JP2009137968A - ドラスタチン15誘導体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式(I):A−B−D−E−F−(G)r−(K)s−Lで示されるペプチドである細胞成長阻害剤、及びその塩を含む。上記式中A、B、D、E、F、G及びKはα−アミノ酸残基を、s及びrはそれぞれ独立に0又は1を示し、Lは、一価のラジカル、例えばアミノ基、N−置換アミノ基、β−ヒドロキシルアミノ基、ヒドラジド基、アルコキシ基、チオアルコキシ基、アミノオキシ基又はオキシマト基を意味する。該阻害剤は、薬学的に容認される組成物として、有効量の式(I)の化合物を哺乳類に投与する。例えばヒトのガンを処置する方法に有効である。
【選択図】なし
Description
[本発明の要約]
本発明の化合物は、式Iのペプチドとその酸塩である細胞成長阻害剤である。
[発明の説明]
本発明は、抗腫瘍活性を持つペプチドに関するものである。また、本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物を提供するものであり,さらに、ヒトを含む哺乳動物にこれらの組成物を投与することによる哺乳動物の癌の治療法を提供するものである。
本発明に関する限り、“直鎖状アルキル”という語は、例えば直鎖状プロピル基(n−プロピル、−CH2CH2CH3)のような分枝のないあるいは一直線のアルキル基を意味する。
本発明の化合物は、以下に示す式Iで表すことができる。
[本発明の化合物]
[Aの特定]
一の実施の形態において、Aは以下の式IIaに示されるプロリンの誘導体である。
別の実施の形態において、Aは以下の式VIIaのチアプロリン誘導体である。
別の実施の形態において、Aは以下の式IXaの2−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−3−カルボン酸誘導体である。
[Bの特定]
Bはバリン残基、イソロイシン残基、アロ−イソロイシン残基、ノルバリン残基、2−t−ブチルグリシン残基、2−エチルグリシン残基である。Bは、また以下の式IIbのα−アミノ酸残基でもよい。
[Dの特定]
Dは、N−アルキルバリン残基、N−アルキル−2−エチルグリシン残基、N−アルキル−2−t−ブチルグリシン残基、N−アルキル−ノルロイシン残基、N−アルキル−イソロイシン残基、N−アルキル−アロ−イソロイシン残基又はN−アルキル−ノルバリン残基であるが、ここでN−アルキル基はメチル基又はエチル基が好ましい。
別の実施の形態において、Dは以下の式IIIdのプロリン誘導体である。
[Eの特定]
Eはプロリン残基、チアゾリジニル−4−カルボニル基、ホモプロリン残基、ヒドロキシプロリン残基、又は以下の式IIeのα−アミノカルボン酸残基である。
[Fの特定]
Fはプロリン残基、チアゾリジニル−4−カルボニル基、ホモプロリン残基、ヒドロキシプロリン残基である。Fはまた以下の式IIfの環状α−アミノ酸残基である。
[Gの特定]
Gは以下の式IIgのα−アミノ酸残基である。
[Kの特定]
Kは以下の式IIkのα−アミノ酸残基である。
[Lの特定]
1の実施の形態において、Lは以下の式IIlのアミノ基又は置換アミノ基である。
本発明の化合物は、他の実施の形態として、Lが式−O−N(R15 l )( R16 l)のアミノキシ基である式Iのペプチドを含む。ここで、R15 l とR16 l はそれぞれ1価のラジカルであり、互いに無関係に水素原子、直鎖状の又は分枝状C1〜C8−アルキル基(ハロゲン原子、好ましくはフッ素原子、で置換されていてもよい)、C3〜C8−シクロアルキル基、C3〜C8−シクロアルキル−C1〜C4−アルキル基、置換又は非置換アリール基又はヘテロアリール基、又は置換又は非置換アリール−C1〜C4−アルキル基であってもよい。アリール基、ヘテロアリール基又はこれらの好ましい置換基はR2 l として示したものの中から選択することができる。R16 l はR15 l として示したものの中から選択することができる。その上、R15 l とR16 l は共同して5−、6−又は7−員のヘテロ環を形成することもできる。本発明の化合物はさらに上述の化合物と生理学的に許容される酸との塩を含む。
本発明の化合物を合成するためには公知のペプチド合成法を用いることができる。すなわち、個々のアミノ酸を逐次カップリングさせてもよいし、適当な短いペプチドフラグメントどうしをカップリングさせてもよい。逐次カップリング法では、C−末端から出発して、1段階のカップリング反応で1個のアミノ酸の分だけ段階的にペプチド鎖が伸びる。ペプチドフラグメントのカップリング法では、異なる長さのペプチドフラグメントどうしをカップリングさせることができ、反応に供されるペプチドフラグメントもまた、個々のアミノ酸を逐次カップリングさせるか、あるいはより小さなペプチドフラグメントどうしのカップリングによって得ることができる。
高分子担体上でのペプチド合成はアミノ酸誘導体である出発物質が溶解する適当な不活性有機溶媒中で行うことができる。しかしながら、溶媒としては、DMF、DCM、NMP、アセトニトリル、DMSOやこれらの溶媒の混合物のような樹脂を膨潤させる性質をもつものがさらに望ましい。ペプチド合成に続いて、ペプチドは高分子担体から遊離される。種々な樹脂を用いたペプチド合成におけるペプチドの遊離の条件は文献に明らかにされている。最も一般的に用いられる遊離反応は酸触媒又はパラジウム触媒を用いたものであり、前者は例えば液化無水フッ化水素、無水トリフルオロメタン硫酸、希釈あるいは飽和トリフルオロ酢酸や、酢酸/ジクロロメタン/トリフルオロエタノ−ルの混合物中で処理される。後者はモルホリンのような弱塩基の存在下で、THFあるいはTHF−DCM混合液中で処理することができる。ある種の保護基もまたこれらの条件下で遊離させることができる。
[請求項の化合物の使用方法]
別の実施の形態において、本発明は、哺乳動物、例えばヒトに式Iの化合物あるいは式Iの化合物の混合物を治療上有効な量だけ投与することによる、哺乳動物の固形腫瘍(例えば肺、乳房、結腸、前立腺、膀胱、直腸の腫瘍や子宮内膜の腫瘍)や血液学上の悪性腫瘍(例えば白血病やリンパ腫)の形成を部分的又は総合的に抑制するか、さもなければ治療する(例えば、腫瘍の進行の抑制や腫瘍の縮小化をする)ための方法を提供する。化合物あるいは化合物の混合物は単独でも投与できるが、化合物と薬学上許容される媒体あるいは希釈剤を含む医薬組成物の形でも投与できる。化合物の投与は、薬剤として、好ましくは腫瘍学上の薬剤として、好都合であるいかなる方法によってもよく、経口薬として、あるいは例えば皮下、静脈、筋肉内、腹膜腔内、鼻腔、直腸への投与のような非経口の方法によって投与してもよい。式Iの化合物あるいは化合物の混合物は単独でも投与でき、あるいは選択される投薬法に対応して薬学上許容される媒体と式Iの化合物あるいは化合物の混合物とを含む医薬組成物として投与することもできる。そのような医薬組成物は配合薬、すなわちさらに別の治療上の活性成分を含んでいてもよい。
[実施例]
以下の実施例中、タンパク質を構成するアミノ酸を公知の3文字のコードを用いて略記する。この他に用いる省略記号は、TFA=トリフルオロ酢酸、Ac=酢酸、DCM=ジクロロメタン、DMSO=ジメチルスルホキシド、Bu=ブチル、Et=エチル、Me=メチル、Bzl=ベンジルである。列挙した化合物のうち、特に別記しない限り、タンパク質を構成するアミノ酸は全てL−アミノ酸であるものとする。他の省略記号の例は、Me2Val=N,N−ジメチルバリン、MeVal=N−メチルバリン、Bn=ベンジル、Me2Aib=[2−N,N−ジメチルアミノ]−イソ酪酸である。
