-hydroksy-benzotriazol (HOBt), N-hydroksyazabenzotriazol (HOAt), N-hydroksybenzotriazyna (HOOBt), N-hydroksysukcynoimid (HOSu) lub 2-hydroksypirydyna.
Chociaż w enzymatycznej syntezie peptydu zastosowanie grup zabezpieczających nie jest na ogół potrzebne, w syntezie chemicznej, dla obu reagentów konieczne jest odwracalne zabezpieczenie grup reaktywnych, niezaangażowanych w tworzenie wiązania amidowego. Do chemicznej syntezy peptydu korzystne są trzy typowe grupy zabezpieczające: benzyloksykarbonyl (Z), t-butoksykarbonyl (Boc) i 9-fluoroenylometoksykarbonyl (Fmoc). W każdym przypadku identyfikowana jest grupa zabezpieczająca na grupie α-aminowej jednostki przedłużającej łańcuch. Szczegółowy przegląd grup zabezpieczających aminokwasy podał Muller, Methoden der organischen Chemie, tom XV/1, strony 20-906, Thieme Verlag, Stuttgart (1974). Jednostki stosowane do tworzenia łańcucha peptydowego można poddać reakcji w roztworze, w zawiesinie lub stosując sposób podobny do opisanego przez Merrifielda, J. Am. Chem. Soc. 85: (1963) 2149.
Rozpuszczalniki odpowiednie do syntezy peptydu obejmują dowolny rozpuszczalnik, obojętny w warunkach reakcji, szczególnie wodę, N,N-dimetyloformamid (DMF), dimetylosulfotlenek (DMSO), acetonitryl, dichlorometan (DCM), 1,4-dioksan, tetrahydrofuran (THF), N-metylo-2-pirolidon (NMP) i mieszaniny tych rozpuszczalników.
Syntezę peptydu na nośniku polimerycznym można prowadzić w odpowiednim obojętnym, organicznym rozpuszczalniku, w którym rozpuszczają się aminokwasowe pochodne jako substancje wyjściowe. Jednakże korzystnymi rozpuszczalnikami są te, które ponadto mają właściwości spęczniania żywicy, takie jak DMF, DCM, NMP, acetonitryl i DMSO, i mieszaniny tych rozpuszczalników. Po syntezie, peptyd usuwa się z nośnika polimerycznego. Warunki w których zachodzi to rozdzielenie, dla różnych rodzajów żywic ujawniono w literaturze. Najpowszechniej stosuje się reakcje rozdzielania katalizowane kwasem lub palladem, tę pierwszą prowadzi się np. w ciekłym, bezwodnym fluorowodorze, bezwodnym kwasie trifluorometanosulfonowym, rozcieńczonym lub stężonym kwasie trifluorooctowym i mieszaninach kwas octowy/dichlorometan/trifluoroetanol. Tę drugą można prowadzić w THF lub mieszaninach THF-DCM, w obecności słabej zasady, takiej jak morfolina. Pewne grupy zabezpieczające również odłącza się w tych warunkach.
Częściowe odbezpieczanie peptydu może być także konieczne przed niektórymi reakcjami derywatyzacji. Np. peptydy dialkilowane przy końcu N można wytworzyć metodą sprzęgania odpowiedniego N,N-dialkiloaminokwasu z peptydem w roztworze lub na nośniku polimerycznym, przez redukcyjne alkilowanie peptydu związanego na żywicy, w mieszaninie DMF/1% kwas octowy, z NaCNBH3 i odpowiednim aldehydem lub przez uwodornienie peptydu w roztworze, w obecności odpowiedniego aldehydu lub ketonu i Pd/węglu.
Różne nie występujące naturalnie aminokwasy, jak również różne nie aminokwasowe związki ujawnione w opisie są dostępne w handlu lub można je zsyntetyzować z dostępnych w handlu substancji wyjściowych, stosując metody znane w dziedzinie. Np. aminokwasowe jednostki konstrukcyjne z grupami R1 i R2 można wytwarzać zgodnie ze sposobem opisanym przez Wuenscha i Weyla, Methoden der Organische Chemie, tom XV, Springer Verlag: Stuttgart, strona 306 (1974) i w odsyłaczach zamieszczonych w tym opisie.
Zastosowanie związków
Wynalazek obejmuje także zastosowanie związków do wytwarzania leku do częściowego lub całkowitego hamowania tworzenia się, lub leczenia (np. odwrócenie lub hamowanie dalszego postępu) guzów litych (np. nowotworów płuca, piersi, okrężnicy, prostaty, pęcherza, odbytnicy, lub śluzówki
PL 197 884 B1 macicy) lub uzłośliwień hematologicznych (np. białaczki, chłoniaki) u ssaka np. człowieka. Ssakowi podaje się terapeutycznie skuteczną ilość związku lub kombinacji związków o wzorze I. Związek (związki) można podawać sam lub w kompozycji farmaceutycznej zawierającej związek (związki) i dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik. Podawać można dowolnym sposobem, typowym dla farmaceutycznych, korzystnie onkologicznych środków, w tym doustnie i pozajelitowo, np. podskórnie, dożylnie, domięśniowo i dootrzewnowo, donosowo lub doodbytniczo. Związki można podawać same lub w postaci kompozycji farmaceutycznych zawierających związek lub związki o wzorze I razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem odpowiednim dla żądanego sposobu podawania. Takie kompozycje farmaceutyczne mogą być kombinacją produktów, tj. mogą także zawierać inne terapeutycznie aktywne składniki.
Dawka podawana ssakowi, takiemu jak człowiek, będzie zawierać terapeutycznie skuteczną ilość związku opisanego w opisie. Stosowany w opisie termin „terapeutycznie skuteczna ilość” oznacza ilość wystarczającą do hamowania (częściowo lub całkowicie) powstawania guza lub uzłośliwienia hematologicznego lub odwrócenia rozwoju litego guza lub innego schorzenia złośliwego albo zabezpieczenia lub ograniczenia jego późniejszej progresji. Dla konkretnego stanu lub sposobu leczenia, dawkę określa się empirycznie, stosując znane metody, i będzie ona zależeć od czynników takich jak biologiczna aktywność konkretnego stosowanego związku; sposobów podawania; wieku, stanu zdrowia i masy ciała pacjenta; rodzaju i nasilenia objawów; częstotliwości leczenia; podawania innych leków; i żądanego efektu. Typowa dzienna dawka będzie wynosić od około 0,05 do około 50 miligramów na kilogram masy ciała przy podawaniu doustnie i od około 0,01 do około 20 miligramów na kilogram masy ciała przy podawaniu pozajelitowo.
Związki według niniejszego wynalazku można podawać w typowej stałej lub ciekłej farmaceutycznej postaci do podawania, np. niepowleczone lub powleczone (warstwą) tabletki, kapsułki, proszki, granulki, czopki lub roztwory. Wytwarza je się w typowy sposób. Substancje aktywne można przetwarzać do tego celu z typowymi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi, takimi jak spoiwa tabletek, wypełniacze, środki konserwujące, substancje dezintegrujące tabletki, stabilizatory plastyczności, plastyfikatory, środki zwilżające, dyspergatory, emulgatory, rozpuszczalniki, kompozycje do kontrolowanego uwalniania, antyutleniacze i/lub gazy pędne (porównaj H. Sucker i in.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Postaci do podawania otrzymane w ten sposób typowo zawierają od około 1 do około 90% wagowo substancji aktywnej.
Niniejszy wynalazek zostanie następnie zilustrowany nie ograniczającymi go przykładami.
P r z y k ł a d y
Nazwy proteinotwórczych aminokwasów w przykładach skrócono, stosując znany trzyliterowy kod. Inne zastosowane skróty obejmują: TFA = kwas trifluorooctowy, Ac = kwas octowy, DCM = dichlorometan, DMSO = dimetylosulfotlenek, Bu = butyl, Et = etyl, Me = metyl, Bzl = benzyl. W wymienionych związkach, wszystkie proteinotwórcze aminokwasy są L-aminokwasami, jeśli nie wskazano inaczej. Inne stosowane skróty: Me2Val = N,N-dimetylowalina, MeVal = N-metylowalina, Bn = benzyl, Me2Aib = kwas [2-N,N-dimetyloamino]-izomasłowy.
Metody ogólne
Peptydy według wynalazku syntetyzuje się albo metodą klasycznej syntezy w roztworze, stosując standardowe grupy zabezpieczające Z- i Boc-, opisane powyżej, lub standardowymi metodami syntezy w fazie stałej, stosując grupy zabezpieczające Boc i Fmoc.
W przypadku syntezy w fazie stałej, kwasy N,N-dialkilopenta- lub heksapeptydowe uwalnia się ze stałego nośnika i następnie sprzęga z odpowiednimi C-końcowymi aminami w roztworze. Jako reagenty do sprzęgania aminokwasu po sprzęganiu z N-metyloaminokwasami stosowano BOP-Cl i PyBrop. Czasy reakcji odpowiednio wzrosły. Do redukcyjnego alkilowania końca N, peptyd na żywicy odbezpieczono przy końcu N i następnie poddano reakcji z aldehydem lub ketonem w 3-krotnym, molowym nadmiarze, w mieszaninie DMF/1% kwasu octowego z dodatkiem 3 równoważników NaCNBH3. Po zakończeniu reakcji (wynik negatywny testu Kaisera) żywicę przemyto kilkakrotnie wodą, izopropanolem, DMF i dichlorometanem.
W syntezie w roztworze, zastosowanie albo aminokwasu NCAs zabezpieczonego Boc (N-karboksybezwodniki N-tert-butyloksykarbonyloaminokwasu), aminokwasu NCAs zabezpieczonego Z (N-karboksybezwodniki N-benzyloksykarbonyloaminokwasu) lub zastosowanie chlorku piwaloilu jako środka kondensującego jest najkorzystniejsze odpowiednio do sprzęgania aminokwasu po sprzęganiu z N-metyloaminokwasami. Redukcyjne alkilowanie końca N można osiągnąć np. przez reakcję
PL 197 884 B1
N-końcowych odbezpieczonych peptydów lub aminokwasów z odpowiednimi aldehydami lub ketonami, stosując NaCNBH3 lub wodór-Pd/C.
Chlorowodorek benzyloamidu walilo-N-metylowalilo-prolilo-proliny np. wytworzono zgodnie z metodami ujawnionymi w niemieckim zgłoszeniu patentowym DE 19527575 A1.
Oczyszczanie i charakterystyka peptydów
Oczyszczanie peptydu prowadzono metodą chromatografii żelowej (Sephadex G-1C, G-15/10% HOAc, Sephadex LH2O/MeOH), chromatografii średniociśnieniowej (faza stacjonarna: HD-SIL C-18, 20-45 mikrony, 100 A (angstrem); faza ruchoma: gradient z A = 0,1% TFA/MeOH, B = 0,1% TFA/woda), preparatywnej HPLC (faza stacjonarna: Waters Delta-Pak C-18, 15 mikronów, 100 A; faza ruchoma: gradient: A = 0,1% TFA/MeOH, B = 0,1% TFA/woda) lub metodą krystalizacji.
Czystość uzyskanych produktów określono, stosując analityczną HPLC (faza stacjonarna: 100 2,1 mm VYDAC C-18, 5 mikronów, 300 A; faza ruchoma: gradient acetonitryl-woda, buforowany 0,1% TFA, 40°C; lub 3,9 mm VYDAC C-18, 30°C). Charakterystykę wykonano stosując spektroskopię masową z bombardowaniem szybkimi atomami i spektroskopii-NMR.
