KR20010053428A

KR20010053428A - 돌라스타틴 15 유도체

Info

Publication number: KR20010053428A
Application number: KR1020017000268A
Authority: KR
Inventors: 쿠르트 리터; 베른트 얀센; 안드레아스 하웁트; 안드레아스 클링; 테레사 바를로짜리; 빌헬름 암베르크
Original assignee: 스타르크, 카르크; 바스프 악티엔게젤샤프트
Priority date: 1998-07-08
Filing date: 1999-06-23
Publication date: 2001-06-25
Also published as: JP2002520335A; NO20010046D0; US20010018422A1; US5985837A; IL140578A0; HK1041007A1; HUP0103560A2; WO2000002906A1; EP1093460A1; ZA200100169B; HUP0103560A3; CN1312817A; AU4708199A; NO20010046L; CA2332641A1; BR9911932A

Abstract

본 발명의 화합물은 하기 화학식(I)의 펩티드 및 이들의 산염인 세포 성장 억제제를 포함한다:

A - B - D - E - F - G (I)

상기 식에서, A, D, 및 E는 α-아미노산 잔기이고, B는 α-아미노산 잔기 또는 α-히드록시산 잔기이고, F는 아미노벤조산 잔기 또는 아미노시클로알칸카르복실산 잔기이고, G는 1가 라디칼이며, 예컨대, 수소 원자, 아미노기, 알킬기, 알킬렌 알킬 에테르, 알킬렌 알킬 티오에테르, 알킬렌 알데히드, 알킬렌 아미드, β-히드록실아미노기, 히드라지도기, 알콕시기, 티오알콕시기, 아미녹시기, 옥시마토기, 알킬렌 아릴기, 알킬렌 에스테르, 알킬렌 술폭시드 또는 알킬렌 술폰기이다. 본 발명의 또 다른 일면은 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물을 포함한다. 본 발명의 추가적인 구체예는 또한 약제학적으로 허용되는 조성물 형태로 유효량의 화학식(I)의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여, 사람과 같은 포유동물의 암을 치료하는 방법이다.

Description

돌라스타틴 15 유도체 {DOLASTATIN 15 DERIVATIVES}

세포 성장 억제제로서 상당한 활성을 갖는 다수의 단 펩티드는 인디안 오션 군소 돌라벨라 오리굴라리아(Indian Ocean sea hare Dolabella auricularia)로부터 단리되어 왔다[참고문헌: Bai et al., Biochem. Pharmacology, 40: 1859-1864 (1990); Beckwith et al., J. Natl. Cancer Inst., 85: 483-488 (1993)(본원에 참고문헌으로 인용)]. 이들은 돌라스타틴 1-10 [참조예: 페티트(Pettit) 등에게 허여된 미국특허 제 4,816,444호] 및 돌라스타틴-15 [참조예: 유럽특허출원 제 398558호]를 포함한다. 예를 들어, 돌라스타틴 15는 다양한 유형의 사람 악성종양에 대한 효능의 강한 예보체로서 더 네쇼날 캔서 인스티튜트(the National Cancer Institute)의 P388 림프구성 백혈병(PS 시스템) 세포주의 성장을 현저하게 억제한다.

돌라벨라 오리굴라리아에 존재하는 다양한 돌라스타틴 펩티드의 양(100㎏ 군소당 각각 1㎎) 이 매우 작고 평가 및 사용에 충분한 양을 정제하기가 어렵다는 것이 이들 화합물의 합성에 대한 계기가 되었다[참고문헌: Roux et al., Tetrahedron 50: 5345-5360 (1994); Shioiri et al., Tetrahedron 49: 1913-24 (1993); Patino et al., Tetrahedron 48: 4115-4122 (1992)(본원에서 참고문헌으로 인용)]. 그러나, 합성 돌라스타틴 15는 수성계내에서의 불량한 용해도 및 이의 합성을 위한 고가의 출발물질의 필요를 포함하는 결함을 안게 된다. 달리 언급하면, 이러한 이유로 인해 구조적으로 변형된 돌라스타틴 15 유도체를 합성하고 평가하게 되었다[참고문헌: Biorg. Med. Chem. Lett. 4: 1947-50 (1994); WO 93 03054; JP-A-06234790].

그러나, 돌라스타틴 15의 생물학적 활성과 함께 유용한 수성 용해도를 가지며 효과적으로 그리고 경제적으로 제조될 수 있는 합성 화합물이 필요하다.

발명의 요약

화학식(I)

A - B - D - E - F - G (I)

상기 식에서, A, D, 및 E는 α-아미노산 잔기이고, B는 α-아미노산 잔기이고, F는 아미노벤조산 잔기 또는 아미노시클로알칸카르복실산 잔기이고, G는 1가 라디칼이며, 예컨대, 수소 원자, 아미노기, 알킬기, 알킬렌 알킬 에테르, 알킬렌 알킬 티오에테르, 알킬렌 알데히드, 알킬렌 아미드, β-히드록실아미노기, 히드라지도기, 알콕시기, 티오알콕시기, 아미녹시기, 옥시마토기, 알킬렌 아릴기, 알킬렌 에스테르, 알킬렌 술폭시드 또는 알킬렌 술폰기이다.

본 발명의 또 다른 일면은 화학식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제 조성물을 포함한다.

본 발명의 또 다른 일면은 유효량의 약제학적으로 허용되는 조성물 형태의 화학식(I)의 화합물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하여 사람과 같은 포유동물의 암을 치료하기 위한 방법을 제공한다.

본 발명은 돌라스타틴 15에 대해 상대적으로 증가된 대사 안정도 뿐 아니라 항종양 활성을 갖는 화합물을 제공한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 항종양 활성을 갖는 펩티드에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들 화합물을 포함하는 약제 조성물 및 이들 조성물을 포유동물에게 투여함으로써 사람을 포함한 포유동물의 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 군소 돌라벨라 오리쿨라리아로부터 단리된 펩티드인 돌라스타틴 15가 세포 성장의 효능성 억제제라는 발견에 기초한다. 그러나, 이러한 화합물은 군소에 미량으로 존재하며 단리시키기 어렵고 합성비용이 고가이며 수용성 용해도가 좋지않다. 그러나, 본원에서 제시된 바와 같이, 돌라스타틴 15는 항종양 활성을 보유하거나 천연 생성물보다 큰 항종양 활성을 나타내면서 이들 단점을 극복하는 화합물의 개발을 위한 출발점으로서 역할을 할 수 있다. 본 출원인은 돌라스타틴 15의 특정한 구조적 변형이 돌라스타틴 10 및 돌라스타틴 15와 비교할 때 종양 질환을 치료하는데 놀라울 정도로 개선된 치료 잠재성을 화합물에 제공한다는 사실을 발견하였다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 하기에 상세하게 기술된 바와 같이 용이하게 합성될 수 있다. 돌라스타틴-15 유도체는 약제 내성 종양계에서 조차도 활성을 나타내며 수용성 용매에서 예기치 못한 고용해도를 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물은 하기에 자세하게 설명되는 바와 같이 편리하게 합성될 수 있다.

본 발명의 목적상, 본원에서 사용되는 용어 "1가 라디칼"은 제 2 중성 분자 단편과 하나의 공유결합을 형성할 수 있는 전기적으로 중성인 분자 단편을 의미하도록 의도된다. 1가 라디칼은 수소 원자, 메틸기, 에틸기 및 프로필기와 같은 알킬기, 불소 원자, 염소 원자 및 브롬 원자와 같은 할로겐 원자, 페닐기 및 나프틸기와 같은 아릴기, 및 메톡시기 및 에톡시기와 같은 알콕시기를 포함한다. 인접한 시그마 결합된 원자들상에서 두 개의 1가 라디칼은 함께 인접한 원자들 사이에서 파이(π) 결합을 또한 형성할 수 있다. 두 개의 1가 라디칼은 예를 들어 폴리메틸렌 단위에 의해 함께 결합되어 고리 구조를 형성할 수 있다. 예를 들어, R 및 R'이 각각 1가 라디칼인 단위 -N(R)R'은 질소 원자와 함께 헤테로사이클 고리를 형성할 수 있다. 또한, 동일한 원자에 결합된 두 개의 1가 라디칼은 함께 산소 원자 또는 알킬리덴기, 예컨대 프로필리덴기와 같은 2가 라디칼을 형성할 수 있다.

본 발명의 목적상, 용어 "잔기"는 아미노산 또는 히드록시산과 같은 분자로부터 물 분자(하나의 산소 원자, 두개의 수소 원자)의 원소를 제거한 후에 남아 있는 분자 단편을 언급한다.

본 발명의 목적상, 용어 "노르말 알킬"은 비측쇄 또는 직쇄 알킬기, 예를 들어 노르말 프로필(n-프로필, n-CH₂CH₂CH₃)을 언급한다.

본 발명의 화합물은 하기 화학식(I)에 의해 나타내어질 수 있다:

화학식(I)

A - B - D - E - F - G (I)

상기 식에서, A, D 및 E는 α-아미노산 잔기이고; B는 α-아미노산 잔기 또는 α-히드록시산 잔기이고; F는 아미노벤조산 잔기이거나, 아미노시클로알칸카르복실산 잔기, 예컨대 아미노시클로부탄카르복실산 잔기, 아미노시클로펜탄카르복실산 잔기 또는 아미노시클로헥산카르복실산 잔기이고; G는 1가 라디칼이다.

상기 화학식(I)의 펩티드는 일반적으로 L-아미노산으로 구성되지만, 하나 이상의 D-아미노산을 함유할 수 있다. 또한, 이들은 염산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 인산, 메탄술폰산, 아세트산, 포름산, 말레산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 말론산, 황산, L-글루탐산, L-아스파르트산, 피루브산, 무크산, 벤조산, 글루쿠론산, 옥살산, 아스코르브산, 및 아세틸글리신을 포함하는 생리학적으로 적합한 산과의 염으로서 존재할 수 있다.

다음 설명은 청구된 화합물을 사용하는 방법 및 개개의 성분들의 상세한 설명을 포함하는 본 발명에 관한 설명이다.

본 발명의 화합물

A의 동정

하나의 구체예로서, A는 하기 화학식(II_a)의 아미노산 유도체이다:

화학식(II_a)

상기 식에서, n_a는 정수, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이다. R_a는 수소 원자 또는 하나 이상의, 바람직하게는 약 1 내지 약 3개의 불소 원자에 의해 치환 또는 비치환된 노르말, 분지된 또는 고리형 C₁-C₃-알킬기와 같은 1가 라디칼이며; 적합한 예로는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 2-플루오로에틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 1-메틸-2-플루오로에틸기, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸기, 또는 시클로프로필기가 있으며; 메틸기, 에틸기, 또는 이소프로필기가 바람직하다.

이러한 구체예로서, R¹ _a는 수소 원자 또는 메틸기, 에틸기, 프로필기 또는 페닐기와 같은 1가 라디칼이다. 상기 페닐기는 치환될 수 있는데, 적합한 치환체로는 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬 원자, C₁-C₄-알킬기, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸기 또는 니트로기가 있다.

R² _a, R³ _a, R⁴ _a및 R⁵ _a는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기와 같은 1가 라디칼이다. R_a및 R¹ _a는 또한 함께 프로필렌 다리를 형성할 수 있다.

또 다른 구체예로서, A는 하기 화학식(III_a)의 치환된 글리신 유도체이다:

화학식(III_a)

상기 식에서, R_a는 상기 화학식(II_a)에서 정의한 바와 같고, R¹ _a는 1가 라디칼, 예를 들어 수소 원자 또는 메틸, 에틸 또는 프로필기와 같은 1가 라디칼이다.

이러한 구체예로서, R⁶ _a는 수소 원자, 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 노르말 또는 분지된 C₁-C₈-알킬기, C₃-C₈-시클로알킬기, C₃-C₈-시클로알킬-C₁-C₄-알킬기, 메톡시메틸, 1-메톡시에틸기 또는 1,1-디메틸히드록시메틸기, 비닐기 또는 1-메틸비닐기와 같은 C₂-C₅알케닐기, 또는 치환 또는 비치환된 페닐기와 같은 1가 라디칼이다. 적합한 페닐 치환체는 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬 원자, 및 알킬기, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸기 및 니트로기를 포함할 수 있다. R⁷ _a는 1가 라디칼, 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.

또 다른 구체예로서, A는 하기 화학식(IV_a)의 아미노산 잔기이다:

화학식(IV_a)

상기 식에서, m_a는 정수, 바람직하게는 1 또는 2이고, R_a및 R⁷ _a는 화학식(III_a)의 R_a및 R⁷ _a에서 정의한 바와 같다.

또 다른 구체예로서, A는 하기 화학식(V_a)의 아미노산 잔기이다:

화학식(V_a)

상기 식에서, R_a및 R⁷ _a는 상기 화학식(III_a)의 R_a및 R⁷ _a에서 정의한 바와 같다.

추가의 구체예로서, A는 하기 화학식(VI_a)의 치환된 프롤린 유도체이다:

화학식(VI_a)

상기 식에서, R_a및 R¹ _a는 화학식(II_a)의 R_a및 R¹ _a에서 정의한 바와 같고, X_a는 1가 라디칼, 바람직하게는, 히드록실기, 메톡시기 또는 에톡시기 또는 불소 원자이다.

또 다른 구체예로서, A는 하기 화학식(VII_a)의 티아프롤릴 유도체이다:

화학식(VII_a)

상기 식에서, R_a, R¹ _a, R² _a, R³ _a, R⁴ _a및 R⁵ _a는 각각 상기 화학식(II_a)에서 정의한 바와 같다.

또 다른 구체예로서, A는 하기 화학식(VIII_a)의 1,3-디히드로이소인돌 유도체이다:

화학식(VIII_a)

R_a는 상기 화학식(II_a)의 R_a에서 정의한 바와 같다.

또 다른 구체예로서, A는 하기 화학식(IX_a)의 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산 유도체이다:

화학식(IX_a)

Z_a는 단일 결합 또는 이중 결합이고, R_a는 상기 화학식(II_a)에서 정의한 바와 같다. 3-카르보닐 치환체는 엑소 또는 엔도 배향을 갖는다.

B의 동정

B는 발릴, 이소루실, 알로-이소루실, 노르발릴, 2-3차-부틸글리실 또는 2-에틸글리실 잔기이다. 또한,B는 화학식(II_b)의 카르복실산 유도체일 수 있다.

화학식(II_b)

상기 식에서, R¹ _b및 R² _b는 각각 1가 라디칼이다. R¹ _b는 바람직하게는 수소 원자이고, R² _b는 예를 들어 시클로프로필기, 노르말 또는 분지된 부틸, 바람직하게는 3차-부틸기, 메톡시메틸기, 1-메톡시에틸기 또는 1-메틸비닐기이다. 추가로, R¹ _b및 R² _b는 함께 이소프로필리덴기를 형성할 수 있다.

D의 동정

D는 N-알킬발릴, N-알킬-2-에틸글리실, N-알킬-2-3차-부틸글리실, N-알킬-노르루실, N-알킬-이소루실, N-알킬-알로-이소루실 또는 N-알킬-노르발릴 잔기이며, 여기에서 N-알킬기는 바람직하게는 메틸기 또는 에틸기이다.

또 다른 구체예로서, D는 하기 화학식(II_d)의 α-아미노 카르복실산 유도체이다:

화학식(II_d)

상기 식에서, R_d는 화학식(III_a)에서 R_a에 대해 정의한 바와 같고, R¹ _d는 1가 라디칼, 바람직하게는 수소 원자이고, R² _d는 1가 라디칼, 예를 들어 시클로프로필기, 메톡시메틸기, 1-메톡시에틸기 또는 1-메틸비닐기이다. 추가로, R¹ _d및 R² _d는 함께 이소프로필리덴기를 형성할 수 있다.

대안적으로, D는 하기 화학식(III_d)의 프롤린 유도체일 수 있다:

화학식(III_d)

상기 식에서, n_d는 정수, 예를 들어 1 또는 2이고, R³ _d는 화학식(III_a)에서 R¹ _a에 대해 정의한 바와 같다. X_d는 1가 라디칼, 바람직하게는 수소 원자이며, n_d가 1인 경우에 히드록시기, 메톡시기 또는 에톡시기, 또는 불소 원자일 수 있다.

E의 동정

E는 프롤릴, 티아졸리디닐-4-카르보닐, 호모프롤릴 또는 히드록시프롤릴 잔기이거나, 하기 화학식(II_e)의 고리형 α-아미노 카르복실산 잔기이다:

화학식(II_e)

상기 식에서, n_e는 정수, 바람직하게는 0, 1 또는 2이다. R¹ _e는 화학식(III_a)에서 R¹ _a에 대해 정의한 바와 같다. R² _e및 R³ _e는 각각 1가 라디칼이며, 독립적으로 수소 원자 또는 메틸기일 수 있다. R⁴ _e는 1가 라디칼, 바람직하게는 수소 원자, 히드록실기, 메톡시기 또는 에톡시기, 또는 불소 원자이다. R⁵ _e는 1가 라디칼, 바람직하게는 수소 원자이다. n_e가 1인 경우에, R³ _e및 R⁴ _e는 함께 이중 결합을 형성하거나, R⁴ _e및 R⁵ _e는 함께 이중 결합된 산소 라디칼일 수 있다. n_e가 1 또는 2의 값을 갖는 경우에, R¹ _e및 R² _e는 함께 이중 결합을 형성할 수 있다.

또 다른 구체예로서, E는 하기 화학식(III_e)의 2- 또는 3-아미노-시클로펜탄카르복실산 잔기이다:

화학식(III_e)

상기 식에서, R_e는 메틸 또는 에틸과 같은 1가 라디칼이고, R¹ _e는 화학식(III_a)에서 R¹ _a에 대해 정의한 바와 같다.

F의 동정

하나의 구체예에서, F는 화학식(II_f)의 아미노벤조일 유도체이다:

화학식(II_f)

상기 식에서, R_f는 수소 원자 또는 알킬기, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필이다. 카르보닐기는 질소 원자에 대한 상대적인 페닐기의 1(오르토), 2(메타), 또는 3(파라)번에 위치할 수 있다. R¹ _f및 R² _f는 각각 독립적으로, 수소 원자; 할로겐 원자, 예컨대 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자; C₁-C₄-알킬기; 메톡시기, 에톡시기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 시아노기, 아미노기 또는 디메틸아미노기이다.

다른 하나의 구체예에서, F는 하기 화학식(III_f)의 아미노시클로알칸카르복실산 잔기이다:

화학식(III_f)

상기 식에서, R_f는 1가 라디칼, 예컨대 수소 원자 또는 저급 알킬, 바람직하게는 메틸기, 에틸기 또는 프로필기이다. a_f는 예컨대 0, 1 또는 2이다. 카르보닐기는 1번 위치의 질소 원자에 대한 상대적인 시클로알칸 고리의 2번 또는 3번에 위치한다. 입체 중심은 서로 독립적으로 R 또는 S이다. 5원 고리(a_f=1)에 대해, R1, S2 및 S1, R2의 조합은 시스-펜타신 유도체로 언급되는 반면, R1, R2 및 S1, S2의 조합은 트랜스-펜타신 유도체로 언급된다.

G 동정

G는 하기 화학식(II_g)의 아미노 또는 치환된 아미노기이다:

화학식(II_g)

상기 식에서, R¹ ₁은 수소 원자, 노르말 또는 분지된 포화 또는 불포화된 C₁-C₁₈-알콕시기, 치환 또는 비치환된 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 아릴-C₁-C₆-알콕시기, 또는 치환 또는 비치환된 아릴옥시-C₁-C₆-알콕시 또는 헤테로아릴-C₁-C₆-알콕시기와 같은 1가 라디칼이다. 상기 아릴기는 바람직하게는 페닐기 또는 나프틸기이다. 상기 헤테로아릴기는 바람직하게는 5원 또는 6원, 바람직하게는 질소-, 산소- 또는 황 함유 고리형계, 예를 들어 이미다졸릴기, 이소옥사졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아졸릴기, 옥사졸릴기, 피라졸릴기, 티오페닐기, 푸라닐기, 피릴롤기, 1,2,4- 또는 1,2,3-트리아졸기, 피라지닐기, 인돌릴기, 벤조푸라닐기, 벤조티오페닐기, 이소인돌릴기, 인다졸릴기, 퀴놀리닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조피라닐기, 벤조티아졸릴기, 옥사디아졸릴기, 티아디아졸릴기 또는 피리디닐기이다. 적합한 아릴 또는 헤테로아릴 치환체로는 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소, 브롬 또는 염소 원자; C₁-C₄-알킬기; 메톡시기, 에톡시기 또는 트리플루오로메틸기, 디옥시메틸렌기 또는 니트로기를 포함한다.

R² ₁은 수소 원자, 노르말 또는 분지된 포화 또는 불포화 C₁-C₁₈-알킬기, C₃-C₁₀-시클로알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기와 같은 1가 라디칼이고, 여기에서 아릴기는 바람직하게는 페닐 또는 나프틸기이다. 적합한 아릴 치환체로는 하나 이상의 할로겐, 바람직하게는 불소, 브롬 또는 염소 원자, C₁-C₄-알킬기, 메톡시기, 에톡시기 또는 트리플루오로메틸기, 디옥시메틸렌기, 니트로기 또는 시아노기, C₁-C₇-알콕시카르보닐기, C₁-C₇-알킬술포닐기, 아미노 또는 C₁-C₇-디알킬아미노기를 포함하며, 여기에서 알킬기는 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클기, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기를 형성할 수 있다.

또한, R² ₁은 하기 화학식(II_l)의 화합물일 수 있다:

화학식(II_l)

상기 식에서, a₁은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5와 같은 정수이다. R³ ₁은 1가 라디칼, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필기와 같은 저급 알킬과 같은 1가 라디칼이다. R⁴ ₁은 약 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 탄소고리기, 또는 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이고, 여기에서 바람직한 아릴 및 헤테로아릴기와 적합한 치환체는 화학식(II_g)에서 R² ₁에 대하여 정의한 바와 같다.

R² ₁은 또한 하기 화학식(III_l)의 1가 라디칼일 수 있다:

화학식(III_l)

-(CH₂)₂-W₁-R⁵ ₁

상기 식에서, W₁은 산소 또는 황 원자이거나 N-R⁶ ₁기이다. R⁵ ₁은 수소 원자, C₁-C₄-알킬 또는 C₃-C₇-시클로알킬기, 또는 아릴 및 이의 바람직한 치환체가 화학식(II_g)에서 R² ₁에 대하여 정의된 치환 또는 비치환된 아릴 또는 아릴메틸기와 같은 1가 라디칼이다. R⁶ ₁은 1가 라디칼, 바람직하게는 수소 원자, C₁-C₄-알킬기 또는 C₃-C₇-시클로알킬기, C₁-C₁₈-알카노일기, 벤조일기, 또는 아릴 및 이의 바람직한 치환체가 화학식(II_g)에서 R² ₁에 대하여 정의한 바와 같은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 아릴메틸기이다.

R² ₁은 대안적으로 하기 화학식(IV_l)의 치환체일 수 있다:

화학식(IV_l)

상기 식에서, b₁은 정수, 바람직하게는 2, 3 또는 4이다. Z₁은 포르밀, 아미노카르보닐 또는 히드라지노카르보닐기, 또는 고리 또는 비고리 아세탈 또는 티오아세탈기와 같은 1가 라디칼일 수 있다.

R² ₁은 또한 하기 화학식(V_l)의 치환체일 수 있다:

화학식(V_l)

상기 식에서, b₁은 정수, 바람직하게는 2, 3, 또는 4이다. R⁷ ₁은 d₁이 정수, 바람직하게는 약 2 내지 약 4 또는 약 40 내지 약 90의 범위내에 있는 정수인 화학식:의 글리콜 올리고머와 같은 1가 라디칼이다.

R² ₁은 또한 하기 화학식(VI_l)의 탄수화물일 수 있다:

화학식(VI_l)

상기 식에서, R⁸ ₁은 수소 원자, C₁-C₄-알카노일 또는 알킬기, 벤조일기 또는 벤질기와 같은 1가 라디칼이다.

L은 또한 하기 화학식(III_g)의 β-히드록실아민이다:

화학식(III_g)

상기 식에서, R⁹ ₁은 수소 원자, C₁-C₆-알킬기, 또는 아릴 및 이의 바람직한 치환체가 R² ₁에 대하여 정의한 바와 같은 치환 또는 비치환된 아릴기와 같은 1가 라디칼이다. R¹⁰ ₁은 1가 라디칼, 바람직하게는 수소 원자, 알킬, 예를 들어 메틸, 또는 페닐기이다.

본 발명의 또 다른 하위 부류의 화합물은 G가 하기 화학식(IV_g)의 히드라지도기인 화학식(I)의 펩티드를 포함한다:

화학식(IV_g)

상기 식에서, R¹¹ ₁및 R¹² ₁는 서로 독립적으로 1가 라디칼, 바람직하게는 수소 원자, 노르말 또는 분지된 C₁-C₈-알킬기, C₃-C₈-시클로알킬기, C₃-C₈-시클로알킬-C₁-C₄-알킬기, 또는 아릴, 헤테로아릴 및 이들의 바람직한 치환체가 화학식(II_g)의 R² ₁에 대하여 기재된 선택 범위 중에서 선택될 수 있는 치환 또는 비치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C₁-C₄-알킬 또는 헤테로아릴-C₁-C₄-알킬기와 같은 1가 라디칼일 수 있다. R¹¹ ₁및 R¹² ₁는 프로필렌 또는 부틸렌 다리를 형성할 수 있다.

본 발명의 또 다른 하위 부류의 화합물은 G가 화학식: -O-R¹³ ₁또는 -S-R¹³ ₁의 1가 라디칼인 화학식(I)의 펩티드를 포함하며, 상기 화학식에서, R¹³ ₁은 1 내지 5개의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 C₃-C₁₀-시클로알킬기, 노르말 또는 분지된 C₂-C₁₆-알케닐메틸기 또는 C₁-C₁₆-알킬기와 같은 1가 라디칼이다.

또한, R¹³ ₁은 라디칼 -(CH₂)_e1-R¹⁴ ₁이며, e₁이 정수, 바람직하게는 1, 2 또는 3이다. R¹⁴ ₁은 1가 라디칼, 바람직하게는 포화되거나 부분적으로 포화된 C₃-C₁₀-카르보사이클이다.

R¹³ ₁은 1가 라디칼 -[CH₂-CH=C(CH₃)-CH₂]_f1-H이며, f₁이 정수, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4이다.

R¹³ ₁은 라디칼 -[CH₂-CH₂-O]_g1-CH₃이며, g₁이 정수, 바람직하게는 2 내지 약 4의 정수 또는 약 40 내지 약 90이다.

R¹³ ₁은 또한 아릴 또는 헤테로아릴이 치환될 수 있으며 이들의 바람직한 치환체와 함께 화학식(II_g)의 R² ₁에 대하여 기재된 군으로부터 선택될 수 있는 라디칼 -(CH₂)_h1-아릴 또는 -(CH₂)_h1-헤테로아릴일 수 있다. h₁은 정수, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이다.

R¹³ ₁은 라디칼 -(CH₂)_b1-W₁-R⁵ ₁이며, b₁, W₁및 R⁵ ₁이 각각 화학식(III_l)에 대하여 기술된 선택 범위로부터 선택된다.

본 발명의 또 다른 하위 부류의 화합물은 G가 화학식 -O-N(R¹⁵ ₁)(R¹⁶ ₁)의 아미녹시기인 화학식(I)의 펩티드를 포함하며, 상기 화학식에서 R¹⁵ ₁및 R¹⁶ ₁은 각각 1가 라디칼이고, 독립적으로 수소 원자, 또는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자에 의해 치환될 수 있는 노르말 또는 분지된 C₁-C₈-알킬기, C₃-C₈-시클로알킬기, C₃-C₈-시클로알킬-C₁-C₄-알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴기 또는 치환 또는 비치환된 아릴-C₁-C₄-알킬기일 수 있다. 상기 아릴 및 헤테로아릴기 및 이들의 바람직한 치환체는 화학식(II_g)의 R² ₁에 대하여 기재된 선택 범위로부터 선택될 수 있다. 추가로, R¹⁵ ₁및 R¹⁶ ₁은 함께 5원, 6원 또는 7원 헤테로고리를 형성할 수 있다.

본 발명의 또 다른 하위 부류의 화합물은 G가 화학식 -O-N=C(R¹⁵ ₁)(R¹⁶ ₁)의 옥시마토기인 화학식(I)의 펩티드를 포함하며, 상기 화학식에서 R¹⁵ ₁및 R¹⁶ ₁은 상기한 선택 범위중에서 선택되며, 추가로, 함께 바람직하게는 약 3 내지 약 7개의 고리 원자를 포함하는 고리형계를 형성할 수 있다. 이러한 고리형계는 하나 이상의 방향족 고리에 추가로 융합될 수 있다. 특히 바람직한 고리형계는 하기에 도시된다.

본 발명의 또 다른 하위 부류의 화합물은 G가 수소 원자, 6개 이하의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자로 치환될 수 있는 노르말 또는 분지된 C₁-C₈-알킬기, C₃-C₈-시클로알킬기- C₁-C₄-알킬기인 화학식(I)의 펩티드를 포함한다.

또한, G는 하기 화학식(V_g)의 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 아릴 또는 헤테로아릴기이며, a_g가 0, 1 또는 2와 같은 정수이다:

화학식(V_g)

-(CH₂)_ag-R¹⁷ ₁

R¹⁷ ₁은 치환 또는 비치환된 아릴 또는 헤테로아릴기이다. 바람직한 아릴기는 페닐기 및 나프틸기를 포함한다. 적합한 아릴 치환체는 할로겐, 바람직하게는 불소, 브롬 또는 염소 원자, C₁-C₄-알킬기, 메톡시, 에톡시 또는 트리플루오로메틸기, 디옥시메틸렌기, 니트로 또는 시아노기, C₁-C₇-알콕시카르보닐기, C₁-C₇-알킬술포닐기, 아미노기 또는 C₁-C₆-디알킬아미노기를 포함하며, 상기 식에서 알킬기는 또한 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클을 형성한다. R¹⁷ ₁은 또한 5원 또는 6원, 바람직하게는 벤젠고리에 융합될 수 있는 질소, 산소 또는 황을 함유하는 고리형계일 수 있다. 적합한 헤테로아릴기는 이미다졸, 피롤릴, 티오페닐, 푸라닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 1,2,4 또는 1,2,3-트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 이소옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피리디닐, 벤조푸라닐, 벤조티오페닐, 벤지미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라날, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴 및 퀴놀리닐기를 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 치환체는 C₁-C₆-알킬기, 히드록실기 또는 페닐기이다.

본 발명의 또 다른 하위 부류의 화합물은 G가 하기 화학식(VI_g)의 1가 라디칼이다:

화학식(VI_g)

-(CH₂)_bg-(C=O)_cg-OR¹⁸ ₁

상기 식에서, b_g는 정수, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이고, c_g는 정수, 바람직하게는 0 또는 1이다. b_g및 c_g는 동시에 0은 아니다. R¹⁸ ₁은 할로겐, 수소 원자, 바람직하게는 불소 원자, 특히 CF₂-부분으로 치환가능한 직쇄 또는 분지된 C₁-C₈-알킬기, C₃-C₈-시클로알킬기, C₃-C₈-시클로알킬-C₁-C₄-알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기, 바람직하게는 페닐기 또는 나프틸기이다. 적합한 아릴 치환체는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 브롬 원자 또는 염소 원자, C₁-C₄-알콕시기, 트리플루오로메틸기, 니트로기 또는 시아노기, 디옥시메틸렌 부분, C₁-C₇-알콕시카르보닐 부분, C₁-C₇-알킬술포닐 부분, 아미노기 또는 C₁-C₆-디알킬아미노기이며, 여기에서 알킬기는 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클기를 형성할 수 있다.

또한 G는 d_g가 정수, 바람직하게는 0, 1, 2 또는 3이고 e_g가 0 또는 1의 정수인 하기 화학식(VII_g)의 1가 라디칼일 수 있다:

화학식(VII_g)

d_g및 e_g는 동시에 0 일 수 없다. R¹⁹ ₁및 R²⁰ ₁은 각각 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 특히 CF₂-부분에 의해 치환가능한 직쇄 또는 분지된 C₁-C₈-알킬기, C₃-C₈-시클로알킬기, C₃-C₈-시클로알킬기-C₁-C₄-알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸기와 같은 1가 라디칼이다. 적합한 아릴 치환체는 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 브롬 원자 또는 염소 원자, C₁-C₄-알콕시기, 트리플루오로메틸기, 니트로기 또는 시아노기, 디옥시메틸렌 부분, C₁-C₇-알콕시카르보닐 부분, C₁-C₇-알킬술포닐기, 아미노기 또는 C₁-C₆-디알킬아미노기를 포함하며, 여기에서 알킬기는 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클기를 형성할 수 있다. N(R¹⁹ ₁)R²⁰ ₁은 추가로 f_g가 4, 5 또는 6중에서 선택된 정수인 화학식 N(CH₂)_fg의 고리형계를 형성할 수 있다.

본 발명의 다른 하위 범주의 화합물은 G가 하기 화학식(VIII_g)의 1가 라디칼인 화학식(I)의 펩티드를 포함한다:

화학식(VIII_g)

-(CH₂)_gg-S(O)_hg-R²¹ ₁

상기 식에서, g_g는 1 또는 2이고 h_g는 1 또는 2이다. R²¹ ₁은 1가 라디칼, 바람직하게는 메틸기, 트리플루오로메틸기, 에틸기 또는 페닐기이다.

또한 G는 화학식(IX_g)의 알킬- 또는 아릴카르보닐알킬기일 수 있다:

화학식(IX_g)

-(CH₂)_ig-(C=O)-R²² ₁

상기 식에서, R²² ₁는 수소 원자, 6개 이하의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 특히 CF₂-부분에 의해 치환가능한 직쇄 또는 분지된 C₁-C₈-알킬기, C₃-C₈-시클로알킬기, C₃-C₈-시클로알킬기-C₁-C₄-알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸기와 같은 1가 라디칼이다. 적합한 아릴 치환체는 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 원자, 브롬 원자 또는 염소 원자, C₁-C₄-알콕시기, 트리플루오로메틸기, 니트로기 또는 시아노기, 디옥시메틸렌 부분, C₁-C₇-알콕시카르보닐 부분, C₁-C₇-알킬술포닐기, 아미노기 또는 C₁-C₆-디알킬아미노기를 포함하며, 여기에서 알킬기는 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 헤테로사이클기를 형성할 수 있다.

합성 방법

본 발명의 화합물은 공지된 펩티드 합성 방법에 의해 제조될 수 있다. 이와 같이, 펩티드는 개개의 아미노산으로부터 연속적으로 어셈블링될 수 있거나 적합한 작은 펩티드 단편을 연결시킴으로써 어셈블링될 수 있다. 연속적인 어셈블리에 있어서, 펩티드 사슬은 단계 마다 하나의 아미노산에 의해 C-말단에서 시작하여 단계적으로 연장된다. 단편 커플링에 있어서, 상이한 길이를 갖는 단편은 함께 연결될 수 있으며, 달리 말하면 단편은 아미노산으로부터의 연속적인 어셈블리 또는 더욱 더 짧은 펩티드의 단편 커플링에 의해 수득될 수 있다.

연속적인 어셈블리 및 단편 커플링 둘 모두에서, 아미드 결합을 형성시킴으로써 당기 단위를 결합시키는 것이 필요하며, 이것은 다양한 효소적 및 화학적 방법을 통해 달성될 수 있다. 아미드 결합을 형성시키기 위한 화학적인 방법은 문헌 [Muller, Methoden der organischen Chemie Vol. XV/2, 1-364, Thieme Verlag, Stuttgart, (1974); Stewart and Young, Solid Phase Peptide Synthesis, 31-34 and 71-82, Pierce Chemical Company, Rockford, IL (1984); Bodanszky et al., Peptide Synthesis, 85-128, John Wiley ＆ Sons, New York, (1976)]을 포함하는 펩티드 화학 관련 기본서에 상세하게 기술되어 있다. 바람직한 방법은 아지드 방법, 대칭 및 혼합된 무수물 방법, 동일반응계내에서 발생되거나 수행된 활성 에스테르의 사용, 아미노산의 우레탄 보호된 N-카르복시 무수물의 사용, 및 카르복실산 활성화제, 특히 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ), 피발로일 클로라이드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI), n-프로판포스폰산 무수물(PPA), N,N-비스(2-옥소-옥사졸리디닐)이미도-포스포릴 클로라이드(BOP-Cl), 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrop), 디페닐포스포닐 아지드(DPPA), 카스트로 시약(BOP, PyBop), O-벤조트리아졸릴-N,N,N'N'-테트라메틸우로늄 염(HBTU), 디에틸포스포릴 시아나이드(DEPCN), 2,5-디페닐-2,3-디히드로-3-옥소-4-히드록시티오펜 디옥사이드(스테그리치(Steglich) 시약; HOTDO) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)과 같은 커플링 시약을 사용한 아미드 결합의 형성을 포함한다. 상기 커플링 시약 단독으로, 또는 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(DMAP), N-히드록시-벤조트리아졸(HOBt), N-히드록시벤조트리아진(HOOBt), N-히드록시숙신이미드(HOSu) 또는 2-히드록시피리딘과 같은 첨가제와 함께 사용될 수 있다.

보호 그룹의 사용이 효소적 펩티드 합성시에 일반적으로 필요하지는 않지만, 아미드 결합의 형성과 관련되지 않는 반응기를 가역적으로 보호하는 것은 화학 합성시 반응물 둘 모두에 대해 필요하다. 세가지의 통상적인 보호기 기술, 즉 벤질옥시카르보닐(Z), t-부톡시카르보닐(Boc) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc) 기술이 화학적 펩티드 합성에 선호된다. 사슬 연장 단위의 α-아미노기상의 보호기가 각 경우에 동정된다. 아미노산 보호기의 상세한 설명은 문헌[Muller, Methoden der organischen Chemie Vol. XV/1, pp 20-906, Thieme Verlag, Stuttgart (1974)]에 제시되어 있다. 펩티드 사슬을 어셈블링하는데 사용되는 단위는 용액중에서, 현탁액중에서 또는 문헌[Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85: 2149 (1963)]에 기술된 방법과 유사한 방법에 의해 반응되어질 수 있다.

특히 바람직한 방법은 펩티드를 순차적으로, 또는 z, Boc 또는 Fmoc 보호기 기술을 이용하여 불용성 중합 지지체(본원에서 수지라 칭함)에 결합된 상기 메리필드(Merrifield) 기술에서 반응물중 하나와 단편 커플링에 의해 어셈블링시키는 방법이다. 이것은 전형적으로 Boc 또는 Fmoc 보호기 기술을 이용하여 중합 지지체 상에서 펩티드를 어셈블링하는 것을 필요로하며, 성장하는 펩티드 사슬은 불용성 수지 입자의 C 말단에서 공유 결합된다. 이러한 과정은 중간생성물을 재결정할 필요없이 시약 및 여과에 의한 부산물의 제거를 가능하게 한다.

보호된 아미노산은 사용되는 용매에 불용성이고 여과를 가능하게하는 안정한 물리적 형태를 갖는 임의의 적합한 중합체에 결합될 수 있다. 중합체는 제 1 보호된 아미노산이 공유결합으로 부착될 수 있는 작용기를 함유해야 한다. 다양한 범주의 중합체가 이러한 목적에 적합하며, 셀룰로스, 폴리비닐 알코올, 폴리메타아크릴레이트, 술포네이티드 폴리스티렌, 클로로메틸레이티드 스티렌/디비닐벤젠 코폴리머(메리필드 수지), 4-메틸벤즈히드릴아민 수지(MBHA-수지), 페닐아세트아미도메틸 수지(Pam-수지), p-벤질옥시-벤질-알코올-수지, 벤즈히드릴-아민-수지(BHA-수지), 4-(히드록시메틸)-벤조일-옥시메틸-수지, 브레이폴(Breipohl) 등의 수지[참조문헌: Tetrahedron Letters 28 (1987) 565; BACHEM이 제공함], 4-(2,4-디메톡시페닐아미노메틸)페녹시 수지(노바바이오켐(Novabiochem)이 제공함) 또는 o-클로로트리틸-수지(바이오헬라스(Biohellas)가 제공함)를 포함한다.

펩티드 합성에 적합한 용매는 반응 조건하에서 불활성인 어떠한 용매, 특히 물, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 술폭시드(DMSO), 아세토니트릴, 디클로로메탄(DCM), 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란(THF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 이들 용매들의 혼합물을 포함한다.

중합 지지체상에서의 펩티드 합성은 출발 물질인 아미노산 유도체가 용해될 수 있는 적합한 불활성 유기 용매중에서 수행될 수 있다. 그러나, 바람직한 용매는 추가로 수지-팽윤 성질을 가지며, DMF, DCM, NMP, 아세토니트릴, DMSO 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 합성 후, 펩티드는 중합 지지체로부터 제거된다. 다양한 수지 유형에 대하여 이렇게 분열되는 조건은 문헌에 기재되어 있다. 가장 일반적으로 사용되는 이러한 분열 반응은 산 촉매 또는 팔라듐 촉매에 의해 수행되는데, 전자의 경우에는 예를 들어 액체 상태의 무수 플루오르화수소산, 무수 트리플루오로메탄술폰산, 묽은 또는 진한 트리플루오로아세트산, 및 아세트산/디클로로메탄/트리플루오로에탄올 혼합물중에서 수행된다. 후자의 경우에는 모르폴린과 같은 약염기의 존재하에 THF 또는 THF-DCM-혼합물중에서 수행된다. 특정의 보호기는 이들 조건하에서 분열된다.

펩티드의 부분적 탈보호가 특정의 유도체화 반응 이전에 필요할 수 있다. 예를 들어, N-말단에서 디알킬화된 펩티드는 NaCNBH₃에 의해 DMF/1% 아세트산중에서 수지 결합된 펩티드 및 적합한 알데히드의 환원성 알킬화반응에 의해 또는 적합한 N,N-디-알킬아미노산을 용액중에서 또는 중합성 지지체상에서 펩티드에 커플링시킴으로써 제조될 수 있다.

하기 두가지의 도해는 본 발명의 화합물의 합성에 대해 보다 상세하게 설명한다.

도해(I)

테트라펩티드 A-B-D-E-OH는 상술된 바와 같은 펩티드 커플링 방법을 이용하여 아미노-유도체 F-G와 커플링되어 최종 화합물 A-B-D-E-F-G를 제공한다.

도해(II)

여기에서, N-말단이 보호된 테트라펩티드 A'-B-D-E-OH는 상술된 바와 같은 펩티드 커플링 방법을 이용하여 아미노-유도체 F-G와 커플링되어 중간생성물 A'-B-D-E-F-G를 제공한다. 그리고나서, N-보호기는 상술된 바와 같은 종래 방법에 의해 제거왼다. R^A및 R⁷ _A는 상술된 바와 같이 환원성 알킬화반응에 의해 아미노 말단에 부착될 수 있다.

(F-G로서 도해 I 및 II에서 설명된) 청구된 화합물 합성시 제조 블록은 하기 방법에 의해 제조될 수 있다:

a) 아미노-페닐-케톤의 합성

하기 도해는 시판되지 않는 아미노페닐-케톤에 대한 합성 경로를 설명한다.

도해(III.1)

도해(III.1)에서, 니트로벤즈알데히드로 합성을 시작한다. 리튬 또는 그리냐르 시약과 같은 유기금속 화합물을 첨가하여 대응하는 알코올을 이끌어내었다[참조문헌: Furstner et al. Tetrahedron 52: 7329-7344(1996); Furstner et al., Tetrahedron 51, 773-786(1995)]. 이러한 알코올은 공지된 산화제, 예컨대 크로뮴(VI) 화합물(예를들면, 문헌[Furstner et al., supra]에 개시된 바와 같이 디클로로메탄 중의 피리디늄 디클로로메이트) 또는 데스 마틴(Dess Martin) 시약과 같은 공지된 산화제를 이용하여 케톤으로 산화될 수 있다. 그리고나서, 니트로페닐 케톤이 탄소상 팔라듐과 같은 팔라듐 촉매의 존재하에 수소화 반응에 의해 또는 주석(II) 클로라이드 및 염화수소산과 같은 산의 존재하에 금속염에 의해 대응하는 아미노-페닐-케톤으로 환원된다[참조문헌: Nunn et al., J. Chem. Soc. 1952: 538-588].

도해(III.2)

보다 직접적인 경로(도해(III.2) 참조)는 니토르벤조일 클로라이드와 리튬 또는 그리냐르 시약과 같은 유기금속 시약과의 반응이다[참조문헌: Furstner et al., Tetrahedron 51, 773-786(1995)].

도해(III.3)

2-아미노-페닐 케톤은 N, N-디메틸포름아미드와 같은 극성 용매에서 대응하는 2-플루오로페닐-케톤과 나트륨 아자이드와의 반응 및 중간체생성물인 벤즈이소옥사졸의 뒤따른 환원에 의해 수득될 수 있다(도해(III.3) 참조). 예를들면, 2-아미노페닐-(4-피리다지닐)-케톤의 합성은 문헌[N. Haider et al.]에 의해 개시되어 있다(Arch. Pharm. 325: 119-122 (1992)).

b) 아미노-벤즈아미드의 합성

하기 도해는 시판되지 않는 아미노벤즈아미드에 대한 합성 경로를 설명한다.

도해(IV.1)

도해(IV.1)에서, 합성 단계는 니트로벤조산 또는 치환된 니트로벤조산으로부터 출발한다. 이러한 산을 커플링제를 이용하여 일차 또는 이차 아민(HNR¹R²)과 커플링시킨다. 바람직한 방법은 카르복실산 활성화제, 특히 디클로로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ), 피발로일클로라이드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드(BOP-Cl), 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrop), 디페닐포스포릴 아자이드(DPPA), 카스트로 시약(BOP, PyBop), O-벤조트리아졸릴-N, N, N', N'-테트라메틸우로늄 염(HBTU), 디에틸포스포릴 시아나이드(DEPCN), 2,5-디페닐 -2,3-디히드로-3-옥소-4-히드록시티오펜 디옥사이드(스테그리치 시약; HOTDO) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)과 같은 커플링 시약의 사용이다. 상기 커플링 시약 단독으로, 또는 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(DMAP), N-히드록시-벤조트리아졸(HOBt), N-히드록시벤조트리아진(HOOBt), N-히드록시숙신이미드(HOSu) 또는 2-히드록시피리딘과 같은 첨가제와 함께 사용될 수 있다.

산 대신, 해당하는 니트로-벤조일 클로라이드를 사용할 수 있다. 이것은 시판되며 또는 티오닐 클로라이드와 해당하는 산으로부터 합성될 수 있다. 아민은 용매로서 또한 사용될 수 있는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 니트로벤조일클로라이드와 반응한다[참조문헌: N.S. Cho et al., J. Heterocycl. Chem. 33, 1201-1206 (1996)]. 그리고나서, 니트로-벤즈아미드를 촉매로서 목탄상 팔라듐과 같은 고체 위의 팔라듐을 이용하여 금속-촉매된 수소화 반응에 의해 또는 염화수소산의 존재하에 금속염과 같은 환원제에 의해 해당하는 아미노-벤즈아미드로 환원된다. 이 경로는 실시예 1에 설명된다.

다른 방법은 아민을 트리플루오로아세트산 무수물로 처리하여 트리플루오로아세트아미드로 변형하는 것을 수반한다. 아미드는 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 t-부탄올레이트와 같은 염기로 탈양성자화된(deprotonated) 후 메틸 요오드, 에틸 요오드 또는 이소프로필 요오드와 같은 대응하는 알킬 할라이드로 처리되었다. 트리플루오로아세트아미드를 메탄올중의 칼륨 카르보네이트와 같은 염기성 알코올 용액에서 용이하게 분열시킨다.

도해(IV.2)

도해(IV.2)에서, 아미노-벤즈아미드의 합성 출발 물질은 N-보호된 아미노벤조산이다. 상기 언급된 Z-, Boc- 또는 Fmoc-보호기와 같이 질소에 대한 상이한 보호기가 적합하다. N-보호된 아미노-벤조산은 상술된 커플링 조건을 사용하여 니트로-벤조산에 대해 상술된 바와 같이 아민과 커플링된다. 이러한 경로는 실시예 2에 예증된다.

도해(IV.3)

2-아미노벤즈아미드의 제조 경로는 도해(IV.3)에 설명된다. 문헌[Clark et al., J. Org. Chem. 9: 55-64 (1944)]에 개시된 바와 같이 아민에 의해 이사토익(isatoic) 무수물이 열리면서 이산화 탄소의 방출과 함께 대응하는 2-아미노-벤즈아미드를 나타낸다.

c) 아미노-시클로펜탄- 또는 아미노시클로헥산-카르복스아미드

라세믹 형태 또는 순수한 거울상 이성질체로서 시스-2-아미노-시클로펜틸카르복실산(시스펜타신)의 합성에 대한 상이한 경로가 설명되었다. 분자내 질소-올레핀 고리화 첨가반응을 이용하여 수개의 합성 단계를 거쳐 시스-2(t-부톡시카르보닐아미노)시클로펜탄-1-카르복실산을 제조할 수 있다[참조문헌: Konosu et al., Chem. Pharm. Bull. 41: 1012 (1993)]. 거울상 이성질체로 순수한 시스-(1R, 2S)-2-아미노-시클로펜틸카르복실산에 대한 경로는 키랄 리튬 (S)-(-메틸벤질)벤질아미드를 t-부틸-1-시클로펜텐-1-카르복실레이트에 첨가시킨 다음 수소화 반응에 의해 벤질기를 제거하고 산처리에 의해 t-부틸기를 제거하였다[참조문헌: Davies et al., Synlett 1993, p. 461]. 대응하는 트랜스-에피머는 칼륨 t-부톡시드와 같은 염기와의 이성질화에 의해 수득될 수 있다. 마이클 첨가반응에서 리튬 (R)--메틸벤질)벤질아미드를 이용하여, (1R,2R)-2-아미노-시클로펜틸카르복실산 및 (1S, 2S)-2-아미노-시클로펜틸카르복실산을 수득할 수 있다. 또한 이 방법은 시스- 및 트랜스-아미노시클로헥산-1-카르복실산의 합성에 적용할 수 있다.

Boc-보호된 시스-2-아미노시클로펜탄 카르복실산의 분해[참조문헌: Bernath et al., Acta chim 74: 479 (1972); Nativ et al., Isr. J. Chem. 10: 55 (1972)]는 (+)- 및 (-)-에페드린을 높은 거울상 이성질체 과량으로 이용하여 달성될 수 있다[참조문헌: Noteberg et al., Tetrahedron 53: 7975 (1997)]. 이러한 논문에서는 또한 트랜스-(3R, $R)-비스(메톡시카르보닐)시클로펜타논 또는 트랜스(3S,4S)-비스(메톡시카르보닐)시클로펜타논을 출발 물질로 하여 Boc-보호된 트랜스-2-아미노시클로펜탄 카르복실 메틸 에스테르의 트랜스-거울상 이성질체의 합성을 개시하고 있다.

Boc-보호된 2-아미노시클로펜틸카르복실산의 아미드는 문헌[D. Noteberg et al., Tetrahedron 53: 7975 (1997)]에 개시된 바와 같이 또는 니트로벤조산을 아민과 커플링하기 위한 상술된 바와 같은 표준 방법을 이용하여 산을 대응하는 아민과 커플링시켜 수득될 수 있다. 아민 작용의 탈보호는 루이스 산, 예를들면 에테르 또는 디옥산중의 염화수소산과 같은 광산 또는 메틸렌 클로라이드 중의 트리플루오로아세트산과 같은 유기산을 사용하여 달성될 수 있다.

청구된 화합물의 사용 방법

다른 구체예에서, 본 발명은 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이들의 혼합물을 포유동물에게 투여함으로써 포유동물, 예를 들어 사람의 고형 종양(예를 들어, 폐, 유방, 결장, 전립선, 방광, 직장 또는 자궁내막 종양) 또는 혈액학적 악성종양(예를 들어, 백혈병, 임파종)의 형성을 부분적으로 또는 전체적으로 억제하거나, 그렇지 않은 경우, 이를 치료하는 방법을 포함한다. 상기 화합물은 단독으로 또는 1종 이상의 화합물과 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제 조성물 형태로 투여될 수 있다. 이러한 투여는 피하 주사, 정맥내 주사, 근육내 주사 및 복막내 주사, 코 및 직장 투여를 포함하여, 약제학적, 바람직하게는 종양학적 제제에 대하여 통상적으로 사용되는 어떠한 수단에 의해 수행될 수 있다. 상기 화합물은 단독으로 또는 요망되는 투여 경로에 적합한 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식(I)의 화합물을 함유하는 약제 조성물 형태로 투여될 수 있다. 이러한 약제 조성물은 조합 생성물일 수 있다. 즉, 이러한 약제 조성물은 또한 치료학적으로 허용되는 다른 활성 성분을 함유할 수 있다.

사람과 같은 포유동물에 투여하려는 용량형은 치료적 유효량의 본원에 기술된 화합물을 함유할 것이다. 본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 종양 또는 혈액학적 악성종양의 형성을 (부분적으로 또는 전체적으로) 억제하거나 고형 종양 또는 다른 악성종양의 확장을 방지하거나 이의 추가의 진행을 억제하거나 감소시키는데 충분한 양이다. 치료의 특정 조건 또는 방법에 있어서, 용량은 공지된 방법을 사용하여 경험적으로 결정되며, 사용된 특정 화합물의 생물학적인 활성; 투여 방법; 수용자의 연령, 건강 상태 및 체중; 증상의 상태 및 정도; 치료 횟수; 다른 치료제의 투여; 및 요망되는 효과와 같은 인자들에 의존할 것이다. 전형적인 일일 용량은 경구 투여에 의한 경우에는 체중 1kg 당 약 5 내지 약 250mg이며, 비경구 투여에 의한 경우에는 체중 1kg 당 약 1 내지 약 100mg일 것이다.

본 발명의 화합물은 통상의 고체 또는 액체 상태의 약제학적 투여 형태, 예를 들어 비제피되거나 (막-) 제피된 정제, 캡슐, 분말, 과립, 좌약 또는 액제로 투여될 수 있다. 이들은 통상의 방식으로 생성된다. 활성 물질은 이러한 목적상 정제 결합제, 충전제, 보존제, 정제 붕해제, 유량 조절제, 가소제, 습윤화제, 분산매, 에멀션화제, 용매, 지속 방출 조성물, 산화방지제 및/또는 추진제 가스와 같은 통상의 약제학적 산으로 처리될 수 있다[참고문헌: Sucker et al. : Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978]. 이러한 방식으로 수득된 투여형은 전형적으로 약 1 내지 약 90중량%의 활성 물질을 함유한다.

본 발명은 비제한적인 하기 실시예에 의해 도시되고 기술될 것이다.

단백질 발생성 아미노산은 공지된 세 개의 문자 코드를 사용하여 축약된다. 사용된 그 밖의 축약어는 다음과 같다 : TFA = 트리플루오로아세트산, Ac = 아세트산, DCM = 디클로로메탄, DMSO = 디메틸술폭시드, Bu = 부틸, Et = 에틸, Me = 메틸, Bn = 벤질. 수록된 화합물에서, 모든 단백질 발생성 아미노산은 달리 명시되지 않는 한 L-아미노산이다.

일반적인 물질 및 방법

본 발명의 화합물은 상기한 바와 같은 표준 Z 방법 및 Boc 방법을 사용하는 통상의 용액 합성에 의해 또는 어플라이드 바이오시스템(APPLIED BIOSYSTEMS)에 의해 공급되는 모델 431A 합성기 상에서 고체 상 합성의 표준 방법에 의해 합성된다. 이러한 장치는 하기 설명된 바와 같이 Boc 및 Fmoc 보호기에 대한 다른 합성 사이클을 이용한다.

Boc 보호기 기술에 대한 합성 사이클

1. DCM 중의 30% 트리플루오로아세트산 1x3분

2. DCM 중의 50% 트리플루오로아세트산 1x1분

3. DCM 세척 5x1분

4. DCM 중의 5% 디이소프로필에틸아민 1x1분

5. NMP 중의 5% 디이소프로필에틸아민 1x1분

6. NMP 세척 5x1분

7. 이전에 활성되고 보호된 아미노산의 첨가

(NMP/DCM 1당량과 DCC 1당량으로 활성시킴)

펩티드 커플링(제 1 부) 1x30분

8. 20부피% DMSO를 함유할 때까지 반응 혼합물에 DMSO 첨가

9. 펩티드 커플링(제 2 부) 1x16분

10. 반응 혼합물에 디이소프로필에틸아민 3.8당량의 첨가

11. 펩티드 커플링(제 3 부) 1x7분

12. DCM 세척 3x1분

13. 변형이 불완전하다면 커플링 반복(5 단계로 되돌아감)

14. 10% 아세트 안하이드라이드

DCM중의 5% 디이소프로필에틸아민 1x2분

15. DCM중의 10% 아세트산 무수물 1x4분

16. DCM 세척 1x4분

17. 1 단계로 되돌아감.

BOP-Cl 및 PyBrop는 N-메틸아미노산에 아미노산을 커플링하는 시약으로서 사용되었다. 반응 시간은 결과적으로 증가되었다. 용액 합성에서, Boc-보호된 아미노산 NCAs(N-3차-부틸옥시카르보닐-아미노산-N-카르복시-안하이드라이드) 또는 Z-보호된 아미노산 NCAs(N-벤질옥시카르보닐-아미노산-N-카르복시-안하이드라이드) 각각의 사용이 이러한 종류의 커플링에 가장 바람직하다.

Fmoc 보호기 기술에 대한 합성 사이클

1. DMF 세척 1x1분

2. DMF중의 20% 피페리딘 1x4분

3. DMF중의 20% 피페리딘 1x16분

4. DMF 세척 5x1분

5. 이전에 활성되고 보호된 아미노산의 첨가

(DMF중의 DIPEA 1.5당량과 TBTU 1당량으로 활성시킴)

펩티드 커플링 1x61분

6. DMF 세척 3x1분

7. 변형이 불완전하다면, 커플링 반복(5 단계로 되돌아감)

8. DMF 중의 10% 아세트산 무수물 1x8분

9. DMF 세척 1x8분

10. 2 단계로 되돌아감.

BOP-Cl 및 PyBrop는 N-메틸아미노산에 아미노산을 커플링하는 시약으로서 사용되었다. 반응 시간은 결과적으로 증가되었다.

N-말단의 환원성 알킬화반응

상술된 바와 같이 제조된 펩티드-수지를 N-말단에서 탈보호시킨 후, NaCNBH₃3 당량을 첨가하면서 DMF/1% 아세트산 중의 3배 몰과량의 알데히드 또는 케톤과 반응시켰다. 반응이 완결된 후(음성 카이저(Kaiser) 시험), 수지를 물, 이소프로판올, DMF 및 디클로로메탄으로 수차례 세척하였다.

펩티드-수지의 조사

Boc 보호기 기술에 의해 수득된 펩티드-수지를 감압하에 건조시키고 테플론(TEFLON) HF 장치(페닌슐라(PENINSULA)가 공급함)의 반응 용기로 이동시켰다. 스캐빈저, 일반적으로 아니솔(수지 1mL/g)을 첨가시키고, 추가로 트립토판-함유 펩티드의 경우에는 티올(수지 0.5mL/g), 바람직하게는 에탄디티올을 첨가하여 인돌릭 포르밀기를 제거하였다. 다음에 액체 N₂조의 불화 수소(0.5mL/g 수지)에서 축합시켰다. 혼합물을 0℃로 따뜻하게 하여 45분 동안 이 온도에서 교반시켰다. 그리고나서, 불화 수소를 감압하에 제거시키고 잔여물을 에틸 아세테이트로 세척하여 남아있는 스캐빈저를 제거시켰다. 펩티드를 30% 아세트산으로 추출하고 여과시킨 다음, 여과액을 동결건조시켰다.

Fmoc 보호기 방법에 의해 형성된 펩티드-수지를 감압하에 건조시킨 다음 아미노산 조성에 따라 하기 분열과정 중 하나에 적용시켰다(Wade, Tregear, Howard Florey Fmoc Workshop Manual, Melbourne 1985). 적합한 TFA 혼합물중의 펩티드-수지 현탁액을 실온에서 일정 시간 동안 교반시킨 다음, 수지를 제거하고 TFA 및 DCM으로 세척시켰다. 여과액과 세척액을 농축시키고 디에틸 에테르를 첨가시켜 펩티드를 침전시켰다. 얼음조에서 냉각 시킨 후, 30% 아세트산에 용해시키고 냉동건조시켜 침전물을 제거하였다.

o-클로로트리틸-수지(바이오셀라스가 공급함)를 사용하는 경우, 아세트산, 트리플루오로에탄올/디클로로메탄 혼합물(1:1:3)중의 펩티드-수지 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그리고나서, 현탁액을 흡입관으로 여과시키고 펩티드 수지를 분열 용액으로 완전히 세척하였다. 혼합된 여과액을 진공에서 농축시키고 물로 처리하였다. 침전된 고체를 여과 또는 원심분리에 의해 제거시키고, 디에틸 에테르로 세척시키고 감압하에 건조시켰다.

펩티드의 정제 및 특성화

뒤따르는 중간 압력 크로마토그래피(정지상: HD-SIL C-18, 20-45m, 100Å; 이동상: 구배 A = 0.1% TFA/MeOH, B = 0.1% TFA/H₂O)를 이용하거나 이용하지 않는 겔 크로마토그래피(세파덱스(SEPHADEX) G-10, G-15/10% HOAc, 세파덱스 LH2O/MeOH), 에 의해 정제하였다. 생성된 생성물의 순도는 분석용 HPLC (정지상: 100 2.1mm VYDAC C-18, 5l, 300Å; 이동상: CH₃CN/물 구배, 40℃에서 0.1% TFA로 완충화됨)에 의해 결정하였다.

폴리펩티드의 특성화는 고속 원자 충격 질량 분광법 및 아미노산 분석에 의해 수행하였다.

실시예 1 : (2) -(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-NH)-C₆H₄-CON(CH₃)₂(화합물 I-78)의 합성

Me₂Val-Val-MeVal-Pro-OH 및 Z-Val-MeVal-Pro-OH는 특허 출원 DE 4415998호 및 DE 19527575호에서 개시한 방법으로 제조하였으며, 이 내용이 참고로 본원에 수록된다.

a) N, N-디메틸-2-니트로벤즈아미드

디클로로메탄중의 2-니트로벤조산 2.0g과 염화 디메닐암모늄 0.98g의 용액에 0℃에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 2.29g, N-히드록시-벤조트리아졸 1.62g 및 N-메틸-모르폴린 6.05g을 첨가시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 그리고나서, 반응 혼합물을 순차적으로 포화된 나트륨 하이드로전 카르보네이트, 5% 시트르산 수용액 및 브라인으로 세척하였다. 여과후 용매를 진공에서 제거하여 N, N-디메틸-2-니트로벤즈아미드(2.13g)을 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO, 270MHz) d=2.7(s, 3H), 3.0(s, 3H), 7.5(d, 1H), 7.7(dd, 1H), 7.85(dd, 1H), 8.15(d, 1H), ppm

b) N, N-디메틸-2-아미노벤즈아미드의 합성

목탄상 팔라듐(0.54g, 10중량% Pd)를 메탄올 150mL중의 N, N-디메틸-2-니트로벤즈아미드 2.1g의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온, 대기압에서 세시간 동안 수소로 처리하였다. 촉매를 여과시킨 후, 용매를 진공에서 제거하여 N, N-디메틸-2-아미노벤즈아미드(1.8g)를 수득하였다.

¹H-NMR(DMSO, 270MHz) d=2.9(s, 6H), 5.1(s, 2H), 6.5(dd, 1H), 6.65(d, 1H), 7.95(d, 1H), 7.0(dd, 1H), ppm

c) (2)-(Z-Val-Val-MeVal-Pro-NH)-C₆H₄-CON(CH₃)₂

디클로로메탄 중의 Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH 2.0g과 N, N-디메틸-2-아미노-벤즈아미드 0.53g의 용액에 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrop) 1.66g 및 N-에틸디이소프로필아민 0.77g을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시킨 다음 순차적으로 포화된 나트륨 하이드로전 카르보네이트, 5% 시트르산 수용액, 및 브라인으로 세척하였다. 유기상을 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 여과후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔여물을 실리카 겔 크로마토그래피(1:3 디클로로메탄: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 (2)-(Z-Val-Val-MeVal-Pro-NH)-C₆H₄-CON(CH₃)₂(1.8g)을 제공하였다. FAB-MS 707.0 (M+ H+d)

d) 2-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-NH)-C₆H₄-CON(CH₃)₂의 합성

목탄상 팔라듐(58mg, 10중량% Pd)을 150mL 메탄올 중의 2-(Z-Val-Val-MeVal-Pro-NH0C₆H₄-CON(CH₃)₂1.8g의 용액에 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온, 대기압에서 세시간 동안 수소로 처리한 다음, 포름 알데히드 수용액(37중량% 포름알데히드) 1.5mL 및 목탄상 팔라듐 341mg을 첨가시켰다. 혼합물을 실온, 대기압에서 하룻밤 동안 수소로 처리하였다. 셀라이트 상에서 여과시킨 후 용매를 진공에서 제거하여 2-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-NH)-C₆H₄-CON(CH₃)₂1.30g을 수득하였다.¹H-NMR (DMSO, 270MHz) d=0.7(s, 6H), 0.8-1.0(m, 12H), 1.75(m, 1H), 1.8-2.2(m, 6H), 2.2(s, 6H), 2.6(d, 1H), 2.8(s, 3H), 2.9(s, 3H), 3.05(s, 3H), 3.55, 3.7(m, 2H), 4.4(m, 1H), 4.5(m, 1H), 5.0(d, 1H), 7.2(dd, 1H), 7.25(d, 1H), 7.4(dd, 1H), 7.6(dd, 1H), 8.0(d, 1H), 9.6(s, 1H)

실시예 2 (2)-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-NH)-C₆H₄-CON(CH₃)(OCH₃)(화학식 I-60)의 합성

a) N, O-디메틸-(2-N-3차 부톡시카르보닐-아미노)벤조히드록시아미드

디클로로메탄중의 2-N-3차 부톡시카르보닐안트라닐산 1.5g과 N,O-디메틸히드록시아민 하이드로클로라이드 0.68g의 용액에 0℃에서 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 1.33g, N-히드록시벤조트리아졸 0.94g, 및 N-메틸모르폴린 3.20g을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 순차적으로 반응 혼합물을 순차적으로 포화된 나트륨 하이드로전 카르보네이트, 5% 시트르산 수용액 및 브라인으로 세척하였다. 여과후 진공하에 용매를 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피(실리카겔, 헵탄: 에틸 아세테이트 10:1)에 의해 N, O-디메틸-(2-N-3차 부톡시카르보닐-아미노)벤조히드록시아미드(1.18g)를 수득하였다.

b) N, O-디메틸-(2-아미노)벤조히드록실아미드 하이드로클로라이드의 합성

15mL 디클로로메탄 중의 N, O-디메틸-(2-N-3차 부톡시카르보닐-아미노)벤조히드록실아미드 0.5g의 용액에 0℃에서 에테르중의 염화 수소 용액 17mL를 첨가시키고 생성된 용액을 2시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발시켜 N, O-디메틸-(2-아미노)벤조히드록실아미드 하이드로클로라이드 0.41g을 수득하였다.

c) (2)-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-NH)-C₆H₄-CON(CH₃)(OCH₃)

디클로로메탄 10mL 중의 Me₂Val-Val-MeVal-Pro-OH 0.892g 및 트리에틸아민 0.234g의 용액에 0℃에서 포르메이트 0.218g을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 두시간 동안 교반시킨 후, N, O-디메틸-(2-아미노)벤조히드록시아미드 히드로클로라이드 0.41g 및 트링틸아민 0.234g을 첨가시키고 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 순차적으로 포화된 나트륨 하이드로전 카르보네이트 및 브라인으로 세척하였다. 유기상을 나트륨 술페이트 상에서 건조시켰다. 여과후 진공하에 용매를 제거하였다. 잔여물을 크로마토그래피(1% 트리에틸아민으로 처리된 실리카겔, 용매: 디클로로메탄/3% 이소프로판올)로 정제시켜 (2)-(Me₂Val-Val-MeVal-Pro-NH)-C₆H₄-CON(CH₃)(OCH₃) 0.28g을 수득하였다.

FAB-MS: 617.5(M+H⁺)

¹H-NMR (DMSO, 270MHz) d=0.7(s, 6H), 0.8-1.0(m, 12H), 1.7(m, 1H), 1.8-2.2(m, 6H), 2.2(s, 6H), 2.6(d, 1H), 3.0(s, 3H), 3.2(s, 3H), 3.5(s, 3H), 3.5, 3.7(m, 2H), 4.4(m, 1H), 4.5(m, 1H), 5.0(d, 1H), 7.2(dd, 1H), 7.3-7.5(m, 2H), 7.6(dd, 1H), 8.0(d, 1H), 9.65(s, 1H)

실시예 3 Me₂-Val-Val-MeVal-Pro-[시스-2-아미노시클로펜탄카르복실산]-NHBn(화합물 VII-2)의 합성

d) 라세믹 시클로펜탄-시스-1,2-디카르복실산 무수물의 합성

시판되는 시클로펜탄-트랜스-1,2-디카르복실산 8.4g(44.3mmol)을 아세트산 무수물 75ml에서 20시간 동안 환류시긴 다음 증발시켜 수득된 잔여물을 1.0밀리바의 "쿠겔로흐(Kugelrohr)-장치"에서 증류시켰다. 165℃에서 끓는 부분을 회수하여 오일인 생성물 5.8g을 수득하였다.

¹³C-NMR(400MHz; DMSO-d₆) d(ppm): 25.3 (C-4), 30.6 (C-3,5), 45.7 (C-1,2), 175.6 (C-6,7).

b) 라세믹 시스-2-카르바모일시클로펜탄카르복실산의 합성

시클로펜탄-시스-1,2-디카르복신산 무수물 1.1g(7.85mmol)을 NH₃-수용액 8ml에 첨가시키고 추출물이 용해될 때까지 교반시켰다. 그리고나서, 과량의 암모니아를 증발시키고 남아있는 용액을 0℃로 냉각시킨 다음 진한 HCl로 산성화시켰다. 생성된 친전물을 제거하고 냉각수로 세척하고 건조하여 132-133℃의 녹는점을 갖는 시스-2-카르바모일시클로펜탄카르복실산 0.7g을 수득하였다.

c) 라세믹 시스-2-아미노시클로펜탄카르복실산의 합성

0℃에서 교반하에 Br₂0.41g(2.6mmol)를 NaOH 0.48g(12mmol)의 수용액 (1.8mL)에 첨가하였다. 혼합물을 다시 냉각시킨 다음, 시스-2-카르바모일시클로펜탄카르복실산 0.34g(2.16mmol)을 첨가하였다. 약 10분 동안 다시 교반시킨 후, 물- 1.35mL에 용해된 NaOH- 0.35g(8.65mmol)을 첨가시킨 다음, 전체 혼합물을 약 5분 동안 75℃로 따뜻하게 하였다. 그리고나서, 혼합물을 다시 냉각시키고, 진한 HCl을 첨가시켜 중화시킨 다음, 아세트산으로 산화시키고, 증발시켜 건조하였다. 수득된 잔여물을 환류 에탄올로 5회 추출하고 혼합된 에탄올-부분을 다시 추출하여 흰색 고체 1.1g을 수득하였다.

도웩스(Dowex) 50 이온 교환 수지를 이용하여 컬럼 상에서 이 잔여물을 여과하여 정제하였다. 따라서, 물중의 고체 용액으로 컬럼을 세척하고, 고체로 처리하여 용출된 생성물을 물에 용해시키고 흡수된 컬럼을 묽은 NH₃수용액으로 세척하였다. 물을 증발시킨 후, 남아있는 미정제 생성물을 아세톤으로 재결정시켜 200-202℃의 녹는점을 갖는 순수한 시스-2-아미노시클로펜탄카르복실산 0.14g을 수득하였다.

d) 라세믹 시스-2-t-부틸옥시카르보닐아미노시클로펜탄카르복실산 벤질아미드의 합성

아세토니트릴/물 3:1의 혼합물중의 시스-2-아미노시클로펜탄바르콕실산 1.5g(11.6mmol)의 용액에 디^t부틸디카르보네이트 3.3g(15.1mmol), H₂O 12ml에 용해된 NaOH 0.5g(12.2mmol), 및 DMAP 0.1g(0.82mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 약 3일 동안 교반시킨 다음, 물로 희석시키고, 에틸아세테이트로 추출시켰다. 혼합된 유기상을 포화된 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고, 증발시켜 건조하여 오일인 Boc-보호된 화합물 1.3g이 남았다. THF/DMF 10:1 혼합물 중의 미정제 생성물과 벤질아민 0.65g(6.1mmol) 용액을 -10℃로 냉각시킨 다음, HOBT 0.9g(5.86mmol), EDCxHCl 1.12g(5.86mmol), 및 NMM 3ml를 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 실온으로 따뜻하게 하였다. 증발시켜 건조한 다음, 남아있는 잔여물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 5% 시트르산 수용액, NaHCO₃및 NaCl의 수용액으로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시켰다. 증발에 의해 오일인 시스-2-t-부틸옥시카르보닐아미노시클로펜탄카르복실산 벤질아미드 1.3g을 수득하였다.

HPLC(구배 2): R_t10.5분.

(컬럼: 마쉐리 ＆ 나겔 누클레오실(Machery ＆ Nagel Nucleosil) C18 PPN, 100x2.1, 5m/100A, 아세토니트릴/H2O + 0.1% TFA; 유입: 0.2ml/분; 온도 40℃).

e) 라세믹 시스-2-아미노시클로펜탄카르복실산 벤질아미드 히드로클로라이드의 합성

CH₂Cl₂30ml중의 시스-2-3차 부틸옥시카르보닐아미노시클로-펜탄카르복실산 벤질아미드 0.7g(2.2mmol) 용액에 디에틸에테르중의 포화된 HCl 25ml를 첨가하고; 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 증발시켜 건조하고 톨루엔과 함께 증발시켜 히드로클로라이드 염인 탈보호된 아민 0.6g을 수득하였다.

f) Me2-Val-Val-MeVal-Pro-[시스-2-아미노시클로펜탄카르복실산]-NHBn (화합물 VII-2)의 합성

THF/DMF 5:1 30ml중의 테트라펩티드 Me₂Val-Val-MeVal-Pro-OH 0.86g(1.9mmol) 및 아미노시클로-펜탄카르복실산 벤질아미드 하이드로클로라이드 0.56g(2.2mmol)의 용액에 -10℃에서 HOBT 0.29g(1.9mmol), EDCxHCl 0.37g(1.9mmol) 및 NMM 1.2ml를 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 교반시킨 다음 0℃에서 1 내지 2시간 동안 교반시키고 주위 온도로 따뜻하게 하였다. 증발 후 남아있는 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시킨 다음 다시 증발시켰다. 남아있는 미정제 생성물(1.2g)을 실리카 겔(CH₂Cl₂/CH₃OH) 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 Me₂Val-Val-MeVal-Pro-[시스-2-아미노시클로펜탄카르복실산]-NHBn 0.37g을 수득하였다.

FAB-MS: 655 (M+H⁺).

하기 화합물은 상기 실시예에 따라 도해(I 내지 III)에서 개략된 바와 같이 제조될 수 있다.

표 1:

A는 Me₂Val, B는 Val, D는 MeVal, E는 Pro, F는 화학식(II_F)이고, -C(=O)-G기는 질소 원자에 대해 상대적인 2번 위치에 있다. G는 화학식(II_g, III_g또는 IV_g)이다.

표 2:

A는 Me₂Val이고, B는 Val이고, D는 MeVal이고, E는 Pro이고, F는 화학식(II_f)이고, -C(O)-G기는 질소 원자에 대해 3번에 위치하고, G는 화학식(II_g, III_g또는 IV_g)이다.

표 3:

A는 Me₂Val, B는 Val, D는 MeVal, E는 Pro, F는 화학식(II_f)이고, -C(=O)-G기는 질소 원자에 대해 상대적인 4번 위치에 있다. G는 화학식(II_g, III_g또는 IV_g)이다.

표 4:

A는 Me₂Val, B는 Val, D는 MeVal, E는 Pro, F는 화학식(II_F)이고, 치환체 -C(=O)-G기는 질소 원자에 대해 상대적인 2번 위치에 있다. G는 화학식(V_g, VI_g, VII_g또는 IX_g)이다.

표 5:

A는 Me₂Val, B는 Val, D는 MeVal, E는 Pro, F는 화학식(II_F)이고, 치환체 -C(=O)-G기는 질소 원자에 대해 상대적인 3번 위치에 있다. G는 화학식(V_g, VI_g, VII_g또는 IX_g)이다.

표 6:

A는 Me₂Val, B는 Val, D는 MeVal, E는 Pro, F는 화학식(II_f)이고, 치환체 -C(=O)-G기는 질소 원자에 대해 상대적인 4번 위치에 있다. G는 화학식(V_g, VI_g, VII_g또는 IX_g)이다.

표 7:

A는 Me₂Val, B는 Val, D는 MeVal, E는 Pro, F는 화학식(II_F)이고, 치환체 -C(=O)-G기는 질소 원자에 대해 상대적인 2번 위치에 있다. G는 화학식(II_g또는 III_g)이다. 화합물은 부분입체 이성질체의 혼합물이며 F의 구조는 R,S(시스) 또는 S, R(시스)이다.

표 8:

A는 Me₂Val, B는 Val, D는 MeVal, E는 Pro, F는 화학식(II_F)이고, 치환체 -C(=O)-G기는 질소 원자에 대해 상대적인 2번 위치에 있다. G는 화학식(II_g또는 III_g)이다.

화합물은 부분입체 이성질체의 혼합물이며 F의 구조는 R,R(트랜스) 또는 S,S(트랜스)이다.

생물학적 활성의 평가

생체외 방법

부착성 세포계에 대한 미소배양(microculture) 테트라졸륨 역가검정(MTT)과 같은 표준 방법을 이용하여 세포독성을 측정하였다. 이러한 역가검정의 세부 사항이 간행되어있다[참조문헌: Alley, M. C. et al., Cancer Research 48: 589-601, 1988]. HT-29 클론 암종 또는 LX-1 폐 종양과 같은 종양 세포의 지수적인 성장 배양을 사용하여 마이크로역가 플레이트 배양을 제조하는 것이다. (배지 150mL중의) 96-웰 플레이트에서 세포를 각 웰당 5000 내지 20,000개의 세포로 살포하고 37℃에서 하룻밤 동안 성장시켰다. 시험 화합물을 10^-4M 내지 10-¹⁰M의 10배 희석으로 첨가시켰다. 그리고나서, 세포를 48시간 동안 인큐베이팅시켰다. 각 웰에서 성장가능한 세포의 수를 결정하기 위해 MTT 염료를 첨가하였다(함염물중의 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드 3mg/mL 용액의 50mL). 이 혼합물을 37℃에서 5시간 동안 인큐베이팅시킨 후, pH 2인 25% SDS 50mL를 각 웰에 첨가시켰다. 하룻밤동안 인큐베이팅시킨 후, 550nm에서의 각 웰의 흡광도를 엘리사(ELISA) 판독기를 이용하여 판독하였다. 복제된 웰로부터의 데이터 평균+/- SD에 대한 수치는 식 T/C%(처리된 생존가능 세포/대조군%)를 이용하여 계산되었다. 50% 성장억제 T/C를 제공하는 시험 화합물의 농도를 IC₅₀으로 지칭했다.

생체내 방법

본 발명의 화합물은 임상 효용을 나타내는 생체내 활성에 대해 다양한 전임상 역가검정중 하나로 추가 시험될 수 있다. 이러한 역가검정은 당업계에 공지된 바와 같이 바람직하게는 인간 기원의 종양 조직을 이식시킨 누드 마이스를 이용하여 수행되었다. 시험 화합물은 이종이식을 지닌 마이스로 투여한 다음의 항-종양 효능에 대해 측정되었다.

보다 상세하게, 무흉선 누드 마이스에서 성장시킨 인간 종양을 약 50mg 크기인 종양 단편을 이용하여 새로운 수용자 동물에게 이식시켰다. 이식일은 0일로 지지칭하였다. 6일 내지 10일 이후에, 마이스를 정맥내 또는 복막내 주입으로 제공되는 시험 화합물로 처리하였다. 화합물을 10 내지 100mg/몸무게kg의 투여량으로 5일, 10일 또는 15일 동안 매일 제공하였다. 종양 직경과 몸무게는 일주일에 두번씩 측정하였다. 베르니에르(Vernier) 캘리퍼로 측정된 직경을 이용하여 종양 질량을 계산하였다. 식:

(길이x폭²)/2=종양 무게 mg

평균 종양 무게를 각 치료군에 대해 계산하고, 치료되지 않은 대조군 종양에 대한 상대적인 각 군에 대해 T/C 값을 측정하였다.

본 발명의 신규한 화합물은 상술된 역가검정 시스템에서 좋은 생체외 활성을 보여주었다.

등가물

본 발명은 특히 제시되고 이의 바람직한 실시예를 참고로 설명되지만, 첨부된 청구항에 의해 정의된 본 발명의 범주 내에서 형태 및 세부사항의 다양한 변형이 이루어질 수 있음이 당업자에 의해 이해될 것이다. 이러한 당업자는 일상적인 실험일뿐 본원에 구체적으로 개시된 본 발명의 특정 구체예에 대한 많은 균등물을 사용하는 것을 확인할 수 있고 인지할 것이다. 이러한 균등물은 청구항 범위에 포함되도록 의도된다.

Claims

하기 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 산과의 염:

A - B - D - E - F - G

상기 식에서,

A는 하기 화학식(II_a) 의 프롤린 유도체, 하기 화학식(III_a)의 α-아미노산 유도체, 하기 화학식(IV_a)의 α-아미노산 유도체, 하기 화학식(V_a)의 α-아미노산 유도체, 하기 화학식(VI_a)의 α-아미노산, 하기 화학식(VII_a)의 α-아미노산, 하기 화학식(VIII_a)의 α-아미노산 잔기, 하기 화학식(IX_a)의 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산 유도체, 또는 하기 화학식(X_a)의 α-아미노산 잔기이고:

화학식(II_a)

(상기 식에서,

n_a는 0 내지 3이고;

R_a는 수소 원자이거나, 비치환된 또는 불소 치환된 노르말, 분지된 또는 고리형 C₁-C₃-알킬기이고;

R¹ _a는 수소 원자, C₁-C₃-알킬기, 페닐기, 또는 치환된 페닐기이거나;

R_a및 R¹ _a는 함께 프로필렌 다리를 형성하고;

R² _a, R³ _a, R⁴ _a및 R⁵ _a는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기이다)

화학식(III_a)

(상기 식에서,

R_a는 수소 원자이거나, 비치환된 또는 불소 치환된 C₁-C₃-알킬기이고;

R¹ _a는 수소 원자 또는 C₁-C₄-알킬기이고;

R⁶ _a는 알킬기, 치환된 알킬기, 알케닐기, 페닐기, 또는 치환된 페닐기이거나;

R¹ _a는 알킬기이고, R⁶ _a는 C₁-C₆-알킬기, 시클로알킬메틸기, 벤질기 또는 치환된 벤질기이고;

R⁷ _a는 수소 원자 또는 알킬기이다)

화학식(IV_a)

(상기 식에서, m_a는 1 또는 2이고, R⁷ _a는 수소 원자 또는 알킬기이고, R_a는 수소 원자이거나 비치환된 또는 불소 치환된 알킬기이다)

화학식(V_a)

(상기 식에서, R⁷ _a는 수소 원자 또는 알킬기이고, R_a는 수소 원자이거나 비치환된 또는 불소 치환된 알킬기이다)

화학식(VI_a)

(상기 식에서,

R_a는 수소이거나 비치환된 또는 불소 치환된 알킬기이고;

R¹ _a는 수소 원자, 알킬기, 페닐기, 또는 치환된 페닐기이거나;

R_a및 R¹ _a는 함께 프로필렌 다리를 형성하고;

Xa는 히드록시기, 알콕시기 또는 불소 원자이다)

화학식(VII_a)

(상기 식에서,

R_a는 수소 원자이거나, 비치환된 또는 불소 치환된 알킬기이고;

R¹ _a는 수소 원자, 알킬기, 페닐기 또는 치환된 페닐기이거나;

R_a및 R¹ _a는 함께 프로필렌 다리를 형성하고;

R² _a, R³ _a, R⁴ _a및 R⁵ _a는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기이다)

화학식(VIII_a)

(상기 식에서,

R_a는 수소 원자이거나, 비치환된 또는 불소 치환된 알킬기이다)

화학식(IX_a)

(상기 식에서, 3-카르보닐 부분은 엔도 또는 엑소 위치이고, Z_a는 단일 결합 또는 이중 결합이고, R_a는 수소 원자이거나 비치환 또는 불소 치환된 알킬기이다)

화학식(X_a)

(상기 식에서, n_a는 1, 2, 또는 3이고, R⁷ _a는 수소 원자 또는 알킬기이고, R_a는 수소원자, 비치환된 알킬기, 또는 불소 치환된 알킬기이다)

B는 발릴, 이소루실, 알로-이소루실, 노르발릴, 2-3차-부틸글리실 또는 2-에틸글리실 잔기이거나, 하기 화학식(II_b)의 카르복실산 유도체이고:

화학식(II_b)

(상기 식에서, R¹ _b는 수소 원자이고, R² _b는 알킬기 또는 알케닐기이거나, R¹ _b및 R² _b는 함께 이소프로필리덴기를 형성한다)

D는 N-알킬발릴, N-알킬-2-에틸글리실, N-알킬-2-3차-부틸글리실, N-알킬-노르루실, N-알킬-이소루실, N-알킬-알로-이소루실, N-알킬-노르발릴 잔기, 하기 화학식(II_d)의 α-아미노산 잔기, 또는 하기 화학식(III_d)의 α-아미노산 잔기이며:

화학식(II_d)

(상기 식에서, R_d는 수소 원자이거나, 비치환된 또는 불소 치환된 알킬기이고; R¹ _d는 수소 원자이고; R² _d는 알킬기, 치환된 알킬기 또는 알케닐기이거나; R¹ _d및 R² _d는 함께 이소프로필리덴기를 형성한다)

화학식(III_d)

(상기 식에서, n_d는 1 또는 2이고; R³ _d는 수소 원자, 알킬기 또는 불소 치환된 알킬기이고; X_d는 수소 원자이거나;

n_d가 1이며, X_d는 불소 원자, 히드록시기, 메톡시기 또는 에톡시기이다)

E는 프롤릴, 티아졸리디닐-4-카르보닐, 호모프롤릴 또는 히드록시프롤릴 잔기, 하기 화학식(II_e)의 α-아미노산 잔기, 또는 하기 화학식(III_e)의 아미노시클로펜탄카르복실산 잔기이고:

화학식(II_e)

(상기 식에서,

n_e는 0, 1 또는 2이고;

R¹ _e는 수소 원자이거나, 비치환된 또는 불소 치환된 알킬기이고;

R² _e및 R³ _e는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 알킬기이고;

R⁴ _e는 수소 원자, 히드록시기, 또는 알콕시기이고;

R⁵ _e는 수소 원자 또는 불소 원자이거나;

n_e는 1이고, R³ _e및 R⁴ _e는 함께 이중 결합을 형성하거나;

n_e는 1이고, R⁴ _e및 R⁵ _e는 함께 이중 결합된 산소의 라디칼이거나;

n_e는 1 또는 2이고, R¹ _e및 R² _e는 함께 이중 결합을 형성한다)

화학식(III_e)

(상기 식에서, R_e는 알킬기이고, R¹ _e는 수소 원자이거나, 비치환된 또는 불소 치환된 알킬기이다)

F는 하기 화학식(II_f)의 아미노벤조일 유도체 또는 하기 화학식(III_f)의 아미노시클로알칸카르복실산 잔기이며:

화학식(II_f)

(상기 식에서,

R_f는 수소 원자 또는 알킬기이고;

카르보닐기는 질소 원자에 대해 오르토, 메타, 또는 파라에 위치하고;

R¹ _f및 R² _f는 각각 독립적으로, 수소 원자; 할로겐 원자; C₁-C₄-알킬기; 메톡시기, 에톡시기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 시아노기, 아미노기 또는 디메틸아미노기이거나;

R¹ _f및 R² _f는 함께 디옥시메틸렌기를 형성한다)

화학식(III_f)

(상기 식에서,

R_f는 수소 원자 또는 알킬기이고;

a_f는 0, 1 또는 2이고,

카르보닐기는 질소 원자에 대해 상대적인 시클로알칸 고리의 2번 또는 3번 위치에 위치한다)

G는 치환 또는 비치환된 아미노기, 히드라지도기, 아미녹시기, 옥시마토기, 아릴알킬기, 헤테로아릴알킬기, 아릴기, 헤테로아릴기, 알콕시카르보닐알킬기, 아릴옥시카르보닐알킬기, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 아미노카르보닐알킬기, 아미노카르보닐기, 알킬카르보닐알킬기, 알킬카르보닐기, 아릴카르보닐알킬기, 아릴카르보닐기, 알킬술피닐알킬기, 알킬술피닐기, 아릴술피닐알킬기, 아릴술피닐기, 알킬술포닐알킬기, 알킬술포닐기, 아릴술포닐알킬기 또는 아릴술포닐기이다.
제 1항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 산이 염산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 인산, 메탄술폰산, 아세트산, 포름산, 말레산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 말론산, 황산, L-글루탐산, L-아스파르트산, 피루브산, 무크산, 벤조산, 글루쿠론산, 옥살산, 아스코르브산, 또는 아세틸글리신임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, G가 하기 화학식(II_g)의 1가 라디칼, 하기 화학식(II_l)의 1가 라디칼, 하기 화학식(III_l)의 1가 라디칼, 하기 화학식(IV_l)의 1가 라디칼, 하기 화학식(V_l)의 1가 라디칼, 또는 하기 화학식(VI_l)의 1가 라디칼임을 특징으로 하는 화합물:

화학식(II_g)

(상기 식에서,

R¹ ₁은 수소 원자, 노르말 또는 분지된 포화 또는 불포화된 C₁-C₁₈-알콕시기, 치환 또는 비치환된 아릴옥시기, 치환 또는 비치환된 아릴-C₁-C₆-알콕시기, 치환 또는 비치환된 아릴옥시-C₁-C₆-알콕시기(여기에서, 아릴 치환체는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 C₁-C₄-알킬기, 메톡시기, 에톡시기, 트리플루오로메틸기, 니트로기 또는 디옥시메틸렌기를 포함한다), 또는 헤테로아릴-C₁-C₆-알콕시기(여기에서, 헤테로아릴기는 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 티오펜, 푸란, 피롤, 1,2,4-트리아졸 또는 1,2,3-트리아졸, 피라진, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 퀴놀린, 피리다진, 피리미딘, 벤즈이미다졸, 벤조피란, 벤조티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸 또는 피리딘으로부터 유도된다)이고;

R² ₁은 수소 원자, 노르말 또는 분지된 C₁-C₁₈-알킬기, 노르말 C₁-C₁₈-알케닐기, C₃-C₁₀-시클로알킬기, 아릴기, 또는 치환된 아릴기(여기에서, 아릴 치환체는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 알킬기, 알콕시기, 디옥시메틸렌기, 트리플루오로메틸기, 또는 니트로기이다), 또는 이미다졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 티오펜, 푸란, 피롤, 1,2,4-트리아졸 또는 1,2,3-트리아졸, 피라진, 인돌, 벤조푸란, 벤조티오펜, 이소인돌, 인다졸, 퀴놀린, 피리다진, 피리미딘, 벤즈이미다졸, 벤조피란, 벤조티아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸 또는 피리딘으로부터 유도된 헤테로아릴기이거나 치환된 헤테로아릴기이며, 헤테로아릴 치환체는 하나 이상의 C₁-C₆-알킬기, 히드록실기, 또는 페닐기를 포함한다)

화학식(II_l)

(상기 식에서,

a₁은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;

R³ ₁은 메틸기, 에틸기, 노르말 프로필기 또는 이소프로필기이고;

R⁴ ₁은 3 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 또는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭계, 아릴기, 또는 치환 또는 비치환된 아릴기(여기에서, 아릴 치환체는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 알콕시기, 디옥시메틸렌기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 시아노기, C₁-C₇-알콕시카르보닐기, C₁-C₇-알킬술포닐기, 아미노기, 또는 C₁-C₇-디알킬아미노기를 포함한다), 또는 이미다졸, 피롤, 티오펜, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 1,2,4-트리아졸 또는 1,2,3-트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피리딘, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조피란, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 또는 퀴놀린으로부터 유도된 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기이고, 헤테로아릴기 치환체는 하나 이상의 C₁-C₆-알킬기, 히드록실기 또는 페닐기를 포함한다)

화학식(III_l)

-(CH₂)₂-W₁-R⁵ ₁

(상기 식에서, W₁은 NR⁶ ₁기, 산소 원자 또는 황 원자이고,

R⁵ ₁및 R⁶ ₁은 각각 독립적으로 수소 원자, C₁-C₄-알킬, C₃-C₇-시클로알킬기, 아릴기, 아릴메틸기 또는 치환된 아릴 또는 아릴메틸기(여기에서, 아릴 치환체는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 알콕시기, 디옥시메틸렌기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 시아노기, C₁-C₇-알콕시카르보닐기, C₁-C₇-알킬술포닐기, 아미노기, 또는 C₁-C₇-디알킬아미노기를 포함한다)이거나;

R⁶ ₁은 C₁-C₁₈-알카노일기 또는 벤조일기이다)

화학식(IV_l)

(상기 식에서, b_l은 2, 3 또는 4이고; Z₁은 포르밀기, 아미노카르보닐기, 히드라지노카르보닐기, 고리형 아세탈기, 고리형 티오아세탈기, 비고리형 아세탈기 또는 비고리형 티오아세탈기이다)

화학식(V_l)

(상기 식에서, b₁은 2, 3, 또는 4이고; R⁷ ₁은 화학식:의 폴리글리콜기이고; d₁은 약 2 내지 약 4. 또는 약 40 내지 약 90이다).

화학식(VI_l)

(상기 식에서, R⁸ ₁은 수소 원자, C₁-C₄-알카노일기, C₁-C₄-알킬기, 벤조일기 또는 벤질기이다)
제 1항에 있어서, G가 하기 화학식(III_g)의 β-히드록실아민임을 특징으로 하는 화합물:

화학식(III_g)

(상기 식에서, R⁹ ₁은 수소 원자, C₁-C₆-알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기(여기에서, 아릴 치환체는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 디옥시메틸렌기, 니트로기, 시아노기, C₁-C₇-알콕시카르보닐기, C₁-C₇-알킬술포닐기, 아미노기, 또는 C₁-C₇-디알킬아미노기를 포함한다)이고;

R¹⁰ ₁은 수소 원자, 메틸기 또는 페닐기이다)
제 1항에 있어서, G가 하기 화학식(IV_g)의 히드라지도기임을 특징으로 하는 화합물:

화학식(IV_g)

(상기 식에서, R¹¹ ₁은 수소 원자이고;

R¹² ₁는 수소 원자, 노르말 또는 분지된 C₁-C₈-알킬기, C₃-C₈-시클로알킬기, C₃-C₈-시클로알킬-C₁-C₄-알킬기, 아릴-C₁-C₄-알킬기, 아릴기, 치환된 아릴기(여기에서, 아릴 치환체는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 디옥시메틸렌기, 니트로기, 시아노기, C₁-C₇-알콕시카르보닐기, C₁-C₇-알킬술포닐기, 아미노기, 또는 C₁-C₇-디알킬아미노기를 포함한다), 또는 이미다졸, 피롤, 티오펜, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 1,2,4-트리아졸 또는 1,2,3-트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피리딘, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조피란, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 또는 퀴놀린으로부터 유도된 헤테로아릴기, 헤테로아릴-C₁-C₄-알킬기, 또는 치환된 헤테로아릴기이고, 헤테로아릴 치환체는 하나 이상의 C₁-C₆-알킬기, 히드록실기 또는 페닐기를 포함한다)
제 1항에 있어서, G가 화학식 -O-R¹³ ₁또는 -S-R¹³ ₁의 1가 라디칼임을 특징으로 하는 화합물:

상기 식에서, R¹³ ₁은 C₃-C₁₀-시클로알킬기, 직쇄 또는 분지된 C₂-C₁₆-알케닐메틸기, C₁-C₁₆-알킬기 또는 할로겐 치환된 C₁-C₁₆-알킬기이고;

R¹³ ₁은 화학식 -(CH₂)_e1-R¹⁴ ₁의 1가 라디칼이며, e₁이 1, 2 또는 3이고, R¹⁴ ₁이 포화 또는 부분적으로 불포화된 C₃-C₁₀-카르보시클릭기이고;

R¹³ ₁은 화학식 -[CH₂-CH=C(CH₃)-CH₂]_f1-H의 1가 라디칼이며, f₁이 1, 2, 3 또는 4이고;

R¹³ ₁은 화학식 -[CH₂-CH₂-O]_g1-CH₃의 1가 라디칼이며, g₁이 약 2 내지 약 4 또는 약 40 내지 약 90이고;

R¹³ ₁은 화학식 -(CH₂)_h1-X의 1가 라디칼이며, h₁이 0, 1, 2, 또는 3이고, X는 아릴 또는 치환된 아릴기(여기에서, 아릴 치환체는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 디옥시메틸렌기, 니트로기, 시아노기, C₁-C₇-알콕시카르보닐기, C₁-C₇-알킬술포닐기, 아미노기, 또는 C₁-C₇-디알킬아미노기를 포함한다), 또는 이미다졸, 피롤, 티오펜, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 1,2,4-트리아졸 또는 1,2,3-트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피리딘, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조피란, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 또는 퀴놀린으로부터 유도된 치환된 헤테로아릴기 또는 헤테로아릴기이고, 헤테로아릴 치환체는 하나 이상의 C₁-C₆-알킬기, 히드록실기 또는 페닐기를 포함하며;

R¹³ ₁이 화학식 (CH₂)_b1-W₁-R⁵ ₁이며, b₁이 2, 3, 또는 4이고, W₁이 산소 원자, 황 원자, 또는 NR⁵ ₁기이고, R⁵ ₁이 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자를 포함하는 포화된 카르보시클릭계, 약 3 내지 약 10개의 탄소 원자를 함유하는 부분적으로 불포화된 카르보시클릭계, 아릴 또는 치환된 아릴기(여기에서, 아릴 치환체는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 디옥시메틸렌기, 니트로기, 시아노기, C₁-C₇-알콕시카르보닐기, C₁-C₇-알킬술포닐기, 아미노기, 또는 C₁-C₇-디알킬아미노기를 포함한다), 또는 이미다졸, 피롤, 티오펜, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 1,2,4-트리아졸 또는 1,2,3-트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피리딘, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조피란, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 또는 퀴놀린으로부터 유도되어 치환된 헤테로아릴기 또는 헤테로아릴기이고, 헤테로아릴 치환체는 하나 이상의 C₁-C₆-알킬기, 히드록실기 또는 페닐기를 포함하며; R⁶ ₁은 수소 원자, C₁-C₄-알킬기, C₃-C₇-시클로알킬기, C₁-C₁₈-알카노일기, 벤조일기, 아릴메틸기, 아릴기, 치환된 아릴기 또는 아릴메틸기(여기에서, 아릴 치환체는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 디옥시메틸렌기, 니트로기, 시아노기, C₁-C₇-알콕시카르보닐기, C₁-C₇-알킬술포닐기, 아미노기, 또는 C₁-C₇-디알킬아미노기를 포함한다)이다.
제 1항에 있어서, G가 화학식 -O-N(R¹⁵ ₁)(R¹⁶ ₁)의 아미녹시기임을 특징으로 하는 화합물:

상기 식에서, R¹⁵ ₁및 R¹⁶ ₁은 각각 독립적으로 수소 원자, 노르말 또는 분지된 C₁-C₈-알킬기, 할로겐 치환된 노르말 또는 분지된 C₁-C₈-알킬기, C₃-C₈-시클로알킬기, C₃-C₈-시클로알킬-C₁-C₄-알킬기, 아릴-C₁-C₄-알킬기, 아릴기, 치환된 아릴-C₁-C₄-알킬 또는 아릴기(여기에서, 아릴 치환체는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 디옥시메틸렌기, 니트로기, 시아노기, C₁-C₇-알콕시카르보닐기, C₁-C₇-알킬술포닐기, 아미노기, 또는 C₁-C₇-디알킬아미노기를 포함한다), 이미다졸, 피롤, 티오펜, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 1,2,4-트리아졸 또는 1,2,3-트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피리딘, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조피란, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 또는 퀴놀린으로부터 유도된 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이거나;

R¹⁵ ₁및 R¹⁶ ₁은 질소 원자와 함께 5원, 6원 또는 7원 헤테로시클릭 고리 구조를 형성한다.
제 1항에 있어서, G가 화학식 -O-N=C(R¹⁵ ₁)(R¹⁶ ₁)의 옥시마토기임을 특징으로 하는 화합물:

상기 식에서, R¹⁵ ₁및 R¹⁶ ₁은 각각 독립적으로 수소 원자, 노르말 또는 분지된 C₁-C₈알킬기, 할로겐 치환된 노르말 또는 분지된 C₁-C₈-알킬기, C₃-C₈-시클로알킬기, C₃-C₈-시클로알킬-C₁-C₄-알킬기, 아릴-C₁-C₄-알킬기, 아릴기, 치환된 아릴-C₁-C₄-알킬 또는 아릴기(여기에서, 아릴 치환체는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 디옥시메틸렌기, 니트로기, 시아노기, C₁-C₇-알콕시카르보닐기, C₁-C₇-알킬술포닐기, 아미노기, 또는 C₁-C₇-디알킬아미노기를 포함한다), 이미다졸, 피롤, 티오펜, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 1,2,4-트리아졸 또는 1,2,3-트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피리딘, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조피란, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 또는 퀴놀린으로부터 유도된 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이며, 헤테로아릴 치환체는 하나 이상의 C₁-C₆-알킬, 히드록시 또는 페닐기를 포함하거나;

R¹⁵ ₁및 R¹⁶ ₁은 탄소 원자와 함께 고리형계, 방향족 고리형계에 융합된 고리형계 또는 하기 화학식(a 내지 l)으로 이루어진 군으로부터 선택된 고리형계를 형성한다:
제 1항에 있어서, G가 수소 원자, 노르말 또는 분지된 C₁-C₈-알킬기, 할로겐 치환된 노르말 또는 분지된 C₁-C₈-알킬기, C₃-C₈-시클로알킬기, 또는 C₃-C₈-시클로알킬-C₁-C₄-알킬기임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항에 있어서, G가 하기 화학식(V_g)의 1가 라디칼임을 특징으로 하는 화합물:

화학식(V_g)

-(CH₂)_ag-R¹⁷ ₁

상기 식에서,

a_g는 0, 1, 또는 2이고;

R¹⁷ ₁은 아릴기 또는 치환된 아릴기(여기에서, 아릴 치환체는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 디옥시메틸렌기, 니트로기, 시아노기, C₁-C₇-알콕시카르보닐기, C₁-C₇-알킬술포닐기, 아미노기 또는 C₁-C₇-디알킬아미노기를 포함한다), 또는 이미다졸, 피롤, 티오펜, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 1,2,4-트리아졸 또는 1,2,3-트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피리딘, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조피란, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 또는 퀴놀린으로부터 유도된 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이며, 헤테로아릴 치환체는 하나 이상의 C₁-C₆-알킬기, 히드록실기 또는 페닐기를 포함한다.
제 1항에 있어서, G가 하기 화학식(VI_g)의 1가 라디칼임을 특징으로 하는 화합물:

화학식(VI_g)

-(CH₂)_bg-(C=O)_cg-OR¹⁸ ₁

상기 식에서,

b_g는 0, 1, 2, 또는 3이고;

e_g는 0 또는 1이고;

R¹⁸ ₁은 수소 원자, 노르말 또는 분지된 C₁-C₈-알킬기, 할로겐 치환된 노르말 또는 분지된 C₁-C₈-알킬기, C₃-C₈-시클로알킬기, C₃-C₈-시클로알킬기-C₁-C₄-알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기(여기에서, 아릴 치환체는 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 디옥시메틸렌기, 니트로기, 시아노기, C₁-C₇-알콕시카르보닐기, C₁-C₇-알킬술포닐기, 아미노기 또는 C₁-C₇-디알킬아미노기를 포함한다)이다.
제 1항에 있어서, G가 하기 화학식(VII_g)의 1가 라디칼임을 특징으로 하는 화합물:

화학식(VII_g)

상기 식에서,

d_g는 0, 1, 2, 또는 3이고;

e_g는 0 또는 1이고;

R¹⁹ ₁및 R²⁰ ₁은 각각 독립적으로 수소 원자, 노르말 또는 분지된 C₁-C₈-알킬기, 할로겐 치환된 C₁-C₈-알킬기, C₃-C₈-시클로알킬기, C₃-C₈-시클로알킬기-C₁-C₄-알킬기, 아릴기 또는 치환된 아릴기(여기에서, 아릴 치환체는 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 알콕시기, 트리플루오로메틸기, 니트로기, 시아노기, C₁-C₇-알콕시카르보닐 부분, C₁-C₇-알킬술포닐기, 아미노기 또는 C₁-C₇-디알킬아미노기를 포함한다), 이미다졸, 피롤, 티오펜, 푸란, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 1,2,4-트리아졸 또는 1,2,3-트리아졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 이소옥사졸, 이소티아졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피리딘, 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조피란, 인돌, 이소인돌, 인다졸, 또는 퀴놀린으로부터 유도된 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴기이며, 헤테로아릴 치환체는 하나 이상의 C₁-C₆-알킬기, 히드록실기 또는 페닐기를 포함하거나;

R¹⁹ ₁, R²⁰ ₁및 질소 원자는 6개 이하의 탄소 원자를 포함하는 고리형계를 형성한다.
제 1항에 있어서, G가 하기 화학식(VIII_g)의 알킬렌 술폰 또는 알킬렌 술폭시드임을 특징으로 하는 화합물:

화학식(VIII_g)

-(CH₂)_gg-S(O)_hg-R²¹ _L

상기 식에서, g_g는 1 또는 2이고, h_g는 1 또는 2이며, R²¹ ₁은 메틸기, 트리플루오로메틸기, 에틸기 또는 페닐기이다.
하기 화학식의 화합물:

A-B-D-E-F-G

상기 식에서, A는 N,N-디메틸발릴기이고, B는 3차-루실기이고, D는 N-메틸발릴기이고, E는 프롤릴기이고, F는 아미노벤조산 잔기 또는 아미노시클로알칸카르복실산 잔기이며, G는 1가 라디칼이다.
하기 화학식의 화합물:

A-B-D-E-F-G

상기 식에서, A는 N,N-디메틸발릴기이고, B는 발릴기이고, D는 N-메틸-3차-루실기이고, E는 프롤릴기이고, F는 아미노벤조산 잔기 또는 아미노시클로알칸카르복실산 잔기이며, G는 1가 라디칼이다.
하기 화학식의 화합물:

A-B-D-E-F-G

상기 식에서, A는 N-메틸-d-프롤릴기이고, B는 발릴기이고, D는 N-메틸발릴기이고, E는 프롤릴기이고, F는 아미노벤조산 잔기 또는 아미노시클로알칸카르복실산 잔기이며, G는 1가 라디칼이다.
하기 화학식의 화합물:

A-B-D-E-F-G

상기 식에서, A는 N-메틸호모프롤릴기이고, B는 발릴기이고, D는 N-메틸발릴기이고, E는 프롤릴기이고, F는 아미노벤조산 잔기 또는 아미노시클로알칸카르복실산 잔기이며, G는 1가 라디칼이다.
하기 화학식의 화합물:

Me₂Val-Val-MeVal-Pro-F-G

상기 식에서,

F는 화학식(II_f)의 화합물로서, 여기에서 R_f는 수소 원자 또는 메틸기이고, R¹ _f및 R² _f는 각각 수소 원자, 알킬기 또는 알콕시기이며;

G는 아미노기, N-치환된 아미노기, 히드라지도기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 알킬아릴기, 알킬렌 에스테르, 알킬렌 아미드, 알킬렌 술폭시드 또는 알킬렌 술폰기, 또는 화학식- O-R¹³ ₁또는 -S-R¹³ ₁(여기에서, R¹³ ₁은 알킬기, 아릴기, 또는 알킬아릴기이다)의 1가 라디칼이다.
하기 화학식의 화합물:

Me₂Val-Val-MeVal-Pro-F-G

상기 식에서,

F는 화학식(III_f)의 화합물로서, 여기에서 R_f는 수소 원자 또는 메틸기이고, a_f는 1 또는 2이며;

G는 아미노기, N-치환된 아미노기, 히드라지도기, 알킬기, 시클로알킬기, 아릴기 또는 알킬아릴기, 알킬렌 에스테르, 알킬렌 아미드, 알킬렌 술폭시드 또는 알킬렌 술폰기, 또는 화학식- O-R¹³ ₁또는 -S-R¹³ ₁(여기에서, R¹³ ₁은 알킬기, 아릴기, 또는 알킬아릴기이다)의 1가 라디칼이다.
포유동물에게 제 1항의 화합물을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하여 포유동물의 암을 치료하는 방법.
제 20항에 있어서, 포유동물이 인간임을 특징으로 하는 방법.