JP2002520335A - ドラスタチン１５誘導体 - Google Patents

ドラスタチン１５誘導体

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JP2002520335A JP2000559135A JP2000559135A JP2002520335A JP 2002520335 A JP2002520335 A JP 2002520335A JP 2000559135 A JP2000559135 A JP 2000559135A JP 2000559135 A JP2000559135 A JP 2000559135A JP 2002520335 A JP2002520335 A JP 2002520335A
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Abstract

(57)【要約】 本発明の化合物は、細胞成長阻害剤であって、式（Ｉ）：Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇのペプチドおよびその塩を含む。ただし、Ａ、Ｄ、およびＥはα−アミノ酸残基を表し、Ｂはα−アミノ酸残基またはα−ヒドロキシ酸残基を表し、Ｆがアミノ安息香酸残基またはアミノシクロアルカンカルボン酸残基を表し、Ｇが一価の基、例えば水素原子、アミノ基、アルキル基、アルキレンアルキルエーテル、アルキレンアルキルチオエーテル、アルキレンアルデヒド、アルキレンアミド、β−ヒドロキシアミノ基、ヒドラジド基、アルコキシ基、チオアルコキシ基、アミノオキシ基、オキシマト基、アルキレンアリール基、アルキレンエステル、アルキレンスルホキシド、またはアルキレンスルホンを表す。本発明の別の面には、式（Ｉ）および医薬的に許容可能な担体の化合物を含む医薬組成物が含まれる。本発明の追加の態様は、哺乳動物、例えばヒトの腫瘍を治療する方法であり、医薬的に許容可能な組成物中の式（Ｉ）の化合物を有効量哺乳動物に投与することを含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 [関連する出願] これは、シリアル番号０９/１１２２４９、１９９８年7月8日に優先権を持つ
続きと請求の範囲であり、教示はそれらをそのまま全部をここで統合するもので
ある。
【０００２】 ［発明の背景］ 細胞成長の阻害剤として顕著な活性を有する短鎖ペプチドは、インド洋のアメ
フラシDolabella auricularia から単離されたものが多い（Bai, et al., Bioch
em. Pharmacology, 40: 1859-1864 (1990)；Beckwith, et al., J. Natl. Cnace
r Inst., 85: 483-488 (1993)及びその中に引用された文献）。これらには、ド
ラスタチン(Dolastatin)１〜１０（米国特許番号４８１６４４号明細書、Pettit
et al に付与）及びドラスタチン１５（欧州特許出願番号３９８５５８号）に
記載されている。ドラスタチン１５は、例えば、ナショナル・キャンサー・イン
スティチュート(National Cancer Institute)のＰ３８８リンパ球性白血病（Ｐ
Ｓ系）細胞系−種々のタイプの人の悪性腫瘍に対する有効性の強い予言物質であ
る−の成長を顕著に阻害する。Dolabella auricularia に存在する極微量の種々
のドラスタチンペプチド（１００ｋｇのアメフラシ当たり約１ｍｇ）、及びその
結果必然的に発生する評価と使用に十分な量を精製するための困難性が、これら
の化合物の合成に向ける努力に駆り立ててきた（Roux, etal., Tetrahedron, 50
: 5345-5360 (1994)；Shioiri, et al., Tetrahedron, 49: 1913-24 (1993)；Pa
tino, et al., Tetrahedron, 48: 4115-4122 (1992)及びその中に引用された文
献）。しかしながら、合成ドラスタチン１５には、欠点として、水系における低
溶解性及び合成のために高価な出発物質が必要なことがある。このため、順に、
構造的に変更されたドラスタチン１５誘導体の合成そして評価されるに至った（
参照：Bioorg & Med. Chem. Lett., 4: 1947-50 (1994) ；ＷＯ９３／０３０５
４；ＪＰ−Ａ−０６２３４７９０）。
【０００３】 しかしながら、ドラスタチン１５の生物活性を有し、必要な水溶解性及び効率
良く且つ経済的に製造できる合成化合物が必要である。
【０００４】 [発明の要約] 本発明の化合物は、式Iのペプチドおよび酸塩の細胞成長阻害剤を含む。
【０００５】
【化３５】
【０００６】 但し、上記の式においてＡ、Ｄ、およびＥはα-アミノ酸残基を表し、Ｂはα-ア
ミノ酸残基を表し、Ｆがアミノ安息香酸残基またはアミノシクロアルカンカルボ
ン酸残基を表し、Ｇが一価の基例えば水素原子、アミノ基、アルキル基、アルキ
レンアルキルエーテル、アルキレンアルキルチオエーテル、アルキレンアルデヒ
ド、アルキレンアミド、β−ヒドロキシアミノ基、ヒドラジド基、アルコキシ基
、チオアルコキシ基、アミノオキシ基、オキシマト基、アルキレンアリール基、
アルキレンエステル、アルキレンスルホキシドまたはアルキレンスルホンを表す
。
【０００７】 本発明の別の側面において、式（Ｉ）の化合物及び薬学上許容可能な担体を含
む医薬組成物を包含する。
【０００８】 本発明の他の側面は、薬学上受容可能な組成物として、式（Ｉ）で表される化
合物又はその酸塩を治療有効量で、ヒト等の哺乳動物に投与することを特徴とす
る哺乳動物の癌を治療する方法である。
【０００９】 本発明は、ドラスタチン１５に関し、代謝安定性と同様に抗腫瘍活性を持つ化
合物を提供する。
【００１０】 ［発明の詳細な記述］ 本発明は、抗腫瘍活性を有するペプチドに関する。本発明は、またこれらの化
合物を含む医薬組成物、及びこれらの組成物を哺乳動物に投与することによるヒ
ト等の哺乳動物を治療する方法も包含する。
【００１１】 本発明はドラスタチン１５の発見に基ずくものであり、ドラスタチン１５、イ
ンド洋のアメフラシDolabella auricularia から単離されたペプチドは、細胞成
長に効力のある阻害剤である。しかしながら、この化合物は、アメフラシに痕跡
量で存在するだけで、従って単離が困難である。それは、また合成するのに高価
であり、そして低い水溶解性との不利がある。しかしながら、ここに示すように
、ドラスタチン１５はこれらの不利を克服する化合物開発の端緒としての役割を
担うものであり、一方抗腫瘍剤作用を保持するか、或いは天然物に比べてより大
きい抗腫瘍剤作用を示すものである。出願人は、ドラスタチン１５のある構造的
変更により、ドラスタチン１０又は１５に比較して、腫瘍性疾患を治療できる可
能性が驚く程改善された化合物をもたらされることを見出した。このドラスタチ
ン１５誘導体は、複数薬剤−抵抗腫瘍系においても活性を示し、水性溶剤に予想
できないほどの高い溶解性を示す。さらに、本発明の化合物は、下記に詳細に示
すように、便宜的に合成することができる。
【００１２】 本発明の目的において、用語「一価の基」は、第２の電気的に中性の分子片と
一個の共有結合を形成することができる電気的に中性の分子片を意味するもので
ある。一価の基としては、水素原子、アルキル（例、メチル、エチル及びプロピ
ル）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素及び臭素）、アリール（例、フェニル及
びナフチル）、そしてアルコキシ（例、メトキシ及びエトキシ）を挙げることが
できる。隣接するσ結合原子の２個の一価の基は、合体して隣接原子の間にπ結
合を形成することもできる。また、２個の一価の基は、互いに結合して、環構造
（例えばポリメチレン単位による）を形成しても良い。例えば、単位−Ｎ（Ｒ）
Ｒ’［但し、Ｒ及びＲ’は、それぞれ一価の基を表す］は、窒素原子と共に複素
環を形成しても良い。さらに、同じ原子に結合する２個の一価の基は、合体して
２価の基、例えばアルキリデン（例、プロピリデン）又は酸素原子を形成しても
良い。
【００１３】 本発明の目的において、用語「残基」は、分子、例えばアミノ酸又はヒドロキ
シ酸から水分子（１個の酸素、２個の水素）を除去した後の分子片を言う。
【００１４】 本発明の目的では、用語「直鎖アルキル」とは、分岐していない又は直鎖状の
アルキル、例えば直鎖プロピル（ｎ−プロピル、−ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ3）を言う。
【００１５】 本発明の化合物は、式Ｉ：
【００１６】
【化３６】
【００１７】 [但しＡ、Ｄ、およびＥはα−アミノ酸残基を表し、Ｂがα−アミノ酸残基また
はα−ヒドロキシ酸残基を表し、Ｆがアミノ安息香酸残基またはアミノシクロア
ルカンカルボン酸残基（例えばアミノシクロブタンカルボン酸残基、アミノシク
ロペンタンカルボン酸残基、またはアミノシクロへキサンカルボン酸残基）を表
し；およびＧが一価の基を表す]で表すことができる。
【００１８】 式Ｉのペプチドは一般にＬ−アミノ酸からなるが、１個以上のＤアミノ酸から
なることもできる。これらは、塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン酸、メタン
スルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、マロン
酸、硫酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ピルビン酸、ムチン酸、安
息香酸、グルクロン酸、シュウ酸、アスコルビン酸またはアセチルグリシンを含
む生理学的に両立可能な酸の塩として存在することもできる。
【００１９】 以下の本発明についての記載は個々の成分および請求項の化合物の使用方法の
詳細な記載を含む。
【００２０】 本発明の化合物 Ａの帰属 一の態様において、Ａは式ＩＩaのアミノ酸誘導体を表す。
【００２１】
【化３７】
【００２２】 ただし、上式において、ｎaは整数、好ましくは０、１、２または３を表し、Ｒa が一価の基例えば水素原子、または直鎖、分枝または環式の、および1個以上の
好ましくは１から３個の、フッ素原子により置換されることができるＣ1〜Ｃ3ア
ルキル基（適当な例としてメチル、エチル、イソプロピル、２−フルオロエチル
、２，２，２−トリフルオロエチル、１−メチル−２−フルオロエチル、１−フ
ルオロメチル、２−フルオロエチルまたはシクロプロピル；メチル、エチル、ま
たはイソプロピルが挙げられる。）を表す。
【００２３】 この態様において、Ｒ1 aは例えば水素原子またはメチル、エチル、プロピルま
たはフェニル基のような一価の基を表す。フェニル基は置換されることもでき、
適当な置換基は一個以上のハロゲン原子（フッ素、塩素、臭素が好ましい）、Ｃ 1 〜Ｃ4アルキル基、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチルまたはニトロ基が
挙げられる． Ｒ2 a、Ｒ3 a、Ｒ4 a、およびＲ5 aが互いに独立して一価の基、例えば水素原子、ま
たはメチル基を表す。ＲaおよびＲ1 aは合体してプロピレン架橋を形成すること
もできる。
【００２４】 他の態様では、Ａは式ＩＩＩaのアミノ酸誘導体を表す。
【００２５】
【化３８】
【００２６】 但し、Ｒaは式ＩＩaと同義であり、Ｒ1 aが一価の基、例えば水素原子または低級
アルキル基、好ましくはメチル、エチル、プロピル基を表す。
【００２７】 この態様では、Ｒ6 aが一価の基、例えば水素原子、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ8 アルキル（但し１個以上のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子に置換されるこ
とができる）、またはＣ3〜Ｃ8シクロアルキルまたはＣ3〜Ｃ8シクロアルキルキ
ル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4オキソアルキル基（例えばメトキシメチル、
１−メトキシエチル、または１，１−ジメチルヒドロキシメチル基）、Ｃ2〜Ｃ5 アルケニル基（例えば、ビニルまたは１−メチルビニル基）または置換もしくは
無置換のフェニル基を表す。適当なフェニルの置換基は、１個以上のハロゲン原
子、好ましくはフッ素、塩素、または臭素、およびアルキル、メトキシ、エトキ
シ、トリフルオロメチルまたはニトロ基を含む。Ｒ7 aは一価の基、好ましくはメ
チル基またはエチル基を表す。
【００２８】 他の態様では、Ａは式ＩＶaのアミノ酸残基を表す。
【００２９】
【化３９】
【００３０】 但し、ｍaが整数、好ましくは１または２を表す。ＲaおよびＲ7 aは式ＩＩＩa中
のＲaおよびＲ7 aと同義である。
【００３１】 他の態様ではＡは式Ｖaのアミノ酸残基を表す。
【００３２】
【化４０】
【００３３】 但し、ＲaおよびＲ7 aは式ＩＩＩa中のＲaおよびＲ7 aと同義である。
【００３４】 さらなる態様においては、Ａは式ＶＩaの置換プロリン誘導体を表す。
【００３５】
【化４１】
【００３６】 但し、ＲaおよびＲ1 aは式ＩＩa中の、ＲaおよびＲ1 aと同義であり、およびＸａ
が一価の基、好ましくはヒドロキシル、メトキシまたはエトキシ基またはフッ素
原子を表す。
【００３７】 他の態様においては、Ａは式ＶＩＩaのチアプロリル誘導体を表す。
【００３８】
【化４２】
【００３９】 但し、Ｒa、Ｒ1 a、Ｒ2 a、Ｒ3 a、Ｒ4 aおよびＲ5 aは式ＩＩaと同義である。
【００４０】 他の態様では、Ａは式ＶＩＩＩaの１，３−ジヒドロイソインドール誘導体を
表す。
【００４１】
【化４３】
【００４２】 但し、Ｒaは式ＩＩa中のＲaと同義である。
【００４３】 他の態様では、Ａは式ＩＸaの２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−３−
カルボン酸誘導体を表す。
【００４４】
【化４４】
【００４５】 但し、Ｚaが単結合または二重結合を表し、Ｒaは式ＩＩaと同義である。３−カ
ルボニル置換基は、エキソまたはエンド方向のどちらをもとることができる。 Ｂの帰属 Ｂはバリル、イソロイシル、アロ−イソロイシル、ノルバリル、２−tert−ブ
チルグリシル、２−エチルグリシル残基を表す。Ｂは、式ＩＩbのカルボン酸誘
導体も表す。
【００４６】
【化４５】
【００４７】 但し、Ｒ1 bおよびＲ2 bは各々一価の基を表し、Ｒ1 bは、好ましくは水素原子を表
し、Ｒ2 bは、例えばシクロプロピル基、直鎖のまたは分枝のブチル、好ましくは
、tert−ブチル基、メトキシメチル基、１−メトキシエチル基、または１−メチ
ルビニル基を表し、加えてＲ1 bおよびＲ2 bは合体してイソプロピリデン基を表す
ことができる。
【００４８】 Ｄの帰属 Ｄは、Ｎ−アルキルバリル、Ｎ−アルキル−２−エチルグリシル、Ｎ−アルキ
ル−２−tert−ブチルグリシル、Ｎ−アルキル−ノルロイシル、Ｎ−アルキルイ
ソロイシル、Ｎ−アルキル−アロ−イソロイシルまたはＮ−アルキルノルバリル
残基を表し、但しアルキル基は好ましくはメチルまたはエチルを表す。
【００４９】 他の態様において、Ｄは式ＩＩdのα−アミノカルボン酸誘導体を表す。
【００５０】
【化４６】
【００５１】 但し、Ｒdは式ＩＩＩaのＲaと同義であり、Ｒ1 dは一価の基、例えば水素原子
を表し、Ｒ2が一価の基、例えばシクロプロピル基、メトキシメチル基、１−メ
トキシエチル基、または１−メチルビニル基を表す。加えて、Ｒ1 dおよびＲ2 dは
合体してイソプロピリデン基を形成することができる。
【００５２】 代わりに、Ｄは式ＩＩＩdのプロリン誘導体を表すこともできる。
【００５３】
【化４７】
【００５４】 但し、ｎdが整数、例えば１または２を表し、およびＲ3 dは式ＩＩＩaのＲ1 aと
同義であり、Ｘdは一価の基、好ましくは水素原子、およびｎdが１と等しい場合
、ヒドロキシル、メトキシまたはエトキシ基またはフッ素原子を表すことができ
る。
【００５５】 Ｅの帰属 Ｅはプロリル、チアゾリジニル−４−カルボニル、ホモプロリル、またはヒド
ロキシプロリル残基を表し、または式ＩＩeの環式α−アミノカルボン酸残基を
表す。
【００５６】
【化４８】
【００５７】 但し、ｎeが整数、好ましくは０、１または２を表す。Ｒ1 eは式ＩＩＩaのＲ1 a基
と同義である。Ｒ2 eおよびＲ3 eは各々一価の基を表し、および、独立して、水素
原子またはメチル基を表すことができる。Ｒ4 eは一価の基を表し、好ましくは水
素原子、ヒドロキシル、メトキシ、またはエトキシ基、またはフッ素原子を表す
。Ｒ5 eは一価の基を表し、好ましくは水素原子を表す。ｎeが１である場合、Ｒ3 e およびＲ4 eはともに二重結合を形成するか、Ｒ4 eおよびＲ5 eは二重結合の酸素