P r z y k ł a d 1
Synteza [N-metylo-L-piperydyno-2-karbonylo]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn (Związek 1) i [N-metylo-D-piperydyno-2-karbonylo]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn (Związek 2)
Wytwarzanie kwasu N-metylo-piperydyno-2-karboksylowego
Ester etylowy kwasu N-metylo-piperydyno-2-karboksylowego (5,1 g) rozpuszczono w mieszaninie 100 ml metanolu i 10 ml wody. Dodano NaOH (8 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Roztwór następnie zobojętniono kwasem chlorowodorowym, odparowano do sucha i odparowano cztery razy z toluenem. Uzyskaną sproszkowaną pozostałość bezpośrednio zastosowano w następnym etapie.
Wytwarzanie [N-metylo-piperydyno-2-karbonylo]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn
Pozostałość wytworzoną zgodnie z powyższym opisem (5,05 g) i H-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCl (4,88 g) rozpuszczono w 50 ml suchego DMF. Po oziębieniu roztworu w łaźni lodowej, dodano 1,52 g DEPCN i 2,66 ml trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej przez noc. DMF usunięto przez odparowanie pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono dichlorometanem i fazę organiczną przemyto wodnym kwasem chlorowodorowym (pH 2) i wodą, osuszono nad siarczanem sodu i odparowano do suchej masy. Mieszaninę diastereoizomerów rozdzielono następnie metodą szybkiej chromatografii, stosując gradient heptan/octan etylu i dichlorometan/metanol. W warunkach dla HPLC opisanych w poprzednio (faza odwrócona C-18) izomer 1 ma czas retencji 14,9 minut, a izomer 2 ma czas retencji 15,8 minut. Oba izomery scharakteryzowano stosując spektrometrię masową z bombardowaniem szybkimi atomami ([M+H]+ = 639).
P r z y k ł a d 2
Wytwarzanie Me2Aib-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBr (Związek 3)
Wytwarzanie kwasu 2-[N,N-dimetyloamino]-izomasłowego
Kwas 2-amino-izomasłowy (10,3 g) rozpuszczono w 200 ml metanolu. Po dodaniu 25 ml wodnego formaldehydu i 1 g 10% Pd/C, mieszaninę reakcyjną uwodorniano przez noc w temperaturze pokojowej. Katalizator odsączono, a przesącz odparowano do suchej masy. Pozostałość krystalizowano z izopropanolu, z wytworzeniem 4,8 g żądanego produktu.
Wytwarzanie Me2Aib-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCl
Kwas 2-[N,N-dimetyloamino]-izomasłowy (1,3 g, 10 mmol) i 5,5 g (10 mmol) H-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCl rozpuszczono w 50 ml suchego DMF. Po oziębieniu do temperatury 0°C, do mieszaniny reakcyjnej dodano 1,6 g DEPCN (10 mmol) i 2,9 ml trietyloaminy. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny i w temperaturze pokojowej przez noc. Następnie dodano wody z lodem (50 ml) i uzyskaną mieszaninę ekstrahowano dwukrotnie eterem dietylowym. Ekstrakty eterowe przemyto 1 N NaOH (1x) i wodnym NaCl (3x), następnie osuszono nad siarczanem sodu i odparowano do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt krystalizowano ze 100 ml eteru dietylowego z mieszaniny HCl/eter i rekrystalizowano z acetonu, z wytworzeniem 1,2 g żądanego produktu, który scharakteryzowano stosując spektrometrię masową z bombardowaniem szybkimi atomami ([M+H]+ = 627).
PL 197 884 B1
P r z y k ł a d 3
Wytwarzanie [N,N-dimetylo-2-etylo-2-fenyloglicylo]-Val-Me-Val-Pro-Pro-NHBn x HCl (Związek 4)
Wytwarzanie [N,N-dimetylo-2-etylo-2-fenyloglicylo]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCl
2,07 g (10 mmol) N,N-dimetylo-2-etylo-2-fenyloglicyny i 5,5 g (10 mmol) H-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCl rozpuszczono w 100 ml suchego DMF. Po oziębieniu do temperatury 0°C, dodano 1,6 g DEPCN (10 mmol) i 2,9 ml trietyloaminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez 2 godziny i w temperaturze pokojowej przez noc, następnie potraktowano zgodnie z opisem zamieszczonym powyżej. Surowy produkt krystalizowano z eteru dietylowego z mieszaniny HCl/eter, z wytworzeniem 4 g żądanego produktu, który scharakteryzowano stosując spektrometrię masową z bombardowaniem szybkimi atomami ([M+H]+ = 703).
P r z y k ł a d 4
Wytwarzanie [N-metylo-D-Pro]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn (Związek 5)
Wytwarzanie Z-D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn
3,74 g Z-D-Pro-OH (15 mmol, BACHEM) i 8,25 g H-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCl (15 mmol) rozpuszczono w 80 ml suchego DMF. Po oziębieniu do temperatury 0°C, dodano 2,4 g DEPCN (2,25 ml, 15 mmol) i 4,2 ml trietyloaminy (30 mmol). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 0°C przez kilka godzin i w temperaturze pokojowej przez noc, następnie DMF odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozcieńczono octanem etylu i starannie przemyto rozcieńczonym wodnym HCl (pH 2), wodą, rozcieńczonym wodnym NaOH (pH 9-10) i wodą. Fazę organiczną osuszono nad siarczanem sodu i odparowano do sucha, uzyskując 9,2 g żądanego zabezpieczonego pentapeptydu.
Wytwarzanie D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCl
8,2 g (11 mmol) Z-D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn rozpuszczono w 70 ml metanolu. Mieszaninę uzyskaną po dodaniu do roztworu 0,7 ml stężonego kwasu chlorowodorowego i 0,3 g 10% palladu/węglu, poddano uwodornieniu. Przesączenie i odparowanie rozpuszczalnika dało pozostałość, którą rozpuszczono w wodzie, wartość pH uregulowano do 2 i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Wartość pH fazy wodnej uregulowano do 9-10 i ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Organiczne ekstrakty odparowano i pozostałość rozpuszczono w eterze dietylowym i krystalizowano przez dodanie mieszaniny HCl/eter jak chlorowodorek z wytworzeniem 6,5 g żądanego produktu.
Wytwarzanie [N-metylo-D-Pro]-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCl
1,94 g (3 mmol) D-Pro-Val-MeVal-Pro-Pro-NHBn x HCl rozpuszczono w 30 ml metanolu. Do tego roztworu dodano następnie 0,3 g 10% Pd/węglu i 1,5 ml wodnego roztworu formaldehydu i mieszaninę reakcyjną poddano uwodornieniu. Następnie przesączono, odparowano rozpuszczalniki, a uzyskaną pozostałość rozpuszczono w wodzie. Wartość pH uregulowano do 2 i ekstrahowano dwukrotnie eterem dietylowym i dodatkowo kilka razy dichlorometanem. Wartość pH fazy wodnej uregulowano do 9-10 i ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Organiczne ekstrakty osuszono nad siarczanem sodu i odparowano do suchej masy. Pozostałość krystalizowano w postaci chlorowodorku, z wytworzeniem 0,5 g żądanego produktu, który scharakteryzowano stosując spektrometrię masową z bombardowaniem szybkimi atomami ([M+H]+ = 625).
Związki wyszczególnione w Tabeli 1 wytworzono zgodnie ze sposobami opisanymi w Przykładach 1-4. Tam gdzie związki opisano jako „izomer 1” lub „izomer 2”, izomer 1 oznacza diastereizomer o krótszym czasie retencji na fazie odwróconej w analitycznej HPLC. Wyniki spektrometrii masowej z bombardowaniem szybkimi atomami dla wybranych związków przedstawiono w Tabeli 2.
T a b e l a 1
| Nr związku | |
| 1 | 2 |
| 6 | Xah Val Xaa Pro Xab |
| 7 | Xai Val Xaa Pro Xab |
| 8 | Xae Val Xaa Pro Xab |
| 9 | Xad Val Xaa Pro Xbr |
| 10 | Xam Val Xaa Pro Xab |
| 11 | Xaw Ile Xaa Pro Xbx |
PL 197 884 B1 ciąg dalszy tabeli 1
| 1 | 2 |
| 12 | Xao Val Xaa Pro Xab |
| 13 | Xad Val Xaa Pro Xap |