[一般的操作]
本発明のペプチドを、上述した標準的なZ−法及びBoc−法を用いた古典的溶液合成、又はBoc及びFmoc保護基技術を用いた固相合成の標準的方法により合成する。
反応完了後(nevative Kaiser test)、樹脂を、水、イソプロパノール、DMF及びジクロロメタンで数回洗浄した。
[ペプチドの精製及び特性づけ]
ゲルクロマトグラフィー(SEPHADEX G-10、G-15/10%HOAc、SEPHADEX LH2O/MeOH)、中圧クロマトグラフィー(固定層:HD-SILC-18、20-45μm、100Å、移動層:A=0.1%TFA/MeOH、B=0.1%TFA/水による勾配)、分取HPLC(固定層:水Delta-Pak C-18、15μm、100Å、移動層:A=0.1%TFA/MeOH、B=0.1%TFA/水による勾配)、又は結晶化により行われる。
[実施例1]
[N−メチル−L−ピペリジン−2−カルボニル]−Val−MeVal−Pro−Pro−NHBn(化合物1)及び [N−メチル−D−ピペリジン−2−カルボニル]−Val−MeVal−Pro−Pro−NHBn(化合物2)
N−メチルピペリジン−2−カルボン酸の製造法 N−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸エチルエステル(5.1g)を、100mlのメタノールと、10mlの水との混合物に溶解した。NaOH(8g)を添加し、反応混合物を室温にて一晩攪拌した。次いで得られた溶液を、塩酸により中和し、蒸発乾固し、トルエンを用いて4回蒸発させた。得られた粉体残留物を次工程に直接使用した。
上記のように調製した残留物(5.05g)とH−Val−MeVl−Pro−Pro−NHBn×HCl(4.88g)を50mlの乾燥DMFに溶解した。溶液を氷浴中で冷却した後、1。52gのDEPCNと2.66mlのトリエチルアミンを添加した。反応混合物を0℃にて2時間次いで室温にて一晩攪拌した。DMFを減圧下に蒸発除去した。残留物をジクロロメタンで希釈し、有機層を塩酸(pH2)と水とで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。得られたジアステレオマー混合物を、ヘプタン/酢酸エチルとジクロロメタン/メタノールによる勾配を有するフラッシュクロマトグラフィーで分離した。上記のHPLC条件下での(C-18逆相)、異性体1の保持時間は14.9分、異性体2の保持時間は15.8分であった。両異性体につき高速原子衝突質量分析で特性づけを行った([M+H]+=639)。
Me2Aib−Val−MeVal−Pro−Pro−NHBn(化合物3)の製造
2−[N,N−ジメチルアミノ]−イソ酪酸の調製 2−アミノ−イソ酪酸(10.3g)を200mlのメタノールに溶解した。25mlのホルムアミド水溶液と、1gの10%Pd/Cとを添加し、反応混合物を室温にて一晩水素添加に付した。触媒を濾過し、濾液を蒸発乾固した。残留物をイソプロパノールから晶出させ、4.8gの所望の生成物を得た。
2−[N,N−ジメチルアミノ]−イソ酪酸(1.3g、10mmol)及び5.5g(10mmol)のH−Val−MeVal−Pro−Pro−NHBn×HClを50mlの乾燥DMFに溶解した。0℃に冷却した後、1.6gのDEPCN(10mmol)及び2.9mlのトリエチルアミンを反応混合物に添加した。得られた反応混合物を0℃にて2時間、室温にて一晩攪拌した。次いで氷水(50ml)を添加し、得られた混合物をジエチルエーテルで2度抽出した。エーテル抽出物を1NのNaOH(1×)とNaCl水溶液(3×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した。HCl/エーテルを用いて、生成物を100mlのジエチルエーテルから晶出させ、アセトンから再結晶させて1.2gの所望の生成物を得た。生成物を高速原子衝突質量分析により特性づけに付した([M+H]+=627)。
[N,N−ジメチル−2−エチル−2−フェニルグリシル]−Val−MeVal−Pro−Pro−NHBn×HCl(化合物4)の調製
[N,N−ジメチル−2−エチル−2−フェニルグリシル]−Val−MeVal−Pro−Pro−NHBn×HCl 2.07g(10mmol)のN,N−ジメチル−2−エチル−2−フェニルグリシン及び5.5g(10mmol)のH−Val−MeVal−Pro−Pro−NHBn×HClを100mlの乾燥DMFに溶解した。0℃に冷却後、1.6gのDEPCN(10mmol)と2.9mlのトリメチルアミンを添加した。反応混合物を0℃にて2時間、室温にて一晩攪拌し、上記のように後処理した。粗生成物をHCl/エーテルによりジエチルエーテルから晶出させ、4gの所望の生成物を得た。生成物を高速原子衝突質量分析により特性づけを行った([M+H]+=703)。
[N−メチル−D−Pro]−Val−MeVal−Pro−Pro−NHBn(化合物5)
Z−D−Pro−Val−MeVal−Pro−Pro−NHBnの調製
3.74gのZ−D−Pro−OH(15mmol、BACHEM)及び8.25gのH−Val−MeVal−Pro−Pro−NHBn×HCl(15mmol)を、80mlの乾燥DMFに溶解した。0℃に冷却した後、2.4gのDEPCN(2.25ml、15mmol)と4.2mlのトリエチルアミン(30mmol)を添加した。反応混合物を0℃にて数時間、室温にて一晩攪拌し、DMFを減圧下に蒸発させた。残留物を酢酸エチルで希釈し、希硫酸(pH2)、水、NaOH希薄水溶液(pH9〜10)、及び水で十分に洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し、9.2gの所望の、保護基を有するペンタペプチドを得た。
8.2g(11mmol)のZ−D−Pro−Val−MeVal−Pro−Pro−HNBnを70mlのメタノールに溶解した。0.7mlの濃塩酸と0.3gの10%パラジウム/木炭を溶液に添加した後、得られた混合物を水素添加した。濾過と溶媒の蒸発により得られた残留物を、水に溶解し、pHを2に調節し、酢酸エチルで2度抽出した。水層のpHを9〜10に調整し、ジクロロメタンで2度抽出した。有機抽出物を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルに再度溶解し、HCl/エーテルを添加して塩酸塩として晶出させ、6.5gの所望の生成物を得た。
1.94g(3mmol)のD−Pro−Val−MeVal−Pro−Pro−NHBnを、30mlのメタノールに溶解した。次いでこの溶液に、0.3gの10%パラジウム/木炭と、1.5mlホルムアミド水溶液を添加し、反応混合物を水素添加に付した。濾過と、溶媒の蒸発の後、残留物を水に溶解し、pHを2に調整し、ジエチルエーテルで二度、ジクロロメタンで更に数回抽出した。水層のpHを9〜10とし、ジクロロメタンで二度抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固した。残留物を塩酸塩として晶出させ、0.5gの所望の生成物を得、高速原子衝突質量分析で特性づけを行った([M+H]+=625)。
Xaa: N−メチルバリン
Xab: プロリルN−ベンジルアミド
Xac: L−N−メチルピペリジン−2−カルボン酸
Xad: D−N−メチルピペリジン−2−カルボン酸