の基を表すことができる。ｎeが１または２である場合、Ｒ1 eおよびＲ2 eは二重
結合を形成することができる。
【００５８】 他の態様では、Ｅは式ＩＩＩeの２−または３−アミノシクロペンタンカルボ
ン酸残基を表す。
【００５９】
【化４９】
【００６０】 但し、Ｒeは一価の基、例えばメチルまたはエチル基を表し、Ｒ1 eが式ＩＩＩaの
Ｒ1 aと同義である。
【００６１】 Ｆの帰属 一の態様では、Ｆは式ＩＩfのアミノベンゾイル誘導体を表す。
【００６２】
【化５０】
【００６３】 但し、Ｒfは水素原子またはアルキル基、好ましくは、メチル、エチル、また
はプロピル基を表す。カルボニル基は、窒素原子に関してフェニル環の１位（オ
ルト）、２位（メタ）、３位（パラ）に存在することができる。Ｒ1 fおよびＲ2 f が各々独立して、水素原子；ハロゲン原子、例えば、フッ素、塩素、臭素、また
はヨウ素原子；Ｃ1〜Ｃ4アルキル基；メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル
、ニトロ、シアノ、アミノ、またはジメチルアミノ基を表す。加えて、Ｒ1 fおよ
びＲ2 fは合体してジオキシメチレン基を形成することができる。
【００６４】 他の態様において、Ｆは式ＩＩＩfのアミノシクロアルカンカルボン酸残基を
表す。
【００６５】
【化５１】
【００６６】 但し、Ｒfは一価の基を表し、例えば、水素原子または低級アルキル基、好まし
くは、メチル、エチル、またはプロピル基を表す。ａfは整数を表し、例えば０
、１、または２を表す。カルボニル基は、窒素原子に関してシクロアルカン環の
２位または３位に位置している。立体中心は、互いに独立して、ＲまたはＳを表
す。５員環（ａf＝１）では、Ｒ１、Ｓ２およびＳ１、Ｒ２の組み合わせがシス
ペンンタシン誘導体として参照される。一方、Ｒ１、Ｒ２およびＳ１、Ｓ２の組
み合わせはトランスペンタシン誘導体と同様である。
【００６７】 Ｇの帰属 一の態様では、Ｇは式ＩＩgのアミノまたは置換アミノ基を表す。
【００６８】
【化５２】
【００６９】 但し、Ｒ1 lは一価の基を表し、例えば水素原子、直鎖または分枝の、飽和または
不飽和のＣ1〜Ｃ18アルコキシ基、置換されたまたは無置換のアリールオキシ基
、置換されたまたは無置換のアリールＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、置換されたまたは
無置換のアリールオキシＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、またはヘテロアリールＣ1〜Ｃ6 アルコキシ基を表す。アリール基は好ましくはフェニルまたはナフチル基を表す
。ヘテロアリール基は５または６員であり、好ましくは、窒素、酸素、硫黄を含
む環を表し、例えば、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チア
ゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、チオフェニル、フラニル、ピロリル、１，
２，４−または１，２，３−トリアゾリル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフ
ラニル、ベンゾチオフェニル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、ピ
リダジニル、ピリミジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラニル、ベンソチア
ゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリルまたはピリジニル基を表す。 適当なアリールまたはヘテロアリールの置換基は、１個以上のハロゲン原子、好
ましくはフッ素、臭素または塩素；Ｃ1〜Ｃ4アルキル基；メトキシ、エトキシ、
またはトリフルオロメチル基、ジオキシメチレン基、またはニトロ基を含む。
【００７０】 Ｒ2 lは一価の基を表し、例えば水素原子、直鎖または分枝の、飽和のまたは不
飽和のＣ1〜Ｃ18アルキル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、置換または無置換の
アリール基を表し、但しアリール基は好ましくはフェニルまたはナフチルを表す
。適当なアリールの置換基は１個以上のハロゲン、好ましくはフッ素、塩素、ま
たは臭素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメ
チル基、ジオキシメチレン基、ニトロまたはシアノ基、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシカル
ボニル基、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル基、アミノまたはＣ1〜Ｃ7ジアルキルア
ミノ基を含み、但し、アルキル基は窒素原子と共に５または６員のヘテロ環を形
成することもでき、または不飽和または飽和のヘテロアリール基を含む。ヘテロ
アリール基は５または６員であり、好ましくは窒素、酸素または硫黄を含み、ベ
ンゼン環と縮合することもでき、例えば、イミダゾリル、ピロリル、チオフェニ
ル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、１，２，４−または１
，２，３−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソオキサゾリ
ル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピリジニル、
ベンゾフラニル、ベンソチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンソチアゾリル
、ベンソピラニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリルまたはキノリニ
ル基が挙げられ、好ましい置換基はＣ1〜Ｃ6アルキル基、またはヒドロキシルま
たはフェニル基である。
【００７１】 Ｒ2 lは加えて式ＩＩlで表すことができる。
【００７２】
【化５３】
【００７３】 但し、ａlは整数を表し、好ましくは０、１、２、３、４または５を表し、Ｒ3 l
は一価の基を表し、例えばメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルのよ
うな低級アルキル基を表す。
【００７４】 Ｒ4 lは飽和または部分的に不飽和の３から約１０個の炭素原子を有する炭素環
基をあらわし、または置換のまたは無置換のアリールまたはヘテロアリール基を
表し、但し、好ましいアリールおよびヘテロアリール基は式ＩＩgのＲ2 lのため
に述べたものと同様の置換基を有する。
【００７５】 Ｒ2 lは式ＩＩＩlの一価の基を表すこともできる。
【００７６】
【化５４】
【００７７】 但し、Ｗlが酸素または硫黄原子、またはＮ−Ｒ6 l基を表す。 Ｒ5 lは一価の基を表し、例えば水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基またはＣ3〜Ｃ7シ
クロアルキル基または置換もしくは無置換のアリール基またはアリールメチル基
を表し、ただし、アリールおよびそれらの好ましい置換基は式ＩＩgのＲ2 lのた
めのものと同義である。Ｒ6 lは一価の基を表し、好ましくは水素原子、Ｃ1〜Ｃ4 アルキル基またはＣ3〜Ｃ7シクロアルキル基、Ｃ1〜Ｃ18アルカノイル基、ベン
ゾイル基または置換もしくは無置換のアリールまたはアリールメチル基を表し、
ただし、アリールおよびそれらの好ましい置換基は式ＩＩgのＲ2 lのためのもの
と同義である。
【００７８】 Ｒ2 lは代わりに式ＩＶlの置換基を表すこともできる。
【００７９】
【化５５】
【００８０】 但し、ｂlは整数を表し、好ましくは２、３、または４を表す。Ｚlは一価の基を
表し、例えばホルミル、アミノカルボニル、またはヒドラジノカルボニル基、ま
たは環式または非環式のアセタールもしくはチオアセタール基を表す。
【００８１】 Ｒ2 lは式Ｖlの置換基で表すこともできる。
【００８２】
【化５６】
【００８３】 但し、ｂlは整数を表し、好ましくは２、３、または４を表す。Ｒ7 lは一価の基
を表し、例えば式
【００８４】
【化５７】 のグリコールオリゴマーを表し、但し、ｄlが整数を表し、好ましくは、約２か
ら約４または約４０から約９０の範囲である。
【００８５】 Ｒ2 lはさらに式ＶＩlの炭水化物を表すこともできる。
【００８６】
【化５８】
【００８７】 但し、Ｒ8 lは一価の基を表し、例えば水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルカノイルまたは
アルキル基、ベンゾイル基またはベンジル基を表す。
【００８８】 他の態様では、Ｇは式ＩＩＩgのβ−ヒドロキシアミンを表す。
【００８９】
【化５９】
【００９０】 但し、Ｒ9 lは一価の基を表し、例えば水素原子、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基または置
換もしくは無置換のアリール基を表し、ただし、アリール基とその好ましい置換
基が、式ＩＩgのＲ2 lのためのものと同義である。Ｒ10 lは一価の基を表し、好ま
しくは、水素原子、アルキル、例えばメチルまたはフェニル基を表す。
【００９１】 その他の本発明の化合物のサブクラスは、Ｇが式ＩＶgのヒドラジドである式
Ｉのペプチドを含む。
【００９２】
【化６０】
【００９３】 但し、Ｒ11 lおよびＲ12 lは各々独立して一価の基を表し、例えば、水素原子、
直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ8アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シ
クロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基または置換もしくは無置換のアリール、ヘテ
ロアリール、アリール−Ｃ1〜Ｃ4アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ1〜Ｃ4アル
キル基を表し、但し、アリール、ヘテロアリールおよびこれらの好ましい置換基
は式ＩＩgのＲ2 lのために挙げられた選択肢のなかから選択したものであり得る
。Ｒ11 lおよびＲ12 lは、合体してプロピレンまたはブチレン架橋を形成すること
もできる。
【００９４】 本発明の化合物の他のサブクラスは、Ｇが式−ＯＲ13 lまたは−Ｓ−Ｒ13 lの一
価の基である式Ｉのペプチドを含む。但し、Ｒ13 lは一価の基を表し、例えばＣ3 〜Ｃ10シクロアルキル基、直鎖または分枝のＣ2〜Ｃ16アルケニルメチル基、ま
たはＣ1〜Ｃ16アルキル基（但し、１から５個のハロゲン、好ましくはフッ素原
子により置換されている）を表す。
【００９５】 Ｒ13 lは、基−（ＣＨ2）el−Ｒ14 lを表すこともでき、但しｅlが整数、好まし
くは１、２、または３を表す。Ｒ14 lは一価の基を表し、好ましくは飽和または
部分的に不飽和のＣ3〜Ｃ10炭素環を表す。
【００９６】 Ｒ13 lは基
【００９７】
【化６１】 を表すことができ、但し、ｆlが整数、好ましくは１、２、３、または４を表す
。
【００９８】 Ｒ13 lは基
【００９９】
【化６２】 を表すことができ、但しｇlが整数、好ましくは約2から約４または約４０から約
９０を表す。
【０１００】 Ｒ13 lは、基
【０１０１】
【化６３】 を表すことができ、但しアリールおよびヘテロアリールは置換されることもでき
、これらの好ましい置換基に加えて、式ＩＩgのＲ2 lのために挙げられた基から
選択することもできる。ｈlは整数、好ましくは０、１、２または３を表す。
【０１０２】 Ｒ13 lは、基
【０１０３】
【化６４】 を表すことができ、但し、ｂl、ＷlおよびＲ5 lは各々式ＩＩＩlに記載された選
択肢から選択される。
【０１０４】 本発明の化合物の他のサブクラスはＧが式
【０１０５】
【化６５】 のアミノオキシである式Ｉのペプチドを含む。但し、Ｒ15 lおよびＲ16 lは各々一
価の基を表し、および独立して水素原子、直鎖のまたは分枝の、ハロゲン、好ま
しくはフッ素原子に置換されることができるＣ1〜Ｃ6アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シク
ロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、置換または無置
換のアリールまたはヘテロアリール基、または置換または無置換のアリール−Ｃ 1 〜Ｃ4アルキル基を表す。アリールおよびヘテロアリール基およびこれらの好ま
しい置換基は、式ＩＩｇのＲ2 lのために列挙された選択肢から選択することがで
きる。加えて、Ｒ15 lおよびＲ16 lは合体して５、６または７員のヘテロ環を形成
することができる。
【０１０６】 本発明の化合物の他のサブクラスは、Ｇが式
【０１０７】
【化６６】 のオキシマト基を表す式Ｉのペプチドを含む。但し、Ｒ15 lおよびＲ16 lは、上で
列挙した選択肢から選択され、加えて合体して好ましくは約３から約７員の環を
形成することができる。この環は加えて１個以上の芳香環と縮合することができ
る。特に好ましい環系を以下に示す。
【０１０８】
【化６７】 本発明の化合物のさらなるサブクラスは、Ｇが水素原子、直鎖または分枝の、
６個までのハロゲン、好ましくはフッ素によって置換され得るＣ1〜Ｃ8アルキル
基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基またはＣ3〜Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シク
ロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基を表す式Ｉのペプチドを含む。
【０１０９】 Ｇは式Ｖg
【０１１０】
【化６８】 で表されるアリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリールまたはヘテロ
アリール基であることができる。但し、ａgは整数、例えば０、１または２を表
し、Ｒ17 lは置換または無置換のアリールまたはヘテロアリール基を表す。好ま
しいアリール基には、フェニルおよびナフチル基が含まれる。適当なアリール置
換基はハロゲン、好ましくはフッ素、臭素または塩素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基
、メトキシ、エトキシまたはトリフルオロメチル基、ジオキシメチレン基、ニト
ロ基またはシアノ基、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシカルボニル基、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスル
ホニル基、アミノ基またはＣ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ基が挙げられ、但し、アル
キル基は、窒素原子とともに５から６員のヘテロ環を形成することもできる。 Ｒ17 lは５から６員環であり得、好ましくは窒素、酸素または硫黄を含む、ベン
ゼン環と縮合し得る環基である。適当なヘテロアリール基は、イミダゾリル、ピ
ロリル、チオフェニル、フラニル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、１
，２，４−または１，２，３−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリ
ル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジ
ニル、ピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル
、ベンゾチアゾリル、ベンゾピラニル、インドリル、イソインドリル、インダゾ
リル、およびキノリル基である。好ましいヘテロアリール置換基は、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキル基、ヒドロキシル基またはフェニル基である。
【０１１１】 本発明の化合物の他のサブクラスは、Ｇが式ＶＩgで表される一価の基である
式Ｉの化合物である。
【０１１２】
【化６９】
【０１１３】 但し、ｂgは整数、好ましくは０、１、２または３を表し、ｃgが整数、好ましく
は０または１を表す。ｂgとｃgはどちらも同時に０ではない。Ｒ18 lは一価の基
であり、例えば水素原子、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ8アルキル基（但しハロゲン