| 14 | Xaq Val Xaa Pro Xab |
| 15 | Xar Val Xaa Pro Xab |
| 16 | Xas Val Xaa Pro Xab |
| 17 | Xat Val Xaa Pro Xab izomer 1 |
| 18 | Xat Val Xaa Pro Xab izomer 2 |
| 19 | Xaf Val Xaa Pro Xab |
| 20 | Xav Val Xaa Pro Xab |
| 21 | Xag Val Xaa Pro Xab |
| 22 | Xax Val Xaa Pro Xab izomer 1 |
| 23 | Xax Val Xaa Pro Xab izomer 2 |
| 24 | Xay Val Xaa Pro Xab |
| 25 | Xaz Val Xaa Pro Xab izomer 1 |
| 26 | Xaz Val Xaa Pro Xab izomer 2 |
| 27 | Xba Val Xaa Pro Xab |
| 28 | Xbb Val Xaa Pro Xab |
| 29 | Xbc Val Xaa Pro Xab |
| 30 | Xbd Val Xaa Pro Xab izomer 1 |
| 31 | Xbd Val Xaa Pro Xab izomer 2 |
| 32 | Xbe Val Xaa Pro Xab izomer 1 |
| 33 | Xbe Val Xaa Pro Xab izomer 2 |
| 34 | Xbf Val Xaa Pro Xab izomer 1 |
| 35 | Xbg Val Xaa Pro Xab |
| 36 | Xbh Val Xaa Pro Xab izomer 1 |
| 37 | Xbh Val Xaa Pro Xab izomer 2 |
| 38 | Xbi Val Xaa Pro Xab izomer 1 |
| 39 | Xbi Val Xaa Pro Xab izomer 2 |
| 40 | Xbk Val Xaa Pro Xab izomer 1 |
| 41 | Xbk Val Xaa Pro Xab izomer 2 |
| 42 | Xbl Val Xaa Pro Xab |
| 43 | Xbf Val Xaa Pro Xab izomer 2 |
| 44 | Xbm Val Xaa Pro Xab |
| 45 | Xaw Val Xaa Pro Xbn |
| 46 | Xbo Val Xaa Pro Xbn izomer 1 |
| 47 | Xbo Val Xaa Pro Xbn izomer 2 |
| 48 | Xaw Val Xaa Pro Xbp |
PL 197 884 B1 ciąg dalszy tabeli 1
| 1 | 2 |
| 49 | Xbo Val Xaa Pro Xbp izomer 1 |
| 50 | Xbo Val Xaa Pro Xbp izomer 2 |
| 51 | Xaw Val Xaa Pro Xbq |
| 52 | Xaw Val Xaa Pro Xbr |
| 53 | Xbs Val Xaa Pro Xbt izomer 1 |
| 54 | Xbl Val Xaa Pro Xab izomer 1 |
| 55 | Xbl Val Xaa Pro Xab izomer 2 |
| 56 | Xbu Val Xaa Pro Xab izomer 1 |
| 57 | Xbv Val Xaa Pro Xab |
| 58 | Xbw Val Xaa Pro Xab izomer 1 |
| 59 | Xbw Val Xaa Pro Xab izomer 2 |
| 60 | Xbs Val Xaa Pro Xbt izomer 2 |
| 61 | Xbu Val Xaa Pro Xab izomer 2 |
| 62 | Xbo Val Xaa Pro Xbr izomer 1 |
| 63 | Xbo Val Xaa Pro Xbr izomer 2 |
| 64 | Xbo Val Xaa Pro Xbq izomer 1 |
| 65 | Xbo Val Xaa Pro Xbq izomer 2 |
| 66 | Xaw Val Xaa Pro Xbx |
| 67 | Xby Val Xaa Pro Xab |
| 68 | Xbz Val Xaa Pro Xab |
| 69 | Xca Val Xaa Pro Xab izomer 1 |
| 70 | Xca Val Xaa Pro Xab izomer 2 |
| 71 | Xbo Val Xaa Pro Xbx izomer 1 |
| 72 | Xbo Val Xaa Pro Xbx izomer 2 |
| 73 | Xau Val Xaa Pro Xbp |
| 74 | Xau Val Xaa Pro Xbx |
| 75 | Xbi Val Xaa Pro Xbx izomer 2 |
| 76 | Xau Val Xaa Pro Xab izomer 1 |
| 77 | Xau Val Xaa Pro Xab izomer 2 |
| 78 | Xau Val Xaa Pro Xcb |
| 79 | Xbi Val Xaa Pro Xcb izomer 1 |
| 80 | Xbi Val Xaa Pro Xcb izomer 2 |
| 81 | Xbi Val Xaa Pro Xcc izomer 1 |
| 82 | Xbi Val Xaa Pro Xcc izomer 2 |
| 83 | Xbi Val Xaa Pro Xcd |
| 84 | Xbk Val Xaa Pro Xcc izomer 1 |
| 85 | Xbk Val Xaa Pro Xcc izomer 2 |
PL 197 884 B1 ciąg dalszy tabeli 1
| 86 | Xax Val Xaa Pro Xbp izomer 1 |
| 87 | Xax Val Xaa Pro Xbp izomer 2 |
| 88 | Xbk Val Xaa Pro Xcb izomer 1 |
| 89 | Xbk Val Xaa Pro Xcb izomer 2 |
| 90 | Xau Val Xaa Pro Xcc |
| 91 | Xau Val Xaa Pro Xcd |
| 92 | Xba Val Xaa Pro Xcb izomer 1 |
| 93 | Xba Val Xaa Pro Xcb izomer 2 |
| 94 | Xbo Val Xaa Pro Xbp izomer 1 |
| 95 | Xbo Val Xaa Pro Xbp izomer 2 |
| 96 | Xau Val Xaa Pro Xbp izomer 1 |
| 97 | Xau Val Xaa Pro Xbp izomer 2 |
| 98 | Xbi Val Xaa Pro Xcd izomer 2 |
| 99 | Xbk Val Xaa Pro Xcd |
| 100 | Xba Val Xaa Pro Xbp izomer 1 |
| 101 | Xba Val Xaa Pro Xbp izomer 2 |
| 102 | Xba Val Xaa Pro Xcc izomer 1 |
| 103 | Xba Val Xaa Pro Xcc izomer 2 |
| 104 | Xba Val Xaa Pro Xcd |
| 105 | Xce Val Xaa Pro Xab |
| 106 | Xcr Val Xaa Pro Xab |
| 107 | Xcg Val Xaa Pro Xab izomer 1 |
| 108 | Xcg Val Xaa Pro Xab izomer 2 |
| 109 | Xaw Val Xaa Pro Xch |
| 110 | Xaw Val Xaa Pro Xci |
| 111 | Xaw Val Xaa Pro Xck |
| 112 | Xaw Val Xaa Pro Xci |
| 113 | Xaw Val Xaa Pro Xcm |
| 114 | Xaw Val Xaa Pro Xcn |
| 115 | Xaw Val Xaa Pro Xco |
| 116 | Xaw Val Xaa Pro Xcp |
| 117 | Xaw Val Xaa Pro Xcq |
| 118 | Xaw Val Xaa Pro Xcr |
| 119 | Xad Val Xaa Pro Xch |
| 120 | Xad Val Xaa Pro Xci |
| 121 | Xad Val Xaa Pro Xck |
| 122 | Xad Val Xaa Pro Xcl |
PL 197 884 B1 ciąg dalszy tabeli 1
| 1 | 2 |
| 123 | Xad Val Xaa Pro Xcm |
| 124 | Xad Val Xaa Pro Xcn |
| 125 | Xad Val Xaa Pro Xco |
| 126 | Xad Val Xaa Pro Xcp |
| 127 | Xad Val Xaa Pro Xcq |
| 128 | Xad Val Xaa Pro Xcr |
| 129 | Xad Val Xaa Pro Xbx |
| 130 | Xau Val Xaa Pro Xch |
| 131 | Xau Val Xaa Pro Xci |
| 132 | Xau Val Xaa Pro Xck |
| 133 | Xau Val Xaa Pro Xcl |
| 134 | Xau Val Xaa Pro Xcm |
| 135 | Xau Val Xaa Pro Xcn |
| 136 | Xau Val Xaa Pro Xco |
| 137 | Xau Val Xaa Pro Xcp |
| 138 | Xau Val Xaa Pro Xcq |
| 139 | Xau Val Xaa Pro Xcr |
| 140 | Xau Val Xaa Pro Xbr |
| 141 | Xad Val Xaa Xal Xbx |
| 142 | Xau Val Xaa Xal Xbx |
| 143 | Xaw Val Xaa Xal Xbx |
| 144 | Xad Val Xaa Xal Xch |
| 145 | Xau Val Xaa Xal Xch |
| 146 | Xaw Val Xaa Xal Xch |
| 147 | Xad Val Xaa Xal Xcr |
| 148 | Xau Val Xaa Xal Xcr |
| 149 | Xaw Val Xaa Xal Xcr |
| 150 | Xad Val Xaa Xan Xbx |
| 151 | Xau Val Xaa Xan Xbx |
| 152 | Xaw Val Xaa Xan Xbx |
| 153 | Xad Val Xaa Xan Xch |
| 154 | Xau Val Xaa Xan Xch |
| 155 | Xaw Val Xaa Xan Xch |
| 156 | Xad Val Xaa Xan Xcr |
| 157 | Xau Val Xaa Xan Xcr |
| 158 | Xaw Val Xaa Xan Xcr |
| 159 | Xau Ile Xaa Pro Xbx |
PL 197 884 B1 ciąg dalszy tabeli 1
| 1 | 2 |
| 160 | Xad Ile Xaa Pro Xbx |
| 161 | Xaw Ile Xaa Pro Xch |
| 162 | Xad Ile Xaa Pro Xch |
| 163 | Xau Ile Xaa Pro Xch |
| 164 | Xaw Xcs Xaa Pro Xch |
| 165 | Xad Xcs Xaa Pro Xch |
| 166 | Xau Xcs Xaa Pro Xch |
| 167 | Xaw Xcs Xaa Pro Xbx |
| 168 | Xad Xcs Xaa Pro Xbx |
| 169 | Xau Xcs Xaa Pro Xbx |
| 170 | Xaw Val Xct Pro Xch |
| 171 | Xad Val Xct Pro Xch |
| 172 | Xau Val Xct Pro Xch |
| 173 | Xaw Val Xct Pro Xbx |
| 174 | Xad Val Xct Pro Xbx |
| 175 | Xau Val Xct Pro Xbx |
Symbole Xaa w Tabeli 1 oznaczają następujące aminokwasy lub ich reszty:
Xaa: N-metylo-walina
Xab: N-benzyloamid proliny
Xac: kwas L-N-metylo-piperydyno-2-karbossylowy
Xad: kwas D-N-metylo-piperydyno-2-karboSsylowy
Xae: N-metylo-L-prolina
Xaf: kwas Ν-η^νΙο-υίίθζοΙίόνηο^ΛθΓόοΚεΊίον^
Xag: N,N-dimetyloglicyna
Xah: L-prolina
Xai: kwas l_p3p^ep^c^'^rK----k;ab^ok:^yk^vyi
Xak: kwas 2-[N,N-dimetyloamino]-izomasłowy
Xal: kwas L-tiazolidyno-4-karboksylowy
Xam: kwas N-propylo-D-piperydyno-2-karboksylowy
Xan: L-3,4-didehydroprolina
Xao: kwas Ο-ρΐρβ^<^ηο—--Karboksylowy
Xap: ester tert-butylowy proliny
Xaq: kwas N-etylo-D-piperydyno-2-karboSsylowy
Xar: kwas Ν-π^νΙο-ρΤ.δ.δ^οίΐΈΠ^νΙο^ίίθζοΜνηο^-ΚθίΤοΚΒνΙοννν
Xas: kwas N-izopropylo-D-piperydyno-2-karboksylowy
Xat: N,N-dimetylo-2-cyklopropyloglicyna
Xau: N,N-dimetylo-2-etylo-2-fenyloglicyna
Xav: D-prolina
Xaw: N-metylo-D-prolina
Xax: N,N-dimetylo-2--2-fluoro]fenyloglicyna
Xay: kwas 1-aza-[3,3,0]bicyklooktylo-5-karboSsylowy
Xaz: N,N-dimetylo-2--4-fluoro]fenyloglicyna
Xba: kwas N-metylo--2,2,5,5ttetιametylo]ttiazolidyno-2-karboSsylowy
Xbb: 2-(R,S)-etylo-2-fenyloglicyna
Xbc: kwas D.L1l-aminoindano1l-karboksylowy
Xbd: N,N-dimerylo-2((R,S_-merylo-2-fenyloglicyna
PL 197 884 B1
Xbe: kwas 2-[N,N-dimetyloamino]inciane-2-karboksylowy
Xbf: kwas5-[N,N-dimetyloamino]-5,6,7,8-tetkahydronaftaleno-5-karboksylowy
Xbg: Ncizopropylo-2-(R.S]-etylo-2atertyloglicyna
Xbh: kwas 1-[N.N-dimetyloamino]indano-2-karboksylowy
Xbi: N.N-dimetylo-2-propylo-2a-enyloglicyna
Xbk: N, N-d imety lo-2-[4-meroksy]teny loglicy na
Xbk N-metylo-3-hydroksy-D.L-walina
Xbm: N.N-dimetylo-D.L-2cizopropylo-2a-enyloglicyna
Xbi: N-metoksy-N-metyloamid proliny
XbG: kwas N-metylo-pipecydyno-2-karboksylowy