Xae: N−メチル−L−プロリン
Xaf: N−メチル−L−チアゾリン−4−カルボン酸
Xag: N,N−ジメチルグリシン
Xah: L−プロリンXai: L−ピペリジン−2−カルボン酸
Xak: 2−[N,N−ジメチルアミノ]−イソ酪酸
Xal: L−チアゾリジン4−カルボン酸
Xam: N−プロピル−D−ピペリジン−2−カルボン酸
Xan: L−3,4−ジデヒドロプロリン
Xao: D−ピペリジン−2−カルボン酸
Xap: プロリンtert−ブチルエステル
Xaq: N−エチル−D−ピペリジン−2−カルボン酸
Xar: N−メチル−[2,2,5,5−テトラメチル]−L−チアゾリジン2−カルボン酸
Xas: N−イソプロピル−D−ピペリジン−2−カルボン酸
Xat: N,N−ジメチル−2−シクロプロピルグリシン
Xau: N,N−ジメチル−2−エチル−2−フェニルグリシン
Xav: D−プロリンXaw: N−メチル−D−プロリン
Xax: N,N−ジメチル−2−[2−フルオロ]フェニルグリシン
Xay: 1−アザ−[3,3,0]ビシクロオクチル−5−カルボン酸
Xaz: N,N−ジメチル−2−[4−フルオロ]フェニルグリシン
Xba: N−メチル[2,2,5,5−テトラメチル]−チアゾリジン2−カルボン酸
Xbb: 2−(R,S)−エチル−2−フェニルグリシン
Xbc: D,L−1−アミノインダン−1−カルボン酸
Xbd: N,N−ジメチル−2−(R,S)−2−フェニルグリシン
Xbe: 2−[N,N−ジメチルアミノ]インダン−2−カルボン酸
Xbf: 5−[N,N−ジメチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−5−カルボン酸Xbg: N−イソプロピル−2−(R,S)−エチル−2−フェニルグリシン
Xbh: 1−[N,N−ジメチルアミノ]インダン−2−カルボン酸
Xbi: N,N−ジメチル−2−プロピル−2−フェニルグリシン
Xbk: N,N−ジメチル−2−[4−メトキシ]フェニルグリシン
Xbl: N−メチル−3−ヒドロキシ−D,L−バリン
Xbm: N,N−ジメチル−D,L−2−イソプロピル−2−フェニルグリシン
Xbn: プロリン−N−メトキシ−N−メチルアミド
Xbo: N−メチルピペリジン−2−カルボン酸
Xbp: プロリン−イソプロピルアミド
Xbq: プロリンイソオキサゾリジニル
Xbr: プロリン−N−メトキシ−N−ベンジルアミド
Xbs: N−メチル−D,L−プロリンXbt: プロリン−[5−フェニル]イソオキサゾリジニル
Xbu: N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−1−カルボン酸
Xbv: N−メチルアゼチジン−2−カルボン酸
Xbw: N−イソプロピルアゼチジン−2−カルボン酸
Xbx: プロリン−tert−ブチルアミド
Xby: N,N−ジメチル−[O−メチル]セリン
Xbz: N,N−ジメチル−[O−メチル]スレオニン
Xca: N−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸
Xcb: プロリンペンチル(3)アミド
Xcc: プロリン−(R)−フェネチルアミド
Xcd: プロリン−(S)−フェネチルアミド
Xce: 1−[N,N−ジメチルアミノ]シクロヘキシル−1−カルボン酸
Xcf: 1−[N,N−ジメチルアミノ]シクロペンチル−1−カルボン酸
Xcg: 1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸
Xct: N−メチル−L−イソロイシン
表2: 選定された化合物のFAB−MS分析結果
植物活性の評価
In vitro 法 付着細胞系列用の標準的方法、例えば微小栽培体テトラゾリウムアッセイ(MTT:microculture tetrazolium assay)により細胞毒性を測定した。この方法の詳細は刊行物に記載されている(Alley, M. C.等著、Cancer Research 48: 589-601、(1988))。指数関数的に成長する培養体のHT−29結腸がん種細胞を用いて微小プレート培養体(microtiter plate culture)を得た。96−ウェルプレート中(150mLの培地中)、ウェルごとに5000〜20000細胞を散布し、37℃にて一晩栽培した。10-4Mから10-10Mの10倍希釈として被検化合物を添加した。次いで細胞を48時間培養した。各ウェルごとの生存可能細胞の数を求めるためにMTT染料を添加した(3mg/mLの、3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミドの、塩類溶液50mL)。この混合体を37℃にて5時間培養し、次いで50mLの25%SDS(pH2)を、各ウェルに添加した。一晩培養後、ELISAリーダーを用いて各ウェルの550nmにおける吸収を測定した。複製ウェルから得たデータの平均+/−SD値を、T/C(%)の式を用いて計算した(処理後生存可能細胞/対照(%))。50%成長阻害のT/C値を与える被検化合物濃度をIC50とした。
本発明の化合物について、臨床的有用性の指標とされるin vivo活性に関する種々の予備臨床分析法のいずれかにより更に実験を行うことも可能である。このような分析法は、好ましくはヒトの器官等の腫瘍組織の予め移植されたヌードマウスを用いて(この分野では「異種移植」として周知である)行われる。異種移植耐性マウスに被検化合物を投与した後に、その抗ガン作用についての評価を行った。
を用いて計算した。
SEQ ID NO: 2:化合物5、6、8、20、45、48、51〜53、60、66、109〜118、143、146、149、152、155、158、161、167、170、173、 SEQ ID NO: 3:化合物11、 SEQ ID NO: 4:化合物21。
Claims (45)
- 下式
{式中、
Aが、式IVa
で示され、
maが1又は2を意味し、R7 aが水素又はアルキルを意味し、Raが水素、非置換又はフッ素置換アルキルを意味するα−アミノ酸誘導体、又は
式Va
で示され、
R7 aが水素又はアルキルを意味し、Raが水素、非置換又はフッ素置換されたアルキルを意味するα−アミノ酸誘導体、又は
式Xa
で示され、
naが1、2又は3を意味し、R7 aが水素原子又はアルキルを意味し、Raが水素、非置換アルキル又はフッ素置換アルキルを意味するα−アミノ酸残基を意味し、
Bが、バリン、イソロイシン、アロイソロイシン、ノルバリン、2−tert−ブチルグリシン又は2−エチルグリシン残基、又は
式IIb
で示され、
R1 bが水素を意味し、R2 bがアルキル又はアルケニルを意味し、或いは、R1 bとR2 bとが共同でイソプロピリデン基を形成するα−アミノ酸残基を意味し、
DがN−アルキルバリン残基、N−アルキル−2−エチルグリシン残基、N−アルキル−2−t−ブチルグリシン残基、N−アルキルノルロイシン残基、N−アルキルイソロイシン残基、N−アルキルアロイソロイシン残基又はN−アルキルノルバリン残基、又は
式IId
で示され、
Rdが水素、非置換又はフッ素置換アルキルを意味し、R1 dが水素を意味し、R2 dがアルキル、置換アルキル又はアルケニルを意味し、或いは、R1 dとR2 dとが共同でイソプロピリデン基を形成するα−アミノ酸残基、又は
式IIId
で示され、
ndが1又は2を意味し、R3 dが水素、アルキル又はフッ素置換アルキルを意味し、Xdが水素を意味し、或いは、ndが1であり、かつXdがフッ素、ヒドロキシ、メトキシ又はエトキシを意味するα−アミノ酸残基を意味し、
Eが、プロリル、チアゾリジニル−4−カルボニル、ホモプロリル、又はヒドロキシプロリル残基、又は
式IIe
で示され、
neが0、1又は2を意味し、R1 eが水素、非置換又はフッ素置換アルキルを意味し、R2 e及びR3 eが、それぞれ互いに無関係に水素原子又はアルキルを意味し、R4 eが水素原子、ヒドロキシ、アルコキシを意味し、R5 eが水素原子又はフッ素原子を意味し、或いは、neが1であり、かつR3 eとR4 eが共同して二重結合を形成し、或いは、neが1であり、かつR4 eとR5 eが共同して二重結合酸素ジラジカルを形成し、或いは、neが1又は2であり、かつR1 eとR2 eが共同して二重結合を形成するα−アミノ酸残基、又は
式IIIe
で示され、
Reがアルキルを意味し、R1 eが水素又は非置換又はフッ素置換アルキルを意味するアミノシクロペンタンカルボン酸残基を意味し、
Fがプロリル、チアゾリジニル−4−カルボニル、ホモプロリル、又はヒドロキシプロリル残基、又は
式IIf
で示され、
nfが0、1又は2を意味し、R1 fが水素原子、又は非置換又はフッ素置換アルキルを意味し、R2 fとR3 fはそれぞれ互いに無関係に水素原子あるいはメチルを意味し、R4 fが水素原子、ヒドロキシ、アルコキシ又はフッ素原子を意味し、R5 fが水素原子又はフッ素原子を意味し、或いは、nfが1であり、かつR3 fとR4 fが共同して二重結合を形成し、或いは、nfが1であり、かつR4 fとR5 fが共同して二重結合酸素ジラジカルを形成し、或いは、nfが1又は2であり、かつR1 fとR2 fが共同して二重結合を形成するα−アミノ酸残基、又は
式IIIf
で示され、
Rfがアルキルを意味し、R1 fが水素、非置換又はフッ素置換アルキルを意味する2−又は3−アミノシクロペンタンカルボン酸残基、又は
N−アルキルグリシン残基、又は
N−アルキルアラニン残基を意味し、
Gが式IIg
で示され、
R1 gが水素原子又はアルキル基を意味し、R2 gが水素原子、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、フェニル又は置換フェニルを意味し、或いは、R1 gとR2 gとがα−炭素原子とともにC5−C6環又はベンゼン環の縮合したC5環を形成するα−アミノ酸残基を意味し、
Kが、式IIk
で示され、
R1 kが水素、又はアルキルを意味し、R2 kが水素、アルキル、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、フェニル、又は置換フェニルを意味し、或いは、R1 gとR2 gがα−炭素原子と共同でシクロペンタン環又はベンゼン環の縮合したシクロペンタン環を形成するα−アミノ酸残基を意味し、
Lが置換又は非置換アミノ、ヒドラジド、アルコキシ、チオアルコキシ、アミノオキシ又はオキシマト基を意味し、
rおよびsが互いに無関係に0または1を意味する。}、
で表わされる化合物。 - Aが式IVaで示されるα−アミノ酸残基であり、
R7 aがメチル、エチル又はイソプロピルを意味し、Raが水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピル、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−メチル−2−フルオロエチル、1−フルオロメチル−2−フルオロエチル又は1−メチル−2−フルオロエチルを意味することを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - Aが式Vaで示されるα−アミノ酸残基であり、
R7 aがメチル、エチル又はi−プロピルを意味し、Raが水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピル、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−メチル−2−フルオロエチル、1−フルオロメチル−2−フルオロエチル又は1−メチル−2−フルオロエチルを意味することを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - Aが式Xaで示されるα−アミノ酸残基であり、
R7 aがメチル、エチル、i−プロピルを意味し、Raが水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピル、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−メチル−2−フルオロエチル、1−フルオロメチル−2−フルオロエチル又は1−メチル−2−フルオロエチルを意味することを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - Bが式IIbで示される残基であり、
R1 bが水素を意味し、R2 bがシクロプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、メトキシメチル、1−メトキシエチル又は1−メチルビニルを意味することを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - DがN−アルキルバリン残基、N−アルキル−2−エチルグリシン残基、N−アルキル−2−t−ブチルグリシン残基、N−アルキルノルロイシン残基、N−アルキルイソロイシン残基、N−アルキルアロイソロイシン残基又はN−アルキルノルバリン残基であり、前記N−アルキル基がメチル又はエチルであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- Dが式IIdで示されるα−アミノ酸残基であり、
R1 dが水素原子を意味し、R2 dがシクロプロピル、メトキシメチル、1−メトキシエチル又は1−メチルビニルを意味することを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - Dが式IIIdで示されるα−アミノ酸残基であり、
R3 dが水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピル、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−メチル−2−フルオロエチル又は1−フルオロメチル−2−フルオロエチルを意味し、Xdが水素原子を意味し、或いは、ndが1であり、Xdがフッ素原子又はヒドロキシ、メトキシ又はエトキシ基であることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - Eが式IIeで示されるα−アミノ酸残基であり、
R1 eが水素、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピル、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−メチル−2−フルオロエチル又は1−フルオロメチル−2−フルオロエチルを意味し、R2 eおよびR3 eがそれぞれ互いに無関係に水素又はメチルを意味し、R4 eが水素原子又はヒドロキシ、メトキシ又はエトキシ基を意味し、R5 eが水素原子又はフッ素原子を意味し、或いは、neが1であり、かつR3 eおよびR4 eが共同で二重結合を形成し、或いは、neが1であり、かつR4 eおよびR5 eが共同で二重結合酸素ジラジカルを形成し、或いは、neが1又は2であり、R1 eおよびR2 eが共同で二重結合を形成することを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - Eが式IIIeで示されるアミノシクロペンタンカルボン酸残基であり、
Reがメチル又はエチルを意味し、R1 eが水素原子、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−メチル−2−フルオロエチル又は1−フルオロメチル−2−フルオロエチルを意味することを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - Fが式IIfで示されるα−アミノ酸残基であり、
R1 fが水素原子、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピル、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−メチル−2−フルオロエチル又は1−フルオロメチル−2−フルオロエチルを意味し、R2 fが水素原子又はメチルを意味し、R3 fが水素原子又はメチルを意味し、R4 fが水素原子、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、フッ素原子を意味し、R5 fが水素原子又はフッ素原子を意味し、或いは、nfが1であり、かつR3 fとR4 fとが共同で二重結合を形成し、或いは、nfが1であり、かつR4 fとR5 fとが共同で二重結合酸素ジラジカルを形成し、或いは、nfが1又は2であり、かつR1 fとR2 fとが共同で二重結合を形成することを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - Fが式IIIfで示される2−又は3−アミノシクロペンタンカルボン酸残基であり、
Rfがメチル又はエチルを意味し、R1 fが水素原子、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、シクロプロピル、2−フルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、1−メチル−2−フルオロエチル又は1−フルオロメチル−2−フルオロエチルを意味することを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - FがN−アルキルグリシン残基、N−アルキルアラニン残基であり、N−アルキル基がメチル又はエチルを意味することを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- Gが式IIgで示されるα−アミノ酸残基であり、
R1 gが水素原子、メチル、エチル、n−プロピルを意味し、R2 gが水素原子、エチル、i−プロピル、t−ブチル、i−ブチル、2−メチルプロピル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、チアゾリル−2−メチル、ピリジル−2−メチル、n−ブチル、2、2−ジメチルプロピル、ナフチルメチル、n−プロピル、フェニル又は置換フェニルを意味し、フェニルの置換基が1個以上のハロゲン原子、1個以上のC1−C4アルキル、メトキシ、エトキシ、ニトロ又はトリフルオロメチル、又はジオキソメチレンであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - Kが式IIk示されるα−アミノ酸であり、
R1 kが水素原子、メチル、エチル又はn−プロピルを意味し、R2 kが水素原子、エチル、i−プロピル、t−ブチル、i−ブチル、2−メチルプロピル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、チアゾリル−2−メチル、ピリジル−2−メチル、n−ブチル、2、2−ジメチルプロピル、ナフチルメチル、n−プロピル、フェニル又は置換フェニルを意味し、フェニルの置換基が1個以上のハロゲン原子、1個以上のC1−C4アルキル、メトキシ、エトキシ、ニトロ又はトリフルオロメチル、又はジオキソメチレンを含み、或いは、R1 gおよびR2 gがα−炭素原子と共にシクロペンタン環又はベンゼン環が縮合したシクロペン環を形成することを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - Lが式II1で示されるアミノ基
であり、
R1 lが水素原子、直鎖状又は分枝状の飽和又は不飽和C1−C18アルコキシ基、置換又は非置換アリールオキシ基、置換又は非置換アリール−C1−C6アルコキシ基、置換又は非置換アリールオキシ−C1−C6アルコキシ基(アリールの置換基は1個以上のハロゲン原子、1個以上のC1−C4アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジオキシメチレン又はニトロ基を含む)、又はヘテロアリール−C1−C6アルコキシ基を意味し、
R2 lが水素原子、直鎖状又は分枝状のC1−C18アルキル基、直鎖状又は分岐状C2−C18アルケニル基、C3−C10シクロアルキル基、アリール又は置換アリール基(アリールの置換基は1個以上のハロゲン原子、1個以上のC1−C4アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基、C1−C7アルコキシカルボニル基、ジオキシメチレン基、C1−C7アルキルスルホニル基、アミノ基、又はC1−C6ジアルキルアミノ基を含む)、又は、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、1,2,4−又は1,2,3−トリアゾール、ピラジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソインドール、インダゾール、キノリン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール又はピリジンから誘導されるヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基(ヘテロアリールの置換基は1個以上のC1−C6アルキル、ヒドロキシ又はフェニル基を含む)を意味することを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - R2 lが式IIr
で示される基であり、
alが0、1、2、3、4又は5であり、R3 lがメチル、エチル、n−プロピル又はi−プロピルを意味し、R4 lが飽和又は部分的に不飽和の炭素原子数約3〜約10の炭素環基、アリール基又は置換アリール基(アリールの置換基は1個以上のハロゲン原子、1個以上のC1−C4アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基、C1−C7アルコキシカルボニル基、ジオキシメチレン基、C1−C7アルキルスルホニル基、アミノ基又はC1−C6ジアルキルアミノ基を含む)、又は、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、1,2,4−又は1,2,3−トリアゾール、ピラジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソインドール、インダゾール、キノリン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール又はピリジンから誘導されるヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基(ヘテロアリールの置換基は1個以上のC1−C6アルキル、ヒドロキシル又はフェニル基を含む)を意味することを特徴とする、請求項16に記載の化合物。 - R2 1が式IIIr
で表わされる基であり、
W1がN(R6 1)基、酸素原子、硫黄原子を意味し、R5 l及びR6 lがそれぞれ相互に無関係に水素原子、C1−C4アルキル基、C3−C7シクロアルキル基、アリール基、アリールメチル基、置換アリール基又は置換アリールメチル基(アリールの置換基は1個以上のハロゲン原子、1個以上のC1−C4アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基、C1−C7アルコキシカルボニル基、ジオキシメチレン基、C1−C7アルキルスルホニル基、アミノ基又はC1−C6ジアルキルアミノ基を含む)を意味し、或いは、R6 1がC1−C18アルカノイル基又はベンゾイル基を意味することを特徴とする、請求項16に記載の化合物。 - Lが式Vl
で示されるヒドラジド基であり、
R12 lが水素原子、直鎖状又は分枝状C1−C8アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、C3−C8シクロアルキル−C1−C4アルキル基、アリール基、アリール−C1−C4アルキル基、置換アリール基又は置換アリール−C1−C4アルキル基(アリールの置換基は1個以上のハロゲン原子、又は1個以上のメトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジオキシメチレン,ニトロ、シアノ、C1−C7アルコキシカルボニル、C1−C7アルキルスルホニル、アミノ又はC1−C7ジアルキルアミノ基を含む)、又は、ヘテロアリール−C1−C4アルキル基(ヘテロアリールがイミダゾール、ピロール、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、1,2,4−又は1,2,3−トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラン、インドール、イソインドール、インダゾール又はキノリンから誘導され、ヘテロアリールの置換基が1個以上のC1−C6アルキル、ヒドロキシル又はフェニル基を含む)を意味し、
R11 lが水素原子を意味し、或いは、rが1、sが1、或いはrとsの双方が1を意味し、R11 lが直鎖状又は分枝状C1−C8アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、C3−C8シクロアルキル−C1−C4アルキル基、アリール−C1−C4アルキル基、アリール基、置換アリール−C1−C4アリール基又は置換アリール基(アリールの置換基は1個以上のハロゲン原子、又は1個以上のC1−C4アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基、C1−C7アルコキシカルボニル基、ジオキシメチレン基、C1−C7アルキルスルホニル基、アミノ基又はC1−C6ジアルキルアミノ基を含む)、又は、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、1,2,4−又は1,2,3−トリアゾール、ピラジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソインドール、インダゾール、キノリン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール又はピリジンから誘導されるヘテロアリール基、ヘテロアリール−C1−C4アルキル基、置換ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール−C1−C4アルキル基(ヘテロアリールの置換基は1個以上のC1−C6アルキル、ヒドロキシル又はフェニル基を含む)を意味し、或いは、
R11 lおよびR12 lが共同でプロピレン橋又はブチレン橋を形成することを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - Lが式−W−R13 lで示される1価の基であり、
Wが酸素又は硫黄を意味し、
R13 lがC3−C10シクロアルキル、直鎖又は分岐状C2−C16アルケニルメチル、C1−C16アルキル又はハロゲン置換C1−C16アルキル基を意味し、又は
R13 lが式−(CH2)e−R14 lで示される一価の基であり、eが1、2又は3を意味し、R14 lが飽和又は部分的に不飽和のC3−C10炭素環基を意味し、又は
R13 lが式−[CH2−CH=C(CH3)−CH2]f−Hで示される一価の基であり、fが1、2、3又は4を意味し、又は
R13 lが式−[CH2−CH2−O]g−CH3で示される一価の基であり、gが1、2、3、4又は5を意味し、又は
R13 lが式−(CH2)h−Xで示される一価の基であり、hが0、1、2又は3を意味し、Xがアリール基又は置換アリール基(アリールの置換基が1個以上のハロゲン原子、又は1個以上のC1−C4アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基、C1−C7アルコキシカルボニル基、ジオキシメチレン基、C1−C7アルキルスルホニル基、アミノ基、C1−C6ジアルキルアミノ基を含む)を意味し、或いは、Xがイミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、1,2,4−又は1,2,3−トリアゾール、ピラジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソインドール、インダゾール、キノリン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール又はピリジンから誘導されるヘテロアリール基又は置換へテロアリール基(ヘテロアリールの置換基は1個以上のC1−C6アルキル、ヒドロキシル又はフェニル基、アリール−C1−C4アルキル基又はヘテロアリール−C1−C4アルキル基を含む)を意味し、又は
R13 lが式−(CH2)b−Wl−R5 lで示される一価の基であり、bが整数を意味し、W1が酸素原子、硫黄原子又はNR6 l基を意味し、R5 lが炭素原子数約3〜約10の飽和又は部分的に不飽和の炭素環基、アリール基又は置換アリール基(アリールの置換基は1個以上のハロゲン原子、1個以上のC1−C4アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基、C1−C7アルコキシカルボニル基、ジオキシメチレン基、C1−C7アルキルスルホニル基、アミノ基又はC1−C6ジアルキルアミノ基を含む)、又は、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール又はチアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、1,2,4−又は1,2,3−トリアゾール、ピラジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソインドール、インダゾール、キノリン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール又はピリジンから誘導されるヘテロアリール基又は置換へテロアリール基(ヘテロアリールの置換基は1個以上のC1−C6アルキル、ヒドロキシ又はフェニル基を含む)を意味し、R6 lが水素原子、C1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキル、C1−C18アルカノイル、ベンゾイル、アリール、アリールメチル、置換アリール基又は置換アリールメチル基(アリールの置換基は1個以上のハロゲン、1個以上のC1−C4アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基、C1−C7アルコキシカルボニル基、ジオキシメチレン基、C1−C7アルキルスルホニル基、アミノ基又はC1−C6ジアルキルアミノ基を含む)を意味することを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - Lが式−O−N(R15 l)(R16 l)のアミノオキシ基であり、
R15 lとR16 lがそれぞれ互いに無関係に水素原子、直鎖状の又は分枝状C1−C8アルキル基、ハロゲン置換された直鎖状又は分岐状C1−C8アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、C3−C8シクロアルキル−C1−C4アルキル基、アリール基、アリール−C1−C4アルキル基、置換アリール基又は置換アリール−C1−C4アルキル基(アリールの置換基は1個以上のハロゲン原子、又は1個以上のC1−C4アルキル基、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基、C1−C7アルコキシカルボニル基、ジオキシメチレン基、C1−C7アルキルスルホニル基、アミノ基又はC1−C6ジアルキルアミノ基を含む)、又は、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、1,2,4−又は1,2,3−トリアゾール、ピラジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソインドール、インダゾール、キノリン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール又はピリジンから誘導されるヘテロアリール基、ヘテロアリールC1−C4アルキル基、置換へテロアリール基、置換へテロアリール−C1−C4アルキル基(ヘテロアリールの置換基は1個以上のC1−C6アルキル、ヒドロキシル又はフェニル基を含む)を意味し、或いは、R15 lとR16 lが窒素原子と共に5、6又は7原子から成るヘテロ環を形成することを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - Lが式−O−N=C(R15 l)(R16 l)で示されるオキシマト基であり、
R15 lとR16 lがそれぞれ互いに無関係に水素原子、直鎖状の又は分枝状C1−C8アルキル基、ハロゲン置換された直鎖状又は分岐状のC1−C8アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、C3−C8−シクロアルキル−C1−C4アルキル基、アリール基、アリール−C1−C4アルキル基、置換アリール基又は置換アリール−C1−C4アルキル基(アリールの置換基は1個以上のハロゲン原子、又は1個以上のC1−C4アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基、C1−C7アルコキシカルボニル基、ジオキシメチレン基、C1−C7アルキルスルホニル基、アミノ基又はC1−C6ジアルキルアミノ基を含む)、又は、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、1,2,4−又は1,2,3−トリアゾール、ピラジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソインドール、インダゾール、キノリン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール又はピリジンから誘導されるヘテロアリール基又は置換へテロアリール基(ヘテロアリールの置換基は1個以上のC1−C6アルキル、ヒドロキシル又はフェニル基を含む)を意味し、或いは、R15 lとR16 lとが炭素原子と共に環状基又は芳香環に縮合した環状基を形成することを特徴とする、請求項1に記載の化合物。 - 下式
により表わされる化合物であって、式中
Aが、D,L−1−アミノインダン−1−カルボニル、2−[N,N−ジメチルアミノ]インダン−2−カルボニル、5−[N,N−ジメチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−5−カルボニル、1−[N,N−ジメチルアミノ]インダン−2−カルボニル、1−[N,N−ジメチルアミノ]シクロヘキシル−1−カルボニルおよび1−[N,N−ジメチルアミノ]シクロペンチル−1−カルボニルから選択されるアミノ酸誘導体であり、
Bが、バリン、イソロイシン、2−t−ブチルグリシンから選択されるアミノ酸の残基であり、
DがN−メチルバリン、N−メチルイソロイシン及びN−メチル−L−2−t−ブチルグリシンから選択されるアミノ酸の残基であり、
E及びFがそれぞれ相互に無関係にプロリン、チアプロリン、ホモプロリン、ヒドロキシプロリン、3,4−ジデヒドロプロリン、4−フルオロプロリン及び3−メチルプロリンから選択されるアミノ酸の残基であり、
Lがアルコキシ基又は式R1 l−N−R2 lで示されるアミノ基であり、R1 lとR2 lが互いに無関係に水素原子、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキル、アルキルアリールから選択されることを特徴とする化合物。 - 下式
により表わされる化合物であって、式中
Aが、D,L−1−アミノインダン−1−カルボニル、5−[N,N−ジメチルアミノ]−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン−5−カルボニル、1−[N,N−ジメチルアミノ]インダン−2−カルボニル、1−[N,N−ジメチルアミノ]シクロヘキシル−1−カルボニル及び1−[N,N−ジメチルアミノ]シクロペンチル−1−カルボニルから選択されるアミノ酸誘導体であり、
Bがバリン残基であり、
DがN−メチルバリン残基であり、
EとFはそれぞれプロリン残基であり、
LがC1−C6アルコキシ又は式R1 l−N−R2 lで示されるアミノ基であり、このR1 lとR2 l がそれぞれ互いに無関係に水素原子、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、直鎖状、環状又は分枝状のC1−C10アルキル、フェニルアルキルから選択されることを特徴とする化合物。 - 治療上有効な量の請求項1〜30のいずれか1項に記載の化合物を含む、哺乳動物の悪性腫瘍を処置するための医薬組成物。
- 哺乳動物がヒトであることを特徴とする、請求項31に記載の医薬組成物。
- Lが置換または非置換のアミノまたはヒドラジドであることを特徴とする、請求項1に記載の化合物。
- 請求項33に記載の化合物と薬学上許容される媒体または希釈剤を含む医薬組成物。
- Lが式II1で示されるアミノ基
であり、
R1 lが水素原子、直鎖状又は分枝状の飽和又は不飽和C1−C18アルコキシ基、置換又は非置換アリールオキシ基、置換又は非置換アリール−C1−C6アルコキシ基、置換又は非置換アリールオキシ−C1−C6アルコキシ基(アリールの置換基は1個以上のハロゲン原子、1個以上のC1−C4アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジオキシメチレン又はニトロ基を含む)、又はヘテロアリール−C1−C6アルコキシ基を意味し、
R2 lが水素原子、直鎖状又は分枝状のC1−C18アルキル基、直鎖状又は分岐状C2−C18アルケニル基、C3−C10シクロアルキル基、アリール基又は置換アリール基(アリールの置換基は1個以上のハロゲン原子、1個以上のC1−C4アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基、C1−C7アルコキシカルボニル基、ジオキシメチレン基、C1−C7アルキルスルホニル基、アミノ基、又はC1−C6ジアルキルアミノ基を含む)、又は、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、1,2,4−又は1,2,3−トリアゾール、ピラジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソインドール、インダゾール、キノリン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール又はピリジンから誘導されるヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基(ヘテロアリールの置換基は1個以上のC1−C6アルキル、ヒドロキシ又はフェニル基を含む)を意味することを特徴とする、請求項34に記載の組成物。 - R2 lが式IIr
で示される基であり、
alが0、1、2、3、4又は5であり、R3 lがメチル、エチル、n−プロピル又はi−プロピルを意味し、R4 lが飽和又は部分的に不飽和の炭素原子数約3〜約10の炭素環基、アリール基又は置換アリール基(アリールの置換基は1個以上のハロゲン原子、1個以上のC1−C4アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基、C1−C7アルコキシカルボニル基、ジオキシメチレン基、C1−C7アルキルスルホニル基、アミノ基又はC1−C6ジアルキルアミノを含む)、又は、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、1,2,4−又は1,2,3−トリアゾール、ピラジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソインドール、インダゾール、キノリン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール又はピリジンから誘導されるヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール基(ヘテロアリールの置換基は1個以上のC1−C6アルキル、ヒドロキシル又はフェニルを含む)を意味することを特徴とする、請求項35に記載の組成物。 - R2 1が式IIIr
で表わされる基であり、
W1がN(R6 1)基、酸素原子、硫黄原子を意味し、R5 l及びR6 lがそれぞれ相互に無関係に水素原子、C1−C4アルキル、C3−C7シクロアルキル、アリール、アリールメチル、置換アリール又は置換アリールメチル基(アリールの置換基は1個以上のハロゲン原子、1個以上のC1−C4アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基、C1−C7アルコキシカルボニル基、ジオキシメチレン基、C1−C7アルキルスルホニル基、アミノ基又はC1−C6ジアルキルアミノ基を含む)を意味し、或いは、R6 1がC1−C18アルカノイル基又はベンゾイル基を意味することを特徴とする、請求項35に記載の組成物。 - Lが式Vl
で示されるヒドラジド基であり、
R12 lが水素原子、直鎖状又は分枝状C1−C8アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、C3−C8シクロアルキル−C1−C4アルキル基、アリール基、アリール−C1−C4アルキル基、置換アリール又は置換アリール−C1−C4アルキル基(アリールの置換基は1個以上のハロゲン原子、又は1個以上のメトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ジオキシメチレン,ニトロ、シアノ、C1−C7アルコキシカルボニル、C1−C7アルキルスルホニル、アミノ又はC1−C7ジアルキルアミノ基を含む)、又は、ヘテロアリール−C1−C4アルキル基(ヘテロアリール基がイミダゾール、ピロール、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、1,2,4−又は1,2,3−トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラン、インドール、イソインドール、インダゾール又はキノリンから誘導され、このヘテロアリールの置換基は1個以上のC1−C6アルキル、ヒドロキシル又はフェニルを含む)を意味し、
R11 lが水素原子を意味し、或いは、rが1、sが1、或いはrとsの双方が1を意味し、R11 lが直鎖状又は分枝状C1−C8アルキル基、C3−C8シクロアルキル基、C3−C8シクロアルキル−C1−C4アルキル基、アリール−C1−C4アルキル基、アリール基、置換アリール−C1−C4アリール又は置換アリール基(アリールの置換基は1個以上のハロゲン原子、又は1個以上のC1−C4アルキル基、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、シアノ又はニトロ基、C1−C7アルコキシカルボニル基、ジオキシメチレン基、C1−C7アルキルスルホニル基、アミノ基又はC1−C6ジアルキルアミノを含む)、又は、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、1,2,4−又は1,2,3−トリアゾール、ピラジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、イソインドール、インダゾール、キノリン、ピリダジン、ピリミジン、ベンゾイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール又はピリジンから誘導されるヘテロアリール基、ヘテロアリール−C1−C4アルキル基、置換ヘテロアリール基又は置換ヘテロアリール−C1−C4アルキル基(ヘテロアリールの置換基は1個以上のC1−C6アルキル、ヒドロキシル又はフェニルを含む)を意味し、或いは、
R11 lおよびR12 lが共同でプロピレン橋又はブチレン橋を形成することを特徴とする、請求項34に記載の組成物。 - 治療上有効な量の請求項33の化合物を含む、哺乳動物における固形腫瘍の形成を阻害するための医薬組成物。
- 治療上有効な量の請求項33の化合物を含む、哺乳動物の固形腫瘍を処置するための医薬組成物。
- 治療上有効な量の請求項33の化合物を含む、哺乳動物の悪性腫瘍を処置するための医薬組成物。
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