好ましくはフッ素原子、とくにＣＦ2部分により置換されることができる。）、
Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、置
換または無置換のアリール、好ましくはフェニルまたはナフチル基を表す。適当
なアリール置換基は、ハロゲン、好ましくはフッ素、臭素、または塩素原子、Ｃ 1 〜Ｃ4アルコキシ基、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ基、ジオキシメチレ
ン部分、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシカルボニル部分、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル部分
、アミノ基またはＣ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ基を表し、但しアルキル基は、窒素
原子と共に、５から６員のヘテロ環を形成することもできる。
【０１１４】 Ｇは式ＶＩＩgの一価の基を表すこともできる。
【０１１５】
【化７０】
【０１１６】 但し、ｄgは整数、好ましくは０、１、２または３を表し、およびｅgが０また
は１などの整数を表す。ｄgおよびｅgは同時に０の値をとることはできない。 Ｒ19 lおよびＲ20 lは各々独立して一価の基、例えば水素原子、直鎖のまたは分枝
のＣ1〜Ｃ8アルキル基（但しハロゲン好ましくはフッ素原子、とくにＣＦ2部分
により置換されることができる。）、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シク
ロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、置換または無置換のアリール、好ましくはフ
ェニルまたはナフチル基を表す。適当なアリール置換基は、１個以上の、ハロゲ
ン、好ましくはフッ素、臭素、または塩素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基、トリフ
ルオロメチル、ニトロ、シアノ基、ジオキシメチレン部分、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシ
カルボニル部分、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル部分、アミノ基またはＣ1〜Ｃ6ジ
アルキルアミノ基を含み、但しアルキル基は、窒素原子と共に、５から６員のヘ
テロ環を形成することもできる。Ｎ（Ｒ19 l）Ｒ20 lは加えて式Ｎ（ＣＨ2）fgの
環を形成することができ、但しｆgは４、５または６から選択される整数を表す
。
【０１１７】 本発明の化合物の他のサブクラスは、Ｇが式ＶＩＩＩｇで表される一価の基で
ある式Ｉのペプチドを含む。
【０１１８】
【化７１】
【０１１９】 但し、ｇgは整数、例えば１または２を表し、およびｈgが１または２を表す。Ｒ 21 l は一価の基、好ましくはメチル基、トリフルオロメチル基、エチル基、フェ
ニル基を表す。
【０１２０】 Ｇが式ＩＸgのアルキル−またはアリールカルボニルアルキル基を表すことも
できる。
【０１２１】
【化７２】
【０１２２】 但し、Ｒ22 lは一価の基、例えば水素原子、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ8アルキル
基（但し、6個までのハロゲン、好ましくはフッ素原子、特にＣＦ2部分により置
換されることができる）、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル
−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、置換または無置換のアリール、好ましくはフェニル、ナ
フチル基を表す。適当なアリール置換基は、ハロゲン、好ましくはフッ素臭素、
または塩素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、トリフルオロメチル、ニトロまたはシア
ノ基、ジオキシメチレン部分、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシカルボニル部分、Ｃ1〜Ｃ7ア
ルキルスルホニル部分、アミノ基、またはＣ1〜Ｃ6ジアルキルアミノ基であり、
但しアルキル基は窒素原子と共に、５から６員のヘテロ環を形成することができ
る。
【０１２３】 ［化合物の合成］ 本発明の化合物は、公知のペプチド合成法により製造することができる。従っ
て、ペプチドを、個々のアミノ酸から連続的に、或いは適当な小さなペプチド断
片を結合することにより、組み立てることができる。連続組立では、ペプチド鎖
は、Ｃ−末端で開始して、段階毎に１個のアミノ酸で段階的に延長される。断片
カップリングでは、異なる長さの断片を、相互に結合し、そして断片は順にアミ
ノ酸から連続組立により或いはより小さいペプチドの断片カップリングにより得
ることができる。
【０１２４】 連続組立及び断片カップリングの両方とも、種々の酵素的、化学的方法により
達成され得るアミド結合の形成により単位を結合することが必要である。アミド
結合を形成するための化学的方法は、ペプチド化学の基本的な文献に詳細に記載
されている。この文献としては、Mueller, Methoden der organischen Chemie
第XV/2巻, 1-364, Thieme Verlag, Stuttgart, Germany(1974)；Stewart & Youn
g, Solid Phase Peptide Synthesis, 31-34 & 71-82, Pierce Chemical Company
, Rockfold, IL (1984)；Bodansky, et al., Peptide Synthesis, 85-128, John
Wiley & Sons, New York, (1976)を挙げることができる。好ましい方法として
は、アジド法、対称及び混合酸無水物法、系内発生又は実施の活性エステルの使
用、アミノ酸のウレタン保護Ｎ−カルボキシ酸無水物の使用、及びカップリング
試薬使用によるアミド結合の形成を挙げることができる。カップリング試薬とし
ては、カルボン酸活性化剤、特にジシキロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、
ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１−エトキシカルボニル−２−エト
キシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、塩化ピバロイル、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノピロリル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、ｎ−
プロパン−ホスホン酸無水物（ＰＰＡ）、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキ
サゾリジニル）イミド−塩化ホスホリル（ＢＯＰ−Ｃｌ）、ブロモ−トリス−ピ
ロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ）、ジフェニ
ルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、キャストロ試薬（Castro's reagent)（ＢＯ
Ｐ、ＰｙＢｏｐ）、Ｏ−ベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチル
ウロニウム塩（ＨＢＴＵ）、ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣＮ）、２，
５−ジフェニル−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−ヒドロキシ−チオフェン
ジオキシド（ステグリッヒ試薬(Steglich's reagent)；ＨＯＴＤＯ）、及び１，
１'−カルボニル−ジイミダゾール（ＣＤＩ）を挙げることができる。カップリ
ング試薬は、単独で、或いは添加剤と共に使用することができる。添加剤として
は、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ−ヒドロキシベン
ゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）
、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）を挙げることができる。
【０１２５】 保護基の使用は、一般に酵素的ペプチド合成においては必要ないが、アミド結
合の形成に関与しない反応基の可逆保護は化学合成の反応材料の両方に必要であ
る。３種の慣用保護基技術は、化学的ペプチド合成に対して好ましい：ベンジル
オキシカルボニル（Ｚ）、ｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）及び９−フルオレ
ニルメトキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）技術。それぞれの場合、鎖延長単位のα−
アミノ基上の保護基が確認される。アミノ酸保護基の詳細な概説は、Mueller, M
ethoden der organishen Chemie 第XV/1巻, pp.20-906, Thime Verlag, Stuttga
srt (1974)に記載されている。ペプチド鎖の組立に使用される単位は、溶液、懸
濁液で反応させることができ、或いはMerrifield in J. Am. Chem. Soc., 85: 2
149 (1963)に記載の方法と類似の方法により反応させることができる。特に好ま
しい方法は、ペプチドを、連続的に組み立てるか、或いはＺ，Ｂｏｃ又はＦｍｏ
ｃ保護基技術を用いる断片カップリングにより組み立てる。その際、上記Merrif
ield技術の反応材料の１種を不溶な高分子担体（以下樹脂とも呼ばれる）に結合
させる。これは、Ｂｏｃ又はＦｍｏｃ保護基技術を用いて、成長ペプチド鎖をＣ
末端で不溶性の樹脂粒子に共有結合させながら、高分子担体上で連続的にペプチ
ドを組み立てる過程を伴うことが典型的である。この手順により、ろ過による試
薬及び副生物の除去が可能となり、中間体を再結晶させる必要もなくなる。
【０１２６】 保護されたアミノ酸は、使用する溶剤に不溶性の適当なポリマーに結合させる
ことができ、そしてろ過ができる安定した物理的形態を持つ必要がある。このポ
リマーは、最初の保護されたアミノ酸を共有結合で結合させる官能基を含む必要
がある。広範な種類のポリマーがこの目的に適当であり、例えばセルロース、ポ
リビニルアルコール、ポリメタクリレート、スルホン化ポリスチレン、クロロメ
チル化スチレン／ジビニルベンゼン共重合体（Merrifield 樹脂）、４−メチル
ベンズヒドリルアミン樹脂（ＭＢＨＡ樹脂）、フェニルアセトアミドメチル樹脂
（Ｐａｍ−樹脂）、ｐ−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂、ベンズヒドリ
ルアミン樹脂（ＢＨＡ樹脂）、４−（ヒドロキシメチル）ベンゾイルオキシメチ
ル樹脂、Breipohl等の樹脂（Tetrahedron Letters, 28: 565 (1987); BACHEM社
製）、４−（２，４−ジメトキシフェニルアミノメチル）フェノキシ樹脂（Nova
biochem社製）又はｏ−クロロトリチル樹脂（Biohellas社製）を挙げることがで
きる。
【０１２７】 ペプチド合成に好適な溶剤としては、反応条件下に不活性なものであれば良く
、特に水、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（
ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、塩化メチレン（ＤＣＭ）、１，４−ジオキサン、
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）、及び
これらの溶剤の混合物を挙げることができる。
【０１２８】 高分子担体上でのペプチドの合成は、アミノ酸誘導体の出発材料が溶解する適
当な不活性有機溶剤中で行うことができる。しかしながら、さらにＤＭＦ、ＤＣ
Ｍ、ＮＭＰ、アセトニトリル及びＤＭＳＯ等のような樹脂膨潤性を有する溶剤が
好ましい。合成後、ペプチドが高分子担体から除去される。
【０１２９】 この分裂の種々の樹脂タイプについての条件は、文献に記載されている。最も
普通に使用されるこの分裂反応は、酸又はパラジウムによる触媒反応であり、前
者は例えば液体の無水フッ化水素、無水トリフルオロメタンスルホン酸、希薄又
は高濃度トリフルオロ酢酸、及び酢酸／塩化メチレン／トリフルオロメタノール
混合物の中で行われる。後者は、モルホリン等の弱塩基の存在下に、ＴＨＦ又は
ＴＨＦ−ＤＣＭ混合物中で行うことができる。一定の保護基も、これらの条件下
で切断除去される。
【０１３０】 ペプチドの部分的な脱保護も、一定の誘導体反応の前に必要であろう。例えば
、Ｎ−末端でジアルキル化されたペプチドは、適当なＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ
酸をペプチドに溶液中でカップリングさせること、或いはＤＭＦ／１％酢酸中の
樹脂で縛られたペプチドを、ＮａＣＮＢＨ3及び適当なアルデヒドを用いて還元
的アルキル化することにより製造することができる。
【０１３１】 下記の２つのスキームは、本発明の化合物の合成について、さらに詳細に記述
するものである。 スキームＩ
【０１３２】
【化７３】
【０１３３】 ここで、テトラペプチドＡ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＯＨは、上に記載されたペプチドの
カップリング法を用いて、アミノ誘導体Ｆ−Ｇとカップリングされ、最終化合物
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇを得る。 スキームＩＩ
【０１３４】
【化７４】
【０１３５】 ここで、Ｎ−末端保護テトラペプチドＡ'−Ｂ−Ｄ−Ｅ−ＯＨは、上記に記載
されたペプチドのカップリング法を用いて、アミノ誘導体Ｆ−Ｇとカップリング
され、中間化合物Ａ'−Ｂ−Ｄ−Ｅ−Ｆ−Ｇを得る。 それから、Ｎ保護基が上に記載された慣用の方法で除去される。基ＲAおよびＲ7 A はアミノ末端へ上に記載された還元的アルキル化によって結合することができ
る。
【０１３６】 本発明の化合物の合成に使用される構築ブロック（スキームIおよびIIにＦ−
Ｇとして記載されている。）は下記の一般的方法により製造される。 ａ）アミノ-フェニルケトンの合成 下記のスキームは、市販されていないアミノフェニルケトンの合成経路を示した
ものである。 スキームＩＩＩ.１
【０１３７】
【化７５】
【０１３８】 スキームＩＩＩ.１では、合成はニトロベンズアルデヒドから出発している。リ
チウムまたはグリニャール試薬などの有機金属試薬の添加により対応するアルコ
ールに導く。（Fuerstnerら、Tetrahedoron 52:7329-7344(1996),Fuerstnerら、
Tetrahedoron 51, 773-786(1995)).これらのアルコールは公知の酸化試薬、たと
えばクロム（ＶＩ)化合物（例えば、ジクロロメタン中のピリジニウムジクロマ
ート（前に記載されたＦｕｅｒｓｔｎｅｒら））またはデスマーチン試薬により
酸化してケトンに導くことができる。ニトロフェニルケトンはそれから対応する
アミノ-フェニルケトンに、パラジウム炭素のようなパラジウム触媒の存在下で
水素化するか、塩化スズ（ＩＩ）と塩酸の組み合わせ(Nunnら、J.Chem,Soc.1952
:583-588)のような金属塩と酸の存在下で水素化することができる。 スキームＩＩＩ.２
【０１３９】
【化７６】
【０１４０】 さらに直接的な経路は、ニトロベンゾイルクロリドをリチウムまたはグリニャー
ル試薬のような有機金属試薬と反応させる経路である。（Fuerstnerら、Tetrahe
doron 51, 773-786(1995)） スキームＩＩＩ．３
【０１４１】
【化７７】
【０１４２】 ２−アミノ−フェニルケトンは、極性溶媒下、たとえばＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド中、対応する２−フルオロフェニル−ケトンをナトリウムアジドと反応さ
せ、続いて中間体のベンズイソオキサゾール（スキームＩＩＩ.３を参照）を還
元することで得られる。例えば、２−アミノフェニル−（４−ピリダジニル）ケ
トンの合成は、N.Haiderら、Arch. Pharm. 325:119-122(1992)に記載されている
。
【０１４３】 ｂ）アミノ−ベンズアミドの合成 下記のスキームは、市販されていないアミノベンズアミドの合成経路を示して
いる。 スキームＩＶ.１
【０１４４】
【化７８】
【０１４５】 スキームＩＶ.１は、ニトロ安息香酸または置換ニトロ安息香酸から出発する工
程について記載している。これらの酸は一級または二級のアミン（ＨＮＲ1Ｒ2）
と、カップリング試薬を用いてカップリングする。好ましい方法は、カルボン酸
活性化剤のようなカップリング試薬を使用する方法である。 カルボン酸活性化試薬として、特にジクロロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）
、 ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、 １−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキノン（ＥＥＤＱ）
、 ピバロイルクロリド、 １−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、（Ｅ
ＤＣＩ）、Ｎ−プロパンホスホン酸無水物（ＰＰＡ）、 Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）−イミドホスホリルクロリ
ド（ＢＯＰ−Ｃｌ）、 ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢ
ｒｏｐ）、ジフェニルホスホリル アジド（ＤＰＰＡ）、 キャストロ（Ｃａｓｔｏｒｏ）試薬（ＢＯＰ、ＰｙＢｏｐ）、 Ｏ−ベンゾトリアゾリル−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウム塩（ＨＢ
ＴＵ）、 ジエチルホスホリルシアニド（ＤＥＰＣＮ）、 ２，５−ジフェニル−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−４−ヒドロキシチオフェ
ンジオキシド（Ｓｔｅｇｌｉｃｈの試薬；ＨＯＴＤＯ）、 １，１'−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、 が挙げられる。カップリング試薬として単独に使用することも、例えばＮ、Ｎ−
ジメチル−4−アミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル（ＨＯＢｔ）、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアジン（ＨＯＯＢｔ）、アザベンゾ
トリアゾール、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）または２−ヒドロキ
シピリジンのような添加剤と組み合わせて使用することもできる。
【０１４６】 酸の代わりに対応するニトロベンゾイルクロリドを使用することができる。 これらは、市販されているか、対応する酸を塩化チオニルと反応させることによ
って合成することができる。アミンは、ニトロベンゾイルクロリドと、ピリジン
（溶媒として使用することもできる；N.S.Choら、J.Heterocycl.Chem.33,1201-1
206(1996))のような塩基の存在下で反応する。それからニトロベンズアミドは対
応するアミノ−ベンズアミドへ、還元試薬、例えば塩酸存在下の金属塩、または
固体上のパラジウム例えば炭素上のパラジウムを触媒として用いた金属触媒によ
る水素化によって還元される。この経路は実施例１に記載されている。
【０１４７】 他の方法は、アミンをトリフルオロアセトアミドへ、無水トリフルオロ酢酸に
より処理することによって変換することを含む。アミドは、例えば水素化ナトリ
ウムまたはカリウムｔ−ブトキシドのような塩基で脱プロトン化し、次いで対応
するアルキルハライド、例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルまたはヨウ化イソ
プロピルなどで処理する。トリフルオロアセトアミドは簡単にアルコール性塩基
溶液（例えばメタノール中の炭酸カリウム)中で開裂する。 スキームＩＶ.２
【０１４８】
【化７９】
【０１４９】 スキームＩＶ.２では、アミノ−ベンズアミド合成の出発材料はＮ−保護のアミ
ノ安息香酸である。窒素のための異なった保護基は、上述したＺ−、Ｂｏｃ−ま
たはＦｍｏｃ保護基と両立する。Ｎ保護されたアミノ−安息香酸は、上述のカッ
プリング条件を用いた上記ニトロ−安息香酸のための記載の通りアミンとカップ
リングする。この経路は実施例２に例示されている。 スキームＩＶ.３
【０１５０】
【化８０】
【０１５１】 ２−アミノベンズアミドの製造経路はスキームＩＶ.３に記載されている。二
酸化炭素の放出を伴った、アミンによるイサト酸無水物（窒素上で置換されてい
てもいなくとも良い）の開環により、対応する２−アミノ−ベンズアミドが得ら
れる（Clarkら.J.Org.Chem.9:55-64(1944)に記載の通り）。
【０１５２】 ｃ）アミノ−シクロペンタン−またはアミノシクロヘキサン−カルボキシアミ
ド 異なった経路が、ｃｉｓ−２−アミノ−シクロペンチルカルボン酸（シスペン
タシン）のラセミ体または純粋なエナンチオマーの形で合成するために記載され
ている。分子内ニトロンーオレフィン付加環化を用いて、ｃｉｓ−２−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）シクロペンタン−１−カルボン酸を２、３の合成ステ
ップ（Konosuら、Chem. Pharm.Bull.41:1012(1993))で製造することができる。
他のエナンチオマー的に純粋なｃｉｓ−（１Ｒ、２Ｓ）−２−アミノ−シクロペ
ンチルカルボン酸は、キラルなリチウム（Ｓ）−（メチルベンジル）ベンジルア
ミドのｔ−ブチル １−シクロペンテン−１−カルボキシラートへの付加、続い
て水素化によるベンジル基の除去およびｔ−ブチル基の酸による処理による除去
により得られる（Daviesら、Synlett 1993,p.461）。対応するトランス−エピマ
ーは、カリウムｔ−ブトキシドなどの塩基による異性化により得られる。リチウ
ム（Ｒ）−（メチルベンジル）ベンジルアミドをマイケル付加で使用することに
よって、（１Ｒ、２Ｒ）−２−アミノ−シクロペンチルカルボン酸および（１Ｓ
、２Ｓ）−２−アミノ−シクロペンチルカルボン酸が得られる。この方法は、ｃ
ｉｓおよびｔｒａｎｓ−アミノシクロヘキサン−１−カルボン酸の合成に適用す
ることもできる。
【０１５３】 ラセミのＢｏｃ保護のｃｉｓ−２−アミノシクロペンタンカルボン酸（Bernat
hら、Acta Chim. 74: 479(1972);Nativら、Isr.J.Chem.10: 55(1972))の分割は
、（＋）−および（−）−エフェドリンとともに、高いエナンチオマー過剰率で
達成された（Noetebergら、Tetrahedron 53:7975 (1997))。この文献では、Ｂｏ
ｃ保護されたｔｒａｎｓ−２−アミノシクロペンタンカルボン酸メチルエステル
のｔｒａｎｓ−エナンチオマーの合成が記載され、ｔｒａｎｓ−（３Ｒ，４Ｒ）
− ビス（メトキシカルボニル）シクロペンタノンまたはｔｒａｎｓ（３Ｒ，４
Ｓ）−ビス（メトキシカルボニル）−シクロペンタノンのどちらからも出発して
いる。
【０１５４】 Ｂｏｃにより保護された２−アミノシクロペンチルカルボン酸のアミドは、酸
と対応するアミンを、ニトロ安息香酸とアミンのカップリングのための上記記載
の通り、またはD.Noetebergら、Tetrahedron 53:7975(1997)に記載の通りの標準
的な方法を用いて得ることができる。アミン基の脱保護は、ルイス酸、たとえば
エーテルまたはジオキサン中の塩酸などの鉱酸、または塩化メチレン中のトリフ
ルオロ酢酸のような有機酸を用いて行うことができる。
【０１５５】 [本発明の化合物の使用方法] 別の態様において、本発明は、哺乳動物、例えばヒトにおける、充実性腫瘍（
例、肺、胸（乳房）、結腸、前立腺、膀胱、直腸及び子宮内膜の腫瘍）又は血液
悪性腫瘍（例、白血病及びリンパ種）の、生成を部分的又は全体的に阻害し、或
いは、哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物又はその組合せを投与することによ
り治療（例、更なる増殖に拮抗又は阻害）する方法を含む。薬剤は、単独でも、
薬剤と受容可能な担体又は稀釈剤を含む医薬組成物の形で投与することができる
。投与は医薬、好ましくは腫瘍学用薬剤に通常使用されるどのような手段で行っ
ても良く、例えば、経口、又は非経口（例、皮下に、静脈で、筋肉で、腹腔内で
、或いは鼻腔から、又は直腸から）等の手段を挙げることができる。化合物は、
単独でまたは式Ｉの化合物とともに医薬的に許容される担体であって所望とする
投与経路に適した担体を含む医薬組成物の形態で投与することができる。そのよ
うな医薬組成物は、組み合わせ生産物、すなわちそれらは他の治療学的活性成分
を含んでいてもよい。
【０１５６】 哺乳動物（例、ヒト）に与える投薬は治療有効量のここに記載の化合物を含ん
でいる。ここで使用されるように、「治療有効量」は、腫瘍の形成又は血液悪性
腫瘍の発生を阻害（部分的又は全体的に）、或いは充実性腫瘍又は他の悪性腫瘍
を拮抗、或いはその更なる成長を低下させるために十分な量である。治療の特定
の条件又は方法については、投与量は公知の方法を用いて経験的に決定され、使
用される特定の化合物の生物学的活性；投与手段；レシピエントの年齢、健康状
態及び体重；症状の性質又は程度；治療の頻度；他の治療の投与量；及び所望の
効果等の因子により変化する。典型的な１日の用量は、経口では体重１ｋｇ当た
り約５〜約２５０ｍｇであり、非経口では体重１ｋｇ当たり約１〜約１００ｍｇ
である。
【０１５７】 本発明の化合物は、通常の固体又は液体の医薬投与の形、例えば非被覆又は（
フィルム）被覆錠剤、カプセル、粉末、顆粒、坐剤又は溶液の形で与えられる得
る。これらは、公知の方法で製造される。活性物質は、この目的のために、通常
の医薬上の助剤、例えば錠剤バインダ、フィラー、防腐剤、錠剤分解剤、流れ調
整剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、持効性組成物、酸化防止剤及び
／又は発射剤用ガス（参照、H. Sucker et al., Pharmazeutische Technologie,
Thime-Verlag, Stuttgart, 1978)で加工することができる。この方法で得られ
た投与形態は、約１から９０質量％の活性物質を含む。。
【０１５８】 下記の実施例は本発明を具体的に説明するものであるが、本発明を限定するも
のではない。
【０１５９】 ［実施例］ タンパク質のアミノ酸は、実施例では公知の３文字コードを用いて省略形にし
た。他の略語は次の通りである：ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、Ａｃ＝酢酸、ＤＣ
Ｍ＝ジクロロメタン、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、Ｂｕ＝ブチル、Ｅｔ＝
エチル、Ｍｅ＝メチル、Ｂｎ＝ベンジル。列挙した化合物において、全てのタン
パク質のアミノ酸は、特に断らない限りＬ−アミノ酸である。
【０１６０】 一般材料及び方法 本発明の化合物は前記で論議した標準のＺ−又はＢｏｃ−方法(methodology)を
用いて古典的な溶液合成により合成されるか、または完全自動モデル４３１Ａ合
成装置（APPLIEDBIOSYSTEMS社製）を用いて固相合成の標準法により合成される
。この装置では、下記のように、Ｂｏｃ及びＦｍｏｃ保護基技術のための異なる
合成サイクルが使用される。
【０１６１】 Ｂｏｃ及びＦｍｏｃ保護基技術のための合成サイクル １．３０％トリフルオロ酢酸ＤＣＭ溶液 １×３分 ２．５０％トリフルオロ酢酸ＤＣＭ溶液 １×１分 ３．ＤＣＭ洗浄 ５×１分 ４．５％ジイソプロピルエチルアミンＤＣＭ溶液 １×１分 ５．５％ジイソプロピルエチルアミンＮＭＰ溶液 １×１分 ６．ＮＭＰ洗浄 ５×１分 ７．前活性化保護アミノ酸の添加 （１当量のＤＣＣ及び１当量のＨＯＢｔの ＮＭＰ／ＤＣＭ溶液による活性化）； ペプチドカップリング（第１回部分） １×３０分 ８．ＤＭＳＯを２０容量％含むまで、 反応混合物にＤＭＳＯを添加 ９．ペプチドカップリング（第２回部分） １×１６分 １０．３．８当量のジイソプロピルエチルアミン の反応混合物への添加 １１．ペプチドカップリング（第２回部分） １×７分 １２．ＤＣＭ洗浄 ３×１分 １３．転化が完全でない場合、カップリング の繰り返し（工程５に戻る） １４．１０％無水酢酸、 ５％ジイソプロピルエチルアミンＤＣＭ溶液 １×２分 １５．１０％無水酢酸ＤＣＭ溶液 １×４分 １６．ＤＣＭ洗浄 ４×１分 １７．工程１に戻る。
【０１６２】 ＢＯＰ−Ｃｌ及びＰｙＢｒｏｐは、アミノ酸をＮ−メチルアミノ酸にカップリ
ングするための試薬として使用される。反応時間は対応して増加させる。溶液合
成においては、それぞれ、Ｂｏｃ−保護アミノ酸ＮＣＡｓ（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチ
ルオキシカルボニルアミノ酸−Ｎ−カルボキシ酸無水物）又はＺ−保護アミノ酸
ＮＣＡｓ（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ酸−Ｎ−カルボキシ酸無水物）
のいずれかを使用することが、この種のカップリングに最も好ましい。
【０１６３】 Ｆｍｏｃ保護基技術のための合成サイクル １．ＤＭＦ洗浄 １×１分 ２．２０％ピペリジンＤＭＦ溶液 １×４分 ３．２０％ピペリジンＤＭＦ溶液 １×１６分 ４．ＤＭＦ洗浄 ５×１分 ５．前活性化保護アミノ酸の添加 （１当量のＴＢＴＵ及び１．５当量のＤＩＰＥＡの ＤＭＦ溶液による活性化）； ペプチドカップリング １×６１分 ６．ＤＭＦ洗浄 ３×１分 ７．転化が完全でない場合、カップリング の繰り返し（工程５に戻る） ８．１０％無水酢酸ＤＭＦ溶液 １×８分 ９．ＤＭＦ洗浄 ３×１分 １０．工程２に戻る。
【０１６４】 ＢＯＰ−Ｃｌ及びＰｙＢｒｏｐは、アミノ酸をＮ−メチルアミノ酸にカップリ
ングするための試薬として使用される。反応時間は対応して増加させる。
【０１６５】 Ｎ末端の還元アルキル化 前述のように製造されたペプチド樹脂のＮ末端における保護を除去し、その後
３倍モル量の過剰のアルデヒド又はケトンのＤＭＦ／１％酢酸の溶液と、３当量
のＮａＣＮＢＨ3を添加しながら反応させる。反応終了後（ネガティブ・カイザ
ーテスト）、樹脂を、水、イソプロパノール、ＤＭＦ及び塩化メチレンを用いて
数回洗浄した。
【０１６６】 ペプチド樹脂の後処理 Ｂｏｃ保護基法により得られたペプチド樹脂を減圧下に乾燥し、テフロンＨＦ
装置（PENINSULA社製）の反応容器に移した。その後、捕捉剤、通常アニソール
（１ｍｌ／樹脂１ｇ）を添加し、さらにトリプトファン含有ペプチドの場合、チ
オール（０．５ｍｌ／樹脂１ｇ）、好ましくはエタンジチオールを添加し、イン
ドールホルミル(indolic formyl)基を除去する。これに続いて、液体Ｎ2浴中で
、フッ化水素（１０ｍｌ／樹脂１ｇ）中にて凝縮させる。混合物を０℃に暖め、
この温度で４５分攪拌した。その後、フッ化水素を、減圧下に除去し、残渣を酢
酸エチルで洗浄し、残存捕捉剤を除去した。ペプチドを３０％酢酸で抽出し、ろ
過し、ろ液を凍結乾燥した。
【０１６７】 Ｆｍｏｃ保護基法により得られたペプチド樹脂を減圧下に乾燥し、その後下記
の分解処理の内の１処理（アミノ酸組成物により異なる）を行った（Wada, Treg
ear, Howard Florey Fmoc Workshop Manual, Melbourne 1985）。ペプチド樹脂
の適当なＴＦＡ混合物中懸濁液を、上述の時間、室温で攪拌し、その後樹脂をろ
過し、ＴＦＡ及びＤＣＭで洗浄した。ろ液及び洗浄液を濃縮し、ジエチルエーテ
ルの添加によりペプチドを析出させた。氷浴で冷却後、沈殿をろ過し、３０％酢
酸に溶解させ、凍結乾燥した。
【０１６８】 ０−クロロトリチル樹脂（Biohellas社製）を用いた場合、酢酸／トリフルオ
ロメタノール／塩化メチレン混合物（１：１：３）中のペプチド樹脂懸濁液を室
温で１時間攪拌した。その後、懸濁液を吸引ろ過し、ペプチド樹脂を分解溶液で
十分に洗浄した。ろ液を集め、真空濃縮し、水で処理した。沈殿固体をろ過又は
遠心分離で除去し、ジエチルエーテルで洗浄し減圧下に乾燥した。
【０１６９】 ペプチドの精製及び特性決定 精製は、ゲル・クロマトグラフィ（SEPHADEX Ｇ−１０、Ｇ−１５／１０％Ｈ