Xbp: izopropyloamid proliny
Xbq: izoksazolidynyloprolina
Xbt: N-metoksy-N-benzyloamidproliny
Xbk: N-ntetylo-D,L-prolina
Xb-: [5a-enylo]izoksazolidynyloprolina
Xbu: kwas N-metylo-1.2.3.4-tetrahydroizochinolino-1-karboksylowy
Xbv: kwasN-mety lo-azetydyno-2-karboksy Iowy
X-w: kwas N-izopropylo-azetydyno-ż-karboksylowy
Xbx: tert-butyloamid proliny
Xbt: N.N-dimetyl0-[O-metyl]secyna
Xbi: N.N-dimetylo-[0-metyl]tteonirra
Xcr: kwas N-metylo-1.2.3.4-tetrahydroizochinolino-3-karboksylowy
Xcb: pentylo-3-amid proliny
Xcc: (R]atenetyloamid proliny
Xci: (Satenetyloamidproliny
Xce: kwas 1-[N.N-dimetyloamino]cykloheksylo-1-karboksylowy
Xcf: kwas 1-[N,N-dimetyIoamino]cyyloeentklo-1-karGokcklowy
Xcg: kwas 1,2,3,4-tetrahydroizohhinolino-3-karboksylowy
Xcm:
PL 197 884 B1
Xcs: L-2-tert-butyloglicyna
Xct: N-metylo-L-izoleucyna
T a b e l a 2
Wyniki analizy FAB-MS wybranych związków
| Nr związku | Pomiar masy molowej |
| 1 | 2 |
| 1 | 639 |
| 2 | 639 |
| 3 | 627 |
| 4 | 703 |
| 5 | 625 |
| 6 | 611 |
| 7 | 625 |
| 8 | 625 |
| 10 | 667 |
| 12 | 625 |
| 13 | 606 |
| 14 | 653 |
PL 197 884 B1 ciąg dalszy tabeli 2
| 1 | 2 |
| 15 | 699 |
| 16 | 667 |
| 17 | 639 |
| 18 | 639 |
| 19 | 643 |
| 20 | 611 |
| 21 | 599 |
| 22 | 693 |
| 23 | 693 |
| 24 | 651 |
| 25 | 693 |
| 26 | 693 |
| 27 | 699 |
| 28 | 675 |
| 29 | 673 |
| 30 | 689 |
| 31 | 689 |
| 32 | 701 |
| 33 | 701 |
| 34 | 715 |
| 35 | 717 |
| 36 | 701 |
| 37 | 701 |
| 38 | 717 |
| 39 | 717 |
| 40 | 705 |
| 41 | 705 |
| 42 | 643 |
| 43 | 715 |
| 44 | 703 |
| 45 | 579 |
| 46 | 593 |
| 47 | 593 |
| 48 | 577 |
| 49 | 591 |
| 50 | 591 |
PL 197 884 B1 ciąg dalszy tabeli 2
| 1 | 2 |
| 51 | 591 |
| 52 | 655 |
| 53 | 667 |
| 54 | 657 |
| 55 | 657 |
| 56 | 687 |
| 57 | 611 |
| 58 | 639 |
| 59 | 639 |
| 60 | 667 |
| 61 | 687 |
| 62 | 669 |
| 63 | 669 |
| 64 | 605 |
| 65 | 605 |
| 66 | 591 |
| 67 | 643 |
| 68 | 657 |
| 69 | 687 |
| 70 | 687 |
| 71 | 605 |
| 72 | 605 |
| 73 | 655 |
| 74 | 669 |
| 75 | 683 |
| 76 | 703 |
| 77 | 703 |
| 78 | 683 |
| 79 | 697 |
| 80 | 697 |
| 81 | 731 |
| 82 | 731 |
| 83 | 731 |
| 84 | 719 |
| 85 | 719 |
| 86 | 645 |
PL 197 884 B1 ciąg dalszy tabeli 2
| 1 | 2 |
| 87 | 645 |
| 88 | 685 |
| 89 | 685 |
| 90 | 717 |
| 91 | 717 |
| 92 | 679 |
| 93 | 679 |
| 94 | 591 |
| 95 | 591 |
| 96 | 655 |
| 97 | 655 |
| 98 | 731 |
| 99 | 719 |
| 100 | 651 |
| 101 | 651 |
| 102 | 713 |
| 103 | 713 |
| 104 | 713 |
| 105 | 666 |
| 106 | 653 |
| 107 | 687 |
| 108 | 687 |
P r z y k ł a d 5
Ocena aktywności biologicznej
Metodyka in vitro
Cytotoksyczność mierzono stosując standardową metodykę postępowania dla przylegających linii komórkowych, taką jak mikrohodowlany test tetrazoliowy (MTT). Szczegóły tego badania opublikowano (Alley, M.C. i in., Cancer Research 48: 589-601, (1988)). Rozwijane w wykładniczym tempie hodowle kolonii komórek rakowych HT-29 stosowano do przygotowania płytek hodowlanych do mikromiareczkowania. Komórki umieszczono w ilości 5000-20000 komórek na studzienkę na 96-studzienkowych płytkach (w 150 ml pożywki), i rozwijano przez noc w temperaturze 37°C. Testowano związki wprowadzono w 10-krotnych rozcieńczeniach zmieniających się od 104 M do 1010 M. Następnie komórki inkubowano przez 48 godzin. W celu określenia liczby żywych komórek w każdej studzience, dodano barwnika MTT (50 ml roztworu 3 mg/ml bromku 3-(4,5-dimetylotiazol-2-yl)-2,5-difenylotetrazoliowego w solance). Tę mieszaninę inkubowano w temperaturze 37°C przez 5 godzin, a następnie do każdej studzienki dodano 50 ml 25% SDS, pH 2. Po inkubacji w ciągu nocy, odczytano absorbancję dla każdej studzienki przy 550 nm, stosując czytnik ELISA. Obliczono wartości dla średniej +/- SD danych z replikowanych studzienek, stosując wzór % T/C (% żywych komórek traktowanych/kontrolnych). Stężenie testowanego związku, dające T/C wynoszący 50% zahamowania rozwoju, oznaczono jako IC50.
W Tabeli 3 przedstawiono wartości IC50 określone w teście HT-29 dla serii związków według wynalazku.
PL 197 884 B1
T a b e l a 3
| Nr związku | HT-29 [IC50] |
| 1 | 2 |
| 1 | 4,7 x 10'8 |
| 2 | 6,8 x 10'1° |
| 3 | 3,5 χ 10'8 |
| 4 | 1,2 χ 10'9 |
| 5 | 5,0 χ 10'9 |
| 8 | 5,1 χ 10'7 |
| 10 | 1,3 χ 10'7 |
| 12 | 3,7 χ 10'7 |
| 13 | 1,0 χ 10'9 |
| 14 | 1,5 χ 10'9 |
| 15 | 2,7 χ 10'7 |
| 16 | 7,3 χ 10-10 |
| 17 | 6,3 χ 10'8 |
| 18 | 8,8 χ 10'9 |
| 22 | 6,4 χ 10'7 |
| 24 | 2,8 χ 10'8 |
| 27 | 3,7 χ 10'8 |
| 28 | 4,9 χ 10'8 |
| 29 | 3,6 χ 10'8 |
| 30 | 6,1 χ 10'9 |
| 31 | 2,0 χ 10'7 |
| 32 | 8,5 χ 10'7 |
| 33 | 1,2 χ 10'6 |
| 34 | 5,0 χ 10'9 |
| 35 | 1,4 χ 10'7 |
| 36 | 6,2 χ 10'9 |
| 37 | 1,9 χ 10'7 |
| 38 | 7,3 χ 10'7 |
| 39 | 2,5 χ 10'8 |
| 40 | 5,6 χ 10'7 |
| 41 | 7,3 χ 10'6 |
| 42 | 3,4 χ 10'7 |
| 43 | 5,9 χ 10'8 |
| 44 | 4,8 χ 10'8 |
| 45 | 5,6 χ 10'8 |
| 46 | 7,2 χ 10'7 |
PL 197 884 B1 ciąg dalszy tabeli 3
| 1 | 2 |
| 47 | 2,3 x 10'8 |
| 48 | 2,5 x 10'8 |
| 49 | 8,8 x 10'8 |
| 50 | 8,9 x 10'8 |
| 51 | 4,6 x 10'8 |
| 52 | 3,4 x 10'7 |
| 53 | 5,0 x 10'9 |
| 54 | 4,2 x 10'9 |
| 55 | 5,6 x 10'8 |
| 57 | 2,5 x 10'8 |
| 58 | 6,3 x 10'8 |
| 59 | 1,9 x 10'7 |
| 60 | 1,8 x 10'9 |
| 62 | 9,9 x 10'8 |
| 63 | 5,6 x 10'8 |
| 64 | 1,7 x 10'6 |
| 65 | 9,7 x 10'8 |
| 66 | 3,4 x 10'7 |
| 67 | 3,4 x 10'7 |
| 68 | 4,2 x 10'7 |
| 70 | 7,1 x 10'6 |
| 72 | 1,2 x 10'7 |
| 73 | 1,4 x 10'9 |
| 74 | 5,1 x 10'8 |
| 75 | 8,5 x 10'7 |
| 76 | 2,3 x 10'1° |
| 77 | 7,2 x 10'9 |
| 78 | 4,3 x 10'9 |
| 79 | 1,7 x 10'6 |
| 80 | 6,7 x 10'8 |
| 81 | 1,3 x 10'7 |
| 82 | 1,1 x 10'8 |
| 83 | 1,3 x 10'7 |
| 84 | 1,2 x 10'6 |
| 85 | 9,5 x 10'6 |
| 90 | 9,3 x 10 |
| 91 | 8,3 x 10 |
PL 197 884 B1 ciąg dalszy tabeli 3
| 1 | 2 |
| 92 | 1,5 x 10'6 |
| 93 | 1,8 x 10'6 |
| 94 | 3,0 x 10'6 |
| 95 | 1,1 x 10'9 |
| 96 | 1,7 x 10'9 |
| 97 | 3,2 x 10'8 |
| 98 | 6,0 x 10'9 |
| 99 | 3,8 x 10'6 |
| 100 | 2,3 x 10'6 |
| 101 | 2,1 x 10'6 |
| 102 | 1,2 x 10'7 |
| 103 | 1,1 x 10'7 |
| 104 | 3,5 x 10'6 |
| 105 | 1,8 x 10'8 |
| 106 | 9,7 x 10'8 |
| 108 | 7,1 x 10'6 |
Metodyka in vivo
Związki według wynalazku można następnie zbadać, stosując dowolną z rozmaitych prób przedklinicznych na aktywność in vivo, będących wskaźnikiem użyteczności klinicznej. Takie próby prowadzi się z nagimi myszami, do których transplantowano („heteroprzeszczep”) tkankę nowotworową, korzystnie pochodzenia ludzkiego, co jest dobrze znane w dziedzinie. Badane związki oceniono ze względu na skuteczność przeciwnowotworową w następstwie podawania ich myszom z heteroprzeszczepem.
Bardziej specyficznie, nowotwór ludzki, który narósł nagich myszach (w athymic) można transplantować do nowych zwierzęcych biorców, stosując fragmenty guza o wielkości około 50 mg. Dzień transplantacji oznacza się jako dzień 0. Sześć do dziesięciu dni później, myszy traktuje się badanymi związkami podanymi w postaci dożylnego lub dootrzewnowego zastrzyku, w grupach 5-10 myszy na każdą dawkę. Związki podaje się codziennie przez 5 dni, 10 dni lub 15 dni, w dawkach od 10-100 mg/kg masy ciała. Rozmiary guza i masy ciała mierzy się dwa razy w tygodniu. Masy guza oblicza się stosując wymiary zmierzone przyrządem Verniera oraz wzór:
(długość x szerokość2)/2 = mg masy guza
Następnie oblicza się średnie masy guza dla każdej traktowanej grupy, i dla każdej grupy określa się wartości T/C w stosunku do nietraktowanych guzów kontrolnych.
Związki podane tu jako przykłady odpowiadają Numerom SEQ ID jak następuje:
SEQ ID NO: 1: związki 1-4, 7, 9, 10, 12-19, 22-44, 46, 47, 49, 50, 54-59, 61-65, 67-108, 119-142, 144, 145, 147, 148, 150, 151, 153, 154, 156, 157, 159, 160, 162, 163, 165, 166, 168, 169, 171, 172, 174, 175;
SEQ ID NO: 2: związki 5, 6, 8, 20, 45, 48, S1-53, 60, 66, 109-118, 143, 146, 149, 152, 155, 158, 161, 167, 170, 173;
SEQ ID NO: 3: związek 11;
SEQ ID NO: 4: związek 21.
Claims (16)
- Zastrzeżenia patentowe1. Pochodne Dolastatyny 15 o wzorzeA - B - D - E - F - (G)r - (K)s - L, w którym w którym na oznacza 0 do 3; Ra oznacza atom wodoru lub prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny C1-C3-alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 atomów fluoru;R1a oznacza atom wodoru, metyl, etyl, propyl lub fenyl, przy czym grupa fenylowa może być podstawiona jednym lub więcej atomami fluoru, chloru lub bromu lub C^Cą-alkilem, metoksylem, etoksylem, trifluorometylem lub grupą nitrową; lub Ra i r1 razem tworzą mostek propylenowy; i każdy R2a, R3a, R4a i R5a oznacza niezależnie atom wodoru lub metyl; lub (ii) pochodną α-aminokwasu o wzorze IVa, dVa) w którym ma oznacza 1 lub 2; R7a oznacza metyl, etyl albo izopropyl; Ra oznacza atom wodoru lub prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny CrC3-alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 rozgałęziony lub cykliczny CrC3-alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 atomów fluoru; lub (iv) podstawioną pochodną proliny o wzorze Vla,PL 197 884 B1 w którym Ra oznacza atom wodoru lub prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny C1-C3-alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 atomów fluoru;R1a oznacza atom wodoru, metyl, etyl, propyl lub fenyl, przy czym grupa fenylowa może być podstawiona jednym lub więcej atomami fluoru, chloru lub bromu lub Ci-C4-alkilem, metoksylem, etoksylem, trifluorometylem lub grupą nitrową; lub Ra i Ri, razem tworzą mostek propylenowy; i Xa oznacza hydroksyl, metoksyl, etoksyl lub atom fluoru; lub (ν) tiaprolilową pochodną o wzorze Vlla, w którym Ra oznacza atom wodoru lub prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny Ci-C3-alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 atomów fluoru;Ria oznacza atom wodoru, metyl, etyl, propyl lub fenyl, przy czym grupa fenylowa może być podstawiona jednym lub więcej atomami fluoru, chloru lub bromu lub Ci-C4-alkilem, metoksylem, etoksylem, trifluorometylem lub grupą nitrową; lub Ra i Rla razem tworzą mostek propylenowy; i każdy R2a, R3a, R4a i R5a oznacza niezależnie atom wodoru lub metyl; lub (vi) pochodna 1,3-dihydroizoindolu o wzorze VIIla, w którym Ra oznacza atom wodoru lub prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny C1-C3-alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 atomów fluoru; lub (vii) pochodną kwasu 2-azabicyklo[2,2,1]heptano-3-karboksylowego o wzorze IXa, w którym grupa 3-karbonylowa jest w pozycji endo lub egzo, Za oznacza pojedyncze wiązanie lub podwójne wiązanie, a Ra oznacza atom wodoru lub prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny C1-C3-alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 atomów fluoru; lub (viii) pochodną α-aminokwasu o wzorze Xa,PL 197 884 B1 w którym na oznacza liczbę 0 do 3, a R7a oznacza metyl, etyl lub izopropyl, a Ra oznacza atom wodoru lub prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny O1-O3-alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 atomów fluoru;B oznacza (i) walil, izoleucyl, allo-izoleucyl, norwalil, 2-tert-butyloglicyl lub 2-etyloglicyl; lub (ii) resztę α-aminokwasu o wzorze l lb, R2b\^R1bHNN\o ϋw którym R1 oznacza atom wodoru i R2b oznacza cyklopropyl, prostołańcuchowy lub rozgałęziony butyl, metoksymetyl, 1-metoksyetyl lub 1-metylowinyl; lub Rl i R2b razem tworzą grupę izopropylidenową;D oznacza (i) N-alkilowalil, N-alkilo-2-etyloglicyl, N-alkilo-2-tert-butyloglicyl, N-alkilonorleucyl, N-alkiloizoleucyl, N-alkilo-allo-izoleucyl lub N-alkilonorwalil; przy czym alkil oznacza metyl lub etyl; lub (ii) resztę α-aminokwasu o wzorze l ld, ia CUldbr w którym Rd oznacza atom wodoru lub prostołańcuchowy, rozgałęziony lub cykliczny Oi-O3-alkil, który jest ewentualnie podstawiony przez 1 do 3 atomów fluoru; Rl oznacza wodór, R2d oznacza cyklopropyl, prostołańcuchowy lub rozgałęziony butyl, metoksymetyl, 1-metoksyetyl lub 1-metylowinyl; lub R1 razem z R2d mogą tworzyć grupę izopropylidenową, atom wodoru; lub nd oznacza 1 i Xd oznacza atom fluoru, hydroksyl, metoksyl lub etoksyl; E oznacza (i) prolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil lub hydroksyprolil; lub (ii) resztę α-aminokwasu o wzorze lla,PL 197 884 B1 w którym ne oznacza 0, 1 lub 2, R1e oznacza atom wodoru lub Ci-C6-alkil; R2e i R3e każdy oznacza niezależnie wodór lub metyl; R4e oznacza atom wodoru, hydroksyl, metoksyl, etoksyl lub fluor; i R5e oznacza atom wodoru lub fluoru; lub ne oznacza 1 i R3e razem z R4e tworzą podwójne wiązanie; lub ne oznacza 1 i R4e razem z R5e tworzą wiązanie ketonowe; lub ne oznacza 1 lub 2 i R1e razem z R2e tworzą podwójne wiązanie; lub (iii) resztę kwasu aminocyklopentanokarboksylowego o wzorze llle, ϋ(IIIe), w którym Re oznacza metyl lub etyl i R1 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil; F oznacza (i) prolil, tiazolidynylo-4-karbonyl, homoprolil lub hydroksyprolil; lub niezależnie atom wodoru lub metyl; R4f oznacza atom wodoru, hydroksyl, metoksyl, etoksyl lub atom fluoru; R5f oznacza atom wodoru lub fluoru; lub nf oznacza 1 i R3f razem z R4f tworzą podwójne wiązanie; lub nf oznacza 1 i R4f razem z R5f tworzą wiązanie ketonowe; lub nf oznacza 1 lub 2 i R1f razem z R2f tworzą podwójne wiązanie; lub (iii) resztę kwasu 2- lub 3-aminocyklopentanokarboksylowego o wzorze llf, (Illf), w którym Rf oznacza metyl lub etyl i R1f oznacza atom wodoru lub CrC6-alkil; lub (iv) resztę N-alkiloglicylową lub N-alkiloalanylową, w której alkil oznacza metyl lub etyl. G oznacza (i) resztę α-aminokwasu o wzorze IIg,PL 197 884 B1 w którym R1g oznacza atom wodoru, metyl, etyl lub n-propyl; R2g oznacza atom wodoru, etyl, izopropyl, tert-butyl, izobutyl, 2-metylopropyl, cykloheksylometyl, benzyl, tiazolilo-2-metyl, pirydylo-2-metyl, n-butyl, 2,2-dimetylopropyl, naftylometyl lub n-propyl, lub fenyl, przy czym grupa fenylowa może być podstawiona przez jeden lub więcej atomów fluoru, chloru lub bromu, lub C1-C4-alkil, metoksyl, etoksyl, trifluorometyl, grupę nitrową lub dioksometylen; lub R1g i R2g, razem z α-atomem węgla, tworzą pierścień C5-C6 lub skondensowany z benzenem pierścień C5;K oznacza resztę α-aminokwasu o wzorze IIk, w którym R1k oznacza atom wodoru, metyl, etyl lub n-propyl; a R2k oznacza atom wodoru, etyl, izopropyl, tert-butyl, izobutyl, 2-metylopropyl, cykloheksylometyl, benzyl, tiazolilo-2-metyl, pirydylo-2-metyl, n-butyl, 2,2-dimetylopropyl, naftylometyl lub n-propyl, lub fenyl, przy czym grupa fenylowa może być podstawiona przez jeden lub więcej atomów fluoru, chloru lub bromu, lub C1-C4-alkil, metoksyl, etoksyl, grupę nitrową lub trifluorometyl, lub dioksometylen; lub R\ i R2k, razem z α-atomem węgla, tworzą pierścień cyklopentanowy lub skondensowany z benzenem pierścień cyklopentanu; iL oznacza (i) grupę hydrazydową lub grupę aminową o wzorze IIi,R21 (Π,) w którejR1 i oznacza atom wodoru, normalną lub rozgałęzioną, nasyconą lub nienasyconą grupę C1-C18-alkoksy, podstawioną albo niepodstawioną grupę aryloksy, podstawioną albo niepodstawioną grupę aryl-C1-C6-alkoksy, podstawioną albo niepodstawioną grupę aryloksy-CrC6-alkoksy, gdzie podstawniki arylu obejmują jeden albo więcej atomów halogenu albo jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4-alkil, metoksy, etoksy, trifluorometyl, dioksymetylen albo grupę nitrową; albo grupę heteroarylo-CrC6-alkoksy; a r2i oznacza atom wodoru, normalną lub rozgałęzioną grupę C^C^-alkilową, normalną lub rozgałęzioną grupę C^C^-alkenylową grupę C3-Cw-cykloalkilową, grupę arylową albo podstawioną grupę arylową, w której podstawniki arylu obejmują jeden albo więcej atomów halogenu, albo jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4-alkil, metoksy, etoksy, trifluorometyl, cyjano albo grupę nitrową, grupę C^Cy-alkoksykarbonylową, grupę dioksymetylenową, grupę C1-C7-alkilosulfonylową, grupę aminową albo grupę C1-C6-dialkiloaminową; grupę heteroarylową albo podstawioną grupę heteroarylową pochodzącą z grupy obejmującej imidazol, izoksazol, isotiazol, tiazol, oksazol, pirazol, tiofen, furan, pirol, 1,2,4- albo 1,2,3-triazol, pirazynę, benzofuran, benzotiofen, indol, izoindol, indazol, chinolinę, pirydazynę, pirymidynę, benzimidazol, benzopiran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol albo pirydynę, przy czym podstawniki heteroarylu obejmują jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C6-alkil, hydroksyl albo fenyl; lub (a) r2|, oznacza grupę o wzorze llr, H A-9-(CH2)ai-R4i | (IIr)R31 w którym a1 jest 0, 1,2, 3, 4, albo 5;R3i oznacza metyl, etyl, normalny propyl albo izopropyl; aR4i oznacza nasycony albo częściowo nienasycony karbocykliczny układ zawierający od około 3 do około 10 atomów węgla, grupę arylową albo podstawioną grupę arylową, w której podstawniki arylu obejmują jeden albo więcej atomów halogenu, albo jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4-alkilowe, metoksy, etoksy, trifluorometyl, cyjano albo grupy nitrowe, grupęPL 197 884 B1C-i-Cy-alkoksykarbonylową, grupę dioksymetylenową, grupę Ci-Cy-alkilosulfonylową, grupę aminową albo grupę Ci-Ce-dialkylaminową; grupę heteroarylową albo podstawioną grupę heteroarylową pochodzącą z grupy obejmującej imidazol, izoksazol, izotiazol, tiazol, oksazol, pirazol, tiofen, furan, pirol, 1,2,4- albo 1,2,3-triazol, pirazynę, benzofuran, benzotiofen, indol, izoindol, indazol, chinolinę, pirydazynę, pirymidynę, benzimidazol, benzopiran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol albo pirydynę, w której podstawniki heteroarylu obejmują jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C6-alkil, hydroksyl albo fenyl; lub (b) R2| oznacza grupę o wzorze (lllr),-(CH2)2-W,—RS, (lip) w którejW- oznacza grupę N(R6), atom tlenu albo atom siarki, R5| i R6| oznaczają każdy, niezależnie, atom wodoru albo Ci-C4-alkil, C3-Cy-cykloalkil, aryl, arylometyl, podstawiony aryl, albo podstawioną grupę arylometylową, w których podstawniki arylu obejmują jeden albo więcej atomów halogenu, albo jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej grupy Ci-C4-alkilowe, metoksy, etoksy, trifluorometyl, cyjano albo nitro grupę Ci-Cy-alkoksykarbonylową, grupę dioksymetylenową, grupę Ci-Cy-alkylosulfonylową, grupę aminową albo grupę Ci-Ce-dialkylaminową; albo R6| oznacza grupę Ci-Ci8-alkanoilową albo grupę benzoilową; lub (c) R2i oznacza jednowartościowy rodnik o wzorze IVh-(CH2)bl--Z, (V) w którym bi oznacza 2, 3, albo 4, a Zi oznacza formyl, aminokarbonyl, hydrazynokarbonyl, cykliczny acetal, cykliczny tioacetal, acykliczny acetal albo acykliczny tioacetal; lub (d) r2| oznacza grupę o wzorze VnO1 (Vr) (CH2)bl N R?i w której bi oznacza 2, 3, albo 4; a r7 oznacza grupę poliglikolową o wzorze -0-(0^0^0^-CH3, w której di jest między około 2 i około 4, albo między około 40 i około 90; lub w której r8 oznacza atom wodoru, albo grupę wybraną z grupy obejmującej Ci-C4-alkanoil, Ci-C4-alkil, benzoil, albo benzyl; lub (ii) L oznacza grupę β-hydroksylaminową o wzorze lll,OH-N—C—CHZ (HHb w którym r9 oznacza atom wodoru, Ci-C6-alkil lub podstawiony lub niepodstawiony aryl, przy czym podstawniki arylu obejmują jeden albo więcej atomów halogenu albo jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C4-alkil, metoksy, etoksy, trifluorometyl, cyjano alboPL 197 884 B1 grupę nitrową, grupę Ci-Cy-alkoksykarbonylową, grupę dioksymetylenową, grupę Ci-Cy-alkilosulfony10 lową, grupę aminową lub grupę Ci-C6-dialkiloaminową; a R i oznacza atom wodoru, metyl lub fenyl; lub (iii) co najmniej jeden z r i s oznacza 1, a L oznacza grupę aminową o wzorze IV|, w której R2| i r4 każdy, niezależnie, oznacza wodór albo Ci-C-o-alkil, albo R2|, r4 i atom węgla w pozycji α łącznie tworzą pierścień C5-C6-karbocykliczny; lub (iv) hydrazydową grupę o wzorze V|,N-NR11 1 (Vj)R121 w którejR12| oznacza atom wodoru, normalną lub rozgałęzioną grupę C1-C8-alkilową, grupę C8-C8-cykloalkilową, grupę C8-C8-cykloalkilo-C1-C4-alkilową, grupę arylową, grupę arylo-C1-C4-alkilową, albo podstawiony aryl albo grupę arylo-C1-C4-alkilową w której podstawniki arylu obejmują jeden albo więcej atomów halogenu albo jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej metoksy, etoksy, trifluorometyl, dioksymetylen, nitro, cyjano, Ci-Cy-alkoksykarbonyl, Ci-Cy-alkilosulfonyl, amino, albo grupę Ci-Cy-dialkylamino; albo grupę heteroarylo-C1-C4-alkilową, w której heteroarylowa grupa pochodzi z gupy obejmującej imidazol, pirol, tiofen, furan, tiazol, oksazol, pirazol, 1,2,4- albo 1,2,3-triazol, oksadiazol, tiadiazol, izoksazol, izotiazol, pirazynę, pirydazynę, pirymidynę, pirydynę, benzofuran, benzotiofen, benzimidazol, benzotiazol, benzopiran, indol, izoindol, indazol albo chinolinę, a podstawniki heteroarylu obejmują jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C6-alkil, hydroksyl albo fenyl, a R-- oznacza atom wodoru, albo r jest 1, s jest 1 albo obydwa r i s wynoszą 1, a RH| oznacza normalną lub rozgałęzioną grupę Ci-C8-alkilową, grupę C3-C8-cykloalkilową, grupę C3-C8-cykloalkilo-C1-C4-alkilową, grupę arylo-C1-C4-alkilową, grupę arylową albo podstawioną grupę aryl-C1-C4-alkilową albo arylową, w której podstawniki arylu obejmują jeden albo więcej atomów halogenu, jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C--C4-alkil, metoksy, etoksy, trifluorometyl, grupę cyjano albo nitro, grupę Ci-Cy-alkoksykarbonylową, grupę dioksymetylenową, grupę Ci-Cy-alkylsulfonylową, grupę aminową albo grupę Ci-C6-dialkylaminową, grupę heteroarylową, grupę heteroarylo-C1-C4-alkilową albo podstawiony heteroaryl albo grupę heteroarylo-C1-C4-alkilową pochodzącą z grupy obejmującej imidazol, izoksazol, izotiazol, tiazol, oksazol, pirazol, tiofen, furan, pirol, 1,2,4- albo 1,2,3-triazol, pirazynę, benzofuran, benzotiofen, indol, izoindol, indazol, chinolinę, pirydazynę, pirymidynę, benzimidazol, benzopiran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol albo pirydynę, w której podstawniki heteroarylu obejmują jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C6-alkil, hydroksyl albo fenyl; albo R— i R-2| łącznie tworzą mostek propylenowy albo butylenowy; lub (v) grupę o wzorze -O-N(R15i)(R16i), w którym każdy R15i i R— oznaczają, niezależnie od siebie, atom wodoru, prostołańcuchowy lub rozgałęziony Ci-C8-alkil, który może być podstawiony przez atom chlorowca, C3-C8-cykloalkil, C3-C8-cykloalkilo-Ci-C4-alkil, grupa arylowa, grupa arylo-Ci-C4-alkilowa lub podstawiony aryl lub podstawiony arylo-Ci-C4-alkil, przy czym podstawniki arylu obejmują jeden albo więcej atomów halogenu, albo jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C4-alkilowe, metoksy, etoksy, trifluorometyl, cyjano albo grupy nitrowe, grupę Ci-Cy-alkoksykarbonylową, grupę dioksymetylenową, grupę Ci-Cy-alkilosulfonylową, grupę aminową albo grupę C1-C6-dialkiloaminową; grupę heteroarylową, grupę heteroarylo-Ci-C4-alkilową albo podstawioną grupę heteroarylową lub heteroarylo-Ci-C4-alkilową, pochodzącą z grupy obejmującej imidazol, izoksazol, izotiazol, tiazol, oksazol, pirazol, tiofen, furan, pirol, 1,2,4- albo 1,2,3-triazol, pirazynę, benzofuran, benzotiofen, indol, izoindol, indazol, chinolinę, pirydazynę, pirymidynę, benzimidazol, benzopiran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol albo pirydynę, w której podstawniki heteroarylu obejmują jeden alboPL 197 884 B1 więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C6-alkil, hydroksyl albo fenyl; lub R15i i R16 mogą, razem z atomem azotu, tworzyć 5-, 6- lub 7-członowy heterocykl; oraz r i s niezależnie oznaczają 0 lub 1, pod warunkiem, że gdy każdy s i r oznacza 0 i A oznacza pochodną proliny o wzorze IIa, w której na oznacza 0 lub 1 i każdy R\, R2a, R3a, R4a i R5a oznacza wodór, to L oznacza podstawioną albo niepodstawioną grupę aminową lub hydrazydową.
- 2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że A oznacza pochodną pr^c^llr^nz o wzorze lIa; Ra oznacza atom wodoru, metyl, etyl, prostołańcuchowy propyl, izopropyl, cyklopropyl, 2-fluoroetyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 1-metylo-2-fluoroetyl, 1-fluorometylo-2-fluoroetyl lub 1-metylo-2-fluoroetyl; R, oznacza atom wodoru, metyl, etyl, propyl, fenyl lub podstawiony fenyl, przy czym podstawniki fenylu obejmują jedną lub więcej takich grup jak alkil, alkoksyl, trifluorometyl lub grupa nitrowa; lub Ra razem z R, tworzą mostek propylenowy; i każdy r2;, r3;, r4; i r5; oznacza niezależnie atom wodoru lub metyl.
- 3. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że A oznacza resztę α-aminokwasu o wzorze IVa, w którym R, oznacza metyl, etyl lub izopropyl; i Ra oznacza atom wodoru, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, cyklopropyl, 2-fluoroetyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 1-metylo-2-fluoroetyl, 1-fluorometylo-2-fluoroetyl, lub 1-metylo-2-fluoroetyl.
- 4. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że A oznacza resztę α-aminokwasu o wzorze Va, w którym R7a oznacza metyl, etyl lub izopropyl i Ra oznacza atom wodoru, metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, cyklopropyl, 2-fluoroetyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 1-metylo-2-fluoroetyl, 1-fluorometylo-2-fluoroetyl, lub 1-metylo-2-fluoroetyl.
- 5. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że A oznacza resztę α-aminokwasu o wzorze VIa, w którym Ra oznacza atom wodoru, metyl, etyl, prostołańcuchowy propyl, izopropyl, cyklopropyl, 2-fluoroetyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 1-metylo-2-fluoroetyl, 1-fluorometylo-2-fluoroetyl lub 1-metylo-2-fluoroetyl; r1; oznacza atom wodoru, metyl, etyl, propyl, fenyl lub podstawiony fenyl, przy czym podstawniki fenylu obejmują jedną lub więcej takich grup jak alkil, alkoksyl, trifluorometyl lub grupa nitrowa; lub Ra i R, razem tworzą mostek propylenowy; i Xa oznacza hydroksyl, metoksyl lub etoksyl, lub atom fluoru.
- 6. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że L oznacza podstawioną albo niepodstawioną grupę aminową albo hydrazydową.
- 7. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera związek określony w zastrz. 6 i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik albo rozcieńczalnik.
