PL185763B1 - Nowe peptydy stanowiące pochodne dolastatyny, ichzastosowanie w medycynie oraz kompozycja farmaceutyczna - Google Patents
Nowe peptydy stanowiące pochodne dolastatyny, ichzastosowanie w medycynie oraz kompozycja farmaceutycznaInfo
- Publication number
- PL185763B1 PL185763B1 PL96323726A PL32372696A PL185763B1 PL 185763 B1 PL185763 B1 PL 185763B1 PL 96323726 A PL96323726 A PL 96323726A PL 32372696 A PL32372696 A PL 32372696A PL 185763 B1 PL185763 B1 PL 185763B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- nhch
- nhc
- och
- residue
- Prior art date
Links
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical class CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- -1 2-tert-butylglycyl Chemical group 0.000 claims description 65
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 41
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 19
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003670 adamantan-2-yl group Chemical group [H]C1([H])C(C2([H])[H])([H])C([H])([H])C3([H])C([*])([H])C1([H])C([H])([H])C2([H])C3([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims description 3
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims 2
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 25
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 25
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 23
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 12
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 12
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2s)-1-[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical compound C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 description 3
- 108010045552 dolastatin 15 Proteins 0.000 description 3
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001875 tumorinhibitory effect Effects 0.000 description 2
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- NNEHOKZDWLJKHP-LBPRGKRZSA-N (2s)-3-methyl-2-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)N(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NNEHOKZDWLJKHP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CNPSFBUUYIVHAP-AKGZTFGVSA-N (2s)-3-methylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1CCN[C@@H]1C(O)=O CNPSFBUUYIVHAP-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 1
- ZIWHMENIDGOELV-BKLSDQPFSA-N (2s)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(F)CN1 ZIWHMENIDGOELV-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 1
- ZIWHMENIDGOELV-DMTCNVIQSA-N (2s,4r)-4-fluoropyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@@H](F)CN1 ZIWHMENIDGOELV-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- ZIWHMENIDGOELV-IMJSIDKUSA-N (2s,4s)-4-fluoropyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H](F)CN1 ZIWHMENIDGOELV-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2h-1,2,3-benzotriazine Chemical compound C1=CC=C2N(O)NN=CC2=C1 FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHDSRXYHVZECER-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-tris[(dimethylamino)methyl]phenol Chemical compound CN(C)CC1=CC(CN(C)C)=C(O)C(CN(C)C)=C1 AHDSRXYHVZECER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCC1=CCCCC1=O HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWWFNGCKGYUCLC-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2-(methylamino)butanoic acid Chemical compound CNC(C(O)=O)C(C)(C)C KWWFNGCKGYUCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNNPAWRINYCIHL-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-PROXYL Chemical compound CC1(C)CC(C(N)=O)C(C)(C)N1[O] XNNPAWRINYCIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUPXVTJYUMGCPP-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxythiophen-3-one Chemical compound S1C=C(C(C1)=O)O UUPXVTJYUMGCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N Azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004970 Chain extender Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000249 D-isoleucyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)[C@@H](CC)C 0.000 description 1
- 125000003301 D-leucyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)CC(C)C 0.000 description 1
- 125000003625 D-valyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)C(C)C 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010019133 Hangover Diseases 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N N,N-dimethyl-L-Valine Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(O)=O APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UOJYYXATTMQQNA-UHFFFAOYSA-N Proxan Chemical compound CC(C)OC(S)=S UOJYYXATTMQQNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- PVIPGNKFRRATII-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane;2,2,2-trifluoroethanol Chemical compound ClCCl.CC(O)=O.OCC(F)(F)F PVIPGNKFRRATII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 1
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000037219 healthy weight Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000013034 phenoxy resin Substances 0.000 description 1
- 229920006287 phenoxy resin Polymers 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
1. Nowe peptydy o w zorze I R 1 R2N-CHX-CO-A-B-D-E-(F)t-K I w którym: R 1 oznacza metyl, etyl lub izopropyl; R2 oznacza wodór, metyl lub etyl; R 1 -N-R2 razem ew entualnie oznaczaja pierscien piroli- dynowy; A oznacza reszte w alilowa, izoleucylowa, leucylowa, 2-tert-butyloglicylowa, 2-etylo-glicylow a, norleucylow a lub norwalilowa, B oznacza reszte N-metylo-waliiowa, N-m etylo-leucylow a, N-m etylo-izoleucylowa, N-metylo-norwalilowa, N -m etylo-norleucylow a, N-metylo-2-tert-butyloglicylowa, N-m etylo-3-tert-butyloalanylowa lub N-m etylo-2-etylo-glicylowa; D o z n a c z a ............................................... -NH- (2-metylo)tiadiazolil (5), -NH(2-cyklo-propylo)tiadazolil (5), albo K oznacza oraz ich sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami. Z Zwiazki zdefiniow ane w zastrz. 1 do stosow ania w medycynie, a zw laszcza do leczenia chorób onkologicznych. 3. Kompozycja farmaceutyczna zawieraja c a substancje czynna i farmaceutycznie dopuszczalny nosnik, znam ienna tym , ze zawiera far- maceutycznie dopuszczalny nosnik i terapeutycznie: skuteczna ilosc zwiazku o wzorze I stanowiacego nowe peptydy o wzorze I R 1 R2 N-CHX-CO-A-B-D-E- (F)t-K I w którym: R 1 oznacza metyl, etyl lub izopropyl; R2 oznacza wodór, metyl lub etyl; R'-N-R2 razem ewentualnie oznaczaja ........................... albo K oznacza oraz ich sole z fizjologicznie tolerowanym i kwasami. PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
RW-CHK-CO-A-B-D-E- (F)t-K I w którym:
R1 oznacza metyl, etyl lub izopropyl;
R2 oznacza wodór, metyl łub etyl;
R*-N-R2 razem ewentualnie oznaczają pierścień pirolidynowy;
A oznacza resztę walilową izoleucylową leucylową 2-tert-butyloglicylową 2-etyloglicylową norleucylową lub norwalilową
B oznacza resztę N-metylo-walilową N-metylo-leucylową N-metylo-izoleucylową Nmetylo-norwalilową N-metylo-norleucylową N-metylo-2-tert-butylogIicylową N-metylo-3tert-butyloalanylową lub N-metylo-2-etylo-glicylową
D oznacza resztę profilową, 3,4-dehydroprolilową 4-fluoroprolilową 4,4-difluoroprolilową azetydyno-2-karbonylową homoprolilową 3-metyloprolilową 4-metyloproliłową 5-metyloprolilową lub tiazolidyno-4-karbonylową
E oznacza resztę 3,4-dehydroprolilową 4-fluoroprolilową 3-metyloprolilową, 4-metyloprolilową azetydyno-2-karbonylową lub 4,4-difluoroprolilową
F oznacza resztę walilową 2-tert-butyloglicylową, izoleucylową leucylową 2-cykloheksyloglicylową norleucylową norwalilową neopentyloglicylową alanylową β-alanylową lub aminoizobutyroilową
X oznacza alkil, korzystnie C2-5, cyklopropyl lub cyklopentyl;
t oznacza 0 lub 1; a
K oznacza alkoksyl, korzystnie CMałkoksyl, benzyloksyl, OC(CH3)3, niepodstawioną resztę aminową albo podstawioną resztę aminową wybraną spośród grup:
-NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NEKCHJ 3CH3j -NHO^CH,, -NH^H^CH,, -NHCCH^CHj, -NH(CH2)7CH3, -NHCH(CH3)2 -NHCH(CH3)CH2CH3, -NHCH(CH3)CH2CH2CH3, -NHCH(CH2CH3)2 -NHCH(CH2CH2CH3)2, -NHC(CH3)3, -NHCH(CH2CH3)CH2CH2CH3, -NHCH(CH3)CH(ĆH3)2, -NHCH(CH2CH3)CH(CH3)21 -NHCH(CH3)C(CH3)3, -NH-cyklopropyl, -NH-cyklobiityl, -NH-cyklopentyl, -ΝΉ-cykloheksyl, -NH-cykloheptyl, -NH-cyklooktyl, -NH-bicyklo[3,3,0]oktyl, -N(CH3)OCH3, -N(CH3)OCH2CH3, -N(CH3)OCH2CH2CH3, -N(CH3)OCH(CH3)2, -N(CH2CH3)OCH3, -N(CH2CH3)OCH2CH3, -N(CH(CH3)2)OCH3, -NiCEyOCH^eHj, -N(CH3)OC6H5, -NH-CH2-C6H5, -NH(CH2)2C6H5,
-NH(CH2)3C6H5, -NHCH(CH3)C6H5, -NHC(CH3),C6H5, -NHC(CH3)2CH2CH3, -NHC(CH3) (CH2CH3)2 -NHCH(CH3)CH(OH)CeH5, -NHCH2-cykIoheksyl, -NH-CH2CF3, -NHCH(CH2F)2, -NHC(CH3’)2CH2CH2OH, -NH(CH2CH2O)CH2CH3. -NHC(CH3)2CH(CH3)2, -NHC (CH3)2CN, -NHC(CH3)2CCH, -NHCiCH^C^CHn, norefedryl, norpseudoefedrył, -NH-chinolil, -NH-pirazyl, -NH-adamantyl(l), -NH-adamantyl(2), -NH-CH2-adamantyl, -NH-CH2-naftyl, -NH-benzhydryl, -NH-bifenyl, -NH-piiydyl, -NH-pikofil,-NH-CH2-CH2-pirydyl, -NH-benzotiazoiil, -NH-benzoizotia
185 763 zolil, -NH-benzopirazolil, -NH-benzoksazolil, -NH-fluorenyl, -NH-pirymidyl, -NH-tiazolil(2), -NH-izoksazolil(3), -NH-CH2-furanyl(2), -NH-(3-metylo)izoksazofil(5), -NH-(3-metylo)izotiazolil(5), -NH-(2-trifluorometylo)-tiadiazolil(5), -NH-CH2-(4-metylo)tiazolil(2), -NH-CH2-tienyl(2), -NH-CH2-(5-metylo)tienyl(2), -NH-(2-metylo)tiadiazolil(5), -NH-(2-cyklopropylo)tiadiazolil(5), albo K oznacza
HjC
oraz ich sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami.
♦ * *
Wiadomo, że peptydy wyizolowane ze źródła morskiego, jak Dolastatyna-10 (USA 4816444) i Dolastatyna-15 (EP-A-398558) wykazują silne działanie hamujące wzrost komórek (patrz Biochem. Pharmacology 40, nr 8, 1859-64, 1990); J. Natl. Cancer Inst. 85, 483-88, 1993 i cytowane tam publikacje). W oparciu o te interesujące wyniki w eksperymentalnych układach nowotworowych in vivo, prowadzi się obecnie dalsze przedkliniczne badania tych naturalnych produktów, aby można było zapoczątkować badania na pacjentach chorych na raka. Jednakże naturalne produkty wykazują wady, takie jak zła rozpuszczalność w rozpuszczalnikach wodnych i kosztowne urządzenia potrzebne do ich syntezy.
Związki peptydowe znane są również z publikacji WO 93/23424. Związki tu opisane podobnie jak i wyżej opisane dolastyny charakteryzują się złą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach wodnych.
W w/w publikacji WO 93/23424 nie ma żadnych informacji, z których wynikałaby możliwość różnych modyfikacji struktury peptydu (przez zmianę rodzaju podstawników występujących w strukturze tego peptydu np. podstawnika D) prowadzących do uzyskania związków o korzystniejszych niż znane własnościach.
Opisany tu wynalazek dostarcza nowych peptydów i ich pochodnych, które, w porównaniu z Dolastatyną-15, mają zwiększony potencjał terapeutyczny w leczeniu chorób nowotworowych. Ponadto związki według wynalazku można dogodnie syntezować, jak szczegółowo opisano poniżej.
Związki według wynalazku obejmują nowe peptydy o wzorze I
R‘R2N-CHX-CO-A-B-D-E-(F)t-K I w którym: R1 oznacza metyl, etyl lub izopropyl;
R2 oznacza wodór, metyl lub etyl;
R‘-N-R2 razem ewentualnie oznaczają pierścień pirolidynowy;
A oznacza resztę walilową izoleucylową, leucylową, 2-tert-butylogłicylową, 2-etyloglicylową, norleucyIową lub norwalilową:
B oznacza resztę N-metylo-walilową N-metylo-leucylową, N-metylo-izoleucylową, -N-metylo-norwalilową, N-metylo-norleucylową N-metylo-2-tert-butyloglicylową, N-metylo-3-tert-butyloalanylową lub N-metylo-2-etylo-glicylową;
185 763
D oznacza resztę profilową, 3,4-dehydroprolilową 4-fluoroprolilową 4,4-difluoroprolilową azetydyno-2-karbonylową homoprolilową 3-metyloprolilową 4-metyloprolilową 5-metyloprolilową lub tiazolidyno-4-karbonylową
E oznacza resztę 3,4-dehydroprolilową, 4-fluoroprolilową, 3-metyloprolilową, 4-metyloprolilową azetydyno-2-karbonylową lub 4,4-difluoroprolilową
F oznacza resztę walilową 2-tert-butyloglicylową izoleucylową leucylową 2-cykloheksyloglicylową norleucylową norwalilową neopentyloglicylową alanylową β-alanylową lub aminoizobutyroilową
X oznacza alkil (korzystnie C2-5), cyklopropyl lub cyklopentyl; t oznacza 0 lub 1; a
K oznacza alkoksyl, korzystnie C^-alkoksyl, benzyloksyl, OC(CH3)3, niepodstawiohą resztę aminową łub podstawioną resztę aminową wybraną spośród grup:
-NHCH3, -NHCH2CH3, -NH (CH^CH^ -ΝΗ(€Ή2)3€Ή3, -NH(CH2)4CH3, -NH(CH2)5CH„ -NH(CH2)ćCH3, -NHiCH^CH,, -NHCH(CH3)2, -NHCH(CH3)CH2OT3-WCH(C^
-NHCH(CH2CH3)2-NHCH(CH2CH2CH3),-NHC(CH3)3, -NHCH(CH2CH3)CH2CH2CH3, -NHCH(CH3)CH(ĆH3)2, -NHCH(CH2CH3)ĆH(CH3)2, -NHCH(CH3)C(CH3)3, -NH-cyklopropyl, -NH-cyklobutyl, -NH-cyklopentyl, -NH-cykloheksyl, -NH-cykloheptyl,-NH-cyklooktyl, -NH-bicyklo[3,3,0]-oktyl, -N(CH3)OCH3, -N(CH3)OCH2CH3, -N(CH3)OCH2CH2CH3, -N(CH3)OCH(CH3)2, -N(CH2CH3)OCH3, -N(CH2CH3)OCH2CH3, -N(CH(CH3)2)OCH3, -N(CH3)OCH2C6H5, -N(OCH3)CH2-C6H5, -N(CH3)OC6Hs, -NH-CHj-C^, NH(CH2)2C6H5, -NH(CH2)3C6H5, -NHCH(CH3)C6H5, -NHC(CH3)2C6H5, -NHC(CH3)2CH2CH3, -NHC(CH3) (CH2CH3)2, -NHCH(CH3)CH(OH)C6H5, -NHCH2-cykloheksyl, -NH-CH2CF3, -NHCH(CH2F)2, -NHC(CH3)2CH2CH2OH, -NH(CH2CH2O)CH2CH3, -NHC(CH3)2CH(CH3)2, -NHC(CH3)2CN, -NHC(CH3)2CCH, -NHC(CH3)2C=CH2, norefedryl, norpseudoefedryl, -NH-chinolil, -NH-pirazyl, -NH-adamantyl(l), -NH-adaman-tyl(2), -NH-CH2-adamantyl, -NH-CH2-naftyl, -NH-benzhydryl, -NH-bifenyl, -NH-pirydyl, -NH-pikolil, -NH-ĆH2-CH2-pirydyl, -NH-benzotiazolil, -NH-benzoizotiazolil, -NH-benzopirazolil, -NH-benzoksazolil, -NH-fluorenyl, -NH-pirymidyl, -NH-tiazolil(2), -NH-izoksazolil(3), -NH-CH2-furanyl(2), -NH-(3-metylo)izoksazolil(5), -NH-(3-metylo)izotiazolil(5), -NH-(2-trifluorometylo)-tiadiazolil(5), -NH-CH2-(4-metylo)tiazolil(2), -NH-CH2-tienyl(2), -NH-CH2-(S-metylo)tienyl(2), -NH-(2-metylo) tiadiazolil(5), -NH-(2-cyklopropylo)tiadiazolil(5), albo K oznacza
oraz ich sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami.
Wynalazek dotyczy również kompozycji farmaceutycznych zawierających takie związki jako substancję czynną razem z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem oraz stosowania tych związków w medycynie, a zwłaszcza do leczenia chorób onkologicznych - nowotworów u ssaków.
Kompozycja farmaceutyczna zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I stanowiącego nowe peptydy.
Korzystne są związki o wzorze I, w którym podstawniki R1, R2, A, B, D, E, X, F i t mają następujące znaczenia:
185 763
R1 oznacza metyl lub etyl;
R2 oznacza wodór, metyl lub etyl;
A oznacza resztę walilową izoleucylową, 2-tertbutyloglicylową
B oznacza resztę N-metylo-walilową -izoleucylową lub -2-tert-butyloglicylową;
D oznacza resztę profilową 3,4-dehydroprolilową, 4-fluoroprolilową 3-metyloprolilową lub tiazofidyno-4-karbonylową
E oznacza resztę 3,4-dehydroprolilową, 4-fluoroprolilową 3-metyloprolilową lub azetydyno-2-karbonylową
F oznacza resztę D-walilową 2-tert-butyloglicylową D-izoleucylową D-leucylową lub aminoizobutyroilową
X oznacza -CH(CH3)2, -C(CH3)3 lub -CH(CH3) CH2CH3;
t oznacza 0 lub 1.
Zamieszczone przykłady ilustrują ale nie ograniczają zakresu niniejszego wynalazku.
Peptydy o wzorze I składają się z L-aminokwasów, ale F może również oznaczać D-aminokwas.
Nowe związki według wynalazku mogą występować w postaci soli z fizjologicznie tolerowanymi kwasami, takimi jak: kwas solny, cytrynowy, winowy, mlekowy, fosforowy, metano-sulfonowy, octowy, mrówkowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, bursztynowy, malonowy, siarkowy, L-glutaminowy, L-asparaginowy, pirogronowy, śluzowy, benzoesowy, glukuronowy, szczawiowy, askorbinowy i acetyloglicyna.
Nowe związki można wytwarzać sposobami znanymi w chemii peptydów. Tak więc, peptydy można składać kolejno z aminokwasów lub przez łączenie odpowiednich małych fragmentów peptydów. W składaniu kolejno, poczynając od C-końcą łańcuch peptydowy wydłuża się krok po kroku, każdorazowo o jeden aminokwas. Przy sprzęganiu fragmentów możliwe jest łączenie ze sobą fragmentów o różnych długościach, a fragmenty z kolei można otrzymać przez kolejne składanie z aminokwasów lub przez sprzęganie samych fragmentów.
Zarówno w składaniu kolejno, jak i w sprzęganiu fragmentów, konieczne jest łączenie jednostek przez wytworzenie wiązania amidowego. Odpowiednie do tego są sposoby enzymatyczne i chemiczne.
Chemiczne sposoby tworzenia wiązania amidowego szczegółowo opisał Mueller w Methoden der Organischen Chemie, Vol. XV/2, strony 1 do 364, Thieme Verlag, Stuttgart, 1974; Stewart, Young, Solid Phase Peptide Synthesis, strony 31 do 34, 71 do 82, Pierce Chemical Company, Rockford, 1984; Bodanszky, Klausner, Ondetti, Peptide Synthesis, strony 85 do 128, John Wiley & Sons, Nowy Jork, 1976, jak również opisano je w innych standardowych pracach z dziedziny chemii peptydów. Szczególnie korzystna jest metoda azydkowa, metoda z zastosowaniem symetrycznych i mieszanych bezwodników, wytworzonych in situ lub wcześniej wytworzonych aktywnych estrów, zastosowanie N-karboksybezwodników aminokwasów chronionych uretanem i wytworzenie wiązania amidowego z użyciem reagentów sprzęgających/aktywatorów, zwłaszcza dicykloheksylokarbodiimidu (DCC), diizopropylokarbodiimidu (DIC), l-etoksy-karbonylo-2-etoksy-l,2-dihydrochinoliny (EEDQ), chlorowodorku l-etylo-3-(3-dimetyloaminopropylo) karbodiimidu (EDCI), bezwodnika n-propanofosfbnowego (PPA), chlorku N,N-bis(2-okso-3-oksazolidynylo)-amido fosforylu (ΒΟΡ-CI), heksafluorofosforanu bromo-tris-pirolidynofosfoniowego (PyBrop), azydku difenylofosforylu (DPPA), odczynnika Castro (BOP, PyBop), soli O-benzotriazolilo-N,N,N',N'-tetra-metylouroniowych (HBTU), soli O-azabenzo-triazolilo-NJTJTJ^-tetrametylouroniowych (HATU), cyjanku dietylofosforylu (DEPCN), ditlenku 2,5-difenylo-2,3-dihydro-3-okso-4-hydroksy-tiofenu (odczynnik Steglich'a; HOTDO) i Ι,Γ-karbonylodiimidazolu (CDI). Reagenty sprzęgające można stosować pojedynczo lub w kombinacji z dodatkami, takimi jak N,N-dimetylo-4-aminopirydyna (DMAP), N-hydroksy-benzotriazol (HOBt), N-hydroksybenzotriazyna (HOOBt), azabenzotriazol (HOAt), N-hydroksysukcynimid (HOSu) lub 2-hydroksypirydyna.
Podczas gdy w enzymatycznej syntezie peptydów można nie stosować grup ochronnych, w syntezie chemicznej konieczne jest odwracalne chronienie grup reaktywnych obydwu reagentów, które nie uczestniczą w tworzeniu wiązania amidowego. Korzystne są trzy konwencjonalne techniki stosowania grup ochronnych w chemicznej syntezie peptydów: technika
185 763 z zastosowaniem benzyloksykarbonyłu (Z), t-butoksykarbonylu (Boc) i 9-fluorenylometoksykarbonylu (Fmoc). W każdym z tych przypadków stosuje się grupę ochronną dla grupy alfa-aminowej w jednostce wydłużającej łańcuch. Szczegółowy przegląd grup ochronnych dla aminokwasów podaje Mueller, w Methoden der Organischen Chemie, Vol XV/1, strony 20 do 906, Thieme Verlag, Stuttgart, 1974. Jednostki stosowane do składania łańcucha peptydowego można poddawać reakcji w roztworze, w zawiesinie lub sposobami podobnymi do opisanych przez Merrifielda w J. Amer. Chem. Soc. 85 (1963) 2149. Szczególnie korzystne są sposoby, w których peptydy składa się kolejno lub wytwarza się przez sprzęganie fragmentów, przy użyciu technik z grupami ochronnymi Z, Boc lub Fmoc. W metodzie Merrifielda jeden z reagentów wiąże się z nierozpuszczalnym nośnikiem polimerycznym (zwanym również dalej żywicą). Zazwyczaj w ten sposób peptyd jest kolejno składany na polimerycznym podłożu, z użyciem grupy ochronnej Boc lub Fmoc, a rosnący łańcuch peptydowy jest kowalencyjnie związany przy C-końcu z cząstkami nierozpuszczalnej żywicy (patrz fig. 1 i 2). Procedura taka umożliwia usunięcie reagentów i produktów ubocznych przez odsączenie, tak więc rekrystalizacja produktów przejściowych nie jest konieczna.
Chronione aminokwasy można wiązać z dowolnymi odpowiednimi polimerami, które jedynie muszą być nierozpuszczalne w stosowanych rozpuszczalnikach i muszą mieć trwałą postać fizyczną co ułatwia odsączanie. Polimer musi zawierać grupę funkcyjną do której można trwale przyłączyć pierwszy chroniony aminokwas poprzez wiązanie kowalencyjne. Odpowiednich do tego celu jest wiele różnych polimerów, np. celulozą polialkohol winylowy, polimetakrylan, sulfonowany polistyren, chlorometylowany kopolimer styren/diwinylobenzen (żywica Merrifielda), 4-metylobenzhydryloamina-żywica (żywica MBHA), fenyloacetamidometyl-żywica (Pam-żywica), alkohol p-benzyloksybenzylowy-żywicą benzhydryloamina-żywica (BHA-żywica), 4-(hydroksymetylo)-benzoiloksy-metyl-żywicą żywica Breipohl'a i in. (Tetrahedron Letters 28 (1987), 565; z firmy BACHEM), 4-(2,4-dimetoksyfenyloaminometylo)fenoksy-żywica (z firmy Novabiochem) lub o-chlorotrityl-żywica (z firmy Biohellas).
Do syntezy peptydów w roztworze nadają się wszystkie rozpuszczalniki, które są obojętne w warunkach reakcji, a szczególnie wodą Ν,Ν-dimetyloformamid (DMF), sulfotłenek dimetylu (DMSO), acetonitryl, dichlorometan (DCM), 1,4-dioksan, tetrahydrofiiran (THF), N-metylo-2-pirolidon (NMP) i mieszaniny tych rozpuszczalników. Syntezę peptydów na nośniku polimerycznym można prowadzić we wszystkich obojętnych organicznych rozpuszczalnikach, w których są rozpuszczalne stosowane pochodne aminokwasów. Jednakże korzystne są rozpuszczalniki, które dodatkowo wykazują własności spęczniania żywicy, takie jak DMF, DCM, NMP, acetonitryl i DMSO, jak również mieszaniny tych rozpuszczalników. Po zakończeniu syntezy peptyd odszczepia się od polimerycznego nośnika. Warunki, w jakich możliwe jest odszczepienie różnych typów żywic są ujawnione w literaturze. Powszechnie stosowanymi reakcjami odszczepiania są reakcje przy użyciu katalizatora kwasowego lub palladowego, a zwłaszcza odszczepianie w ciekłym bezwodnym fluorowodorze, w bezwodnym kwasie trifluorometanosulfonowym, w rozcieńczonym lub stężonym kwasie trifluorooctowym, odszczepianie w obecności katalizatora palladowego w THF lub w mieszaninach THF-DCM w obecności słabej zasady, takiej jak morfolina albo odszczepianie w mieszaninach kwas octowy-dichlorometan-trifluoroetanol. W zależności od stosowanych grup ochronnych, mogą być one zachowane lub odszczepione w warunkach odszczepiania. Przy pewnych reakcjach wytwarzania pochodnych korzystne może być również częściowe odblokowanie peptydu. Peptydy dialkilowane przy N-końcu można wytworzyć a) przez sprzęganie odpowiednich Ν,Ν-dialkiloaminokwasów w roztworze lub na nośniku polimerycznym, b) przez redukcyjne alkilowanie związanego z żywicą peptydu w mieszaninie DMF/1% kwas octowy przy użyciu NaCNBH3 i odpowiedniego aldehydu lub ketonu, c) przez uwodornianie peptydów w roztworze w obecności aldehydu lub ketonu i Pd/C.
Ujawnione tu różne nie występujące naturalnie aminokwasy są dostępne w handlu lub można je syntetyzować z dostępnych w handlu materiałów, stosując znane w technice sposoby. Dostępnymi na rynku substancjami wyjściowymi są kwas azetydyno-2-karboksylowy, 3-metylo-L-proliną 5-metylo-L-prolina i 3,4-dehydroprolina chroniona grupąBoc lub Fmoc (ACROS, NOVABIOCHEM, BACHEM). Cis- i trans-4-fluoroprolinę można wytworzyć z hydro
185 763 ksyproliny sposobem opisanym przez Panasika i in. (N. Panasik, E. S. Eberhardt, A. S. Edison, D. R. Powell, R. T. Raines, Int. J. Peptide Protein Res, 44,1994,262-269).
Związki według wynalazku można stosować do hamowania lub leczenia guzów litych (np. nowotworów płuc, sutka, okrężnicy, gruczołu krokowego, pęcherza, odbytnicy lub nowotworu śluzówki macicy) lub nowotworów układu krwionośnego (np. białaczek, chłoniaków) przez podawanie ich ssakom.
Szczególną zaletą nowych związków jest fakt, że są one bardziej odporne na degradację enzymatyczną w porównaniu z Dolastatyną-15.
Związki według wynalazku można podawać dowolnym ze sposobów, które stosuje się przy środkach farmaceutycznych, a zwłaszcza onkologicznych i które obejmują podawanie doustne i pozajelitowe, takie jak podskórne, dożylne, domięśniowe i śródotrzewnowe.
Związki można podawać same lub w postaci kompozycji farmaceutycznych zawierających związek o wzorze I wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem odpowiednim dla wymaganej drogi podawania. Takie kompozycje farmaceutyczne mogą być produktami kombinacji, tj. mogą również zawierać inne terapeutycznie aktywne składniki.
Dawka, którą podaj e się ssakom, będzie zawierała skuteczną w hamowaniu nowotworu ilość składnika czynnego i zależeć będzie od znanych czynników obejmujących aktywność biologiczną konkretnego stosowanego związku; sposoby podawania; wiek, stan zdrowia i wagę ciała biorcy; charakter i zasięg objawów; częstotliwość leczenia; podawanie innych leków; i pożądane rezultaty. Typowa dawka dzienna będzie wynosić około 0,5 do 50 mg na kilogram wagi ciała przy podawaniu doustnym i około 0,05 do 20 mg przy podawaniu pozajelitowym.
Nowe związki można podawać w postaci stałych lub ciekłych kompozycji farmaceutycznych, np. niepowleczonych lub pokrytych (powłoczką) tabletek, kapsułek, proszków, granulek, czopków lub roztworów. Takie postaci użytkowe wytwarza się w konwencjonalny sposób. W takich celach substancje aktywne poddaje się obróbce z konwencjonalnymi farmaceutycznymi środkami pomocniczymi, takimi jak substancje wiążące, wypełniacze, środki konserwujące, substancje ułatwiające rozpadanie dla tabletek, regulatory płynięcia, plastyfikatory, środki zwilżające, dyspergujące, emulgatory, rozpuszczalniki, kompozycje podtrzymujące uwalnianie, przeciwutleniacze i/lub gazowe propelenty (patrz H, Sucker i in.: Pharmazeutische Technologie, Thieme Verlag,, Stuttgart, 1978). Wytworzone w ten sposób postaci użytkowe zawierają zazwyczaj 1-90% wagowych substancji czynnej.
W celu zilustrowania wynalazku zamieszczono następujące przykłady. Skróty stosowane w przykładach dla białkogennych aminokwasów oparto na znanym kodzie trzyliterowym. Stosuje się również inne skróty: Me2Val = Ν,Ν-dimetyłowalina, MeVal = N-metylowalina.
A. Procedury ogólne
I. Peptydy zastrzeżone w zastrzeżeniu 1 syntetyzowano klasyczną metodą syntezy w roztworze, standardowymi sposobami z zastosowaniem Z i Boc, jak opisano powyżej, albo standardowymi metodami syntezy w fazie stałej, stosując techniki z grupą ochronną Boc i Fmoc.
a) Cykl syntezy w technice z zastosowaniem grupy ochronnej Fmoc
1. Przemywanie DMF 1x1 min.
2. 20% piperydyna w DMF 1x4 min.
3. 20% piperydyna w DMF 1x16 min.
4. Przemywanie DMF 5 x 1 min.
5. Dodawanie uprzednio aktywowanego chronionego aminokwasu (aktywowanie przyużyciu 1 równoważnika TBTU i 5 równoważników DIPEA w DMF);
Sprzęganie peptydu 1x61 min.
6. Przemywanie DMF 3 x 1 min.
7. Gdy konwersja nie została zakończona,powtórzenie sprzęgania (powrót do punktu 5).
8. 10% bezwodnik octowy w DMF 1x8 min.
9, Przemywanie DMF 3x1 min.
10. Powrót do punktu 2
Jako reagenty do sprzęgania aminokwasów, a następnie N-metyloaminokwasów stosowano ΒΟΡ-CI i PyBrop. Czasy reakcji zwiększano odpowiednio, łącznie z dwukrotnymi sprzęganiami. W syntezach w roztworze, najbardziej korzystne dla tego rodzaju sprzęgania
185 763 jest stosowanie jako środka kondensującego odpowiednio, albo Boc-chronionych aminokwasów NCA (N-karboksybezwodników), Z-chronionych aminokwasów NCA (N-karboksybezwodników) albo chlorku piwaloihi.
U. Redukcyjne alkilowanie N-końca
Peptyd-żywicę wytworzone jak w Ala pozbawiono grupy ochronnej przy N końcu (etapy 2-4 w Ala), a następnie poddano reakcji z 3-krotnym molowym nadmiarem aldehydu lub ketonu w mieszaninie DMF/1% kwas octowy z dodatkiem 3 równoważników NACNBH3. Po zakończeniu reakcji (ujemny wynik badania Kaisera), żywicę przemyto kilka razy wodą izopropanolem, DMF i dichlorometanem.
Redukcyjne alkilowanie w roztworze prowadzić można np. przez reakcję pozbawionych grupy ochronnej przy N-końcu peptydów, fragmentów peptydów lub aminokwasów z odpowiednimi aldehydami lub ketonami, stosując NaCNBH3 lub wodór-Pd/C.
ΠΙ. Obróbka peptydu-żywicy wytworzonych jak w Ib i U
Peptyd-żywicę wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem, a następnie przez 1,5 godziny traktowano mieszaniną TFA/woda (95:5) (Wadę, Treagear, Howard Florey Fmoc Workshop Manuał, Melbourne 1985). Następnie żywicę odsączono i przemyto TFA i DCM. Przesącz i przemywki zatężono, a peptyd wytrącono dodatkiem eteru dietylowego. Po oziębieniu w łaźni lodowej przesącz odsączono, pochłonięto w 30% kwasie octowym i liofilizowano.
IV. Przy stosowaniu o-chlorotrityl-żywicy (z firmy Biohellas), zawiesinę peptyd-żywica w mieszaninie kwas octowy/trifluoroetanol/dichlorometan (1:1:3) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Następnie żywicę odsączono przez odsysanie i dokładnie przemyto roztworem do odszczepiania. Połączone przesącze zatężono pod próżnią i potraktowano eterem. Wytrąconą substancję stałą usunięto przez odsączenie i odwirowanie, przemyto eterem dietylowym i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
V. Oczyszczanie i charakteryzacja peptydów
Oczyszczanie prowadzono metodą chromatografii żelowej (SEPHADEX G-10, G-15/10% HOAc, SEPHADEŃ LH20/MeOH) i/lub metodą chromatografii średniociśnieniowej (faza stacjonarna: HD-SIL C-8, 20-45 pm, 100 A (10 nm) ; faza ruchoma: gradient A = 0,1% TFA/wodą B = 0,1% TFA/MeOH) albo metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej HPLC (faza stacjonarna: Waters Delta-Pak C-18, 15 (pm, 100 A (10 nm); faza ruchoma: gradient A = 0,1% TFA/wodą B = 0,1% TFA/MeOH).
Czystość wytworzonych produktów określono metodą analitycznej HPLC (faza stacjonarna: 100 2,1 mm VYDAC C-18, 300 A (30 nm); faza ruchoma: gradient rozpuszczalników acetonitryl-woda buforowanych 0,1% TFA, 40°C).
Peptydy charakteryzowano stosując spektroskopię mas z bombardowaniem szybkimi atomami i spektroskopię NMR.
B. Procedury szczegółowe
Przykład 1 (ID SEKW. NR: 1)
Me2Val-Val-MeVal-Pro-L-azetydynylo-2-karboksamid
0,53 g Fmoc-RINK-żywicy (odpowiednik 0,46 mmola/g), co odpowiada wielkości wsadu 0,25 mmolą poddano reakcji, jak w punkcie Ala z 0,4 mmola każdego z następujących związków: kwas Fmoc-L-azetydyno-2-karboksylowy
Fmoc-Pro-OH
Fmoc-Me V al-OH
Fmoc-Val-OH
Fmoc-Val-OH
Aminokwas, a następnie N-metyloaminokwas, sprzęgano stosując PyBrop jako środek sprzęgaj ący i dwukrotne sprzęganie. Po zakończeniu powtarzających się cykli syntezy, z peptydużywicy usunięto N-końcową grupę ochronną (etapy 2-4 w Ala) i poddano reakcji z wodnym roztworem formaldehydą jak w punkcie AU, a następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Wytworzoną żywicę odszczepiono za pomocą TFA, jak w ΑΙΠ. Surowy produkt oczyszczono metodą preparatywnej chromatografii średniociśnieniowej i otrzymano 5 mg żądanego czystego peptydu (10-40% A w 10', 40-90% A w 200'). Związek scharakteryzowano następnie metodą spektrometrii mas z bombardowaniem szybkimi atomami ([M+H]+ = 537,37).
185 763
Przykład 2 (IDSEKW.NR1)
Me2Val-Val-MeVal-Pro-3,4-dehydropropylobenzyloamid
a) Z-MeVal-Pro-OMe
66,25 g (250 mmoli) Z-MeVal-OH rozpuszczono w 250 ml suchego dichlorometanu. Po dodaniu 36,41 ml (262,5 mmola) trietyloaminy mieszaninę reakcyjną oziębiono do temperatury -25°C i dodano 32,27 ml (262,5 mmola) chlorku piwaloilu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2,5 godziny, po czym dodano mieszaniny 41,89 g (250 mmoli) H-Pro-OMe x HC1 w 250 ml dichlorometanu, zobojętnionej w temperaturze 0°C dodatkiem 36,41 ml (262,5 mmola) trietyloaminy. Mieszano jeszcze przez 2 godziny w temperaturze -25°C i przez noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem i dokładnie przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (3x), wodą (lx), 5% kwasem cytrynowym (3x) i nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do suchości. Pozostałość (91,24 g) mieszano z eterem naftowym przez noc i przesączono. Otrzymano 62,3 g produktu.
b) H-MeVal-Pro-OMe
48,9 g (130 mmola) Z-MeVal-Pro-OMe rozpuszczono w 490 ml metanolu. Po dodaniu 10,9 ml (130 mmoli) stężonego kwasu solnego i 2,43 g 10% palladu/węglu drzewnym mieszaninę reakcyjną poddano uwodornieniu. Po przesączeniu i odparowaniu do suchości otrzymano 36,43 g produktu.
c) Z-Val-MeVal-Pro-OMe
18, 1 g (65 mmoli) H-MeVal-Pro-OMe, 21,6 g (78 mmoli) Z-Val-N-karboksybezwodnika i 22,8 ml (130 mmoli) diizopropyloetyloaminy mieszano w 110 ml DMF w temperaturze 40°C przez 2 dni. DMF odparowano, dodano dichlorometanu i fazę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (3x), wodą (lx), 5% kwasem cytrynowym (3x) i nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do suchości. Otrzymano 29,93 g produktu w postaci lepkiego oleju.
d) H-Val-MeVal-Pro-OMe
29,3 g (61,6 mmola) Z-Val-MeVal-Pro-OMe rozpuszczono w 230 ml metanolu. Dodano 1,15 g 10% palladu/węglu drzewnym, po czym mieszaninę reakcyjną poddano uwodornianiu. Po przesączeniu i odparowaniu do suchości otrzymano 21,96 g produktu.
e) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe
15,29 g (61 mmoli) Z-Val-OH i 21,96 g (61 mmola) H-Val-MeVal-Pro-OMe rozpuszczono w 610 ml dichlorometanu i oziębiono do temperatury 0°C. Po dodaniu 8,16 ml (73,2 mmola) N-metylomorfoliny, 2,77 g (20,3 mmola) HOBt i 11,74 g (61 mmola) EDCI mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, rozcieńczono dichlorometanem i doldadnie przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 (3x), wodą (lx), 5% kwasem cytrynowym (3x) i nasyconym roztworem NaCl. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu i odparowano do suchości. Otrzymano 31,96 g produktu.
f) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH
31,96 g (57 mmoli) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe rozpuszczono w 250 metanolu i dodano 102,6 ml (102,6 mmola) IM roztworu LiOH w wodzie. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, po czym dodano wody i metanol odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Fazę wodną ekstrahowano 3 razy octanem etylu, pH doprowadzono do wartości 2 w temperaturze 4°C i ekstrahowano trzy razy octanem etylu. Połączone ekstrakty organiczne wysuszono nad siarczanem sodu, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 30,6 g białej substancji stałej.
g) Me2VaI-Val-MeVal-Pro-OH
Ν,Ν-dimetylowany tetrapeptydowy kwas wytworzono z Z-chronionego tetrapeptydowego kwasu przez uwodornienie grupy ochronnej Z i następnie dodanie wodnego roztworu formaldehydu do poddawanej uwodornieniu mieszaniny. Otrzymano żądany produkt z prawie ilościową wydajnością.
h) Ester metylowy Me2Val-Val-MeVal-Pro-3,4-dehydroproliny
3,38 g Me2Val-Val-MeVal-Pro-OH (7,27 mmola) i 0,925 g chlorowodorku estru metylowego 3,4-dehydroproliny (7,27 mmola) rozpuszczono w 75 ml suchego dichlorometanu.
185 763
W temperaturze 4°C dodano 0,975 ml N-metylomorfoliny (8,72 mmola), 0,332 g HOBt (2,43 mmola) i 1,4 g EDCI (7,27 mmola). Mieszaninę mieszano przez noc w temperaturze pokojowej, po czym dodano dichlorometanu i fazę organiczną przemyto 3 razy nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i raz wodą. Warstwę organiczną ekstrahowano 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego. pH kwasowej warstwy wodnej doprowadzono następnie do wartości 8 dodatkiem IN NaOH i 4 razy ekstrahowano dichlorometanem. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu i odparowaniu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 2,82 g estru metylowego pentapeptydu.
k) Me2 V al-V al-MeV al-Pro-3,4-dehy dropro linobenzy loami d
Roztwór 2,0 g dehydroproliny zawierający ester metylowy pentapeptydu w 20 ml metanolu w temperaturze pokojowej potraktowano 4,6 ml IN roztworu LiOH. Po zakończeniu reakcji (kontrola metodą tle) dodano wody, metanol odparowano i związek liofilizowano z wody. Otrzymany biały proszek rozpuszczono w 36 ml dichlorometanu i dodano 0,388 ml (3,55 mmola) benzyloaminy. Następnie w temperaturze 4°C dodano 0,476 ml N-metylomorfoliny (4,26 mmola), 0,163 g HOBt (1,19 mmola) i 0,684 g EDCI (3,55) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Dodano dichlorometanu i fazę organiczną przemyto 3 razy nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i raz wodą. Fazę organiczną ekstrahowano 2 razy 5% kwasem cytrynowym. pH kwasowej warstwy wodnej doprowadzono następnie do wartości 9 dodatkiem 5N NaOH i 4 razy ekstrahowano dichlorometanem. Po wysuszeniu nad siarczanem sodu i odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 600 mg surowego benzyloamidu peptapeptydu. 300 mg tego surowego produktu oczyszczano następnie stosując średniociśnieniową chromatografię cieczową (0-10% A w 5', 10-25% A w 10', 25-90% A w 450') i otrzymano 92 mg analitycznie czystego produktu. Związek charakteryzowano metodą spektrometrii mas z bombardowaniem szybkimi atomami ([M+H]+ - 639,4).
Zgodnie z przykładami 1 i 2 wytworzyć można następujące związki:
3. Xaa Val Xab pro Xac
4. Xaa Val Xab Pro Xad
5. Xaa Val Xab Pro Xae
6. Xaa Val Xab Pro Xaf
7. Xaa Val Xab Pro Xag
8. Xaa Val Xab Pro Xah
9. Xaa Val Xab Pro Xai
10. Xaa Val Xab Pro Xak
11. Xaa Val Xab ProXal
12. Xaa Val Xab Pro Xam
13. Xaa Val Xab Pro Xan
14. Xaa Val Xab Pro Xao
15. XaaVal XabProXap
16. Xaa Val Xab Pro Xaq
17. Xaa Val Xab Pro Xar
18. Xaa Val Xab Pro Xas
19. Xaa Val Xab Pro Xat
20. Xaa Val Xab Pro Xau
21. Xaa Val Xab Pro Xav
22. Xaa Val Xab Pro Xaw
23. Xaa Val Xab Pro Xax
24. Xaa Val Xab Pro Xay
25. Xaa Val Xab Pro Xaz
26. Xaa Val Xab Pro Xba
27. Xaa Val Xab Pro Xbb
28. Xaa Val Xab Pro Xbc
29. Xbd Val Xab Pro Xar
30. Xbe Val Xab Pro Xar
185 763
31. Xaa Val Xab Pro Xcx
32. Xaa Val Xab Pro Xcy
33. Xaa Ile Xab Pro Xar
34. Xaa Xbh Xab Pro Xar
35. Xaa Val XbfPro Xar
36. Xaa Val Xbg Pro Xar
37. Xaa Val Xab Pro Xbi
38. XaaVal XabProXbk
39. Xaa Val Xab Pro Xbl
40. Xaa Val Xab Pro Xbm
41. Xaa ValXabProXbn
42. Xaa Val Xab Pro Xbo
43. Xaa ValXabProXbp
44. XaaVal Xab ProXbq
45. Xaa Val Xab Pro Xbr
46. Xaa Val Xab Pro Xbs
47. Xaa Val Xab Pro Xbt
48. Xaa Val Xab Pro Xbu
49. Xaa Val Xab Pro Xbv
50. Xaa Val Xab Pro Xbw
51. Xaa Val Xab Pro Xbx
52. Xaa Val Xab Pro Xby
53. XaaVal XabProXbz
54. Xaa Val Xab Pro Xca
55. Xaa Val Xab Pro Xcb
56. Xaa Val Xab Pro Xcc
57. Xaa Val Xab Pro Xcd
58. Xaa Val Xab Pro Xce
59. XaaVaI Xab Pro Xcf
60. Xaa Val Xab Pro Xcg
61. Xaa ValXabProXch
62. Xaa Val Xab Pro Xci
63. Xaa Val Xab Pro Xck
64. XaaVal XabXcnXco
65. Xaa Val Xab Xcn Xak
66. Xaa Val Xab Xcn Xaq
67. Xaa Val Xab Xcn Xar
68. XaaVal Xab Xcp Xay
69. XaaVal Xab Xcp Xak
70. Xaa Val Xab Xcp Xaq
71. XaaVal XabXcpXar
72. Xaa Val Xab Pro Xay
73. Xaa Val Xab Pro Xcn Xcr
74. Xaa Val Xab Pro Xcn Xcs
75. Xaa Val Xab Pro Xcn Xct
76. Xaa Val Xab Pro Xcn Xcu
77. Xaa Val Xab Pro Xcq Xcv
78. Xaa Val Xab Pro Xcq Xcr
79. Xaa Val Xab Pro Xcq Xcs
80. Xaa Val Xab Pro Xcq Xct
81. Xaa Val Xab Pro Xcq Xcu
82. Xaa Val Xab Pro Xcq Xcv
83. Xaa Val Xab Pro Xcw Xcr
84. Xaa Val Xab Pro Xcw Xcs
185 763
85. XaaVal Xab Pro Xcw Xct
86. Xaa Val Xab Pro Xcw Xcu
87. Xaa Val Xab Pro Xcw Xcv
88. Xaa Val Xab Pro Xcw OCH3
89. Xaa Val Xab Pro Xcl
90. Xaa Val Xab Pro Xcm
91. Xaa Val Xab Pro Xcz
92. Xaa Val Xab Pro Xda
W następującej tabeli zamieszczono przykłady charakterystyki zsyntetyzowanych nowych związków metodą MS:
Przykład
Analiza MS z bombardowaniem szybkimi atomami
| [Nr] | [Ciężar molowy (zmierzony)] |
| 61 64 88 89 | 627 546 552 655 |
Tabela I
Identyfikacja Sekwencji związków wytworzonych zgodnie z przykładami 1 i 2
| Numer (y) związku | Numer Identyfikacyjny Sekwencji [ID SEKW. NR] |
| 1-32, 35-63, 88-92 | 1 |
| 33 | 2 |
| 34 | 3 |
| 64-72 | 4 |
| 73-87 | 5 |
Stosowane symbole mają następujące znaczenia:
Xaa: N,N-dimetylowalina
Xab: N-metylowalina
Kac:
Xad:
185 763
185 763
185 763
Xas:
Xat:
Xau:
Xav:
Xaw:
Xax:
° CH,
O
CH,
185 763
Xbd: Ν,Ν-dimetyloizoleucyna
Xbe: N,N-dimetylc-2-tert-butylo-glicyna
Xbf: N-metyloizoleucyna
Xbg: N-metylo-2-tert-butylo-glicyna
Xbh: 2-tert-butyloglicyna
185 763
Xbi:
Xbk:
Xbl:
Xbm:
Xbn:
Xbo:
185 763
Xbp:
Xbq:
Xbr:
Xbs:
Xbt:
F
Xbu:
185 763
Xbv:
Xbw:
Xbx:
Xby:
Xbz:
Xca:
Xcb:
Xcc:
Xcd:
O h3c
O H C
185 763
Xce:
xcf:
xcg:
Xch:
Xci:
Xck:3,4-dehydroprolmo-adamantylo(l)-amid
185 763
Xcn: 3,4-dehydroprolina
Xco: 3,4-dehydroprolinoamid
Xcp: L-tiazolidyno-4-karbonyl
Xcg: 4-fluoro-prolina
Xcr:
Xcs:
Xct:
Xcu:
Xcv:
185 763
Xcw: L-azetydyno-2-karbonyl
Xcx:
Xcy:
Xda:
Związki według wynalazku badano pod kątem aktywności przeciwnowotworowej stosując konwencjonalne metody, na przykład jak opisane poniżej.
A. Badanie in vitro
Cytotoksyczność mierzono stosując standardową metodologię dla linii komórek przylegających, taką jak test z mikrokulturą tetrazoliową (MTT). Szczegóły tego badania opublikował MC Alley i in., Cancer Research 48:589-601, 1988). Do sporządzenia hodowli na płytkach do mikromianowania stosowano wzrastające logarytmicznie hodowle komórek nowotworowych, takich jak rak okrężnicy HT-29 lub rak płuc LX-1. Komórki wysiano w ilości 5000-20000 komórek na studzienkę na 96-studzienkowych płytkach (w 150 μΐ pożywki) i prowadzono hodowlę przez noc w temperaturze 37°C. Dodano badane związki w 10-krotnych
185 763 rozcieńczeniach, zmieniających się od 10-4 do ΙΟ10 M. Następnie komórki inkubowano przez 48 godzin. W celu określenia ilości żywotnych komórek w każdej studzience dodawano barwnika MTT (50 μΐ 3 mg/ml roztworu bromku 3-(4,5-dimetylotiazol-2-ilo)-2,5-difenylotetrazoliowego w solance). Mieszaninę tę inkubowano w 37°C przez 5 godzin, po czym do każdej studzienki dodano 50 μΐ 25% SDS o pH 2. Po całonocnym inkubowaniu odczytywano absorbancję w każdej studzience przy 550 nm i przy użyciu czytnika ELISA. Obliczono średnie wartości +/- SD w powtórzeniu dla każdej studzienki, stosując wzór % T/C (% żywych komórek traktowanych lekiem/komórki kontrolne).
OD komórek traktowanych _ — X l(Jv — /o 1/C· OD komórek kontrolnych
Stężenie badanego związku, przy którym uzyskuje się T/C 50% wzrostu zahamowania oznaczono jako wartość IC50.
| ZWIĄZEK Z PRZYKŁADU | IC50 [M] |
| 1 | 6x 10” |
| 2 | 1 x 10-’ |
| 61 | 2 x 10” |
| 64 | 2x 10” |
| 88 | 4 x 10” |
| 89 | 6x 10” |
B. Badania in vivo
Związki według wynalazku badano następnie w testach przedklinicznych pod kątem ich aktywności in vivo, która jest wskaźnikiem zastosowania klinicznego. Do badań stosowano myszy nagie, którym wszczepiono tkanki nowotworowe, korzystnie pochodzenia ludzkiego (ksenoprzeszczepy), sposobami znanymi w tej dziedzinie, techniki. Związki oceniano pod względem ich skuteczności przeciwnowotworowej po podaniu ich myszom z ksenoprzeszczepem.
Bardziej konkretnie, nowotwory sutka ludzkiego (ΜΧ-1), wzrastające u bezgrasiczych myszy nagich przeszczepiono kilku myszom biorcom, stosując fragmenty nowotworów o wielkości około 50 mg. Dzień po przeszczepieniu oznaczono jako dzień 0. Sześć do dziesięciu dni później, myszom podano badane związki w postaci wstrzyknięć dożylnych, przy czym na każdą dawkę przypadała grupa 5-10 myszy. Związki podawano co drugi dzień przez 3 tygodnie, w dawkach od 1-100 mg/kg wagi ciała. Średnice nowotworów i ciężary ciała mierzono dwa razy w tygodniu. Objętość nowotworów mierzono stosując przyrząd do pomiaru średnicy Vemier i wzór:
(długość x szerokość2)^ = mm3 objętości nowotworu
Dla każdej traktowanej grupy obliczano średnie objętości nowotworu i wyznaczano wartości T/C w porównaniu z nietraktowaną grupą kontrolną.
Nowe związki wykazują dobre własności hamujące wobec nowotworu.
185 763
LISTA SEKWENCJI (1) INFORMACJE OGÓLNE (i) ZGŁASZAJĄCY:
(A) BASF Aktiengesellschaft (B) ULICA: Carl-Bosch Strasse 38 (C) MIASTO: Ludwigshafen (D) KRAJ: Republika Federalna Niemiec (F) ZEP: D-67056 (G) TELEFON: 0621/6048526 (H) TELEFAX: 0621/6043123 (I)TELEX: 1762175170 (ii) TYTUŁ WYNALAZKU: Nowe peptydy, ich wytwarzanie i zastosowanie (iii) LICZBA SEKWENCJI: 5 (iv) DANE DO ODCZYTANIA Z KOMPUTERA:
(A) TYP NOŚNIKA: Dyskietka, 3,5 cala, 2DD (B) KOMPUTER: kompatybilny z IMB AT, procesor 80286 (C) SYSTEM OPERACYJNY: MS-DOS wersja 5,0.
(D) OPROGRAMOWANIE: WordPerfect (2) INFORMACJE DOTYCZĄCE ID. SEKW. NR: 1:
(i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 5 aminokwasów (B) RODZAJ: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OPIS SEKWENCJI: ID SEKW. NR: 1:
Xaa Val Xaa Pro Xaa (2) INFORMACJE DOTYCZĄCE ID. SEKW. NR: 2 (i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 5 aminokwasów (B) RODZAJ: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OPIS SEKWENCJI: ID SEKW. NR: 2:
Xaa Ile Xaa Pro Xaa (2) INFORMACJE DOTYCZĄCE ID. SEKW. NR: 3:
(i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 5 aminokwasów (B) RODZAJ: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OPIS SEKWENCJI: ID SEKW. NR: 3:
Xaa Xaa Xaa Pro Xaa (2) INFORMACJE DOTYCZĄCE ID. SEKW. NR: 4:
(i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 5 aminokwasów (B) RODZAJ: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OPIS SEKWENCJI: ID SEKW. NR: 4:
Xaa Val Xaa Xaa Xaa
185 763 (2) INFORMACJE DOTYCZĄCE ID. SEKW. NR: 5:
(i) CHARAKTERYSTYKA SEKWENCJI:
(A) DŁUGOŚĆ: 6 aminokwasów (B) RODZAJ: aminokwas (D) TOPOLOGIA: liniowa (ii) RODZAJ CZĄSTECZKI: peptyd (xi) OPIS SEKWENCJI: ID SEKW. NR: 5:
Xaa Yal Xaa Pro Xaa Xaa
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (3)
1. Nowe peptydy o wzorze I
R1R2N-CHX-CO-A-B-D-E-(F)t-K I w którym:
R1 oznacza metyl, etyl lub izopropyl;
R2 oznacza wodór, metyl lub etyl;
R'-N-R2 razem ewentualnie oznaczają pierścień pirolidynowy;
A oznacza resztę walilową, izoleucylową, leucylową, 2-tert-butyloglicylową, 2-etyloglicylową, norleucylową lub norwalilową;
B oznacza resztę N-metylo-walilową, N-metylo-leucylową, N-metylo-izoleucylową, N-metylo-norwalilową, N-metylo-norleucylową, N-metylo-2-tert-butyloglicylową, N-metylo-3-tertbutyloalanylową łub N-metylo-2-etylo-glicylową;
D oznacza resztę prolilową, 3,4-dehydroproliiową, 4-fluoroprolilową, 4,4-difluoroprolilową, azetydyno-2-karbonylową, homoprolilową, 3-metyloprolilową, 4-metyloprolilową, 5-metyloprolilową lub tiazolidyno-4-karbonylową;
E oznacza resztę 3,4-dehydroprolilową, 4-fluoroprolilową, 3-metyloprolilową, 4-metyloprolilową, azetydyno-2-karbonylowąlub 4,4-difluoroprolilową;
F oznacza resztę walilową, 2-tert-butyloglicylową, izoleucylową, leucylową, 2-cykloheksyloglicylową, norleucylową, norwalilową, neopentyloglicylową, alanylową, β-alanylową lub aminoizobutyroilową;
X oznacza alkil, korzystnie C2-5 cyklopropyl lub cyklopentyl;
t oznacza 0 lub 1; a
K oznacza alkoksyl, korzystnie CMalkoksyl, benzyloksyl, OC(CH3)3, niepodstawioną resztę aminową albo podstawioną resztę aminową wybraną spośród grup:
-NHCH3,-NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NH(CH2)3CH3 -NH(CH2)4CH3,-NH(CH2)5CH3 -NH(CH2)6CH3, -NH(CH2)7CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH(CH3)CH2CH3, -NHCH(CH3) ch2ch2ch3, -NHCH(CH2CH3)2, -NHCH(CH2CH2CH3)2, -NHC(CH3)3 -NHCH(CH2CH3) ch2ch2ch3, -NHCH(CH3)CH (CH3)2, -NHCH(CH2CH3)CH(CH3)2, -NHĆH(CH3)C(CH3)3,-NH-cyklopropyl, -NH-cyklobutyl, -NH-cyklopentyl, -NH-cykloheksyl, -NH-cykloheptyl, -NH-cyklooktyl, -NH-bicyklo[3,3,0]oktyl, -N(CH3)OCH3, -N(CH3)OCH2CH3, -N(CH3)OCH,CH,CH„ -N(CH3)OCH(CH3)2, -N(CH2CH3)OCH3, -N(CH2CH3)OCH2CH3,-N(CH(CH3)2)ÓCH3, -N(CH3)OCH,CfiH5,-N (OCH3) CH?-CńH„ -N(CH3)OCJI4,-NH-CH2-CJI5,-NH^^ -NH(CH2)3C6H5, -NHCH(CH3)C6H5, -NHCCCH^OHs, -NHC(CH3)2CH2CH3, -NHC(CH3XCH2CH3)2, -NHCH(CH3)CH(OH)C6H5, -NHCH2-cykloheksyl, -NH-CH2CF3, -NHCH(CH2F)2, -NHC(CH3)2CH2CH2OH, -NH(CH2CH2O)CH2CH3, -NHC(CH3)2CH(CH3)2, -NHC(CH3)2CN, -NHC(CH3)2CCH, -NHC(CH3)2C=CH2, norefedryl, norpseudoefedryl, -NH-chinolil, -NH-pirazyl, -NH-adamantyl(l), -NH-adamantyl(2), -NH-CH2-adamantyl, -NH-CH2-naftyl, -NH-benzhydryl, -NH-bifenyl, -NH-pirydyl, -NH-pikolil, -NH-CH2-CH2-pirydyl, -NH-benzotiazolil, -NH-benzoizotiazolil, -NH-benzopirazolil, -NH-benzoksazolil, -NH-fluorenyl, -NH-pirymidyl, -NH-tiazolil(2), -NH-izoksazolil (3), -NH-CH2-furanyl(2), -NH- (3-metylo)izoksazolil (5), -NH- (3-metylo)izotiazolil (5), -NH- (2-trifluorometylo)tiadiazolil (5), -NH-CH2-(4-metyIo)tiazolil (2), -NH-CH2-tienyl (2), -NH-CH2- (5-metylo)tienyl (2), -NH- (2-metylo)tiadiazolil (5), -NH(2-cyldopropylojtiadiazolil (5),
185 763 albo K oznacza
H,C . .
oraz ich sole z fizjologicznie tolerowanymi kwasami.
2. Związki zdefiniowane w zastrz. 1 do stosowania w medycynie, a zwłaszcza do leczenia chorób onkologicznych.
3. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienna tym, że zawiera farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I stanowiącego nowe peptydy o wzorze I
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/472,453 US5831002A (en) | 1992-05-20 | 1995-06-07 | Antitumor peptides |
| PCT/EP1996/002393 WO1996040752A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-06-03 | Novel dolastatin derivatives, their preparation and use |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL323726A1 PL323726A1 (en) | 1998-04-14 |
| PL185763B1 true PL185763B1 (pl) | 2003-07-31 |
Family
ID=23875567
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96323723A PL185762B1 (pl) | 1995-06-07 | 1996-06-03 | Nowe peptydy stanowiące pochodne dolastatyny, ichzastosowanie w medycynie oraz kompozycja farmaceutyczna |
| PL96323726A PL185763B1 (pl) | 1995-06-07 | 1996-06-03 | Nowe peptydy stanowiące pochodne dolastatyny, ichzastosowanie w medycynie oraz kompozycja farmaceutyczna |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96323723A PL185762B1 (pl) | 1995-06-07 | 1996-06-03 | Nowe peptydy stanowiące pochodne dolastatyny, ichzastosowanie w medycynie oraz kompozycja farmaceutyczna |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5831002A (pl) |
| EP (2) | EP0871656B1 (pl) |
| JP (2) | JP4221062B2 (pl) |
| KR (2) | KR100437986B1 (pl) |
| CN (2) | CN1182154C (pl) |
| AR (2) | AR003427A1 (pl) |
| AT (2) | ATE223431T1 (pl) |
| AU (2) | AU725164B2 (pl) |
| BG (2) | BG102125A (pl) |
| BR (2) | BR9609423A (pl) |
| CA (2) | CA2219819C (pl) |
| CO (2) | CO4700526A1 (pl) |
| CZ (2) | CZ293682B6 (pl) |
| DE (2) | DE69623992T2 (pl) |
| DK (2) | DK0871656T3 (pl) |
| ES (2) | ES2188759T3 (pl) |
| HR (2) | HRP960277A2 (pl) |
| HU (2) | HU228073B1 (pl) |
| IL (2) | IL122215A (pl) |
| MX (2) | MX9709146A (pl) |
| MY (2) | MY119042A (pl) |
| NO (2) | NO318384B1 (pl) |
| NZ (2) | NZ310444A (pl) |
| PL (2) | PL185762B1 (pl) |
| PT (2) | PT832104E (pl) |
| RO (2) | RO119783B1 (pl) |
| SI (2) | SI0871656T1 (pl) |
| SK (1) | SK282466B6 (pl) |
| TR (2) | TR199701544T1 (pl) |
| TW (2) | TW508357B (pl) |
| UA (2) | UA46775C2 (pl) |
| WO (2) | WO1996040752A1 (pl) |
| ZA (2) | ZA964711B (pl) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5807984A (en) * | 1995-11-09 | 1998-09-15 | Basf Aktienegesellschaft | Oligopeptides, the preparation and use thereof |
| TW474946B (en) * | 1995-12-15 | 2002-02-01 | Basf Ag | Novel compounds, the preparation and use thereof |
| US20010009901A1 (en) * | 1996-12-11 | 2001-07-26 | Basf Aktiengesellschaft Germany | Antineoplastic peptides |
| US5965537A (en) * | 1997-03-10 | 1999-10-12 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives with carbonyl and heterocyclic functionalities at the C-terminus |
| US6103698A (en) * | 1997-03-13 | 2000-08-15 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes |
| US6143721A (en) * | 1997-07-18 | 2000-11-07 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| US6015790A (en) * | 1997-10-06 | 2000-01-18 | Basf Aktiengesellschaft | Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis |
| US5985837A (en) * | 1998-07-08 | 1999-11-16 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| WO2000051998A1 (en) | 1999-03-02 | 2000-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s |
| US6420364B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-07-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| WO2002088298A1 (en) | 2001-04-27 | 2002-11-07 | The Procter & Gamble Company | Compounds, compositions, and methods for controlling biofilms |
| AU2002359792A1 (en) * | 2001-12-18 | 2003-06-30 | Proteologics, Inc. | Methods and compositions for the inhibition of viral release |
| AU2003224644A1 (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-09 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Healtan | Conjugates of ligand, linker and cytotoxic agent and related compositions and methods of use |
| US8568637B2 (en) | 2004-08-02 | 2013-10-29 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Method of forming a fiber made of peptide nanostructures |
| CA2607940C (en) | 2005-05-18 | 2009-12-15 | Aegera Therapeutics Inc. | Bir domain binding compounds |
| CA2619568A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-03-01 | Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary , Department Of Health And Human Services | Topical formulations of histone deacetylase inhibitors and methods of using the same |
| WO2007043048A2 (en) * | 2005-10-11 | 2007-04-19 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Self-assembled fmoc-ff hydrogels |
| BRPI0711591A2 (pt) | 2006-05-16 | 2011-11-16 | Aegera Therapeutics Inc | composto de ligação de domìnio bir da iap |
| AR064235A1 (es) * | 2006-07-24 | 2009-03-25 | Tetralogic Pharmaceuticals Cor | Dipeptidos antagonistas de iap, una composicion farmaceutica que los comprende y el uso de los mismos para el tratamiento del cancer |
| AU2008239730B2 (en) * | 2007-04-12 | 2011-10-06 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for making galantamine |
| UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
| US8283372B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-09 | Tetralogic Pharmaceuticals Corp. | 2-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidine dimer as a SMAC mimetic |
| SG182724A1 (en) | 2010-02-12 | 2012-08-30 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
| US8951964B2 (en) | 2010-12-30 | 2015-02-10 | Abbvie Inc. | Phenanthridine macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
| EP2658859A4 (en) | 2010-12-30 | 2014-07-30 | Enanta Pharm Inc | MACROCYCLIC HEPATITIS C SERIN PROTEASE INHIBITORS |
| US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
| KR20200128601A (ko) * | 2011-05-27 | 2020-11-13 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 비-천연 아미노산 연결된 돌라스타틴 유도체를 함유하는 조성물, 이를 수반하는 방법, 및 용도 |
| EP3089757A1 (en) | 2014-01-03 | 2016-11-09 | AbbVie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
| JPWO2023033129A1 (pl) | 2021-09-03 | 2023-03-09 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-03-28 | Arizona Board Of Regents, Arizona State University | Cell growth inhibitory substance |
| US4879278A (en) * | 1989-05-16 | 1989-11-07 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15 |
| SG87056A1 (en) * | 1991-08-09 | 2002-03-19 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Novel tetrapeptide derivative |
| IL105651A (en) * | 1992-05-20 | 1998-07-15 | Basf Ag | History of dolastatin preparation and pharmaceutical preparations containing them |
| US5530097A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory peptide amides |
| US5504191A (en) * | 1994-08-01 | 1996-04-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide methyl esters |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/472,453 patent/US5831002A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-06-03 EP EP96918661A patent/EP0871656B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 NZ NZ310444A patent/NZ310444A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 AT AT96918660T patent/ATE223431T1/de active
- 1996-06-03 SK SK1653-97A patent/SK282466B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 DE DE69623992T patent/DE69623992T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 DK DK96918661T patent/DK0871656T3/da active
- 1996-06-03 MX MX9709146A patent/MX9709146A/es unknown
- 1996-06-03 DK DK96918660T patent/DK0832104T3/da active
- 1996-06-03 IL IL12221596A patent/IL122215A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 PT PT96918660T patent/PT832104E/pt unknown
- 1996-06-03 RO RO97-02254A patent/RO119783B1/ro unknown
- 1996-06-03 ES ES96918661T patent/ES2188759T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 KR KR1019970709064A patent/KR100437986B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 CN CNB961944676A patent/CN1182154C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 CA CA002219819A patent/CA2219819C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 UA UA98010069A patent/UA46775C2/uk unknown
- 1996-06-03 AT AT96918661T patent/ATE224910T1/de active
- 1996-06-03 HU HU9801817A patent/HU228073B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 IL IL12221696A patent/IL122216A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 PL PL96323723A patent/PL185762B1/pl unknown
- 1996-06-03 DE DE69623472T patent/DE69623472T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 MX MX9709147A patent/MX9709147A/es unknown
- 1996-06-03 HU HU9801910A patent/HU228071B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 EP EP96918660A patent/EP0832104B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 CA CA002219818A patent/CA2219818C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 RO RO97-02264A patent/RO118953B1/ro unknown
- 1996-06-03 TR TR97/01544T patent/TR199701544T1/xx unknown
- 1996-06-03 SI SI9630550T patent/SI0871656T1/xx unknown
- 1996-06-03 UA UA98010070A patent/UA46776C2/uk unknown
- 1996-06-03 JP JP50013297A patent/JP4221062B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 BR BR9609423A patent/BR9609423A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-03 TR TR97/01545T patent/TR199701545T1/xx unknown
- 1996-06-03 AU AU61241/96A patent/AU725164B2/en not_active Ceased
- 1996-06-03 KR KR1019970709063A patent/KR100437985B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 AU AU61242/96A patent/AU725170B2/en not_active Ceased
- 1996-06-03 CN CNB961944684A patent/CN1182153C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 ES ES96918660T patent/ES2186783T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 WO PCT/EP1996/002393 patent/WO1996040752A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-03 CZ CZ19973763A patent/CZ293682B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 PL PL96323726A patent/PL185763B1/pl unknown
- 1996-06-03 CZ CZ19973765A patent/CZ293683B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 PT PT96918661T patent/PT871656E/pt unknown
- 1996-06-03 WO PCT/EP1996/002392 patent/WO1996040751A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-03 BR BR9609424-9A patent/BR9609424A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-03 NZ NZ310443A patent/NZ310443A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 SI SI9630539T patent/SI0832104T1/xx unknown
- 1996-06-03 JP JP50013197A patent/JP3957751B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 MY MYPI96002155A patent/MY119042A/en unknown
- 1996-06-04 MY MYPI96002170A patent/MY124487A/en unknown
- 1996-06-06 HR HR08/472,453A patent/HRP960277A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-06-06 AR ARP960102981A patent/AR003427A1/es active IP Right Grant
- 1996-06-06 AR ARP960102980A patent/AR003136A1/es active IP Right Grant
- 1996-06-06 HR HR08/472,453A patent/HRP960257A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-06-06 ZA ZA9604711A patent/ZA964711B/xx unknown
- 1996-06-06 ZA ZA9604710A patent/ZA964710B/xx unknown
- 1996-06-07 TW TW085106866A patent/TW508357B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-06-07 CO CO96029749A patent/CO4700526A1/es unknown
- 1996-06-07 CO CO96029751A patent/CO4700527A1/es unknown
- 1996-10-02 TW TW085106867A patent/TW424096B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-05 NO NO19975710A patent/NO318384B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 NO NO19975711A patent/NO317670B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 BG BG102125A patent/BG102125A/xx unknown
- 1997-12-29 BG BG102152A patent/BG102152A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL185763B1 (pl) | Nowe peptydy stanowiące pochodne dolastatyny, ichzastosowanie w medycynie oraz kompozycja farmaceutyczna | |
| US5502032A (en) | Peptides, the preparation and use thereof | |
| IL166853A (en) | Antineoplastic peptides, their preparation and various uses thereof | |
| US7368528B2 (en) | Antineoplastic peptides | |
| AU775090B2 (en) | Antineoplastic peptides | |
| SK165497A3 (en) | Peptides, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same |