ＯＡｃ、SEPHADEX ＬＨ２０／ＭｅＯＨ）で行い、次いで必要により中圧クロマ
トグラフィ（固定層：ＨＤ−ＳＩＬ Ｃ−１８、２０〜４５ｍｍ、１００Å；移
動層：Ａ＝０．１％ＴＥＡ／ＭｅＯＨ、Ｂ＝０．１％ＴＦＡ／Ｈ2Ｏの勾配）で
行った。得られた生成物の純度は、分析ＨＰＬＣ（固定層：１００ ２．１ｍｍ
ＶＹＤＡＣ Ｃ−１８ ５ｌ、 ３００Å；移動層：ＣＨ3ＣＮ／Ｈ2Ｏの勾配
、０．１％ＴＦＡ、４０％Ｃで緩衝されている）で決定される。
【０１７０】 ポリペプチドは、アミノ酸分析および高速原子衝撃質量分光学により特性が決
定される。
【０１７１】 実施例１ （２）−（Ｍｅ2Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ）−Ｃ6Ｈ4−ＣＯ
Ｎ（ＣＨ3）2（化合物Ｉ−７８）の合成 Ｍｅ2Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−ＯＨおよびＺ−Ｖａｌ−Ｖａｌ
−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−ＯＨは、特許公報ＤＥ４４１５９９８に開示の方法によ
って製造された。内容は、参照としてここに合体されている。
【０１７２】 ａ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンズアミドの合成
【０１７３】
【化８１】
【０１７４】 ジクロロメタン中の２．０ｇの２−ニトロ安息香酸および０．９８ｇのジメチル
アンモニウムクロリドに、０℃で２．２９ｇの１−エチル−３−（３−ジメチル
アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１．６２ｇのＮ−ヒドロキシ−ベンゾ
トリアゾールおよび６．０５ｇのＮ−メチル−モルホリンを加えた。得られた混
合物を室温で終夜攪拌した。反応混合物はそれから続いて飽和の炭酸水素ナトリ
ウム、クエン酸５％水溶液および飽和の食塩水で洗浄した。有機層は硫酸ナトリ
ウム上で乾燥した。ろ過のあと、溶媒を減圧下除去し、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−
ニトロベンズアミド（２．１３ｇ）を得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２７０ＭＨｚ）ｄ＝２．７（ｓ、３Ｈ）、３．０（ｓ、
３Ｈ）、７．５（ｄ、１Ｈ）、７．７（ｄｄ、１Ｈ）、７．８５（ｄｄ、１Ｈ）
、８．１５（ｄ、１Ｈ）ｐｐｍ
【０１７５】 ｂ）Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アミノベンズアミドの合成
【０１７６】
【化８２】
【０１７７】 パラジウム炭素（０．５４ｇ、１０質量％Ｐｄ）を１５０ｍＬのメタノール中の
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ニトロベンズアミド（２．１ｇ）の溶液に加えた。得ら
れた懸濁液を、室温、大気圧化で３時間水素化した。触媒を濾別したのち、溶液
を減圧下で除去し、Ｎ、Ｎ−ジメチル−２−アミノベンズアミド（１．８ｇ）を
得た。1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２７０ＭＨｚ）ｄ＝２．９（ｓ、６Ｈ），５．１（ｓ，
２Ｈ），６．５（ｄｄ，１Ｈ），６．６５（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｄ，１Ｈ）
７．０（ｄｄ，１Ｈ）ｐｐｍ
【０１７８】 ｃ）（２）−（Ｚ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ）−Ｃ6Ｈ4−Ｃ
ＯＮ（ＣＨ3）2の合成
【０１７９】
【化８３】
【０１８０】 ２．０ｇのＺ−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−ＯＨおよび０．５３ｇの
Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−アミノ−ベンズアミドのジクロロメタン溶液に１．６６
ｇのブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（Ｐ
ｙＢｒｏｐ）および０．７７ｇのＮ−エチルジイソプロピルアミンを０℃で加え
た。混合物は室温で、終夜攪拌し、それから続いて飽和炭酸水素ナトリウム、５
％クエン酸水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。有機層は硫酸ナトリウム上で
乾燥した。ろ過の後、溶媒を減圧下除去した。残渣はシリカゲルクロマトグラフ
ィー（１：３ ジクロロメタン：酢酸エチル）で精製し、（２）−（Ｚ−Ｖａｌ
−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ）−Ｃ6Ｈ4−ＣＯＮ（ＣＨ3）2（１．８ｇ
）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ ７０７．０（Ｍ＋Ｈ+ｄ）
【０１８１】 ｄ）（２）−（Ｍｅ2Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ）−Ｃ6Ｈ4−
ＣＯＮ（ＣＨ3）2の合成
【０１８２】
【化８４】
【０１８３】 パラジウム炭素（５８ｍｇ、１０質量％Ｐｄ）を１．８ｇの２−（Ｚ−Ｖａｌ
−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ）−Ｃ6Ｈ4−ＣＯＮ（ＣＨ3）2のメタノー
ル溶液に加えた。得られた懸濁液を室温で、大気圧下、３時間水素化した。それ
から１．５ｍＬのホルムアルデヒド溶液（３７質量％のホルムアルデヒド）およ
び３４１ｍｇのパラジウム炭素を加えた。混合物を室温で、大気圧下で終夜水素
化した。セライトによりろ過した後、溶媒を減圧下除去して１．３０ｇの２−（
Ｍｅ2Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ）−Ｃ6Ｈ4−ＣＯＮ（ＣＨ3） 2 を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ：６０１．０（Ｍ＋Ｈ+）1 ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２７０ＭＨｚ）ｄ＝０．７（ｓ，６Ｈ），０．８−１．
０（ｍ，１２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．８−２．２（ｍ，６Ｈ），２．
２（ｓ，６Ｈ），２．６（ｄ，１Ｈ），２．８（ｓ，３Ｈ），２．９（ｓ，３Ｈ
），３．０５（ｓ，３Ｈ），３．５５，３．７（ｍ，２Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ
），４．５（ｍ，１Ｈ），５．０（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄｄ，１Ｈ），７．２
５（ｄ，１Ｈ），７．４（ｄｄ，１Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，
１Ｈ），９．６（ｓ，１Ｈ）
【０１８４】 実施例２ （２）−（Ｍｅ2Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ）−
Ｃ6Ｈ4−ＣＯＮ（ＣＨ3）（ＯＣＨ3）（化合物Ｉ−６０）の合成
【０１８５】 ａ）Ｎ，Ｏ−ジメチル−（２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−アミノ）ベンゾ
ヒドロキシルアミドの合成
【０１８６】
【化８５】
【０１８７】 ジクロロメタン中の１．５ｇの２−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルアントラニル酸
および０．６８ｇのＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩に、０℃で、１
．３３ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩
酸塩、０．９４ｇのＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールおよび３．２０ｇのＮ−
メチルモルホリンを加えた。混合物は室温で終夜攪拌した。反応混合物は続いて
飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液、クエン酸の５％水溶液および飽和食塩水で洗
浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した、ろ過の後、溶媒を減圧下で除去し
た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘプタン：酢酸エチル １０
：１）で精製し、Ｎ，Ｏ−ジメチル（２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−アミ
ノ）ベンゾヒドロキシルアミド（１．１８ｇ）を得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ）ｄ＝１．５（ｓ、９Ｈ）、３．４（ｓ，
３Ｈ），３．６（ｓ，３Ｈ），７．０（ｄｄ，１Ｈ），７．２−７．４（ｍ，２
Ｈ）．８．１（ｄ，１Ｈ），８．４（ｓ，１Ｈ）
【０１８８】 ｂ） Ｎ，Ｏ−ジメチル−（２−アミノ）ベンゾヒドロキシルアミド塩酸塩の合
成
【０１８９】
【化８６】
【０１９０】 ０．５ｇのＮ，Ｏジメチル（２−Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−アミノ）ベン
ゾヒドロキシルアミンの１５ｍＬのジクロロメタン溶液に、０℃で、１７ｍＬの
エーテル中の塩化水素溶液を加えた。得られた溶液を２時間攪拌した。溶媒は蒸
発により除去し、０．４１ｇのＮ，Ｏ−ジメチル−（２−アミノ）ベンゾヒドロ
キシルアミド塩酸塩を得た。1 ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ3、２７０ＭＨｚ）ｄ＝３．４（ｓ，３Ｈ），３．６（ｓ，
３Ｈ），７．３（ｄｄ，１Ｈ），７，５（ｄｄ，２Ｈ），７．６（ｄ，１Ｈ），
７．９（ｄ，１Ｈ）
【０１９１】 ｃ）（２）−（Ｍｅ2Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ）−Ｃ6Ｈ4−
ＣＯＮ（ＣＨ3）（ＯＣＨ3）の合成
【０１９２】
【化８７】
【０１９３】 ０．８９２ｇのＭｅ2Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−ＯＨおよび０．２
３４ｇのトリエチルアミンの１０ｍＬジクロロメタン溶液に、０℃で、０．２１
８ｇのフォルマートを加えた。得られた混合物を２時間攪拌した後、０．４１ｇ
のＮ，Ｏ−ジメチル−（２−アミノ）ベンゾヒドロキシルアミド塩酸塩および０
．２３４ｇのトリエチルアミンを加え、混合物を室温で終夜攪拌した。続いて反
応混合物を、飽和の炭酸水素ナトリウム溶液と飽和食塩水で洗浄した。有機層は
、硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過した後、溶媒を減圧下除去した。残渣はクロ
マトグラフィー（１％のトリエチルアミンで処理したシリカゲル、溶媒：ジクロ
ロメタン／３％イソプロパノール）により精製し、０．２８ｇの（２）−（Ｍｅ 2 Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−ＮＨ）−Ｃ6Ｈ4−ＣＯＮ（ＣＨ3）（Ｏ
ＣＨ3）を得た。 ＦＡＢ−ＭＳ：６１７．５（Ｍ＋Ｈ+）1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ、２７０ＭＨｚ）ｄ＝０．７（ｓ，６Ｈ），０．８−１
．０（ｍ，１２Ｈ），１．７（ｍ，１Ｈ），１．８−２．２（ｍ，６Ｈ），２．
２（ｓ，６Ｈ），２．６（ｄ，１Ｈ），３．０（ｓ，３Ｈ），３．２（ｓ，３Ｈ
），３．５（ｓ，３Ｈ），３．５−３．７（ｍ，２Ｈ），４．４（ｍ，１Ｈ），
４．５（ｍ，１Ｈ），５．０（ｄ，１Ｈ），７．２（ｄｄ，１Ｈ），７．３−７
．５（ｍ，２Ｈ），７．６（ｄｄ，１Ｈ），８．０（ｄ，１Ｈ），９．６５（ｓ
，１Ｈ）
【０１９４】 実施例３ Ｍｅ2−Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ[ｃｉｓ−２−アミノシクロペン
タンカルボン酸]−ＮＨＢｎ（化合物ＶＩＩ−２）
【０１９５】 ｄ）ラセミ無水シクロペンタン−ｃｉｓ−１，２−ジカルボン酸の合成
【０１９６】
【化８８】
【０１９７】 ８．４ｇ（４４．３ミリモル）の市販のシクロペンタン−ｔｒａｎｓ−１，２
−ジカルボン酸を２０時間７５ｍｌの無水酢酸中で還流する。それから蒸発させ
、得られた残渣を１．０×１０5ｍＰａで、「クーゲルロー（Ｋｕｇｅｌｒｏｈ
ｒ）装置」で蒸留した。沸点１６５℃の留分を集め、５．８ｇの製造物を油状物
質として得た。
【０１９８】 13ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ（ｐｐｍ）：２５．３（Ｃ−４
），３０．６（Ｃ−３，５），４５．７（Ｃ−１，２），１７５．６（Ｃ−６，
７）
【０１９９】 ｂ）ラセミｃｉｓ−２−カルバモイルシクロペンタンカルボン酸の合成
【０２００】
【化８９】
【０２０１】 １．１ｇ（７．８５ミリモル）のシクロペンタン−ｃｉｓ−１，２−ジカルボ
ン酸無水物８ｍｌのアンモニア水に加え、抽出物が溶解するまで攪拌した。それ
から過剰のアンモニアを蒸発させ、残った溶液を０℃まで冷却し、濃塩酸で酸性
とした。得られた析出物を濾別し、冷水で洗浄し、乾燥し、０．７ｇの融点１３
２−１３３℃(文献値１２６−１２８℃）のｃｉｓ−２−カルバモイルシクロペ
ンタンカルボン酸を得た。
【０２０２】 ｃ）ラセミｃｉｓ−２−アミノシクロペンタンカルボン酸の合成
【０２０３】
【化９０】
【０２０４】 ０℃で攪拌下、０．４１ｇ（２．６ミリモル）の臭素を８ｇ（１２ミリモル）の
１．８ｍＬのＮａＯＨの水溶液へ加えた。混合物は冷却され、それから０．３４
ｇ（２．１６ミリモル）のｃｉｓ−２−カルバモイルシクロペンタンカルボン酸
を加えた、約１０分間攪拌し、再度０．３５ｇ（８．６５ミリモル）ＮａＯＨを
１．３５ｍｌの水に溶解したものを加え、それから混合物の全体を約５分の間７
５℃に加熱した。混合物は再び冷却され、濃塩酸の添加により中性とし、酢酸に
より酸性とし、蒸発により乾燥した。得られた残渣を５回還流したエタノールで
抽出し、エタノール画分を合わせ、再度蒸発することにより１．１ｇの白色の固
体を得た。この残渣を、Ｄｏｗｅｘ５０イオン交換樹脂カラムを通すことにより
精製した。このため、カラムは水中の固体の溶液と共に洗浄し、および、それか
ら固体と共に処理した溶出産物を水に溶解し、希釈したアンモニア水によりカラ
ムを洗浄することにより吸収されたものを溶出した。水の蒸発の後に残った粗生
成物をアセトンから再結晶して０．１４ｇのｃｉｓ−２−アミノシクロペンタン
カルボン酸（融点２００−２０２℃）を得た。
【０２０５】 ｄ）ラセミｃｉｓ−２−ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノシクロペンタンカ
ルボン酸ベンジルアミドの合成
【０２０６】
【化９１】
【０２０７】 アセトニトリル／水 ３：１の混合物中の１．５ｇ（１１．６ミリモル）のｃ
ｉｓ−２−アミノシクロペンタンカルボン酸の溶液へ３．３ｇ（１５．１ミリモ
ル）のジtert-ブチルジカルボナート、０．５ｇ（１２．２ミリモル）の、１２
ｍｌの水に溶解したＮａＯＨ、および０．１ｇ（０．８２ミリモル）のＤＭＡＰ
を加えた。混合物は、周囲の温度で３日間攪拌し、それから水により希釈し、酢
酸エチルで抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4により
乾燥し、乾燥するまで蒸発し、１．３ｇのＢｏｃ−保護の化合物を油状物として
得た。粗生成物と、ＴＨＦ／ＤＭＦ １０：１の混合物中の０．６５ｇ（６．１
ミリモル）のベンジルアミンを−１０℃まで冷却し、次いで０．９ｇ（５．８６
ミリモル）のＨＯＢＴ、１．１２ｇ（５．８６ミリモル）のＥＤＣ×ＨＣｌおよ
び３ｍｌのＮＭＭを加えた。混合物は−１０℃で２時間攪拌され、０℃で３時間
攪拌され、それから室温まで昇温した。乾燥まで蒸発させ、残渣を酢酸エチルに
溶解し、５％のクエン酸水溶液、ＮａＨＣＯ3、ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4に
より乾燥した。蒸発させると、１．３ｇのｃｉｓ−２−ｔ−ブチルオキシカルボ
ニルアミノシクロペンタンカルボン酸ベンジルアミドが油状物として得られる ＨＰＬＣ（勾配２）：Ｒｔ １０．５分（カラム：Ｍａｃｈｅｒｙ＆Ｎａｇｅｌ
Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ Ｃ１８ ＰＰＮ，１００×２．１、５ｍ／１００Ａ、アセ
トニトリル／Ｈ2Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；流速０．２ｍｌ／分；温度４０℃）1 Ｈ−ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ6）ｄ（ｐｐｍ）：１．３５（ｓ，９
Ｈ），１．３５−１．９５（ｍ，６Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），４．０３（ｍ
，１Ｈ），４．２５（ｍ，２Ｈ），６．３５（ｄ，ＮＨ），７．１−７．３５（
ｍ，５Ｈ），８．３（ｍ，１Ｈ）
【０２０８】 ｅ）ラセミｃｉｓ−２−アミノシクロペンタンカルボン酸ベンジルアミド塩酸
塩の合成
【０２０９】
【化９２】
【０２１０】 ０．７ｇ（２．２ミリモル）のｃｉｓ−２−tert−ブチルオキシカルボニルアミ
ノシクロペンタンカルボン酸ベンジルアミド３０ｍｌ塩化メチレン溶液へ２５ｍ
ｌの塩化水素飽和エーテル溶液を加えた。混合物は周囲の温度で２時間攪拌され
た。乾燥するまで蒸発させ、トルエンと共に蒸発させることにより、０．６ｇの
脱保護されたアミンを塩酸塩として得た。
【０２１１】 ｆ）Ｍｅ2Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−[ｃｉｓ−２−アミノシクロペ
ンタンカルボン酸]−ＮＨＢｎ（化合物ＶＩＩ−２）の合成
【０２１２】
【化９３】
【０２１３】 ０．８６ｇ（１．９ミリモル）のテトラペプチドＭｅ2Ｖａｌ−Ｖａｌ−Ｍｅ
Ｖａｌ−Ｐｒｏ−ＯＨおよび０．５６ｇ（２．２ミリモル）のアミノシクロ−ペ
ンタンカルボン酸ベンジルアミド塩酸塩の、ＴＨＦ／ＤＭＦ ５：１ ３０ｍｌ
の溶液へ、続いて−１０℃で、０．２９ｇ（１．９ミリモル）のＨＯＢＴ；０．
３７ｇ（１．９ミリモル）のＥＤＣ×ＨＣｌおよび１．２ｍｌのＮＭＭを加えた
。混合物は−１０℃でさらに攪拌し、１−２時間０℃で、それから周囲の温度ま
で昇温した。蒸発の後、残渣を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ 4 で乾燥し、再度蒸発した。粗生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフ
ィー(塩化メチレン／メタノール）で精製することにより、０．３７ｇのＭｅ2Ｖ
ａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−[ｃｉｓ−２−アミノシクロペンタンカル
ボン酸]−ＮＨＢｎを得た。 ＦＡＢ−ＭＳ：６５５（Ｍ＋Ｈ+）
【０２１４】 以下の化合物は、スキームＩ−ＩＩＩの略述および上記実施例に従い製造する
ことができる。
【０２１５】 表１ ＡがＭｅ2Ｖａｌ、ＢがＶａｌ、ＤがＭｅＶａｌ、ＥがＰｒｏ、Ｆが式ＩＩFで表
されたもの、基Ｃ（Ｏ）−Ｇが窒素原子に関して３位にあり、およびＧが式ＩＩ g 、ＩＩＩgまたはＩＶgで表されたものである。
【０２１６】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【０２１７】 表２； ＡがＭｅ2Ｖａｌ、ＢがＶａｌ、ＤがＭｅＶａｌ、ＥがＰｒｏでありおよびＦ
が式ＩＩfで表されたもの、基がＣ（Ｏ）−Ｇが窒素原子に関して３位にあり、
およびＧが式ＩＩg、ＩＩＩgまたはＩＶgで表されたものである。
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
【表１５】
【表１６】
【０２１８】 表３ ＡがＭｅ2Ｖａｌ、ＢがＶａｌ、ＤがＭｅＶａｌ、ＥがＰｒｏであり、Ｆが式
ＩＩfで表されたもの、置換基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｇが、窒素原子に関して４位にあ
り、Ｇが式ＩＩg、ＩＩＩg、またはＩＶgで表されたものである。
【表１７】
【表１８】
【表１９】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
【０２１９】 表４ ＡがＭｅ2Ｖａｌ、ＢがＶａｌ、ＤがＭｅＶａｌ、ＥがＰｒｏであり、Ｆが式
ＩＩfで表されたもの、置換基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｇが、窒素原子に関して２位にあ
り、Ｇが式Ｖg、ＶＩg、ＶＩＩg、ＶＩＩＩg、またはＩＸgで表されたものであ
る。
【０２２０】
【表２５】
【表２６】
【表２７】
【表２８】
【表２９】
【表３０】
【表３１】
【０２２１】 表５ ＡがＭｅ2Ｖａｌ、ＢがＶａｌ、ＤがＭｅＶａｌ、ＥがＰｒｏであり、Ｆが式
ＩＩfで表されたもの、置換基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｇが、窒素原子に関して３位にあ
り、Ｇが式Ｖg、ＶＩg、ＶＩＩg、ＶＩＩＩg、またはＩＸgで表されたものであ
る。
【表３２】
【表３３】
【表３４】
【表３５】
【表３６】
【表３７】
【表３８】
【表３９】
【０２２２】 表６ ＡがＭｅ2Ｖａｌ、ＢがＶａｌ、ＤがＭｅＶａｌ、ＥがＰｒｏであり、Ｆが式
ＩＩfで表されたもの、置換基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｇが、窒素原子に関して４位にあ
り、Ｇが式Ｖg、ＶＩg、ＶＩＩg、ＶＩＩＩg、またはＩＸgで表されたものであ
る。
【表４０】
【表４１】
【表４２】
【表４３】
【表４４】
【表４５】
【表４６】
【０２２３】 表７ ＡがＭｅ2Ｖａｌ、ＢがＶａｌ、ＤがＭｅＶａｌ、ＥがＰｒｏであり、Ｆが式
ＩＩＩfで表されたもの、置換基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｇが、窒素原子に関して２位に
あり、ａfが１である。Ｇは式ＩＩgまたはＩＩＩgで表されるものである。化合
物は、ＦがＲ、Ｓ（ｃｉｓ）またはＳ、Ｒ（ｃｉｓ）の配置である、ジアステレ
オマーの混合物である。
【０２２４】
【表４７】
【表４８】
【表４９】
【表５０】
【０２２５】 表８ ＡがＭｅ2Ｖａｌ、ＢがＶａｌ、ＤがＭｅＶａｌ、ＥがＰｒｏであり、Ｆが式
ＩＩＩfで表されたもの、置換基−（Ｃ＝Ｏ）−Ｇが、窒素原子に関して２位に
あり、ａfが１である。Ｇは式ＩＩgまたはＩＩＩgで表されるものである。化合
物は、ＦがＲ、Ｒ（ｔｒａｎｓ）またはＳ、Ｓ（ｔｒａｎｓ）の配置である、ジ
アステレオマーの混合物である。
【０２２６】
【表５１】
【表５２】
【表５３】
【表５４】
【０２２７】 選択された例の質量分析法によるデータを以下に示す。
【０２２８】
【表５５】
【表５６】
【０２２９】 ［生物活性の評価］ 試験管内の方法 細胞毒(Cytotoxicity)を、付着性細胞系の標準方法、例えば極微有機体培養の
テトラゾリウムアッセイ（ＭＴＴ）を用いて測定した。このアッセイ(assay)の
詳細は刊行物に記載されている（Alley, M.C., et al., Cancer Research, 48:
589-601, (1988)）。ＨＴ−２９結腸癌細胞またはＬＸ−１肺癌細胞の指数関数
的成長培地を、ミクロ価(microtiter)平板培養を作製するために使用した。細胞
は、９６−ウェルプレート(96-well plate)（１５０ｍｌの培地に）当たり５０
００〜２００００細胞で、播種し、３７℃で終夜培養された。試験化合物は、１
０倍に薄められ、１０-4Ｍ〜１０-10Ｍの範囲で変化させて加えられた。その後
、細胞を４８時間培養した。各ウェルの生育できる細胞数を決定するため、ＭＴ
Ｔ色素（３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニル
テトラゾリウムブロミドの３ｍｇ／ｍｌ塩類(saline)溶液５０ｍｌ）を加えた。
この混合物を３７℃で５時間培養し、その後５０ｍｌの２５％ＳＤＳ、ｐＨ２を
各ウェルに加えた。一晩培養後、各ウェルの５５０ｎｍにおける吸光度をＥＬＩ
ＳＡリーダを用いて読んだ。複製したウェルのデータの平均＋／−ＳＤ値を、式
％Ｔ／Ｃ（％：処理して生育可能細胞／対照）を用いて計算した。Ｔ／Ｃが５０
％の成長阻害を与える試験化合物の濃度は、ＩＣ50として示した。
【０２３０】
【表５７】
【０２３１】 生体内の方法 本発明の化合物は、治療適性を示す、生体内活性のための種々の前臨床アッセ
イ（assay)のいずれかで試験した。このようなアッセイは、腫瘍組織、好ましく
はヒト由来のものを、この分野で良く知られているように移植した（外因子性グ
ラフとした（xenografted))ヌードマウスを用いて行った。試験化合物を、外因
子性グラフとされたマウス(xenograft-bearing mice)への投与につながる抗癌有
効性があるかどうか評価する。
【０２３２】 さらに、無胸腺(athymic)のヌードマウスで成長したヒト腫瘍を、寸法が約５
０ｍｇの腫瘍片を用いて、新しいレシピエント動物に移植することができる。移
植した日を０日目とした。６〜１０日後、マウスを、静脈注射又は腹腔内注射に
より試験化合物で処理した。その際、各用量に対して５〜１０匹のマウスを用い
て行った。化合物は、体重１ｋｇ当たり１０〜１００ｍｇの用量で、５日間、１
０日間又は１５日間、毎日与えられた。腫瘍の直径及び体重を１週間に２度測定
した。腫瘍の重量は、フェルニール(Vernier)・カリパスを用いて測定された直
径及び下記式を用いて計算した： （長さ×幅2）／２＝腫瘍重量ｍｇ 平均腫瘍重量は、各処理グループについて計算され、そしてＴ／Ｃ値は各グル
ープについて、未処理の対照腫瘍に対して決定された。
【０２３３】 本発明の新規化合物は上記アッセイ系で、良好な生体内活性を示している。
【０２３４】 ［等価物］ この発明が、特に好ましい態様を参照して示され、述べられている一方、当業
者によって付属の請求の範囲で定義された発明の精神と範囲から外れることなく
、形式および詳細における様々な変換を行なうことができる。当業者は、単にル
ーチン実験操作を用いて、ここに記載された発明の特定の態様の多くの等価物を
確認又は確かめることができる。このような等価物は請求の範囲に包含されるこ
とを意図する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ａ６１Ｋ 35/56 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ヤンセン，ベルント アメリカ合衆国、マサチューセッツ州、 01752、マールボーロー、アップルブライ アー レイン、114 (72)発明者 ハウプト，アンドレアス ドイツ、Ｄ−68723、シュヴェツィンゲン、 シャルツィッヒヴェーク、52 (72)発明者 クリング，アンドレアス ドイツ、Ｄ−68239、マンハイム、リーゲ ラー、ヴェーク、14 (72)発明者 バロザリ，テレサ アメリカ合衆国、マサチューセッツ州、 02181、ウェルズリー、サウス ウッドサ イド アヴェニュー、24 (72)発明者 アムベルク，ヴィルヘルム ドイツ、Ｄ−61381、フリードリヒスドル フ、シュテティナー、リング、24 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA01 BA08 BA16 BA23 CA51 DC50 NA14 ZB262 ZB272 4C087 AA03 BB14 CA16 NA14 ZB26 ZB27 4H045 AA10 AA30 BA13 BA72 CA50 DA83 EA28 FA41 FA51 FA52 GA22 HA02

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式 【化１】 で表される化合物、またはその薬学上許容できる酸との塩： [但し、Ａが、式ＩＩa 【化２】 {但し、ｎaが０から３を表し；Ｒaが水素、または無置換のもしくはフッ素置換
    の直鎖、分枝もしくは環状のＣ1〜Ｃ3アルキルを表し；Ｒ1 aが水素、Ｃ1〜Ｃ3ア
    ルキル、フェニル、または置換フェニルを表し；またはＲaとＲ1 aが合体してプ
    ロピレン架橋を形成しているか；Ｒ2 a、Ｒ3 a、Ｒ4 aおよびＲ5 aが各々、独立して
    水素またはアルキルを表す。} で表されるプロリン誘導体；または 式ＩＩＩa 【化３】 {但し、Ｒaが水素または無置換もしくはフッ素置換のＣ1〜Ｃ3アルキルを表し；
    Ｒ1 aが水素またはＣ1〜Ｃ4アルキルを表し；Ｒ6 aがアルキル、置換アルキル、ア
    ルケニル、フェニルまたは置換フェニルを表すか；あるいはＲ1 aがアルキル基お
    よびＲ6 aがＣ1〜Ｃ6アルキル、シクロアルキルメチル、ベンジルまたは置換ベン
    ジルを表し；そしてＲ7 aが水素またはアルキルを表す。}で表されるα−アミノ
    酸誘導体、または 式ＩＶa 【化４】 {但し、ｍaが１または２を表し、；Ｒ7 aが水素またはアルキルを表し；Ｒaが水
    素、または無置換もしくはフッ素置換のアルキルを表す。}で表されるα−アミ
    ノ酸誘導体、または 式Ｖa 【化５】 {但し、Ｒ7 aが水素またはアルキルを表し、およびＲaが水素または無置換もしく
    はフッ素置換のアルキルを表す。}で表されるα−アミノ酸の誘導体、または 式ＶＩa 【化６】 {但し、Ｒaが水素、または無置換もしくはフッ素置換のアルキルを表し；Ｒ1 aが
    水素、アルキル、フェニルまたは置換フェニルを表し；またはＲaおよびＲ1 aが
    合体してプロピレン架橋を形成し；およびＸaがヒドロキシ、アルコキシまたは
    フッ素を表す。}で表されるα−アミノ酸、または 式ＶＩＩa 【化７】 {但し、Ｒaが水素、または無置換もしくはフッ素置換のアルキルを表し；Ｒ1 aが
    水素、アルキル、フェニルまたは置換フェニルを表し；またはＲaおよびＲ1 aが
    合体してプロピレン架橋を形成し、Ｒ2 a、Ｒ3 a、Ｒ4 aおよびＲ5 aが互いに独立し
    て、水素またはアルキルを表す。}表されるα−アミノ酸、または 式ＶＩＩＩa 【化８】 {但し、Ｒaが水素、または無置換もしくはフッ素置換のアルキルを表す。}で表
    されるα−アミノ酸残基、または 式ＩＸa 【化９】 {但し、３−カルボニル部分がエンドまたはエキソ位にあり、Ｚaが単結合または
    二重結合を表し、およびＲaが水素、または無置換もしくはフッ素置換のアルキ
    ルを表す。}で表される２−アザビシクロ[２．２．１]ヘプタン−３−カルボン
    酸誘導体、または 式Ｘa 【化１０】 {但し、ｎaが１、２または３を表し、およびＲ7 aが水素またはアルキルを表し、
    およびＲaが水素、または無置換もしくはフッ素置換のアルキルを表す。}で表さ
    れるα−アミノ酸残基を表し、 Ｂが、バリル、イソロイシル、アロ−イソロイシル、ノルバリル、２−tert
    −ブチルグリシルまたは２−エチルグリシル残基；または 式ＩＩb 【化１１】 {但し、Ｒ1 bが水素を表し、およびＲ2 bがアルキルまたはアルケニルを表し；ま
    たはＲ1 bおよびＲ2 bが合体してイソプロピリデン基を形成する。}で表されるα
    −アミノ酸残基を表し、 Ｄが、Ｎ−アルキルバリル、Ｎ−アルキル−２−エチルグリシル、Ｎ−アルキ
    ル−２−tert−ブチルグリシル、Ｎ−アルキルノルロイシル、Ｎ−アルキルイソ
    ロイシル、Ｎ−アルキル−アロ−イソロイシルまたはＮ−アルキルノルバリル残
    基；または 式ＩＩd 【化１２】 {但しＲdが水素、または無置換もしくはフッ素置換のアルキルを表し；Ｒ1 dが水
    素を表し；Ｒ2 dがアルキル、置換アルキルまたはアルケニルを表し；またはＲ1 d およびＲ2 dが合体してイソプロピリデン基を形成する。}で表されるα−アミノ
    酸残基、または 式ＩＩＩd 【化１３】 {但し、ｎdが１または２を表し；Ｒ3 dが水素、アルキルまたはフッ素置換のアル
    キルを表し；およびＸdが水素を表し；あるいはｎdが１を、およびＸdがフッ素
    、ヒドロキシ、メトキシまたはエトキシを表す。}で表されるα−アミノ酸残基
    を表し、 Ｅが、プロリル、チアゾリジニル−４−カルボニル、ホモプロリル、またはヒ
    ドロキシプロリル残基；または 式ＩＩe 【化１４】 {但し、ｎeが０、１または２を表し、Ｒ1 eが水素、または無置換もしくはフッ素
    置換のアルキルを表し；Ｒ2 eおよびＲ3 eが各々独立して、水素、またはアルキル
    を表し；Ｒ4 eが水素、ヒドロキシ、アルコキシを表し；およびＲ5 eが水素または
    フッ素を表し；あるいはｎeが１を表し、およびＲ3 eおよびＲ4 eが合体して二重
    結合を形成し；またはｎeが１を表し、およびＲ4 eおよびＲ5 eが合体して二重結
    合の酸素のジラジカルを形成し；あるいはｎeが１または２を表し、およびＲ1 e
    およびＲ2 eが合体して二重結合を形成する。}で表されるα−アミノ酸残基、ま
    たは 式ＩＩＩe 【化１５】 {但し、Ｒeがアルキルを表し、Ｒ1 eが水素、または無置換のもしくはフッ素置換
    のアルキルを表す。}で表されるアミノシクロペンタンカルボン酸残基を表し、 Ｆが、式ＩＩf 【化１６】 {但し、Ｒfが水素原子またはアルキル基を表し；カルボニル基が窒素原子にたい
    してオルト、メタまたはパラの位置に存在し；Ｒ1 fおよびＲ2 fが各々独立して水
    素原子；ハロゲン原子；Ｃ1〜Ｃ4アルキル基；メトキシ、エトキシ、トリフルオ
    ロメチル、ニトロ、シアノ、アミノまたはジメチルアミノを表し；またはＲ1 fお
    よびＲ2 fが合体してジオキシメチレン基を形成することができる。}で表される
    アミノベンゾイル誘導体を表すか、または Ｆが式ＩＩＩf 【化１７】 {但し、Ｒfが水素原子またはアルキル基を表し；ａfが０、１または２を表し；
    およびカルボニル基がシクロアルカン環の窒素の位置に関して２位または３位に
    ある。}で表されるアミノシクロアルカンカルボン酸残基を表し、 Ｇが、置換または無置換のアミノ、ヒドラジド、アミノオキシ、オキシマト、
    アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、アル
    コキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル、アルコキシカ
    ルボニル、アリールオキシカルボニル、アミノカルボニルアルキル、アミノカル
    ボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニ
    ルアルキル、アリールカルボニル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルス
    ルフィニル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルフィニル、アルキル
    スルホニルアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニルアルキルまたは
    アリールスルホニルを表す。]
  2. 【請求項２】薬学上許容できる酸が、塩酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、リン
    酸、メタンスルホン酸、酢酸、ギ酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク
    酸、マロン酸、硫酸、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ピルビン酸、ム
    チン酸、安息香酸、グルクロン酸、シュウ酸、アスコルビン酸またはアセチルグ
    リシンである、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｇが式ＩＩg 【化１８】 [但し、 Ｒ1 lが、水素原子、直鎖または分枝の、飽和または不飽和のＣ1〜Ｃ18アルコ
    キシ基、置換されたまたは無置換のアリールオキシ基、置換されたまたは無置換
    のアリールＣ1〜Ｃ6アルコキシ基、置換されたまたは無置換のアリールオキシＣ 1 〜Ｃ6アルコキシ基（但し、アリールの置換基が１個以上のハロゲン原子または
    １個以上のＣ1〜Ｃ4アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル、ニト
    ロ、またはジオキシメチレン基を含む。）またはヘテロアリールＣ1〜Ｃ6アルコ
    キシ基（但し、ヘテロアリール基はイミダゾール、イソオキサゾール、イソチア
    ゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロー
    ル、１，２，４−または１，２，３−トリアゾール、ピラジン、インドール、ベ
    ンゾフラン、ベンゾチオフェン、インドール、イソインドール、インダゾール、
    キノリン、ピリダジン、ピリミジン、ベンズイミダゾール、ベンゾピラン、ベン
    ゾチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾールまたはピリジンから誘導され
    るものである。）、および Ｒ2 lが、水素原子、直鎖のまたは分枝のＣ1〜Ｃ18アルキル基、直鎖のＣ1〜Ｃ 18 アルケニル基、Ｃ3〜Ｃ10シクロアルキル基、アリール基または置換されたア
    リール基（但し、アリールの置換基が１個以上のハロゲン原子または１個以上の
    アルキル、アルコキシ、ジオキシメチレン、トリフルオロメチル、またはニトロ
    基を含む。）を表すか；あるいはヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基（
    但し、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、チアゾール、オキサ
    ゾール、ピラゾール、チオフェン、フラン、ピロール、１，２，４−または１，
    ２，３−トリアゾール、ピラジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェ
    ン、イソインドール、インダゾール、キノリン、ピリダジン、ピリミジン、ベン
    ズイミダゾール、ベンゾピラン、ベンゾチアゾール、オキサジアゾール、チアジ
    アゾールまたはピリジンから誘導されるものであり、およびヘテロアリール置換
    基が、１個以上のＣ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシルまたはフェニル基を含む）を
    表す。]で表される一価の基であるか、または 式ＩＩl 【化１９】 [但し、 ａlが０、１、２、３、４または５を表し；Ｒ3 lがメチル、エチル、直鎖のプロ
    ピルまたはイソプロピル基を表し；Ｒ4 lが、飽和または部分的に不飽和の炭素環
    （ただし、３から１０個の炭素原子数を有する。）、アリール基、または置換さ
    れたアリール基（但しアリールの置換基は１個以上のハロゲン原子または１個以
    上のアルコキシ、ジオキシメチレン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ 1 〜Ｃ7アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル、アミノ、またはＣ 1 〜Ｃ7ジアルキルアミノ基を含む。）；または置換または無置換のヘテロアリー
    ル基（但し、イミダゾール、ピロール、チオフェン、フラン、チアゾール、オキ
    サゾール、ピラゾール、１，２，４−または１，２，３−トリアゾール、オキサ
    ジアゾール、チアジアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラジン、
    ピリダジン、ピリミジン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンソチオフェン、ベンズ
    イミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラン、インドール、イソインドール
    、インダゾールまたはキノリンから誘導され、およびヘテロアリール基の置換基
    は１個以上のＣ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシル、またはフェニル基を含む。）を
    表す。]で表される一価の基であるか、または式ＩＩＩl 【化２０】 [但し、ＷlがＮＲ6 l基、酸素原子または硫黄原子を表し、Ｒ5 lおよびＲ6 lは各々
    独立して水素原子、またはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、アリー
    ル、アリールメチルまたは置換アリールもしくはアリールメチル基（但し、アリ
    ールの置換基は、１個以上のハロゲン原子、または１個以上の、アルコキシ、ジ
    オキシメチレン、トリフルオロメチル、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシカ
    ルボニル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル、アミノまたはＣ1〜Ｃ7ジアルキルアミ
    ノ基を含む）を表し；またはＲ6 lがＣ1〜Ｃ18アルカノイル基またはベンゾイル
    基を表す。]で表される一価の基であるか、または 式ＩＶl 【化２１】 [但し、ｂlが２、３または４を表し、およびＺlがホルミル、アミノカルボニル
    、ヒドラジノカルボニル、環式アセタール、環式チオアセタール、非環式アセタ
    ールまたは非環式チオアセタールを表す。]で表される一価の基であるか、また
    は 式Ｖl 【化２２】 [但し、ｂlが２、３または４を表し；Ｒ7 lが式−Ｏ−（ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ）dl−
    ＣＨ3で表されるポリグリコール基を表し；ｄｌがおよそ２とおよそ４の間であ
    るかまたはおよそ４０とおよそ９０の間にある。]で表される一価の基であるか
    、または 式ＶＩl 【化２３】 [但し、Ｒ8 lが水素原子、またはＣ1〜Ｃ4アルカノイル、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、ベ
    ンゾイル、またはベンジル基を表す。]で表される一価の基である、請求項１に
    記載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｇが、式ＩＩＩg 【化２４】 [但し、Ｒ9 lが水素原子、またはＣ1〜Ｃ6アルキル、アリールまたは置換アリー
    ル基(但し、アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子または１個以上のアル
    コキシ、トリフルオロメチル、ジオキシメチレン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ7ア
    ルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル、アミノ、またはＣ1〜Ｃ7ジ
    アルキルアミノ基を含む。）を表し；およびＲ10 lが水素原子、メチル基または
    フェニル基を表す。]で表されるβ−ヒドロキシアミノ基である、請求項１に記
    載の化合物。
  5. 【請求項５】Ｇが、式ＩＶg 【化２５】 [但し、Ｒ11 lが水素原子を表し、Ｒ12 lが水素原子、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ8
    アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4ア
    ルキル基、アリールＣ1〜Ｃ4アルキル基、アリール基、置換アリール基（但し、
    アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子、または１個以上のアルコキシ、ト
    リフルオロメチル、ジオキシメチレン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシカ
    ルボニル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル、アミノまたはＣ1〜Ｃ7ジアルキルアミ
    ノ基を含む。）；またはヘテロアリール基、ヘテロアリールＣ1〜Ｃ4アルキル基
    または置換へテロアリール基（但し、ヘテロアリールはイミダゾール、ピロール
    、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、１，２，４−
    または１，２，３−トリアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソオ
    キサゾール、イソチアゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピリジン、
    ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベ
    ンゾピラン、インドール、イソインドール、インダゾールまたはキノリンから誘
    導され、およびヘテロアリールの置換基が1個以上のＣ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロ
    キシルまたはフェニル基を含む。）を表す。]で表されるヒドラジノ基である請
    求項１に記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｇが、式−Ｏ−Ｒ13 lの一価の基を表すか、式−Ｓ−Ｒ13 l、の
    一価の基を表し、 上記Ｒ13 lがＣ3〜Ｃ10シクロアルキル、直鎖または分枝のＣ2〜Ｃ16アルケニ
    ルメチル、Ｃ1〜Ｃ16アルキルまたはハロゲン置換のＣ1〜Ｃ16アルキル基を表し
    ； Ｒ13 lが式−（ＣＨ2）el−Ｒ14 lの一価の式{但し、ｅlが１、２または３を表
    し、およびＲ14 lが飽和のまたは部分的に不飽和のＣ3〜Ｃ10炭素環基を表す。}
    を表し； Ｒ13 lが式−[ＣＨ2−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ3）−ＣＨ2]fl−Ｈの一価の基{但しｆlが
    １、２、３または４を表す。}を表し； Ｒ13 lが式−[ＣＨ2−ＣＨ2−Ｏ]gl−ＣＨ3の一価の基{但し、ｇlが約２から約
    ４の間にあり、または約４０から約９０の間にある。}を表し； Ｒ13 lが式−（ＣＨ2）hl−Ｘの一価の基{但し、ｈlが０、１、２、または３を
    表す。}を表し；Ｘがアリールまたは置換アリール基{但し、アリールの置換基は
    １個以上のハロゲン原子、または１個以上の、アルコキシ、トリフルオロメチル
    、ジオキシメチレン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシカルボニル、Ｃ1〜
    Ｃ7アルキルスルホニル、アミノ、またはＣ1〜Ｃ7ジアルキルアミノ基を含む。
    ）を表す。}を表し；またはヘテロアリール基または置換へテロアリール基{但し
    、ヘテロアリールはイミダゾール、ピロール、チオフェン、フラン、チアゾール
    、オキサゾール、ピラゾール、１，２，４−または１，２，３−トリアゾール、
    オキサジアゾール、チアジアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラ
    ジン、ピリダジン、ピリミジン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、
    ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラン、インドール、イソイン
    ドール、インダゾールまたはキノリンから誘導され、およびヘテロアリールの置
    換基が1個以上のＣ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシルまたはフェニル基を含む。}を
    表すか； Ｒ13 lが式−（ＣＨ2）bl−Ｗl−Ｒ5 lの一価の基{但し、ｂlが２、３または４
    を表し、Ｗlが酸素原子、硫黄原子、またはＮＲ6 l基を表し；Ｒ5 lが、約３から
    約１０個の炭素原子を含む飽和の炭素環基、約３から約１０個の炭素原子を含む
    部分的に不飽和の炭素環基、アリール基、または置換アリール基（但し、アリー
    ルの置換基は１個以上のハロゲン原子、または１個以上の、アルコキシ、トリフ
    ルオロメチル、ジオキシメチレン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシカルボ
    ニル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル、アミノ、またはＣ1〜Ｃ7ジアルキルアミノ
    基を含む。）；ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基（但し、ヘテロアリ
    ールはイミダゾール、ピロール、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾー
    ル、ピラゾール、１，２，４−または１，２，３−トリアゾール、オキサジアゾ
    ール、チアジアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラジン、ピリダ
    ジン、ピリミジン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダ
    ゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラン、インドール、イソインドール、イン
    ダゾールまたはキノリンから誘導され、およびヘテロアリールの置換基が１個以
    上の、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシルまたはフェニル基を含む。）を表し；Ｒ 6 l が水素原子、またはＣ1〜Ｃ4アルキル、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、Ｃ1〜Ｃ18
    アルカノイル、ベンゾイル、アリールメチル、アリールまたは置換アリールまた
    はアリールメチル基（但し、アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子、また
    は１個以上の、アルコキシ、トリフルオロメチル、ジオキシメチレン、ニトロ、
    シアノ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル、アミノ
    、またはＣ1〜Ｃ7ジアルキルアミノ基を含む。）を表す。}を表す、請求項１に
    記載の化合物。
  7. 【請求項７】Ｇが、式−Ｏ−Ｎ（Ｒ16 l）（Ｒ15 l）[但し、Ｒ15 lおよびＲ16 l が各々独立して、水素原子、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ8アルキル基、ハロゲン
    で置換された直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ8アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基
    、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、アリールＣ1〜Ｃ4アルキル基
    、アリール基または置換アリールＣ1〜Ｃ4アルキル基、またはアリール基（但し
    、アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子、または１個以上の、アルコキシ
    、トリフルオロメチル、ジオキシメチレン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキ
    シカルボニル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル、アミノまたはＣ1〜Ｃ7ジアルキル
    アミノ基を含む。）；ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基（但し、ヘテ
    ロアリールは、イミダゾール、ピロール、チオフェン、フラン、チアゾール、オ
    キサゾール、ピラゾール、１，２，４−または１，２，３−トリアゾール、オキ
    サジアゾール、チアジアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラジン
    、ピリダジン、ピリミジン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベン
    ズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラン、インドール、イソインドー
    ル、インダゾールまたはキノリンから誘導され、およびヘテロアリールの置換基
    が１個以上の、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシルまたはフェニル基を含む。）を
    表すか；またはＲ15 lおよびＲ16 lが窒素原子と合体して５、６または７個の原子
    を含むヘテロ環構造を形成する。]のアミノオキシ基を表す、請求項１に記載の
    化合物。
  8. 【請求項８】Ｇが、式−Ｏ−Ｎ＝Ｃ（Ｒ15 l）（Ｒ16 l）[但し、Ｒ15 lおよび
    Ｒ16 lは各々、独立して水素原子、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ8アルキル基、ハロ
    ゲンで置換された直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ8アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキ
    ル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、アリールＣ1〜Ｃ4アルキ
    ル基、アリール基または置換アリールＣ1〜Ｃ4アルキル基、またはアリール基（
    但し、アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子、または１個以上の、アルコ
    キシ、トリフルオロメチル、ジオキシメチレン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ7アル
    コキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル、アミノまたはＣ1〜Ｃ7ジアル
    キルアミノ基を含む。）；ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール基（但し、
    ヘテロアリールはイミダゾール、ピロール、チオフェン、フラン、チアゾール、
    オキサゾール、ピラゾール、１，２，４−または１，２，３−トリアゾール、オ
    キサジアゾール、チアジアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラジ
    ン、ピリダジン、ピリミジン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベ
    ンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラン、インドール、イソインド
    ール、インダゾールまたはキノリンから誘導され、およびヘテロアリールの置換
    基が１個以上の、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシルまたはフェニル基を含む。）
    を表すか；またはＲ15 lおよびＲ16 lが炭素原子とともに環、芳香族環と縮合した
    環、または 【化２６】 からなる群より選択された環を形成する。]のオキシマト基である請求項１に記
    載された化合物。
  9. 【請求項９】Ｇが、水素原子、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ8アルキル基、ハロ
    ゲンで置換された直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ8アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキ
    ル基またはＣ3〜Ｃ8シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基を表す、請求項１に記
    載の化合物。
  10. 【請求項１０】Ｇが、式Ｖg 【化２７】 [但し、ａgが０、１または２を表し、Ｒ17 lがアリール基または置換アリール基
    （但し、アリールの置換基は１個以上のハロゲン原子、または１個以上の、アル
    コキシ、トリフルオロメチル、ジオキシメチレン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ7ア
    ルコキシカルボニル、Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル、アミノまたはＣ1〜Ｃ7ジア
    ルキルアミノ基を含む。）；またはヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール（
    但し、ヘテロアリールはイミダゾール、ピロール、チオフェン、フラン、チアゾ
    ール、オキサゾール、ピラゾール、１，２，４−または１，２，３−トリアゾー
    ル、オキサジアゾール、チアジアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、
    ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェ
    ン、ベンズイミダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾピラン、インドール、イソ
    インドール、インダゾールまたはキノリンから誘導され、およびヘテロアリール
    の置換基が１個以上の、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシルまたはフェニル基を含
    む。）を表す。]で表される一価の基である請求項1に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】Ｇが、式ＶＩg 【化２８】 [但し、ｂgが０、１、２または３を表し；ｅgが０または１を表し；Ｒ18 lが水素
    原子、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ8アルキル基、ハロゲンで置換された直鎖または
    分枝のＣ1〜Ｃ8アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキ
    ル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル、アリール基または置換アリール基（但し、アリールの置
    換基は１個以上のハロゲン原子、または１個以上の、アルコキシ、トリフルオロ
    メチル、ジオキシメチレン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシカルボニル、
    Ｃ1〜Ｃ7アルキルスルホニル、アミノまたはＣ1〜Ｃ7ジアルキルアミノ基を含む
    。）を表す。]で表される一価の基である、請求項１に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】Ｇが、式ＶＩＩg 【化２９】 [但し、ｄgが０、１、２または３を表し；ｅgが０または１を表し；Ｒ19 lおよび
    Ｒ20 lが、独立して水素原子、直鎖または分枝のＣ1〜Ｃ8アルキル基、ハロゲン
    置換のＣ1〜Ｃ8アルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル基、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキ
    ル−Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、アリール基または置換アリール基（但し、アリールの
    置換基は１個以上のハロゲン原子または１個以上のアルコキシ、トリフルオロメ
    チル、ジオキシメチレン、ニトロ、シアノ、Ｃ1〜Ｃ7アルコキシカルボニル、Ｃ 1 〜Ｃ7アルキルスルホニル、アミノまたはＣ1〜Ｃ7ジアルキルアミノ基を含む。
    ）；またはヘテロアリールまたは置換ヘテロアリール（但し、ヘテロアリールは
    、イミダゾール、ピロール、チオフェン、フラン、チアゾール、オキサゾール、
    ピラゾール、１，２，４−または１，２，３−トリアゾール、オキサジアゾール
    、チアジアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、ピラジン、ピリダジン
    、ピリミジン、ピリジン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾー
    ル、ベンゾチアゾール、ベンゾピラン、インドール、イソインドール、インダゾ
    ールまたはキノリンから誘導され、およびヘテロアリールの置換基が１個以上の
    Ｃ1〜Ｃ6アルキル、ヒドロキシルまたはフェニル基を含む。）を表すか；または
    Ｒ19 l、Ｒ20 lおよび窒素原子が合体して、炭素原子が６員以下の環を形成する。
    ]で表される一価の基を表す請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】Ｇが、式ＶＩＩＩg 【化３０】 [但し、ｇgが１または２を表し、およびＲ21 lがメチル、トリフルオロメチル、
    エチルまたはフェニル基を表す。]で表されるアルキレンスルホキシドまたはア
    ルキレンスルホンである請求項１に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】式 【化３１】 [但し、ＡがＮ，Ｎ−ジメチルバリルを表し、Ｂがtert−ロイシルを表し、Ｄが
    Ｎ−メチルバリルを表し、Ｅがプロリルを表し、Ｆがアミノ安息香酸残基または
    アミノシクロアルカンカルボン酸残基を表し、Ｇが一価の基を表す。]で表され
    る化合物。
  15. 【請求項１５】式 【化３２】 [但し、ＡがＮ，Ｎ−ジメチルバリルを表し、Ｂがバリルを表し、ＤがＮ−メチ
    ルtert−アリールロイシルを表し、Ｅがプロリルを表し、Ｆがアミノ安息香酸残
    基またはアミノシクロアルカンカルボン酸残基を表し、Ｇが一価の基を表す。]
    で表される化合物。
  16. 【請求項１６】式 【化３３】 [但し、ＡがＮ−メチル−ｄ−プロリルを表し、Ｂがバリルを表し、ＤがＮ−メ
    チルバリルを表し、Ｅがプロリルを表し、Ｆがアミノ安息香酸残基またはアミノ
    シクロアルカンカルボン酸残基を表し、Ｇが一価の基を表す。]で表される化合
    物。
  17. 【請求項１７】式 【化３４】 [但し、ＡがＮ−メチルホモプロリルを表し、Ｂがバリルを表し、ＤがＮ−メチ
    ルバリルを表し、Ｅがプロリルを表し、Ｆがアミノ安息香酸残基またはアミノシ
    クロアルカンカルボン酸残基を表し、Ｇが一価の基を表す]で表される化合物。
  18. 【請求項１８】式Ｍｅ2Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｆ−Ｇ[但し
    、Ｆが式ＩＩfを表し、Ｒfが水素原子またはメチル基を表し、Ｒ1 fおよびＲ2 fが
    各々水素原子、アルキル基またはアルコキシ基を表し、およびＧがアミノ基、Ｎ
    −置換アミノ基、ヒドラジド基、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、
    またはアルキルアリール基、アルキレンエステル、アルキレンアミド、アルキレ
    ンスルホキシドまたはアルキレンスルホン基または式−ＯＲ13 lもしくは−ＳＲ1 3 l の一価の基を表し、このＲ13 lがアルキル、アリールまたはアルキルアリール
    基を表す。]で表される化合物。
  19. 【請求項１９】式Ｍｅ2Ｖａｌ−Ｖａｌ−ＭｅＶａｌ−Ｐｒｏ−Ｆ−Ｇ[但し
    、Ｆが式ＩＩＩfの基を表し、Ｒfが水素原子またはメチル基を表し、ａfが１ま
    たは２を表し、およびＧがアミノ基、Ｎ−置換アミノ基、ヒドラジド基、アルキ
    ル基、シクロアルキル基、アリール基、またはアルキルアリール基、アルキレン
    エステル、アルキレンアミド、アルキレンスルホキシドまたはアルキレンスルホ
    ン基または式−ＯＲ13 lもしくは−ＳＲ13 lの一価の基を表し、このＲ13 lがアル
    キル、アリールまたはアルキルアリール基を表す。]で表される化合物。
  20. 【請求項２０】請求項１の化合物の治療上の有効量を哺乳動物に投与するこ
    とを特徴とする哺乳動物の癌を治療する方法。
  21. 【請求項２１】哺乳動物がヒトである、請求項４５の方法。
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