- 8. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera związek, w którym L oznacza grupę aminową o wzorze IIi,-NRi /(HOR2 w którejRi i oznacza atom wodoru, normalną lub rozgałęzioną, nasyconą lub nienasyconą grupę Ci-Cw-alkoksy, podstawioną albo niepodstawioną grupę aryloksy, podstawioną albo niepodstawioną grupę aryl-Ci-C6-alkoksy, podstawioną albo niepodstawioną grupę aryloksy-Ci-C6-alkoksy, gdzie podstawniki arylu obejmują jeden albo więcej atomów halogenu albo jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C4-alkil, metoksy, etoksy, trifluorometyl, dioksymetylen albo grupę nitrową; albo grupę heteroarylo-Ci-C6-alkoksy; a r2| oznacza atom wodoru, normalną lub rozgałęzioną grupę Ci-C^-alkilową, normalną lub rozgałęzioną grupę Ci-C^-alkenylową, grupę C3-Cw-cykloalkilową, grupę arylową albo podstawioną grupę arylową, w której podstawniki arylu obejmują jeden albo więcej atomów halogenu, albo jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C4-alkil, metoksy, etoksy, trifluorometyl, cyjano albo grupę nitrową, grupę Ci-C7-alkoksykarbonylową, grupę dioksymetylenową, grupę C1-C7-alkilosulfonylową, grupę aminową albo grupę Ci-C6-dialkiloaminową; grupę heteroarylową albo podstawioną grupę heteroarylową pochodzącą z grupy obejmującej imidazol, izoksazol, isotiazol, tiazol, oksazol, pirazol, tiofen, furan, pirol, 1,2,4- albo 1,2,3-triazol, pirazynę, benzofuran, benzotiofen, indol, izoindol, indazol, chinolinę, pirydazynę, pirymidynę, benzimidazol, benzopiran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol albo pirydynę, przy czym podstawniki heteroarylu obejmują jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C6-alkil, hydroksyl albo fenyl.PL 197 884 B1
- 9. Kompozycja według zastrz. 8, znamienna tym, że zawiera związek, którym R2|, oznacza grupę o wzorze lln η A-ę-(CH2)a1UWR31 w którym ai jest 0, 1, 2, 3, 4, albo 5;RS| oznacza mety1, ety1, norma|ny propy| a|bo izopropy|; a r4 oznacza nasycony a|bo częściowo nienasycony karbocyk|iczny układ zawierający od około 3 do około 10 atomów węg|a, grupę ary|ową a|bo podstawioną grupę ary|ową w której podstawniki ary|u obejmują jeden a|bo więcej atomów ha|ogenu, a|bo jeden a|bo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C4-a|ki|owe, metoksy, etoksy, trif|uoromety|, cyjano a|bo grupy nitrowe, grupę Ci-Cy-a|koksykarbony|ową grupę dioksymety|enową grupę Ci-C7-a|ki|osu|fony|ową grupę aminową a|bo grupę Ci-C6-dia|ky|aminową grupę heteroary|ową a|bo podstawioną grupę heteroary|ową pochodzącą z grupy obejmującej imidazo|, izoksazo|, izotiazo|, tiazo|, oksazo|, pirazo|, tiofen, furan, piro|, i,2,4- a|bo i,2,3-triazo|, pirazynę, benzofuran, benzotiofen, indo|, izoindo|, indazo|, chino|inę, pirydazynę, pirymidynę, benzimidazo|, benzopiran, benzotiazo|, oksadiazo|, tiadiazo| a|bo pirydynę, w której podstawniki heteroary|u obejmują jeden a|bo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej Ci-C6-a|ki|, hydroksy| a|bo feny|.i0. Kompozycja według zastóz. 8 znamtenna tym, że zawtóra zwózek w którym r2 oznacza grupę o wzorze-(CH2)2-W,—R5!w którejWi oznacza grupę N(R6|), atom t|enu a|bo atom siarki,R5| i R6| oznaczają każdy, nieza|eżnie, atom wodoru a|bo Ci-C4-a|ko|, C3-C7-cyk|oa|ko|, ary|, ary|omety|, podstawiony ary|, a|bo podstawioną grupę ary|omety|ową w której podstawniki ary|u obejmują jeden a|bo więcej atomów ha|ogenu, a|bo jeden a|bo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej grupy a|ki|owe, metoksy, etoksy, trif|uoromety|, cyjano a|bo nitro grupę Ci-C7-a|koksykarbony|ową grupę dioksymety|enową grupę Ci-C7-a|ky|osu|fony|ową grupę aminową a|bo grupę Ci-C6-dia|ky|amhową a|bo r6 oznacza grupę CrCw-akanoHową^ a|bo grupę tienzoHową ii. Kompozycja według zastóz. 8 znamtenna tym, że zawtóra zwózek w którym r2 oznacza jednowartościowy rodnik o wzorze IVr:-(CH2)bi-Z, (IVr) w którym bi oznacza 2, 3, a|bo 4, a Zi oznacza formy|, aminokarbony|, hydrazynokarbony|, cyniczny aceta|, cyk|iczny tioaceta|, acyk|iczny aceta| a|bo acyk|iczny tioaceta|.i2. Kompozycja według zastóz. 8 znamtenna tym, że zawtóra zwązek w którym r2 oznacza grupę o wzorze VnO1 (Vr) —(CH2)bl-N^ ^R'7 w której bi oznacza 2 8 a|bo 4; a R?| oznacza grupę po|ig|iko|ową o wzorze -O-(CH2CH2O)d1-CH3, w której di jest między okoto 2 i okoto 4 a|bo między okoto 40 i okoto 90.i3. Kompozycja według zastoz. 9 znamtonna tym, że zawtora zwózek w którym r2 oznacza grupę o wzorze VInPL 197 884 B1 a R8| oznacza atom wodoru, albo grupę wybraną z grupy obejmującej C1-C4-alkanoil, C1-C4-alkil, benzoil, albo benzyl.
- 14. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera związek, w którym co najmniej jeden z r i s oznacza 1, a L oznacza grupę aminową o wzorze IVl, w której R2 i r4 każdy, niezależnie, oznacza wodór albo C1-C10-alkil, albo R2i, r4 i atom węgla w pozycji α ' łącznie tworzą pierścień C5-C6-karbocykliczny.
- 15. Kompozycja według zastrz. 7, znamienna tym, że zawiera związek, w którym L oznacza hydrazydową grupę o wzorze V|, w której r1 oznacza atom wodoru, normalną lub rozgałęzioną grupę C1-C8-alkilową, grupę C3-C8-cykloalkilową, grupę C3-C8-cykloalkilo-C1-C4-alkilową, grupę arylową, grupę arylo-C1-C4-alkilową, albo podstawiony aryl albo grupę arylo-C1-C4-alkilową, w której podstawniki arylu obejmują jeden albo więcej atomów halogenu albo jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej metoksy, etoksy, trifluorometyl, dioksymetylen, nitro, cyjano, C1-C,-alkoksykarbonyl, C1-C,-alkylosulfonyl, amino, albo grupę C1-C7-dialkiloamino; albo grupę heteroarylo-C1-C4-alkilową, w której heteroarylowa grupa pochodzi z grupy obejmującej imidazol, pirol, tiofen, furan, tiazol, oksazol, pirazol, 1,2,4- albo 1,2,3-triazol, oksadiazol, tiadiazol, izoksazol, izotiazol, pirazynę, pirydazynę, pirymidynę, pirydynę, benzofuran, benzotiofen, benzimidazol, benzotiazol, benzopiran, indol, izoindol, indazol albo chinolinę, a podstawniki heteroarylu obejmują jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C6-alkil, hydroksyl albo fenyl, a R11 oznacza atom wodoru, albo r jest 1, s jest 1 albo obydwa r i s wynoszą 1, a R1 oznacza normalną lub rozgałęzioną grupę C1-C8-alkilową, grupę C3-C8-cykloalkilową, grupę C3-C8-cykloalkilo-C1-C4-alkilową, grupę arylo-C1-C4-alkilową, grupę arylową albo podstawioną grupę arylo-C1-C4-alkilową albo arylową, w której podstawniki arylu obejmują jeden albo więcej atomów halogenu, jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C4-alkil, metoksy, etoksy, trifluorometyl, grupę cyjano albo nitro, grupę C1-C,-alkoksykarbonylową, grupę dioksymetylenową, grupę C1-C,-alkilosulfonylową, grupę aminową albo grupę C1-C8-dialkylaminową, grupę heteroarylową, grupę heteroarylo-C1-C4-alkilową albo podstawiony heteroaryl albo grupę heteroarylo-C1-C4-alkilową pochodzącą z grupy obejmującej imidazol, izoksazol, isotiazol, tiazol, oksazol, pirazol, tiofen, furan, pirol, 1,2,4- albo 1,2,3-triazol, pirazynę, benzofuran, benzotiofen, indol, izoindol, indazol, chinolinę, pirydazynę, pirymidynę, benzimidazol, benzopiran, benzotiazol, oksadiazol, tiadiazol albo pirydynę, w której podstawniki obejmują jeden albo więcej podstawników wybranych z grupy obejmującej C1-C6-alkil, hydroksyl albo fenyl; albo R1 i Ri łącznie tworzą mostek propylenowy albo butylenowy.
- 16. Zastosowanie związku określonegow zastrz. 6 do wytwarzania leku do h^rm^\^^rn^ tworzenia się litych guzów u ssaków.
- 17. Zastosowanie związku określonego w zastrz. 6 do wytwarzania leku do leczenia raka u ssaków.
- 18. Zastosowanie związku określonego w zasfrz. 6 do wytwarzania leku do leczenia litych guzów u ssaków.
- 19. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że lek stosuje się u ssaka, którym jest człowiek.
- 20. Zastosowanie według zasłrz. 18, znamienne tym, że lek stosuje się do leczenia guzów lltych, wybranych z grupy obejmującej nowotwory płuca, piersi, okrężnicy, prostaty, pęcherza, odbytnicy, śluzówki macicy i hematologiczne.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/896,394 US6143721A (en) | 1997-07-18 | 1997-07-18 | Dolastatin 15 derivatives |
| PCT/US1998/013901 WO1999003879A1 (en) | 1997-07-18 | 1998-07-07 | Dolastatin 15 derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL338144A1 PL338144A1 (en) | 2000-09-25 |
| PL197884B1 true PL197884B1 (pl) | 2008-05-30 |
Family
ID=25406130
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL338144A PL197884B1 (pl) | 1997-07-18 | 1998-07-07 | Pochodne Dolastatyny 15, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie |
Country Status (32)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US6143721A (pl) |
| EP (1) | EP0991658B1 (pl) |
| JP (4) | JP4508413B2 (pl) |
| KR (1) | KR100579748B1 (pl) |
| CN (1) | CN1268636C (pl) |
| AR (1) | AR018501A1 (pl) |
| AT (1) | ATE314387T1 (pl) |
| AU (1) | AU750120B2 (pl) |
| BG (1) | BG65212B1 (pl) |
| BR (1) | BR9810911A (pl) |
| CA (1) | CA2296036C (pl) |
| CO (1) | CO4990967A1 (pl) |
| CY (1) | CY1107047T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ303045B6 (pl) |
| DE (1) | DE69832982T2 (pl) |
| DK (1) | DK0991658T3 (pl) |
| ES (1) | ES2258819T3 (pl) |
| HR (1) | HRP980397A2 (pl) |
| HU (1) | HU228996B1 (pl) |
| ID (1) | ID24669A (pl) |
| IL (1) | IL133784A (pl) |
| MY (1) | MY135057A (pl) |
| NO (1) | NO326827B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ502296A (pl) |
| PL (1) | PL197884B1 (pl) |
| PT (1) | PT991658E (pl) |
| RU (1) | RU2195462C2 (pl) |
| SK (1) | SK286581B6 (pl) |
| TR (2) | TR200103545T2 (pl) |
| TW (1) | TW533217B (pl) |
| WO (1) | WO1999003879A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA986358B (pl) |
Families Citing this family (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010009901A1 (en) * | 1996-12-11 | 2001-07-26 | Basf Aktiengesellschaft Germany | Antineoplastic peptides |
| US6143721A (en) * | 1997-07-18 | 2000-11-07 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| AU2001227375A1 (en) | 2000-02-08 | 2001-08-20 | Herbert T. Nagasawa | N-terminal d(-)-penicillamine peptides as aldehyde sequestration agents |
| US6884869B2 (en) * | 2001-04-30 | 2005-04-26 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
| US7256257B2 (en) * | 2001-04-30 | 2007-08-14 | Seattle Genetics, Inc. | Pentapeptide compounds and uses related thereto |
| US7192972B2 (en) * | 2002-03-22 | 2007-03-20 | Eisai Co., Ltd. | Hemiasterlin derivatives and uses thereof |
| US7064211B2 (en) * | 2002-03-22 | 2006-06-20 | Eisai Co., Ltd. | Hemiasterlin derivatives and uses thereof |
| DK1545613T3 (da) * | 2002-07-31 | 2011-11-14 | Seattle Genetics Inc | Auristatinkonjugater og deres anvendelse til behandling af cancer, en autoimmun sygdom eller en infektiøs sygdom |
| CN107213469A (zh) | 2003-11-06 | 2017-09-29 | 西雅图基因公司 | 能够与配体偶联的单甲基缬氨酸化合物 |
| WO2006063135A2 (en) * | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Tubulin isotype screnning in cancer therapy using hemiasterlin analogs |
| EP1883627B1 (en) | 2005-05-18 | 2018-04-18 | Pharmascience Inc. | Bir domain binding compounds |
| WO2007131366A1 (en) | 2006-05-16 | 2007-11-22 | Aegera Therapeutics Inc. | Iap bir domain binding compounds |
| CL2008002083A1 (es) | 2007-07-16 | 2008-11-21 | Genentech Inc | Anticuerpo humanizado anti-cd79b/igbeta/b29; inmunoconjugado; metodo in vitro para determinar presencia de cd79b, inhibir crecimiento de celula con cd79b, o para detectara celula b; metodo para elaborar dicho anticyerpo humanizado; acido nucleico; celula huesped; composicion; metodo de elaboracion de inmunoconjugado; uso medico |
| NZ583367A (en) | 2007-07-16 | 2012-10-26 | Genentech Inc | Anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
| DE102007039706A1 (de) | 2007-08-22 | 2009-02-26 | Erhard Prof. Dr.-Ing. Kohn | Chemischer Sensor auf Diamantschichten |
| ES2643239T3 (es) | 2008-01-31 | 2017-11-21 | Genentech, Inc. | Anticuerpos anti-CD79b e inmunoconjugados y métodos de uso |
| AR079528A1 (es) * | 2009-12-18 | 2012-02-01 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de arileno o heteroarileno 5,5-fusionado del virus de la hepatitis c |
| WO2011100403A1 (en) | 2010-02-10 | 2011-08-18 | Immunogen, Inc | Cd20 antibodies and uses thereof |
| SG182724A1 (en) | 2010-02-12 | 2012-08-30 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
| CA2891280C (en) | 2012-11-24 | 2018-03-20 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Hydrophilic linkers and their uses for conjugation of drugs to cell binding molecules |
| CN106414465B (zh) | 2014-02-28 | 2021-11-16 | 杭州多禧生物科技有限公司 | 带电荷链接体及其在共轭反应上的应用 |
| DK3262071T3 (da) | 2014-09-23 | 2020-06-15 | Hoffmann La Roche | Fremgangsmåde til anvendelse af anti-CD79b-immunkonjugater |
| WO2015151078A2 (en) | 2015-06-15 | 2015-10-08 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd | Hydrophilic linkers for conjugation |
| NZ739830A (en) | 2015-07-12 | 2021-12-24 | Hangzhou Dac Biotech Co Ltd | Bridge linkers for conjugation of cell-binding molecules |
| US9839687B2 (en) | 2015-07-15 | 2017-12-12 | Suzhou M-Conj Biotech Co., Ltd. | Acetylenedicarboxyl linkers and their uses in specific conjugation of a cell-binding molecule |
| CN116143678A (zh) | 2016-11-14 | 2023-05-23 | 杭州多禧生物科技有限公司 | 偶联连接体，含有此连接体的细胞结合分子-药物偶联物及其制备和应用 |
| CA3230737A1 (en) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | Toray Industries, Inc. | Pharmaceutical composition for cancer treatment and/or prevention |
| WO2022078524A2 (en) | 2021-11-03 | 2022-04-21 | Hangzhou Dac Biotech Co., Ltd. | Specific conjugation of an antibody |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-03-28 | Arizona Board Of Regents, Arizona State University | Cell growth inhibitory substance |
| US4879278A (en) * | 1989-05-16 | 1989-11-07 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15 |
| AU662551B2 (en) * | 1991-08-09 | 1995-09-07 | Teikoku Hormone Mfg. Co., Ltd. | Novel tetrapeptide derivative |
| US5533097A (en) * | 1992-02-26 | 1996-07-02 | Motorola, Inc. | Portable communication system comprising a local and wide area communication units which can store a communication when the wide area communication system is not available |
| AU3777593A (en) | 1992-02-26 | 1993-09-13 | Paul C. Clark | System for protecting computers via intelligent tokens or smart cards |
| US5831002A (en) * | 1992-05-20 | 1998-11-03 | Basf Aktiengesellschaft | Antitumor peptides |
| EP0642530B1 (en) * | 1992-05-20 | 1998-08-12 | BASF Aktiengesellschaft | Derivatives of dolastatin |
| PL178766B1 (pl) * | 1992-12-16 | 2000-06-30 | Basf Ag | Nowe peptydy |
| US5554993A (en) | 1994-01-04 | 1996-09-10 | Panasonic Technologies, Inc. | Global position determining system and method |
| US5504191A (en) * | 1994-08-01 | 1996-04-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide methyl esters |
| US5530097A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory peptide amides |
| US5554725A (en) * | 1994-09-14 | 1996-09-10 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Synthesis of dolastatin 15 |
| US5663149A (en) * | 1994-12-13 | 1997-09-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide heterocyclic and halophenyl amides |
| US5618232A (en) | 1995-03-23 | 1997-04-08 | Martin; John R. | Dual mode gaming device methods and systems |
| US5970143A (en) | 1995-11-22 | 1999-10-19 | Walker Asset Management Lp | Remote-auditing of computer generated outcomes, authenticated billing and access control, and software metering system using cryptographic and other protocols |
| US5807984A (en) * | 1995-11-09 | 1998-09-15 | Basf Aktienegesellschaft | Oligopeptides, the preparation and use thereof |
| TW474946B (en) * | 1995-12-15 | 2002-02-01 | Basf Ag | Novel compounds, the preparation and use thereof |
| CA2287379C (en) | 1997-01-10 | 2005-10-04 | Silicon Gaming-Nevada | Method and apparatus for providing authenticated, secure on-line communication between remote locations |
| US6143721A (en) * | 1997-07-18 | 2000-11-07 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| US6554705B1 (en) | 1997-08-22 | 2003-04-29 | Blake Cumbers | Passive biometric customer identification and tracking system |
| US6629591B1 (en) | 2001-01-12 | 2003-10-07 | Igt | Smart token |
| US6438382B1 (en) | 2001-02-14 | 2002-08-20 | Telefonaktiebolaget Lm Ericsson (Publ.) | Expedited location determination in analog service areas |
-
1997
- 1997-07-18 US US08/896,394 patent/US6143721A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-07-07 TR TR2001/03545T patent/TR200103545T2/xx unknown
- 1998-07-07 CN CNB988073595A patent/CN1268636C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-07 TR TR2000/00132T patent/TR200000132T2/xx unknown
- 1998-07-07 HU HU0004234A patent/HU228996B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 DE DE69832982T patent/DE69832982T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 AT AT98935531T patent/ATE314387T1/de active
- 1998-07-07 ID IDW20000322A patent/ID24669A/id unknown
- 1998-07-07 PT PT98935531T patent/PT991658E/pt unknown
- 1998-07-07 IL IL13378498A patent/IL133784A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 DK DK98935531T patent/DK0991658T3/da active
- 1998-07-07 AU AU84758/98A patent/AU750120B2/en not_active Ceased
- 1998-07-07 PL PL338144A patent/PL197884B1/pl unknown
- 1998-07-07 WO PCT/US1998/013901 patent/WO1999003879A1/en not_active Ceased
- 1998-07-07 ES ES98935531T patent/ES2258819T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 JP JP2000503101A patent/JP4508413B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-07 CZ CZ20000176A patent/CZ303045B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 SK SK1879-99A patent/SK286581B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 CA CA002296036A patent/CA2296036C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-07 EP EP98935531A patent/EP0991658B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-07-07 KR KR1020007000565A patent/KR100579748B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-07-07 BR BR9810911-1A patent/BR9810911A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-07-07 NZ NZ502296A patent/NZ502296A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-07-07 RU RU2000103960/04A patent/RU2195462C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-07-15 AR ARP980103445A patent/AR018501A1/es active IP Right Grant
- 1998-07-16 HR HR08/896,394A patent/HRP980397A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-07-17 CO CO98040961A patent/CO4990967A1/es unknown
- 1998-07-17 ZA ZA9806358A patent/ZA986358B/xx unknown
- 1998-07-18 TW TW087111729A patent/TW533217B/zh active
- 1998-07-18 MY MYPI98003298A patent/MY135057A/en unknown
-
2000
- 2000-01-17 BG BG104089A patent/BG65212B1/bg unknown
- 2000-01-17 NO NO20000231A patent/NO326827B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-07-18 US US09/618,694 patent/US6458765B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-09-25 US US10/255,118 patent/US7084110B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2006
- 2006-03-13 CY CY20061100348T patent/CY1107047T1/el unknown
- 2006-04-18 US US11/406,512 patent/US7662786B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-12-11 JP JP2008315263A patent/JP5122429B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-12-11 JP JP2008315269A patent/JP5047935B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-12-29 US US12/648,446 patent/US8163698B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2012
- 2012-04-16 US US13/447,529 patent/US20130046077A1/en not_active Abandoned
- 2012-06-20 JP JP2012138485A patent/JP2012211164A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL197884B1 (pl) | Pochodne Dolastatyny 15, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca i ich zastosowanie | |
| US5502032A (en) | Peptides, the preparation and use thereof | |
| US5741892A (en) | Pentapeptides as antitumor agents | |
| PL185763B1 (pl) | Nowe peptydy stanowiące pochodne dolastatyny, ichzastosowanie w medycynie oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| US5939527A (en) | Tetrapeptides as antitumor agents | |
| BG64563B1 (bg) | Пептиди, метод за получаване и използването им | |
| MXPA00000019A (en) | Dolastatin 15 derivatives | |
| AU775090B2 (en) | Antineoplastic peptides | |
| SK282467B6 (sk) | Peptidy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |