NO318384B1 - Nye Dolastatinderivater, deres fremstilling og anvendelse, samt farmasoytiske blandinger inneholdende disse. - Google Patents
Nye Dolastatinderivater, deres fremstilling og anvendelse, samt farmasoytiske blandinger inneholdende disse. Download PDFInfo
- Publication number
- NO318384B1 NO318384B1 NO19975710A NO975710A NO318384B1 NO 318384 B1 NO318384 B1 NO 318384B1 NO 19975710 A NO19975710 A NO 19975710A NO 975710 A NO975710 A NO 975710A NO 318384 B1 NO318384 B1 NO 318384B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- xaa val
- val xab
- pro
- residue
- xab pro
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical class CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- -1 2-tert-butylglycyl Chemical group 0.000 claims description 102
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 16
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims description 6
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 2
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 29
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 26
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 26
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 25
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 25
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 22
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 21
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 13
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 13
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 9
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N N-methyl-L-valine Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(O)=O AKCRVYNORCOYQT-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N (2s)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 UGNIYGNGCNXHTR-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N N-methylisoleucine Chemical compound CCC(C)C(NC)C(O)=O KSPIYJQBLVDRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2s)-1-[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical compound C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010045552 dolastatin 15 Proteins 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N (2s)-1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 ZPGDWQNBZYOZTI-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- YCXXXPZNQXXRIG-IBGZPJMESA-N (2s)-2-[9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(methyl)amino]-3-methylbutanoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 YCXXXPZNQXXRIG-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- NNEHOKZDWLJKHP-LBPRGKRZSA-N (2s)-3-methyl-2-[methyl(phenylmethoxycarbonyl)amino]butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)N(C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 NNEHOKZDWLJKHP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- CNPSFBUUYIVHAP-AKGZTFGVSA-N (2s)-3-methylpyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound CC1CCN[C@@H]1C(O)=O CNPSFBUUYIVHAP-AKGZTFGVSA-N 0.000 description 1
- ZIWHMENIDGOELV-BKLSDQPFSA-N (2s)-4-fluoropyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CC(F)CN1 ZIWHMENIDGOELV-BKLSDQPFSA-N 0.000 description 1
- OQJJVXKMPUJFJK-BQBZGAKWSA-N (2s,3s)-2-(dimethylamino)-3-methylpentanoic acid Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N(C)C)C(O)=O OQJJVXKMPUJFJK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- ZIWHMENIDGOELV-DMTCNVIQSA-N (2s,4r)-4-fluoropyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@@H](F)CN1 ZIWHMENIDGOELV-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- ZIWHMENIDGOELV-IMJSIDKUSA-N (2s,4s)-4-fluoropyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@H](F)CN1 ZIWHMENIDGOELV-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Carbonyldiimidazole Substances C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical class CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXRZCDISGRVJCA-UHFFFAOYSA-N 1-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCN1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 BXRZCDISGRVJCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2h-1,2,3-benzotriazine Chemical compound C1=CC=C2N(O)NN=CC2=C1 FNQIGYRDLYROLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXSYUULNYWPWNY-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-3,3-dimethylbutanoic acid Chemical compound CN(C)C(C(O)=O)C(C)(C)C IXSYUULNYWPWNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromopyrazol-1-yl)ethyl]isoindole-1,3-dione Chemical compound C1=C(Br)C=NN1CCN1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O WFIYPADYPQQLNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 2-heptylcyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCCCCCCC1=CCCCC1=O HBAHZZVIEFRTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWWFNGCKGYUCLC-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2-(methylamino)butanoic acid Chemical compound CNC(C(O)=O)C(C)(C)C KWWFNGCKGYUCLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XNNPAWRINYCIHL-UHFFFAOYSA-N 3-carbamoyl-PROXYL Chemical compound CC1(C)CC(C(N)=O)C(C)(C)N1[O] XNNPAWRINYCIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 4-Benzyloxybenzyl alcohol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- UIVWXNPUCAHAJX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1,1-dioxo-2,5-diphenylthiophen-3-one Chemical compound O=S1(=O)C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 UIVWXNPUCAHAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 5-[(3as,4s,6ar)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]-n-(6-hydrazinyl-6-oxohexyl)pentanamide Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)NCCCCCC(=O)NN)SC[C@@H]21 IJJWOSAXNHWBPR-HUBLWGQQSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N Azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000000249 D-isoleucyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)[C@@H](CC)C 0.000 description 1
- 125000003625 D-valyl group Chemical group N[C@@H](C(=O)*)C(C)C 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 150000008575 L-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001367 Merrifield resin Polymers 0.000 description 1
- APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N N,N-dimethyl-L-Valine Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(O)=O APGLTERDKORUHK-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- UOJYYXATTMQQNA-UHFFFAOYSA-N Proxan Chemical compound CC(C)OC(S)=S UOJYYXATTMQQNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- PVIPGNKFRRATII-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane;2,2,2-trifluoroethanol Chemical compound ClCCl.CC(O)=O.OCC(F)(F)F PVIPGNKFRRATII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001203 alloisoleucine group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000001153 anti-wrinkle effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004965 chloroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 1
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 230000037219 healthy weight Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000654 isopropylidene group Chemical group C(C)(C)=* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010501 iterative synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N methyl (2s)-pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)[C@@H]1CCCN1 BLWYXBNNBYXPPL-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000013034 phenoxy resin Substances 0.000 description 1
- 229920006287 phenoxy resin Polymers 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005544 phthalimido group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002522 swelling effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N tert-butylglycine Chemical compound CC(C)(C)C(N)C(O)=O NPDBDJFLKKQMCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
Beskrivelse
Det er kjent at peptider isolert fra marin opprinnelse i likhet med dolastatin-10 (US 4.816.444) og dolastatin-15 (EP-A 398558) har kraftig cellevekstinhiber-ende aktivitet (konf.: Biochem. Pharmacology 40, nr. 8,1959-65,1990; J. Nati. Cancer Inst. 85,483-88,1993 og referanser sitert deri). Basert på interessante resultater i eksperimentelle tumorsystemer in vivo, er ytterligere preklinisk evaluering av disse naturlige produkter for tiden underveis for å initiere kliniske studier på kreftpasienter. De naturlige produkter har imidlertid ulemper, slik som dårlig løselighet i vandige løsningsmidler, og kostbare utgangsmaterialer er nødvendige for syntese.
WO 93/23424 beskriver derivater av dolastatin med formelen
hvor
R<1>er alkoksy; alkyl, cykloalkyl; alkylsulfonyl; fluoralkyl; trifluoracetyl,
amidino, ureyl; piperidinosulfonyl; morfolinosulfonyl;
benzyloksykarbonyl; alkyloksykarbonyl; aminosulfonyl som kan være substituert med alkyl; hydroksy; arylsulfonyl som kan være substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra alkyl, -N(CHj)2, nitro, halogen og CF3; benzyl som kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig valgt fra alkyl, alkoksy, nitro, halogen og CF3, eller NR<3>R<*>hvor R3 og R4 hver enten kan være hydrogen eller alkyl; ;R<1>er hydrogen; alkyl; fluoralkyl, cykloalkyl; acyl, benzoyl eller benzyl som begge kan være substituert med opp til tre substituenter uavhengig valgt fra nitro, halogen, CF3, alkyl og alkoksy ;R<1->N-R<2>sammen kan være ftalimido, en 5- eller 6-leddet heterocyklus som kan være usubstituert eller substituert med én eller flere substituenter uavhengig valgt fra fenyl, benzyl, alkyl, N(CH3)2, nitro, tienyl, CONH2og COOEt ;A er en valyl-, isoleucyl-, leucyl-, allo-isoleucyl-, cc-aminoisobutanoyl-, ;3-tert-butylalanyl, 2-tert-butylglycyl-, 3-cykloheksylalanyl-, 2,4-diaminobutanoyl-, ornityl-, lysyl-, 2-etylglycyl-, 2-cykloheksylglycyl-, norleucyl-, norvalyf- eller arginylrest; ;B er en N-alkyl-valyl-, -norvalyl-, -leucyl-, -isoleucyl-, -2-tert-butylglycyl-, -3-tert-butylalanyl-, -3-cykloheksylalanyl-, -fenylalanyl- eller -2-cykloheksylglycyl-rest, ;D, E, F og G er uavhengig valgt fra gruppen bestående av prolyl-, homo-prolyl-, ;hydroksyprolyl-, tiazolidinyl-4-karbonyl-, 1 -aminopentyl-1 -karbonyl-, valyl-, 2-tert-butylglycyl-, isoleucyl-, leucyl-, 3-cykloheksylalanyl-, fenylalanyl-, N-metylfenylalanyl-, tetrahydroisokinolyl-2-karbonyl-, 3-tiazolylalanyl-, 3-tienylalanyl-, histidyl-, 1-aminoindyl-1-karbonyl-, 2,4-diaminobutanoyl-, arginyl-, 3-pyridylalanyl-, 3-tert-butylalanyl-, 2-cykloheksylglycyl-, lysyl-, norvalyl-, norleucyl- og 3-naftylalanylrester X er hydrogen, alkyl, cykloalkyl, -CH2-cykloheksyl eller arylalkyl ;A og B sammen, F og G sammen, R<1>R<2>N-CHX-CO og A sammen, E og F sammen, enten alene eller i par, kan være ; hvor Y er hydrogen eller lavere alkyl; Z er hydrogen eller lavere alkyl; n er 1, 2 eller 3; V er oksygen eller svovel, M er hydrogen, lavere alkyl, ;arylalkyl, cykloheksyl, eller -CH2-cykloheksyl; Q er hydrogen; R er hydrogen eller lavere alkyl, eller R og Q kan sammen danne en binding; U er hydrogen, lavere alkyl, fenyl eller cykloalkyl; og W er hydrogen, lavere alkyl eller fenyl; ;t, u, v og w er uvahengig 0 eller 1; og ;K er hydroksy, alkoksy, fenoksy, benzyloksy eller en substituert eller ;usubstituert aminorest, ;forutsatt at når t, u, v og w er 0, er K ikke en hydroksy-, alkoksy-, benzoksy- eller fenoksyrest; og videre forutsatt at når t, u og v er 0, er K ikke en hydroksy- eller alkoksyrest, ;og saltene derav med fysiologisk akseptable syrer. ;Oppfinnelsen beskrevet heri, tilveiebringer nye peptider og derivater derav som gir forbedret terapeutisk potensial for behandling av neoplastiske sykdommer, sammenlignet med dolastatin-15. Videre kan forbindelsene ifølge denne oppfinnelse hensiktsmessig syntetiseres som beskrevet i detalj nedenfor. ;Forbindelser ifølge denne oppfinnelse inkluderer nye peptider med formelen I ; ;
hvor ;R<1>er metyl, etyl eller isopropyl; ;R<2>er hydrogen, metyl eller etyl; ;R'-N-R<2>til sammen kan være en pyrrolidinring; ;A er en valyl, isoleucyl, leucyl, 2-tert-butylglycyl, 2-etylglycyl, norleucyl ;eller norvalylrest; ;B er en N-metyl-valyl, -leucyl, -isoleucyl, -norvalyl, -norleucyl, -2-tert-butylglycyl, -3-tert-butylalanyl eller -2-etylglycylrest; ;D er en prolyl, 3,4-dehydropropyl, 4-fluorpropyl, 4,4-difluorprolyl, ;azetidin-2-karbonyl, homopropyl, 3-metylprolyl, 4-metylprolyl, 5-metylproplyl eller tiazolidin-4-karbonylrest; ;E er en 3,4-dehydroprolyl, 4-fluorprolyl, 3-metylprolyl, 4-metylprolyl, ;azetidin-2-karbonyl eller 4,4-difluorprolylrest; ;F er en valyl, 2-tert-butylglycyl, isoleucyl, leucyl, 2-cykloheksylglycyl, ;norleucyl, norvalyl, neopentylglycyl, alanyl, p-alanyl eller aminoiso-butyroylrest; ;X er alkyl (fortrinnsvis C2-C5), cyklopropyl eller cyklopentyl; ;t er 0 eller 1; og ;K er alkoksy (fortrinnsvis C,-C4), benzyloksy eller en substituert eller ;usubstituert aminogruppe; ;og saltene derav med fysiologisk aksepterbare syrer. ;Denne oppfinnelse tilveiebringer også fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene med formel I, farmasøytiske blandinger inneholdende slike forbindelser sammen med en farmasøytisk aksepterbar bærer og anvendelse av forbindelsene til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av kreft hos pattedyr. ;Spesifikt kan K være C,-C4-alkoksy, benzyloksy eller en aminogruppe med formelen Rs<->N-R<8>, hvori ;Rs er hydrogen, eller hydroksy, eller CrC4-alkoksy, eller benzyloksy (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig kan være CF3, nitro, C^C^alkylsulffonyl, 0,-C^alkoksy, halogen, C^C^alkyl, cyano, hydroksy, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr eller COONH2), eller fenyl-oksy (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig kan være CF3, nitro, C^C^alkylsulfonyl, C^C^alkoksy, halogen, CrC4-alkyl, cyano, hydroksy, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr eller COONH2); ;Ra er hydrogen, eller C,-C12-alkyl (som kan være substituert med ett eller flere fluoratomer), eller -C(CH3)2CN, eller -C(CH3)2CCH, eller -C(CH3)2C=CH2, eller -C(CH3)2CH2OH, eller -C(CH3)2CH2CH2OH, eller -(CH2),-C3-C7-c<y>klo-alkyl (v=0,1 eller 2) (som kan være substituert med en metylgruppe), eller norefedryl, eller norpseudoefedryl, eller kinolyl, eller pyrazyl, eller adamantyl, eller -CH2-benzimidazolyl, eller -CH2-adamantyl, eller alfametyl-benzyl, eller alfa-dimetylbenzyt, eller -(CH2)¥fenyl (v=0,1, 2 eller 3; som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig kan være CF3, nitro, C^C^alkylsulfonyl, CrC4-alkoksy, halogen, C^C^alkyl som kan danne et cyklisk system, cyano, hydroksy, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr eller COONH2), eller -(CH2)m-naftyl (m=0 eller 1; som kan være substituert med opp tii to substituenter som uavhengig kan være CF3, nitro, C^C^alkylsulfonyl, CrC4-alkoksy, halogen, C,-C4-alkyl som kan danne et cyklisk system, cyano, hydroksy, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr eller COONH2), eller -(CH2)w-benzhydryl (w=0,1 eller 2; som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig kan være CF3, nitro, C,-C4-alkylsulfonyl, C,-C4-alkoksy, halogen, C^C^alkyl som kan danne et cyklisk system, cyano, hydroksy, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr eller COONH2), eller bifenyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig kan være CF3, nitro, C,-C4-alkylsulfonyl, C^C^alkoksy, halogen, C^C^alkyl som kan danne et cyklisk system, cyano, hydroksy, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr eller COONH2), eller ;pyridyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig kan være CF3, nitro, C^C^alkylsulfonyl, C^C^alkoksy, halogen, C^C^alkyl som kan danne et cyklisk system, cyano, hydroksy, COOMe, COOEt, COOiPr eller COONH2), eller ;pikolyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig kan være CF3, nitro, C^C^alkylsulfonyl, C^C^alkoksy, halogen, C^C^alkyl som kan danne et cyklisk system, cyano, hydroksy, COOMe, COOEt, COOiPr eller COONH2), eller ;-CH2-CH2-pyridyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig kan være CF3, nitro, C^C^alkylsulfonyl, C^C^alkoksy, halogen, C,-C4-alkyl som kan danne et cyklisk system, cyano, hydroksy, COOMe, COOEt, COOiPr eller COONH2), eller ;benzotiazolyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig kan være CF3, nitro, CrC4-alkylsulfonyl, C^C^alkoksy, halogen, CrC4-alkyl som kan danne et cyklisk system, cyano, hydroksy, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr eller COONH2), eller ;benzoisotiazolyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig kan være CF3, nitro, C^C^alkylsulfonyl, C,-C4-alkoksy, halogen, C^C^alkyl som kan danne et cyklisk system, cyano, hydroksy, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr eller COONH2), eller ;benzopyrazolyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig kan være CF3, nitro, C^C^alkylsulfonyl, CrC4-alkoksy, halogen, C,-C4-alkyl som kan danne et cyklisk system, cyano, hydroksy, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr eller COONH2), eller ;benzoksazolyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig kan være CF3, nitro, CrC4-alkylsulfonyl, CrC4-alkoksy, halogen, C^C^alkyl som kan danne et cyklisk system, cyano, hydroksy, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr eller COONH2), eller -(CH2)m-fluorenyl (m=0 eller 1; og som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig kan være CF3, nitro, CrC4-alkylsulfonyl, CrC4-alkoksy, halogen, CrC4-alkyl som kan danne et cyklisk system, cyano, hydroksy, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr eller COONH2), eller pyrimidyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig kan være CF3, nitro, CrC4-alkylsulfonyl, C1-C4-alkoksy, halogen, C^C^alkyl som kan danne et cyklisk system, cyano, hydroksy, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr eller COONH2), eller -(CH2)m-indanyl (m=0 eller 1; og som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig kan være CF3, nitro, C,-C4-alkylsulfonyl, C,-C4-alkoksy, halogen, CrC4-alkyl som kan danne et cyklisk system, cyano, hydroksy, N(CH3)2, COOMe, COOEt, COOiPr eller COONH,), eller ;-(CH2CH20)y-CH3(y=0, 1, 2, 3, 4 eller 5), eller ;-(CH2CH20)y-CH2CH3(y=0,1, 2, 3, 4 eller 5), eller ;-NH-C6H5(som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig kan være CF3, nitro, C^C^alkylsulfonyl, C^C^alkoksy, halogen, ;C^C^alkyl som kan danne et cyklisk system, cyano, hydroksy, COOMe, COOEt, COOiPr eller COONH2), eller -NCH3-C6HS(som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig kan være CF3, nitro, C^C^alkylsulfonyl, C^C^-alkoksy, halogen, 0,-C^alkyl som kan danne et cyklisk system, cyano, hydroksy, COOMe, COOEt, COOiPr eller COONH2), eller -NH-CH2-C6H5(som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig kan være CF3, nitro, C^C^alkylsulfonyl, C^C^alkoksy, halogen, C,-C4-alkyl som kan danne et cyklisk system, cyano, hydroksy, COOMe, COOEt, COOiPr eller COONH2), eller -NCH3-CH2CeH5(som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig kan være CF3, nitro, C,-C4-alkylsulfonyl, C^C^alkoksy, halogen, C^C^alkyl som kan danne et cyklisk system, cyano, hydroksy, COOMe, COOEt, COOiPr eller COONH2), eller
5-leddet heteroaryl som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig kan være CF3, nitro, C^C^alkylsulfonyl, C1-C4-alkoksy, tiometyl, tioetyl, pikolyl, acetyl, C3-C6-cykloalkyl, tiofenyl, -CH2-COOEt, C3-C4-alkylengruppe som danner et bicyklisk system med heterocyklen, fenyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig kan være nitro, CF3, CN, halogen eller C,-C4-alkyl), benzyl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig kan være nitro, CF3, halgoen, C^-alkyl, C,-C4-alkylsulfonyl, cyano, hydroksy, C^C^dialkyl-amino), eller -CHR<7->5-leddet heteroaryl (som kan være substituert med opp til to substituenter som uavhengig kan være CF3, nitro, cyano, halogen, COOMe, COOEt, COOiPr, CONH2, CrC4-alkyl, CrC4-alkoksy, fenyl, benzyl, naftyl eller C,-C4-alkylsulfonyl [R7 = hydrogen, lineær eller forgrenet C,-C5-alkyl, benzyl]). -CHR<7->5-leddet heteroaryl kan f.eks. være representert ved én av de følgende rester: ;5-leddet heroaryl kan f.eks. være representert ved følgende rester: R<5->N-R<6>til sammen kan også danne strukturer valgt fra gruppen bestående
av ;
Foretrukket er forbindelser med formelen 1 hvor substituentene R<1>, R<2>, A, B, D, E, X, F og t har følgende betydninger ;R<1>er metyl eller etyl; ;R<2>er hydrogen, metyl eller etyl; ;A er en valyl, isoleucyl, 2-tert-butylglycylrest; ;B er en N-metyl-valyl, -isoleucyl eller -2-tert-butylglycylrest; ;D er en prolyl, 3,4-dehydroprolyl, 4-fluorprolyl, 3-metylprolyl eller tiazolidin-4-karbonylrest; ;E er en 3,4-dehydroprolyl, 4-fluorprolyl, 3-metylprolyl eller azetidin-2-karbonylrest; ;F er en D-valyl, 2-tert-butylglycyl, D-isoleucyl, D-lecyl eller aminoisobutyroyl-rest; ;X er -CH(CH3)2, -C{CH3)3 eller CH(CH3)CH2CH3; ;t er 0 eller 1; ;Foretrukne betydninger for K er: ;-OC(CH3)3, -NH2, -NH-CrC12-alkyl, -NH-C3-C8-cykloalkyl, -NH-[3,3,0]-bicyklooktyl, norefdryl, norpseudoefedryl, -NH-kinolyl, -NH-pyrazyl, -NH-CH2-benzimidazolyl, -NH-adamantyl, -NH-CH2-adamantyl, -NH-CH(CH3)-fenyl, -NH-C(CH3)2-fenyl, -N(C1-C4-alkoksy)-CrC,-alkyl, -NfC^C.-alkoksyJ-CHj-fenyl, -NtC.-C.-alkoksyHenyl, -N(CH3)Obzl, -NH-(CH2)¥-fenyl (v=0,1,2 eller), -NH-(CH2)m-naftyl (m=0 eller 1), - NH-(CH2)w-benzhydryl (w=0,1 eller 2), -NH-bifenyl, -NH-pyridyl, -NH-CH2-pyridyl, - NH-CH2-CH2-pyridyl, -NH-benzotiazolyl, -NH-benzoisotiazolyl, -NH-benzopyrazolyl, -NH-benzoksazolyl, -NH-(CH2)m-fluorenyl (m=0 eller 1), -NH-pyrimidyl, -NH-(CH2)m-indanyl (m=0 eller 1), -NH-(CH2CH2Oy-CH3(y=0,1, 2,3, 4 eller 5), -NH-(CH2CH20)y-CH2CH3(y=0,1, 2, 3, 4 eller 5), -NH-(5-leddet heteroaryl) (som vist på sidene 7-9), -NH-CHR<7->5-leddet heteroaryl [R<7>= hydrogen, lineær eller forgrenet CrC5alkyl, ;benzyl] (som vist på side 6); eller K er ; ;
Mer foretrukket skal K være: ;-NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -NH(CH2)5CH31 -NH(CH2)6CH3, -NH(CH2)7CH3, -NHCH{CH3)2, -NHCH(CH3)-CH2CH31 -NHCH(CH3)CH2CH3, -NHCH(CH2CH3)2, -NHCH(CH2CH2CH3)2, -NHC(CH3)3, -NHCH(CH2CH3)CH2CH2CH3, -NHCH(CH3)CH{CH3)2, -NHCH{CH2CH3)CH(CH3)2, -NHCH(CH3)C(CH3)3, -NH-cyklopropyl, -NH-cyklobutyl, -NH-cyklopentyl, -NH-cykloheksyl, -NH-cykloheptyl, -NH-cyklooktyl, -NH-bicyklo[3,3,0]oktyl, -N(CH3)OCH3, -N(CH3)OCH2CH3, -N(CH3)OCH2CH2CH3, -N(CH3(OCH)(CH3)CH2, -N(CH2CH3)OCH3, -N(CH2CH3)OCH2CH3, -N(CH(CH3)2)OCH3, -N(CH3)OCH2C6H5, -N(0CH3)CH2C6HS1-N(CH3)OC6H5>-NH-CH2C6HS, -NH(CH2)2C6H5, -NH(CH2)3C6HS, -NHCH(CH3)C6HS, -NHC(CH3)2C6H51-NHC(CH3)2CH2CH3, -NHC(CH3)(CH2CH3)2, -NHCH(CH3)CH(OH)C8H5, -NHCH2-cykloheksyl, -NH-CH2CF3, -NHCH(CH2F)2, -NHC(CH3)2CH2CH2OH, -NH(CH2CH20)2CH2CH3, -NHC(CH3)2<C>H(CH3)2, -NHC(CH3)2CN, -NHC(CH3)2CCH, -NHC{CH3)2C=CH2, norefedryl, norpseudoefedryl, -NH-kinolyl, -NH-pyrazyl, -NH-adamantyl(l), -NH-adamantyl(2), -NH-CH2-adamantyl, -NH-CH2naftyl, -NH-benzhydryl, -NH-bifenyl, -NH-pyridyl, -NH-pikolyl, -NH-CHjCHj-pyridyl, -NH-benzotiazolyl, -NH-benzoisotazlyl, -NH-enzopyrazolyl, -NH-benzoksazolyl, -NH-fluorenyl, -NH-pyrimidyl, -NH-tiazolyl(2), -NH-isoksazolyl-(3), -NH-CH2-furanyl(2), -NH-(3-metyl)isoksazolyl(5), -NH-(3-metyl)isotiazolyl(5), -NH-(2-trifluormetyl)tiadiazolyl(5), -OC(CH3)3, -NH-CH2-{4-metyl)tiazolyl(2), -NH-CH2-tienyl(2), -NH-CH2-(5-metyl)tienyl(2), -NH-(2-metyl)tiadiazolyl(5), -NH-(2-cyklopropyl)tiadiazolyl(5) eller K er ;
Peptidene med formelen I er sammensatt av L-aminosyrer, men F kan også være en D-aminosyre. ;De nye forbindelser kan foreligge som salter med fysiologisk aksepter-bare syrer som f.eks.: saltsyre, sitronsyre, vinsyre, melkesyre, fosforsyre, metan-sulfonsyre, eddiksyre, maursyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, ravsyre, malon-syre, svovelsyre, L-glutaminsyre, L-asparaginsyre, pyrodruesyre, slimsyre, benzo-syre, glukoronsyre, oksalsyre, askorbinsyre og acetylglycin. ;De nye forbindelser kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter i peptidkjemien. Peptidene kan således bygges sammen i rekkefølge fra aminosyrer eller ved å binde sammen egnede små peptidfragmenter. I den rekkevise sammenbygging, som starter ved C-terminus, blir peptidkjeden forlenget trinnvis med én aminosyre hver gang. Ved fragmentkobling er det mulig å binde sammen fragmenter av forskjellige lengder, og fragmentene kan i sin tur oppnås ved sammenbygging i rekkefølge fra aminosyrer eller dem selv ved fragmentkobling. ;Både ved den rekkevise sammenbygging og ved fragmentsammen-koblingen, er det nøvendig å binde enhetene sammen ved å danne en amid-binding. Enzymatiske og kjemiske metoder er egnet for dette. ;Kjemiske metoder for danning av amidbindingen er beskrevet i detalj av Mueller, Methoden der organischen Chemie Vol. XV/2, pp 1 til 364, Thieme Verlag, Stuttgart, 1974; Stewart, Young, Solid Phase Peptide Synthesis, pp 31 til 34, 71 til 82, Pierce Chemical Company, Rockford, 1984; Bodanszky, Klausner, Ondetti, Peptide Snthesis, pp 85 til 128, John Wiley & Sons, New York, 1976 og andre standardverk om peptidkjemi. Spesiell preferanse er gitt til azidmetoden, den symmetriske og den blandede anhydridmetode, in situ-dannede eller på forhånd dannede aktive estere, anvendelse av uretanbeskyttede N-karboksyanhydrider av aminosyrer og danningen av amidbindingen ved anvendelse av koblingsreagenser/aktivatorer, spesielt dicykloheksylkarbodiimid (DCC), diiso-propylkarbodiimid (DIC), 1-etoksykarbonyl-2-etoksy-1,2-dihydrokinolin (EEDQ), 1-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid (EDCI), n-propanfosfonsyre-anhydrid (PPA), N,N-bis(2-okso-3-oksazoldinyl)amidofosforylklorid (BOP-CI), brom-tris-pyrrolidinofosfoniumheksafluorfosfat (PyBrop), difenylfosforylazid (DPPA), Castro's reagens (BOP, PyBop), 0-benzotriazolyl-N,N,N,,N,-tetrametyl- uroniumsalter (HBTU), O-azabenzotriazolyl, N,N,N',N'-tetrametyluroniumsalter (HATU), dietylfosforylcyanid (DEPCN), 2,5-difenyl-2,3-dihydro-3-okso-4-hydroksy-tiofendioksyd (Steglich's reagens; HOTDO) og 1,1'-karbonyldiimidazol (CDI). Koblingsreagensene kan anvendes alene eller i kombinasjon med additiver slik som N,N-dimetyl-4-aminopyridin (DMAP), N-hydroksybenzotriazol (HOBt), N-hydroksybenzotriazin (HOOBt), azabenzotriazol (HOAt), N-hydroksysuksinimid (HOSu) eller 2-hydroksypyridin. ;Mens det vanligvis er mulig å gi avkall på beskyttelsesgrupper i enzymatisk peptidsyntese, vil det være nødvendig med reversibel beskyttelse av reaktive grupper som ikke er involvert i dannelsen av amidbindingen, for begge reaktanter i kjemisk syntese. Tre konvensjonelle beskyttelsesgruppeteknikker blir foretrukket for den kjemiske peptidsyntese: benzyloksykarbonyl (Z), t-butoksykabonyl (Boe) og 9-fluorenylmetoksykarbonyl (Fmoc) teknikkene. Identifisert i hvert tilfelle er den beskyttende gruppe på alfa-aminogruppen av den kjedeforlengende enhet. En detaljert oversikt over aminosyrebeskyttende grupper er gitt av Mueller, Methoden der organischen Chemie Vol. XV/1, pp 20 til 906, Thieme Verlag, Stuttgart, 1974. Enhetene som anvendes for sammenbygging av peptidkjeden, kan reageres i løsning, i suspensjon eller ved en fremgangsmåte i likhet med den beskrevet av Merrifield i J. Amer. Chem. Soc. 85 (1963) 2149. Spesielt foretrukne fremgangsmåter er de hvori peptider blir bygget sammen i rekkefølge eller ved fragmentkobling ved anvendelse av Z, Boe eller Fmoc-beskyttelsesgruppeteknikken. ;Én av reaktantene i nevnte Merrifield-teknikk blir bundet til en uløselig polymer bærer (også kalt harpiksen i det følgende). Dette vil typisk innebære at peptidet blir bygget sammen i rekkefølge på den polymere bærer ved anvendelse av Boo- eller Fmoc-beskyttelsesgruppeteknikken, idet den voksende peptidkjede blir kovalent bundet i C-terminus til de uløselige harpikspartikler (konf. fig. 1 og 2). Denne fremgangsmåte gjør det mulig å fjerne reagenser og biprodukter ved filtrering, og således vil omkrystallisering av mellomprodukter være uøndvendig. ;De beskyttede aminosyrer kan bindes til hvilke som helst egnede polymerer, som utelukkende må være uløselige i de anvendte løsningsmidler og må ha en stabil fysisk form som gjør filtreringen lett. Polymeren må inneholde en funksjonell gruppe som den første beskyttede aminosyre kan bindes fast til ved en kovalent binding. Passende for dette formål er en rekke forskjellige polymerer, f.eks. cellulose, polyvinylalkohol, polymetakrylat, sulfonert polystyren, klormetylert styren/divinylbenzen-kopolymer, (Merrifield-harpiks), 4-metylbenzhydrylamin-harpiks (MBHA-harpiks), fenylacetamidometylharpiks (Pam-harpiks), p-benzyl-oksybenzylalkoholharpiks, benzhydrylaminharpiks (BHA-harpiks), 4-(hydroksy-metyl)benzolylmetylharpiks, harpiksen til Breipohl et al. (Tetrahedron Letters 28 ;(1987) 565; levert av BACHEM), 4-(2,4-dimetoksyfenylaminometyl)fenoksy-harpiks (levert av Novabiochem) eller o-klortritylharpiks (levert av Biohellas). ;Egnet for peptidsyntese i løsning er alle løsningsmidler som er inerte under reaksjonsbetingelsene, spesielt vann, N.N-dimetylformamid (DMF), dimetyl-sulfoksyd (DMSO), acetonitril, diklormetan (DCM), 1,4-dioksan, tetra-hydrofuran (THF), N-metyl-2-pyrrolidon (NMP) og blandinger av nevnte løsningsmidler. Peptidsyntese på den polymere bærer kan utføres i alle inerte organiske løsningsmidler, hvori de anvendte aminosyrederivater er løselige. Foretrukne løsningsmidler vil imidlertid dessuten ha harpikssvellende egenskaper, slik som DMF, DCM, NMP, acetonitril og DMSO, og blandinger av disse løsningsmidler. Etter at syntesen er fullstendig, blir peptidet spaltet av den polymere bærer. Betingelsene hvorunder avspalting av de forskjellige harpikstyper er mulig, er beskrevet i litteraturen. De mest vanlige anvendte spaltingsreaksjoner er syre- og palladium-katalyserte, spesielt spalting i flytende vannfritt hydrogenfluorid, i vannfri trifluormetansulfonsyre, i fortynnet eller konsentrert trifluoreddiksyre, palladiumkatalysert spalting i THF eller THF-DCM-blandinger i nærvær av én svak base, slik som morfolin eller spalting i eddiksyrediklormetantrifluoretanol-blandinger. Avhengig av de valgte beskyttelsesgrupper, kan disse beholdes eller likeså spaltes av under spaltingsbetingelsene. Delvis avbeskyttelse av peptidet kan også være bryet verdt når visse derivatiseringsreaksjoner må utføres. Peptider dialkylert på N-terminus kan fremstilles a) ved kobling av de hensiktsmessige N,N-dialkylaminosyrer i løsning eller på den polymere bærer, b) ved reduktiv alkylering av det harpiksbundede peptid i DMF/1 % eddiksyre med NaCNBH, og det hensiktsmessige aldehyd eller keton, c) ved hydrogenering av peptidene i løsning i nærvær av aldehyd eller keton og Pd/C. ;De forskjellige ikke-naturligforekommende aminosyrer beskrevet heri, kan oppnås fra kommersielle kilder eller syntetiseres fra kommersielt tilgjengelige materialer ved anvendelse av fremgangsmåter kjent i teknologien. Azetidin-2-karboksylsyre, 3-metyl-L-prolin, 5-metyl-L-prolin, og Boe- eller Fmoc-beskyttet 3,4-dehydroprolin er kommersielt tilgjengelige utgangsmaterialer (ACROS, NOVABIOCHEM, BACH EM). Cis- og trans-4-fluorprolin kan fremstilles via en fremgangsmåte beskrevet av Panasik et al. (N. Panasik, E.S. Eberhardt, A.S. Edison, D.R. Powell, RT. Raines, Int. J. Peptide Protein Res. 44,1994, 262-269) fra hydroksyprolin. ;Forbindelsene ifølge denne oppfinnelse kan anvendes til å inhibere eller på annen måte behandle faste tumorer (f.eks. tumorer i lunge, bryst, tykktarm, prostata, blære, rektum eller endometriale tumorer) eller hematologiske malignanser (f.eks. leukemi, lymfoma) ved administrering av forbindelsen til pattedyret. ;Det er en spesiell fordel med de nye forbindelser at de er mer resistente mot enzymatisk nedbrytning sammenlignet med dolastain-15. ;Administreringen kan skje på hvilken som helst av de måter som er konvensjonelle for farmasøytiske, fortrinnsvis onkologiske midler, innbefattet orale og parenterale måter, slik som subkutant, intravenøst, intramuskulært og intra-peritonealt. ;Forbindelsene kan administreres alene eller i form av farmasøytiske blandinger inneholdende en forbindelse med formel I, sammen med en farmasøytisk akseptert bærer egnet for den ønskede administreringsvei. Slike farmasøytiske blandinger kan være kombinasjonsprodukter, dvs. at de også kan inneholde andre terapeutisk aktive bestanddeler. ;Den dosering som skal administreres til pattedyret, vil inneholde en effektiv tumorinhiberende mengde av aktiv bestanddel som vil avhenge av konvensjonelle faktorer innbefattet den biologiske aktivitet av den spesielle anvendte forbindelse; administreringsmåten; mottagerens alder, helse og kroppsvekt; karakteren og graden av symptomene; hyppigheten av behandling; administreringen av andre terapier; og den ønskede effekt. En typisk daglig dose vil være ca. 0,5 til 50 mg pr. kg legemsvekt ved oral administrering og ca. 0,05 til 20 ved parenteral administrering. ;De nye forbindelser kan administreres i konvensjonelle faste eller flytende farmasøytiske administreringsformer, f.eks. ikke-belagte eller (film-)belagte ;tabletter, kapsler, pulvere, granuler, stikkpiller eller løsninger. Disse fremstilles på konvensjonell måte. De aktive substanser kan for dette formål bearbeides med konvensjonelle, farmasøytiske hjelpemidler, slik som tablettbindemidler, fyll-stoffer, konserveringsmidler, tablettdisintegreringsmidler, flytregulatorer, plastifiseringsmidler, fuktemidler, dispergeringsmidler, emulgeringsmidler, løsningsmidler, blandinger med forlenget frigiving, antioksidanter og/eller driv-gasser (konf. H. Sucker et al.: Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). Administreringsformene oppnådd på denne måte, vil normalt inneholde 1-90 vekt-% av den aktive substans. ;Følgende eksempler skal illustrere denne oppfinnelse. De proteinogene aminosyrer er forkortet i eksemplene ved anvendelse av den kjente tre-bokstavkode. Andre anvendte forkortelser: Me2Val = N,N-dimetylvalin, MeVal = N-metylvalin. ;A. Generelle fremgangsmåter ;I. Peptidene krevet i krav 1 syntetiseres enten ved klassisk løsningssyntese ved anvendelse av standard Z- og Boc-metodologi som beskrevet ovenfor, eller ved standardfremgangsmåter for fastfasesyntese ved anvendelse av Boe- og Fmoc-beskyttelsesgruppeteknikker. ;a) Syntescyklus for Fmoc-beskyttelsesgruppeteknikken ; ;
BOP-CI og PyBrop ble anvendt som reagenser for kobling av aminosyren etter N-metylaminosyrene. Reaksjonstidene ble tilsvarende øket innbefattet dobbeltkoblinger. I løsningssyntese vil anvendelse av enten henholdsvis Boc-beskyttede aminosyre-NCA'er (N-karboksyanhydrider), Z-beskyttede aminosyre-NCA'er (N-karboksyanhydrider) elter anvendelse av pivaloylklorid som kondenseirngsmiddel være mest fordelaktig for denne type kobling. ;II. Reduktiv alkylering av N-terminus ;Peptidharpiksen fremstilt som i Ala, ble avbeskyttet i N-terminus (trinnene 2-4 iAla) og deretter omsatt med et tre gangers molart overskudd av aldehyd eller keton i DMF/1% eddiksyre med tilsetning av 3 ekvivalenter av NaCNBH,. Etter at omsetningen var fullstendig (negativ Kaiser-test), ble harpiksen vasket flere ganger med vann, isopropanol, DMF og diklormetan. ;Reduktiv alkylering i løsning kan oppnås f.eks. ved omsetning av de N-terminalt avbeskyttede peptider, peptidfragmenter eller aminosyrer med de tilsvarende aldehyder eller ketoner ved anvendelse av NaCNBH, eller hydrogen-Pd/c. ;III. Opparbeiding av peptidharpiksene oppnådd som i Ib og II ;Peptidharpiksen ble tørket under redusert trykk og deretter underkastet behandling med en TFA/vannblanding (95:5) i 1,5 timer (Wade, Tregear, Howard Florey Fmoc Workshop Manual, Melbourne 1985). Harpiksen ble deretter frafiltrert og vasket med TFA og DCM. Filtratet og vaskingene ble konsentrert, og peptidet ble utfelt ved tilsetning av dietyleter. Etter avkjøling i et isbad, ble bunn-fallet frafiltrert, opptatt i 30% eddiksyre og lyofilisert. IV. Når det anvendes en o-klortritylharpiks (levert av Biohellas), blir suspensjonen av peptidharpiksen i en eddiksyre/trifluoretanol/dikformetan-blanding (1:1:3) omrørt ved romtemperatur i 1 time. Harpiksen blir deretter frafiltrert med sug og inngående vasket med spaltingsløsningen. De samlede filtrater konsentreres i vakuum og behandles med eter. Det utfelte faste stoff gjenvinnes ved filtrering eller sentrifugering, vaskes med dietyleter og tørkes under redusert trykk. ;V. Rensing og karakterisering av peptidene ;Rensing ble utført ved gelkromatografi (SEPHADEX G-10, G-15/10% HOAc, SEPHADEX LH20/MeOH) og/eller middeltrykkskromatografi (stasjonærfase: HD-SIL C-8, 20-45 mikrometer, 100 A; mobilfase: gradient med A = 0,1% TFA/vann, B = 0,1% TFA/MeOH), eller preparativ HPLC (stasjonærfase: Waters Delta-Pak C.18,15 mikrometer, 100 A; mobilfase: gradient med A = 0,1% TFA/- vann, B = 0,1% TFA/MeOH). ;Renheten av de resulterende produkter ble bestemt ved analytisk HPLC (stasjonærfase: 100 x 2,1 mm VYDAC C-18, 300 Å; mobilfase: acetonitril-vann-gradient, bufret med 0,1 % TFA, 40°C). ;Karakterisering var ved hurtig atombombardement massespektroskopi og NMR-spektroskopi. — ;B. Spesielle fremgangsmåter ;EKSEMPEL 1 (SEKV. ID NR.: 1) ;MezVal-Val-MeVal-Pro-L-azetidinyl-2-karboksamid ;0,53 g av Fmoc-RINK-harpiks (substitusjon 0,46 mmol/g), tilsvarende en satsstørrelse på 0,25 mmol, ble omsatt som i Ala med 0,4 mmol hver av ;Fmoc-L-azetidin-2-karboksylsyre ;Fmoc-Pro-OH ;Fmoc-MeVal-OH ;Fmoc-Val-OH ;Fmoc-Val-OH ;Aminosyren som følger etter N-metylaminosyren, ble koblet på med PyBrop som koblingsreagens med en dobbeltkobling. Etter at de iterative syntesecykler var fullstendige, undergikk peptidharpiksen N-terminal avbeskyttelse (trinnene 2-4 i Ala), og ble ytterligere omsatt med vandig formaldehydløsning som i All, og deretter tørket under redusert trykk. Den resulterende harpiks ble underkastet TFA-spalting som i Alll. Det rå produkt ble renset ved preparativ midlere trykks kromatografi under dannelse av 5 mg av det ønskede rene peptid (10-40% A i 10 min.; 40-90% A i 200 min.). Forbindelsen ble ytterligerekarakterisert vedhurtig atombombardementmassespektrometri ([M+H]<+>= 537,37). ;EKSEMPEL 2 (SEKV. ID NR.: 1) ;Me2Val-Val-MeVal-Pro-3,4-dehydroprolylbenzylamid ;a) Z-MeVal-Pro-OMe ;66,25 g (250 mmol) Z-MeVal-OH ble løst i 250 ml tørr diklormetan. Etter ;tilsetning av 36,41 ml (262,5 mmol) trietylamin, ble reaksjonsblandingen avkjølt til -25°C, og 32,27 ml (262,5 mmol) pivaloylklorid ble tilsatt. Etter omrøring i 2,5 timer ble tilsatt 41,89 g (250 mmol) H-Pro-OMe x HCI i250 diklormetan, nøytralisert med 36,41 ml (262,5 mmol) trietylamin ved 0°C, til reaksjonsblandingen. Omrøringen fortsatte i 2 timer ved -25°C og over natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diklormetan og inngående vasket med mettet, vandig NaHC03-løsning (3x), vann (1x), 5% sitronsyre (3x) og mettet NaCI-løsning. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Residuet (91,24 g) ble omrørt med petroleter over natten og filtrert. 62,3 g produkt ble oppnådd. ;b) H-MeVal-Pro-OMe ;48,9 g (130 mmol) Z-MeVal-Pro-OMe ble løst i 490 ml metanol. Etter ;tilsetning av 10,9 ml (130 mmol) konsentrert saltsyre og 2,43 g 10% palladium/- trekull, ble reaksjonsblandingen hydrogenert. Filtrering og inndamping til tørrhet ga 36,43 g av produktet. ;c) Z-Val-MeVal-Pro-OMe ;18,1 g (65 mmol) H-MeVal-Pro-OMe, 21,6 g (78 mmol) Z-Val-N-karboksy-anhydrid og 22,8 ml (130 mmol) diisopropyletylamin ble omrørt i 110 ml DMF ved 40°C i 2 dager. Etter fordampning av DMF ble diklormetan tilsatt og den organiske fase vasket med mettet vandig NaHC03-løsning (3x), vann (1x), 5% sitronsyre (3x) og mettet NaCI-løsning. Den organiske fase ble tørket over ;natriumsulfat og inndampet til tørrhet. Produktet (29,3 g) ble oppnådd som en viskøs olje. ;d) H-Val-MeVal-Pro-OMe ;29,3 g (61,6 mmol) av Z-Val-MeVal-Pro-OMe ble løst i 230 ml metanol. ;Etter tilsetning av 1,15 g 10% palladium på trekull ble reaksjonsblandingen hydrogenert. Filtrering og inndamping til tørrhet ga 21,96 g av produktet. ;e) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe ;15,29 g (61 mmol) Z-Val-OH og 21,96 g (61 mmol) H-Val-MeVal-Pro-OMe ;ble løst i 610 ml diklormetan og avkjølt til 0°C. Etter tilsetning av 8,16 ml (73,2 mmol) N-metylmorfoIin, 2,77 g (20,3 mmol) HOBt og 11,74 g (61 mmol) EDCI, ble reaksjonsblandingen omrørt over natten ved romtemperatur, fortynnet med diklormetan og inngående vasket med mettet vandig NaHCCyløsning (3x), vann (1x), 5% sitronsyre (3x) og mettet NaCI-løsning. Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og inndampet til tørrhet under dannelse av 31,96 g av produktet. ;f) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OH ;31,96 g (57 mmol) Z-Val-Val-MeVal-Pro-OMe ble løst i 250 ml metanol, og ;102,6 ml (102,6 mmol) 1 M LiOH i vann ble tilsatt. Etter omrøring ved romtemperatur i 24 timer ble vann tilsatt og metanolen fordampet under redusert trykk. Den vandige fase ble ekstrahert tre ganger med etylacetat, justert til pH 2 ved 4°C, og ekstrahert tre ganger med etylacetat. De samlede organiske ekstrakter ble tørket over natriumsulfat, og løsningsmiddelet fordampet under redusert trykk under dannelse av 30,6 g av et hvitt, fast stoff. ;g) Me2Val-Val-MeVal-Pro-OH ;Den N,N-dimetylerte tetrapeptidsyre ble fremstilt fra den Z-beskyttede ;tetrapeptidsyre ved hydrogenering av den Z-beskyttende gruppe og påfølgende tilsetning av vandig formaldehydløsning til hydrogeneringsblandingen, under dannelse av det ønskede produkt i nesten kvantitativt utbytte. ;h) Me2Val-Val-MeVal-Pro-3,4-dehydroprolinmetylester ;3,38 g Me2Val-Val-MeVal-Pro-OH (7,27 mmol) og 0,925 g 3,4-dehydro-prolinmetylesterhydroklorid (7,27 mmol) ble løst i 75 ml tørr diklormetan. 0,975 ml N-metylmorfolin (8,72 mmol), 0,332 g HOBt (2,43 mmol) og 1,4 g EDCI (7,27 mmol) ble tilsatt ved 4°C. Etter omrøring over natten ved romtemperatur ble tilsatt diklormetan, og den organiske fase vasket tre ganger med mettet natrium-hydrogenkarbonatløsning og én gang med vann. Det organiske sjikt ble ekstrahert med 5% vandig sitronsyre. pH i det sure vandige sjikt ble deretter justert til pH 8 med 1 N NaOH og ekstrahert fire ganger med diklormetan. Tørking over natriumsulfat og inndamping under redusert trykk, ga 2,82 g av pentapeptid-metylesteren. ;k) Me2Val-Val-MeVal-Pro-3,4-dehydroprolinbenzylamid ;En løsning av 2,0 g av dehydroprolinet inneholdende pentapeptidmetyl-ester i 20 ml metanol, ble behandlet med 4,6 ml av en 1 N LiOH-løsning ved romtemperatur. Etter at reaksjonen var fullstendig (tlokontroll), ble vann tilsatt, metanolen fordampet og forbindelsen lyofilisert fra vann. Det oppnådde hvite pulver ble løst i 36 ml diklormetan, og 0,388 ml (3,55 mmol) benzylamin ble tilsatt. Etter tilsetning av 0,476 ml N-metylmorfolin (4,26 mmol), 0,163 g HOBt (1,19 mmol) og 0,684 g EDCI (3,55 mmol) ved 4°C ble reaksjonsblandingen omrørt ved romtemperatur over natten. Diklormetan ble tilsatt, og den organiske fase vasket tre ganger med mettet natriumhydrogenkarbonatløsning og én gang med vann. Det organiske sjikt ble ekstrahert to ganger med 5% sitronsyre. Det sure, vandige sjikt ble justert til pH 9 med 5 N NaOH og ekstrahert fire ganger med diklormetan. Tørking over natriumsulfat og fordampning av løsningsmiddelet under redusert trykk ga 600 mg rått pentapeptidbenzylamid. 300 mg av dette rå peptid ble ytterligere renset ved anvendelse av middels trykk væskekromatografi (0-10% A i 5 min., 10-25% A i 10 min., 25-90% A i 450 min.) under dannelse av 92 mg av det analytisk rene produkt. Forbindelsen ble ytterligerekarakterisert vedhurtig atombombardementmassespektrometri ([M+H]<+>= 639,4). ;Følgende forbindelser ble fremstilt og kan fremstilles ifølge eksemplene 1 og 2: ;3. Xaa Val Xab Pro Xac ;4. Xaa Val Xab Pro Xad ;5. Xaa Val Xab Pro Xae ;6. Xaa Val Xab Pro Xaf ;7. Xaa Val Xab Pro Xag ;8. Xaa Val Xab Pro Xah ;9. Xaa Val Xab Pro Xai ;10. Xaa Val Xab Pro Xak ;11. Xaa Val Xab Pro Xal ;12. Xaa Val Xab Pro Xam ;13. Xaa Val Xab Pro Xan ;14. Xaa Val Xab Pro Xao ;15. Xaa Val Xab Pro Xap ;16. Xaa Val Xab Pro Xaq ;17. Xaa Val Xab Pro Xar ;18. Xaa Val Xab Pro Xas ;19. Xaa Val Xab Pro Xat ;20. Xaa Val Xab Pro Xau ;21. Xaa Val Xab Pro Xav ;22. Xaa Val Xab Pro Xaw ;23. Xaa Val Xab Pro Xax ;24. Xaa Val Xab Pro Xay ;25. Xaa Val Xab Pro Xaz ;26. Xaa Val Xab Pro Xba ;27. Xaa Val Xab Pro Xbb ;28. Xaa Val Xab Pro Xbc ;29. Xbd Val Xab Pro Xar ;30. Xbe Val Xab Pro Xar ;31. Xaa Val Xab Pro Xcx ;32. Xaa Val Xab Pro Xcy ;33. Xaa Ile Xab Pro Xar ;34. Xaa Xbh Xab Pro Xar ;35. Xaa Val Xbf Pro Xar ;36. Xaa Val Xbg Pro Xar ;37. Xaa Val Xab Pro Xbi ;38. Xaa Val Xab Pro Xbk ;39. Xaa Val Xab Pro Xbl ;40. Xaa Val Xab Pro Xbm ;41. Xaa Val Xab Pro Xbn ;42. Xaa Val Xab Pro Xbo ;43. Xaa Val Xab Pro Xbp ;44. Xaa Val Xab Pro Xbq ;45. Xaa Val Xab Pro Xbr ;46. Xaa Val Xab Pro Xbs ;47. Xaa Val Xab Pro Xbt ;48. Xaa Val Xab Pro Xbu ;49. Xaa Val Xab Pro Xbv ;50. Xaa Val Xab Pro Xbw ;51. Xaa Val Xab Pro Xbx ;52. Xaa Val Xab Pro Xby ;53. Xaa Val Xab Pro Xbz ;54. Xaa Val Xab Pro Xca ;55. Xaa Val Xab Pro Xcb ;56. Xaa Val Xab Pro Xcc ;57. Xaa Val Xab Pro Xcd ;58. Xaa Val Xab Pro Xce ;59. Xaa Val Xab Pro Xcf ;60. Xaa Val Xab Pro Xcg ;61. Xaa Val Xab Pro Xch ;62. Xaa Val Xab Pro Xci ;63. Xaa Val Xab Pro Xck ;64. Xaa Val Xab Xcn Xco 65. Xaa Val Xab Xcn Xak 66. Xaa Val Xab Xcn Xaq ;67. Xaa Val Xab Xcn Xar ;68. Xaa Val Xab Xcn Xay 69. Xaa Val Xab Xcp Xak 70. Xaa Val Xab Xcp Xaq ;71. Xaa Val Xab Xcp Xar ;72. Xaa Val Xab Xcp Xay 73. Xaa Val Xab Pro Xcn Xcr 74. Xaa Val Xab Pro Xcn Xcs 75. Xaa Val Xab Pro Xcn Xct 76. Xaa Val Xab Pro Xcn Xcu 77. Xaa Val Xab Pro Xcn Ccv 78. Xaa Val Xab Pro Xcq Xcr 79. Xaa Val Xab Pro Xcq Xcs 80. Xaa Val Xab Pro Xcq Xct 81. Xaa Val Xab Pro Xcq Xcu 82. Xaa Val Xab Pro Xcq Xcv 83. Xaa Val Xab Pro Xcw Xcr 84. Xaa Val Xab Pro Xcw Xcs 85. Xaa Val Xab Pro Xcw Xct 86. Xaa Val Xab Pro Xcw Xcu 87. Xaa Val Xab Pro Xcw Xcv ;88. Xaa Val Xab Pro Xcw OCH3;89. Xaa Val Xab Pro Xcl ;90. Xaa Val Xab Pro Xcm ;91. Xaa Val Xab Pro Xcz ;92. Xaa Val Xab Pro Xda ;Eksempler på MS-karakteriseringen av de syntetiserte nye forbindelser er gitt i følgende tabell. ;
Symbolene Xaa i sammendraget har følgende betydninger: ;Xaa: N.N-dimetylvalin ;Xab: N-metylvalin ; ;
Xbd: N,N-dimetylisoleucin ;Xbe: N,N-dimetyl-2-tert-butylglycin Xbf: N-metylisoleucin ;Xbg: N-metyl-2-tert-butylglycin Xbh: 2-tert-butylglycin ; Xck: 3,4-dehydroprolin-adamantyl(1)-amid ;
Xcn: 3,4-dehydroprolin Xco: 3,4-dehydroprolinamid Xcp: L-tiazolidin-4-karbonyl Xcq: 4-fluorprolin ;
Xcw: L-azetidin-2-karbonyl ;
Forbindelser ifølge denne oppfinnelse kan analyseres for anti-kreflaktivitet ved konvensjonelle fremgangsmåter, innbefattet f.eks. fremgangsmåtene beskrevet nedenfor. ;A. In vitro-metodikk ;Cytotoksisitet ble målt ved anvendelse av en standardmetodikk for for-bundede cellelinjer slik som mikrokulturtetrazoliumanalysen (MTT). Detaljer for denne analyse er publisert (Alley, MC et al., Cancer Research 48:589-601,1988). Eksponensielt voksende kulturer av tumorceller, slik som HT-29 kolon-karcinom eller LX-1 lungetumor, anvendes til å lage mikrotiterplatekulturer. Cellene blir ut-sådd i 5000-20.000 celler pr. brønn i 96-brønners plater (i 150 \ i\ medium) og dyrket natten over ved 37°C. Testforbindelser blir tilsatt i 10-gangers fortynninger varierende fra 10"<4>M til 10"10 M. Cellene inkuberes deretter i 48 timer. For å bestemme antallet levedyktige celler i hver brønn, tilsettes MTT-fargestoffet (50 \ i\ av 3 mg/ml løsning av 3-(4,5-dimetyltiazol-2-yl)-2,5-difenyltetrazoliumbromid i saltløsning). Denne blanding inkuberes ved 37°C i 5 timer, og deretter tilsettes 50 ul av 25% SDS, pH 2 til hver brønn. Etter inkubering over natten avleses absorbansen for hver brønn ved 550 nm ved anvendelse av en ELISA-leser. Verdiene for gjennomsnittet +/- SD av data fra replikerte brønner blir beregnet ved anvendelse av formelen % T/C (% levedyktige celler behandlet/kontroll). ;Den konsentrasjon av testforbindelse som gir en T/C på 50% vekst-inhibering, blir betegnet som ICM-verdien. ;
B. In vivo-metodologi ;Forbindelser ifølge denne oppfinnelse ble ytterligere testet i prekliniske analyser for in vivo-aktivitet som er en indikasjon på klinisk anvendbarhet. Slike analyser ble gjennomført med nakne mus som hadde fått transplantert (xenografted) tumorvev, fortrinnsvis av human opprinnelse, som er vel kjent på ;dette området. Testforbindelsene ble evaluert for sin anti-tumorvirkning etter administrering til de xenograft-bærende mus. ;Mer spesielt ble humane brysttumorer (MX-1) som var blitt dyrket i atymiske nakne mus, transplantert i nye mottagermus, ved anvendelse av tumor-fragmenter som var ca. 50 mg i størrelse. Transplantasjonsdagen ble betegnet som dag 0. 6 til 10 dager senere ble musene behandlet med testforbindelsene gitt som en intravenøs injeksjon i grupper på 5-10 mus for hver dose. Forbindelsene ble gitt hver annen dag i 3 uker i doser fra 1-100 mg/kg kroppsvekt. Tumordiametere og kroppsvekter ble målt to ganger om uken. Tumorvolumene ble beregnet ved anvendelse av diameterne målt med skyvelæret med nonius, og formelen ;(lengde x bredde<*>)/2 = mm<3>tumorvolum
Midlere tumorvolumer beregnes for hver behandlingsgruppe, og T/C-verdier bestemmes for hver gruppe i forhold til de ubehandlede kontrolltumorer.
De nye forbindelser har gode tumorinhiberende egenskaper.
Claims (5)
1. Nye peptider,karakterisert vedformelen I
hvor
R<1>er metyl, etyl eller isopropyl;
R<2>er hydrogen, metyl eller etyl;
R'-N-R<2>til sammen kan være en pyrrolidinring;
A er en valyl, isoleucyl, leucyl, 2-tert-butylglycyl, 2-etykjlycyl, norleucyl
eller norvalylrest;
B er en N-metyl-va)yl, -leucyl, -isoleucyl, -norvalyl, -norleucyl, -2-tert-
butylglycyl, -3-tert-butylalanyl eller -2-etylglycylrest;
D er en prolyl, 3,4-dehydropropyl, 4-fluorpropyl, 4,4-difluorprolyl,
azetidin-2-karbonyl, homopropyl, 3-metylprolyl, 4-metylprolyl, 5-metylproplyl eller tiazolidin-4-karbonylrest;
E er en 3,4-dehydroprolyl, 4-fluorprolyl, 3-metylprolyl, 4-metylprolyl,
azetidin-2-karbonyl eller 4,4-difluorprolylrest;
F er en valyl, 2-tert-butylglycyl, isoleucyl, leucyl, 2-cykloheksylglycyl,
norleucyl, norvalyl, neopentylglycyl, alanyl, p-alanyl eller aminoiso-butyroylrest;
X er alkyl (fortrinnsvis C2-C5), cyklopropyl eller cyklopentyl;
t er 0 eller 1; og
K er alkoksy (fortrinnsvis C,- Ct), benzyloksy eller en substituert eller
usubstituert aminogruppe;
og saltene derav med fysiologisk aksepterbare syrer.
2. Forbindelser med formel I eller salter derav, for anvendelse i medisinen spesielt for behandling av onkologiske sykdommer.
3. Farmasøytisk blanding,
karakterisert veden farmasøytisk akseptabel bærer og en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1.
4. Anvendelse av en forbindelse med formel 1 som definert i krav 1 til fremstilling av et farmasøytisk preparat for behandling av en tumor i et pattedyr.
5. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel 1 ifølge krav 1,karakterisert vedat de blir fremstilt ifølge kjente fremgangsmåter i peptidkjemien.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/472,453 US5831002A (en) | 1992-05-20 | 1995-06-07 | Antitumor peptides |
| PCT/EP1996/002393 WO1996040752A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-06-03 | Novel dolastatin derivatives, their preparation and use |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO975710D0 NO975710D0 (no) | 1997-12-05 |
| NO975710L NO975710L (no) | 1998-02-02 |
| NO318384B1 true NO318384B1 (no) | 2005-03-14 |
Family
ID=23875567
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19975711A NO317670B1 (no) | 1995-06-07 | 1997-12-05 | Nye Dolastatinderivater, deres fremstilling og anvendelse |
| NO19975710A NO318384B1 (no) | 1995-06-07 | 1997-12-05 | Nye Dolastatinderivater, deres fremstilling og anvendelse, samt farmasoytiske blandinger inneholdende disse. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19975711A NO317670B1 (no) | 1995-06-07 | 1997-12-05 | Nye Dolastatinderivater, deres fremstilling og anvendelse |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5831002A (no) |
| EP (2) | EP0871656B1 (no) |
| JP (2) | JP4221062B2 (no) |
| KR (2) | KR100437986B1 (no) |
| CN (2) | CN1182154C (no) |
| AR (2) | AR003136A1 (no) |
| AT (2) | ATE224910T1 (no) |
| AU (2) | AU725170B2 (no) |
| BG (2) | BG102125A (no) |
| BR (2) | BR9609424A (no) |
| CA (2) | CA2219819C (no) |
| CO (2) | CO4700527A1 (no) |
| CZ (2) | CZ293683B6 (no) |
| DE (2) | DE69623472T2 (no) |
| DK (2) | DK0871656T3 (no) |
| ES (2) | ES2188759T3 (no) |
| HR (2) | HRP960257A2 (no) |
| HU (2) | HU228071B1 (no) |
| IL (2) | IL122215A (no) |
| MX (2) | MX9709147A (no) |
| MY (2) | MY119042A (no) |
| NO (2) | NO317670B1 (no) |
| NZ (2) | NZ310444A (no) |
| PL (2) | PL185762B1 (no) |
| PT (2) | PT871656E (no) |
| RO (2) | RO118953B1 (no) |
| SI (2) | SI0832104T1 (no) |
| SK (1) | SK282466B6 (no) |
| TR (2) | TR199701545T1 (no) |
| TW (2) | TW508357B (no) |
| UA (2) | UA46776C2 (no) |
| WO (2) | WO1996040751A1 (no) |
| ZA (2) | ZA964710B (no) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5807984A (en) * | 1995-11-09 | 1998-09-15 | Basf Aktienegesellschaft | Oligopeptides, the preparation and use thereof |
| TW474946B (en) * | 1995-12-15 | 2002-02-01 | Basf Ag | Novel compounds, the preparation and use thereof |
| US20010009901A1 (en) * | 1996-12-11 | 2001-07-26 | Basf Aktiengesellschaft Germany | Antineoplastic peptides |
| US5965537A (en) * | 1997-03-10 | 1999-10-12 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives with carbonyl and heterocyclic functionalities at the C-terminus |
| US6103698A (en) * | 1997-03-13 | 2000-08-15 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes |
| US6143721A (en) | 1997-07-18 | 2000-11-07 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| US6015790A (en) * | 1997-10-06 | 2000-01-18 | Basf Aktiengesellschaft | Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis |
| US5985837A (en) * | 1998-07-08 | 1999-11-16 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| CA2360740A1 (en) | 1999-03-02 | 2000-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s |
| US6420364B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-07-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
| EP2266607A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-04-20 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| WO2002088298A1 (en) | 2001-04-27 | 2002-11-07 | The Procter & Gamble Company | Compounds, compositions, and methods for controlling biofilms |
| WO2003051835A2 (en) * | 2001-12-18 | 2003-06-26 | Proteologics, Inc. | Methods and compositions for the inhibition of viral release |
| EP1531846A4 (en) * | 2002-02-27 | 2006-04-19 | Us Gov Health & Human Serv | CONJUGATES OF LIGAND, LINK AND CYTOTOXIC AGENS, AND RELATED COMPOSITIONS AND USE PROCESSES |
| US8568637B2 (en) | 2004-08-02 | 2013-10-29 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Method of forming a fiber made of peptide nanostructures |
| JP4954983B2 (ja) | 2005-05-18 | 2012-06-20 | ファーマサイエンス・インコーポレイテッド | Ｂｉｒドメイン結合化合物 |
| US20080292616A1 (en) * | 2005-08-19 | 2008-11-27 | Government Of The United Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And.... | Topical Formulations of Histone Deacetylase Inhibitors and Methods Using the Same |
| US10004828B2 (en) * | 2005-10-11 | 2018-06-26 | Romat at Tel-Aviv University Ltd. | Self-assembled Fmoc-ff hydrogels |
| CN101535300B (zh) | 2006-05-16 | 2014-05-28 | 埃格拉医疗公司 | Iap bir域结合化合物 |
| EP2049524A2 (en) * | 2006-07-24 | 2009-04-22 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Iap inhibitors |
| NZ580271A (en) * | 2007-04-12 | 2011-03-31 | Scinopharm Taiwan Ltd | Process for making galantamine |
| UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
| US8283372B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-09 | Tetralogic Pharmaceuticals Corp. | 2-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidine dimer as a SMAC mimetic |
| WO2011098904A1 (en) | 2010-02-12 | 2011-08-18 | Aegera Therapeutics, Inc. | Iap bir domain binding compounds |
| MX2013007677A (es) | 2010-12-30 | 2013-07-30 | Abbvie Inc | Inhibidores macrociclicos de serina proteasa de hepatitis. |
| AU2011352145A1 (en) | 2010-12-30 | 2013-07-18 | Abbvie Inc. | Phenanthridine macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
| US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
| JP6581774B2 (ja) * | 2011-05-27 | 2019-09-25 | アンブルックス, インコーポレイテッドAmbrx, Inc. | 非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を含有する化合物またはその化合物の溶媒和物、およびドラスタチンアナログを誘導体化するための方法 |
| EP3089757A1 (en) | 2014-01-03 | 2016-11-09 | AbbVie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
| WO2023033129A1 (ja) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | 東レ株式会社 | 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-03-28 | Arizona Board Of Regents, Arizona State University | Cell growth inhibitory substance |
| US4879278A (en) * | 1989-05-16 | 1989-11-07 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15 |
| DE69230824T2 (de) * | 1991-08-09 | 2000-07-27 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Neue tetrapeptidderivate |
| UA45304C2 (uk) * | 1992-05-20 | 2002-04-15 | Басф Аг | Похідні пептиду або їх солі, фармацевтична композиція |
| US5504191A (en) * | 1994-08-01 | 1996-04-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide methyl esters |
| US5530097A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory peptide amides |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/472,453 patent/US5831002A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-06-03 AU AU61242/96A patent/AU725170B2/en not_active Ceased
- 1996-06-03 TR TR97/01545T patent/TR199701545T1/xx unknown
- 1996-06-03 UA UA98010070A patent/UA46776C2/uk unknown
- 1996-06-03 SI SI9630539T patent/SI0832104T1/xx unknown
- 1996-06-03 BR BR9609424-9A patent/BR9609424A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-03 WO PCT/EP1996/002392 patent/WO1996040751A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-03 PL PL96323723A patent/PL185762B1/pl unknown
- 1996-06-03 RO RO97-02264A patent/RO118953B1/ro unknown
- 1996-06-03 AT AT96918661T patent/ATE224910T1/de active
- 1996-06-03 BR BR9609423A patent/BR9609423A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-03 DE DE69623472T patent/DE69623472T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 CA CA002219819A patent/CA2219819C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 JP JP50013297A patent/JP4221062B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 JP JP50013197A patent/JP3957751B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 AT AT96918660T patent/ATE223431T1/de active
- 1996-06-03 CA CA002219818A patent/CA2219818C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 PT PT96918661T patent/PT871656E/pt unknown
- 1996-06-03 HU HU9801910A patent/HU228071B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 HU HU9801817A patent/HU228073B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 NZ NZ310444A patent/NZ310444A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 DK DK96918661T patent/DK0871656T3/da active
- 1996-06-03 MY MYPI96002155A patent/MY119042A/en unknown
- 1996-06-03 NZ NZ310443A patent/NZ310443A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 UA UA98010069A patent/UA46775C2/uk unknown
- 1996-06-03 TR TR97/01544T patent/TR199701544T1/xx unknown
- 1996-06-03 SK SK1653-97A patent/SK282466B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 CZ CZ19973765A patent/CZ293683B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 RO RO97-02254A patent/RO119783B1/ro unknown
- 1996-06-03 CN CNB961944676A patent/CN1182154C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 ES ES96918661T patent/ES2188759T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 SI SI9630550T patent/SI0871656T1/xx unknown
- 1996-06-03 ES ES96918660T patent/ES2186783T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 KR KR1019970709064A patent/KR100437986B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 PT PT96918660T patent/PT832104E/pt unknown
- 1996-06-03 DE DE69623992T patent/DE69623992T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 WO PCT/EP1996/002393 patent/WO1996040752A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-03 MX MX9709147A patent/MX9709147A/es unknown
- 1996-06-03 IL IL12221596A patent/IL122215A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 EP EP96918661A patent/EP0871656B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 DK DK96918660T patent/DK0832104T3/da active
- 1996-06-03 MX MX9709146A patent/MX9709146A/es unknown
- 1996-06-03 CZ CZ19973763A patent/CZ293682B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 EP EP96918660A patent/EP0832104B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 PL PL96323726A patent/PL185763B1/pl unknown
- 1996-06-03 KR KR1019970709063A patent/KR100437985B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 AU AU61241/96A patent/AU725164B2/en not_active Ceased
- 1996-06-03 CN CNB961944684A patent/CN1182153C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 IL IL12221696A patent/IL122216A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 MY MYPI96002170A patent/MY124487A/en unknown
- 1996-06-06 ZA ZA9604710A patent/ZA964710B/xx unknown
- 1996-06-06 HR HR08/472,453A patent/HRP960257A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-06-06 HR HR08/472,453A patent/HRP960277A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-06-06 ZA ZA9604711A patent/ZA964711B/xx unknown
- 1996-06-06 AR ARP960102980A patent/AR003136A1/es active IP Right Grant
- 1996-06-06 AR ARP960102981A patent/AR003427A1/es active IP Right Grant
- 1996-06-07 CO CO96029751A patent/CO4700527A1/es unknown
- 1996-06-07 CO CO96029749A patent/CO4700526A1/es unknown
- 1996-06-07 TW TW085106866A patent/TW508357B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-10-02 TW TW085106867A patent/TW424096B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-05 NO NO19975711A patent/NO317670B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 NO NO19975710A patent/NO318384B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 BG BG102125A patent/BG102125A/xx unknown
- 1997-12-29 BG BG102152A patent/BG102152A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO318384B1 (no) | Nye Dolastatinderivater, deres fremstilling og anvendelse, samt farmasoytiske blandinger inneholdende disse. | |
| AU679479B2 (en) | Dolostatin analog | |
| EP0991658B1 (en) | Dolastatin 15 derivatives | |
| EP0642530B1 (en) | Derivatives of dolastatin | |
| IL166853A (en) | Antineoplastic peptides, their preparation and various uses thereof | |
| US7807779B2 (en) | Antineoplastic peptides | |
| AU775090B2 (en) | Antineoplastic peptides | |
| SK282467B6 (sk) | Peptidy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO AG, DE |
|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |