UA46775C2 - Пептиди, фармацевтична композиція з протипухлинною активністю та спосіб лікування пухлин у ссавців - Google Patents
Пептиди, фармацевтична композиція з протипухлинною активністю та спосіб лікування пухлин у ссавців Download PDFInfo
- Publication number
- UA46775C2 UA46775C2 UA98010069A UA98010069A UA46775C2 UA 46775 C2 UA46775 C2 UA 46775C2 UA 98010069 A UA98010069 A UA 98010069A UA 98010069 A UA98010069 A UA 98010069A UA 46775 C2 UA46775 C2 UA 46775C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- haa
- rgo
- group
- mai
- residue
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims description 43
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims description 20
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 title claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title claims description 3
- -1 2-tert-butylglycyl Chemical group 0.000 claims description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 229950003188 isovaleryl diethylamide Drugs 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 5
- 125000000741 isoleucyl group Chemical group [H]N([H])C(C(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])[H])C(=O)O* 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002114 valyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000001980 alanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 38
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 26
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 26
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 24
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 24
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 23
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 23
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 22
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 5
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 5
- OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-pyrrol-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1NCC=C1 OMGHIGVFLOPEHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 3-methylmorpholine Chemical compound CC1COCCN1 SFWWGMKXCYLZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 15 Natural products COC1=CC(=O)N(C(=O)C(OC(=O)C2N(CCC2)C(=O)C2N(CCC2)C(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)C(NC(=O)C(C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1CC1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N [(2s)-1-[(2s)-2-benzyl-3-methoxy-5-oxo-2h-pyrrol-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl] (2s)-1-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]-methylamino]-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]pyrrolidine-2-carboxyl Chemical compound C([C@@H]1N(C(=O)C=C1OC)C(=O)[C@@H](OC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LQKSHSFQQRCAFW-CCVNJFHASA-N 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 108010045552 dolastatin 15 Proteins 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N azetidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZIWHMENIDGOELV-DMTCNVIQSA-N (2s,4r)-4-fluoropyrrolidin-1-ium-2-carboxylate Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@@H](F)CN1 ZIWHMENIDGOELV-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004769 (C1-C4) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AGJBKFAPBKOEGA-UHFFFAOYSA-M 2-methoxyethylmercury(1+);acetate Chemical compound COCC[Hg]OC(C)=O AGJBKFAPBKOEGA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 4-Benzyloxybenzyl alcohol Chemical compound C1=CC(CO)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OEBIVOHKFYSBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIVWXNPUCAHAJX-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1,1-dioxo-2,5-diphenylthiophen-3-one Chemical compound O=S1(=O)C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 UIVWXNPUCAHAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N Azetidine-2-carboxylic acid Natural products OC(=O)[C@@H]1CCN1 IADUEWIQBXOCDZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100310222 Caenorhabditis briggsae she-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100392472 Caenorhabditis elegans hse-5 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000006696 Catha edulis Nutrition 0.000 description 1
- 240000007681 Catha edulis Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001492658 Cyanea koolauensis Species 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N Dolastatin 10 Natural products CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)CC)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 1
- AWZVYNHQGTZJIH-UHFFFAOYSA-N N-Nitrosomethylvinylamine Chemical compound C=CN(C)N=O AWZVYNHQGTZJIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- PVIPGNKFRRATII-UHFFFAOYSA-N acetic acid;dichloromethane;2,2,2-trifluoroethanol Chemical compound ClCCl.CC(O)=O.OCC(F)(F)F PVIPGNKFRRATII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010976 amide bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;oxolane Chemical compound ClCCl.C1CCOC1 SYZWSSNHPZXGML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N dolastatin 10 Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 OFDNQWIFNXBECV-VFSYNPLYSA-N 0.000 description 1
- 108010045524 dolastatin 10 Proteins 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 208000023965 endometrium neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000037219 healthy weight Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N lufenuron Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)C(C(F)(F)F)F)=CC(Cl)=C1NC(=O)NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F PWPJGUXAGUPAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N methoxymethane;hydrochloride Chemical compound Cl.COC DNMZJIGSDQVGSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000017095 negative regulation of cell growth Effects 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000013034 phenoxy resin Substances 0.000 description 1
- 229920006287 phenoxy resin Polymers 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020615 rectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004014 thioethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004055 thiomethyl group Chemical group [H]SC([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Описані нові похідні доластатину формули (І): R1R2N-CHX-CO-A-B-D-E-(F)t-K, у якій R1, R2, А, В, D, Е, F, K, X та t мають значення, зазначені в описі, та їх одержання. Нові сполуки мають антинеопластичну дію.
Description
Опис винаходу
Відомо, що пептиди, ізольовані з продуктів морського походження, такі як доластатин-10 (США Мо 4816444) 2 та доластатин-15 (ЕР-А-398558), мають сильну інгібуючу дію на ріст клітин (див.: Віоспет. Рпагтасоїіоду, 40, Мо 8, 1859-64, 1990; 9). МаїЇ. Сапсег Іпві,, 85, 483-88, 1993, та посилання у них). На основі одержаних цікавих результатів експериментальних досліджень пухлинних систем іп мімо зараз проводяться подальші доклінічні дослідження цих природних продуктів для того, щоб розпочати клінічні дослідження у хворих на рак пацієнтів.
Однак, природні продукти мають недоліки, такі як низька розчинність у водних розчинниках та дорогі 70 компоненти, потрібні для синтезу.
Даний винахід стосується нових пептидів та їх похідних, які мають поліпшений терапевтичний потенціал для лікування пухлинних захворювань порівняно з доластатином-15. Більш того, сполуки за цим винаходом можуть бути легко синтезовані, як детально описано нижче.
Сполуки за цим винаходом включають нові пептиди формули І: т в'в2м-снХ-Со-А-В-0-Е-(Е)-К де
ВЕ! позначає метил, етил або ізопропіл;
В2 позначає водень, метил або етил;
В!-М-В2 разом можуть утворювати піролідинове кільце;
А позначає залишок валілу, ізолейцилу, лейцилу, 2-трет-бутилгліцилу, 2-етилгліцилу, норлейцилу або норвалілу
В позначає залишок М-метил-валілу, -лейцилу, -ізолейцилу, -норвалілу, -норлейцилу, -2-трет-бутилгліцилу, -З-трет-бутилаланілу або -2-етилгліцилу; с
О позначає залишок пролілу, 3,4-дигідропролілу, 4-фторпролілу, 4,4-дифторпролілу, азетидин-2-карбонілу, о гомопролілу, З-метилпролілу, 4-метилпролілу, 5-метилпролілу або тіазолідин-4-карбонілу;
Е позначає залишок З,4-дегідропролілу, 4-фторпролілу, З-метилпролілу, 4-метилпролілу, азетидин-2-карбонілу або 4,4-дифторпролілу;
Е позначає залишок валілу, 2-трет-бутилгліцилу, ізолейцилу, лейцилу, 2-циклогексилгліцилу, норлейцилу, норвалілу, неопентилгліцилу, аланілу, Я-аланілу або аміноізобутироїлу;
Х позначає алкіл (бажано С» .5), циклопропіл або циклопентил; в
Ї позначає 0 або 1; і ї-
К позначає алкоксигрупу (бажано С..4), бензилоксигрупу або заміщену чи незаміщену аміногрупу; та їх солі з фізіологічно прийнятними кислотами. Даний винахід описує також способи одержання сполук формули |, ее, фармацевтичні композиції, що містять такі сполуки разом з фармацевтичне прийнятним носієм, та способи їх «І використання для лікування раку у ссавців.
Конкретно, К може позначати С. .4-алкокси, бензилокси або аміногрупу формули К2-М-22, де 2? позначає водень, або гідроксигрупу, або С../-алкоксигрупу, або бензилоксигрупу (яка може мати до двох « замісників, що незалежно один від одного можуть бути СЕз, нітрогрупою, С)3./-алкілсульфонілом,
Сі. -алкоксигрупою, галогеном, С. .4-алкілом, ціаногрупою, гідроксилом, М(СНз)», СООМе, СООБКЇ, СООЇРГг або - с СООМН»), або фенілоксигрупу (яка може мати до двох замісників, що незалежно один від одного можуть бути м СЕз,нітрогрупою,С 1.4, алкілсульфонілом галогеном, Сі.4-алкоксигрупою галогеном,С 41.4-алкілом, ціаногрупою, ,» гідроксилом, М(СНз)», СООМе, СООКЇ, СООІіРГ або СООМН»); 29 позначає водень, або Сі.12 -алкіл (який може бути заміщений одним чи кількома атомами фтору), або -С(СН3Щ)»СМ, або -С(СНІ)»ССН, або -С(СНУ»С-СНо, або -С(СНаз)»СНоОН, або -С(СН3і)»СНоСНоОН, або ве --СНоХУ-Сз.7-циклоалкіл (м - 0,1 чи 2) (який може бути заміщеним метильною групою), або норефедрил, або б норпсевдоефедрил, або хіноліл, або піразил, або адамантил, або СНо-бензімідазоліл, або СНо-адамантил, або альфа-метилбензил, або альфа-диметилбензил, або -(СНо), -феніл (м - 01, 2 чи З; який може мати до двох - замісників, що незалежно один від одного можуть бути СЕз, нітрогрупою, С)3./-алкілсульфонілом, -І 20 Сі /-алкоксигрупою, галогеном, С.і.4-алкілом, який може утворювати циклічну систему, ціаногрупою, гідроксилом,
М(СНз)», СООМе, СООБКЇ, СООЇРг або СООМН»), або сл -СН2г)п-нафтил (т - 0 чи 1; який може мати до двох замісників, що незалежно один від одного можуть бути
СЕЗ, нітрогрупою, С. /-алкілсульфонілом, С.і.5-алкоксигрупою, галогеном, С..4-алкілом, який може утворювати циклічну систему, ціаногрупою, гідроксилом, МЩ(СНз)») СООМе, СООЕ, СООІРг або СООМН»), або 29 -(«СНо)Х-бензгідрил (м - 0,1 чи 2; який може мати до двох замісників, що незалежно один від одного можуть
Ф! бути СЕз, нітрогрупою, С../-алкілсульфонілом, С..-алкоксигрупою, галогеном, Сі.-алкілом, який може утворювати циклічну систему, ціаногрупою, гідроксилом, М(СН3з)», СООМе, СООБКЇ, СООЇРг або СООМН»), або о біфеніл (який може мати до двох замісників, що незалежно один від одного можуть бути СЕ з, нітрогрупою,
С. л-алкілсульфонілом, Сі.4-алкоксигрупою, галогеном, С..4-алкілом, який може утворювати циклічну систему, 60 Цціаногрупою, гідроксилом, М(СНз)», СООМе, СООБКІ, СООЇіРг або СООМН»), або піридил (який може мати до двох замісників, що незалежно один від одного можуть бути СЕз, нітрогрупою, С. -алкілсульфонілом,
Сі л-алкоксигрупою, галогеном, С..-алкілом, який може утворювати циклічну систему, ціаногрупою, гідроксилом,
М(СНз)», СООМе, СООКІ, СООЇІРГ або СООМН»), або піколіл (який може мати до двох замісників, що незалежно один від одного можуть бути СЕз, нітрогрупою, С). /-алкілсульфонілом, С.і-алкоксигрупою, галогеном, бо Сі /-алкілом, який може утворювати циклічну систему, ціаногрупою, гідроксилом, М(СН 3)», СООМе, СООБЕЇ,
СООЇІРГ або СООМН»), або
-Сно-СНо-піридил (який може мати до двох замісників, що незалежно один від одного можуть бути СЕ з, нітрогрупою, С../-алкілсульфонілом, С.і.-алкоксигрупою, галогеном, С. -алкілом, який може утворювати циклічну систему, ціаногрупою, гідроксилом, М(СНаз)», СООМе, СООБЇї СООЇРг або СООМН»), або бензотіазоліл (який може мати до двох замісників, що незалежно один від одного можуть бути СЕ з, нітрогрупою, С../-алкілсульфонілом, С.і.-алкоксигрупою, галогеном, С. -алкілом, який може утворювати циклічну систему, ціаногрупою, гідроксилом, М(СНз)», СООМе, СООБІ СООіЇРг або СООМН»), або бензоізотіазоліл (який може мати до двох замісників, що незалежно один від одного можуть бути СЕ з, нітрогрупою, С../-алкілсульфонілом, С.і.-алкоксигрупою, галогеном, С. -алкілом, який може утворювати /о0 Чиклічну систему, ціаногрупою, гідроксилом, М(СНз)», СООМе, СООБ СООЇРГ або СООМН»), або бензопіразоліл (який може мати до двох замісників, що незалежно один від одного можуть бути СЕ з, нітрогрупою, С../-алкілсульфонілом, С.і.-алкоксигрупою, галогеном, С. -алкілом, який може утворювати циклічну систему, ціаногрупою, гідроксилом, М(СНаз)», СООМе, СООБЇї СООЇРг або СООМН»), або бензоксазоліл (який може мати до двох замісників, що незалежно один від одного можуть бути СЕ з, 7/5 Нітрогрупою, С)..4-алкілсульфонілом, С.-/-алюоксигрупою, галогеном, С..4-алкілом, який може утворювати циклічну систему, ціаногрупою, гідроксилом, М(СН3з)») СООМе, СООБЬ СООіРг або СООМН»), або-«-СН2)т-флуореніл (т - 0 чи 1; який може мати до двох замісників, що незалежно один від одного можуть бути СЕз, нітрогрупою, С../-алкілсульфонілом, С..-алкоксигрупою, галогеном, Сі.-алкілом, який може утворювати циклічну систему, ціаногрупою, гідроксилом, М(СН3з)», СООМе, СООБКЇ, СООЇРГг або СООМН»), або піримідил (який може мати до двох замісників, що незалежно один від одного можуть бути СЕз, нітрогрупою,
С. л-алкілсульфонілом, Сі.4-алкоксигрупою, галогеном, С..4-алкілом, який може утворювати циклічну систему, ціаногрупою, гідроксилом, Щ(СНаз)», СООМе, СООЕЇ, СООЇРгабо СООМН»), або -(СНо)т-інданіл (т - 0 чи 1; який може мати до двох замісників, що незалежно один від одного можуть бути
СЕ» нітрогрупою, С../-алкілсульфонілом, С..4-алкоксигрупою, галогеном, Сі.4-алкілом, який може утворювати сч ов циклічну систему, ціаногрупою, гідроксилом, М(СНз)», СООМе, СООБ СООІРГ або СООМН»), або -«СНосСНн2Оу/-СНз (у - 0, 1, 2, З, 4 чи 5), або і) -«сносСНн2гб),-СН2-СНз (у - 0, 1, 2, З, 4 чи 5), або -МН-СеНь (який може мати до двох замісниківд, що незалежно один від одного можуть бути
СЕ» нітрогрупою, С../-алкілсульфонілом, С..4-алкоксигрупою, галогеном, Сі.4-алкілом, який може утворювати ю
Зо циклічну систему, ціаногрупою, гідроксилом, МЩ(СНз)», СООМе, СООК, СООІРГ або СООМН»), або -МСНзЗ-СеНь (який може мати до двох замісників, що незалежно один від одного можуть бути СЕ уз, - нітрогрупою, С../-алкілсульфонілом, С.і.-алкоксигрупою, галогеном, С. -алкілом, який може утворювати М циклічну систему, ціаногрупою, гідроксилом, М(СН3з)», СООМе, СООКЕ, СООЇіРГ або СООМН»), або -МН-СНьЬ-СеНь (який може мати до двох замісників, що незалежно один від одного можуть бути СЕ з, ре) нітрогрупою, С../-алкілсульфонілом, С.і.-алкоксигрупою, галогеном, С. -алкілом, який може утворювати «Е циклічну систему, ціаногрупою, гідроксилом, М(СН3з)», СООМе, СООКІ, СООЇРгабо СООМН»), або -МСНі-СНо-СеНь (який може мати до двох замісників, що незалежно один від одного можуть бути СЕ з, нітрогрупою, С../-алкілсульфонілом, С.і.-алкоксигрупою, галогеном, С. -алкілом, який може утворювати циклічну систему, ціаногрупою, гідроксилом, М(СНаз)», СООМе, СООКІ, СООЇРг або СООМН»), або п'ятичленний « гетероарил, який може мати до двох замісників, що незалежно один від одного можуть бути СЕ з, З с нітрогрупою, С. /-алкілсульфонілом, С. л-алкоксигрупою, тіометилом, тіоетилом, піколілом, ацетилом, . Сз 6-циклоалкілом, тіофенілом, -СНо-СООБЕЇ, Сз/-алкіленовою групою, що утворює біциклічну систему з и? гетероциклом, фенілом (який може мати до двох замісників, що незалежно один від одного можуть бути нітрогрупою, СЕз, СМ, галогеном, або С. .4-алкілом), бензилом (який може мати до двох замісників, що незалежно один від одного можуть бути нітрогрупою, СЕз, галогеном, С. /-алкілом, Сі.4-алкілсульфонілом, ціаногрупою, їх гідроксилом, С..4-діалкіламіногрупою), або -СНЕ 7-5-членний гетероарил (який може мати до двох замісників, що незалежно один від одного можуть бути
Фо СЕ», нітрогрупою, ціаногрупою, галогеном, СООМе, СОСОК, СООІРГ, СОМН», Су.г-алкілом, С. /-алкоксигрупою, -і фенілом, бензилом, нафтилом, чи С. 4-алкілсульфонилом |Б/ - водень, лінійний чи розгалужений С. в-алкіл, -1 50 бензилі). -СНЕ 7-5-членний гетероарил може, наприклад, бути представленим одним із таких залишків: сл о о; о о -5 СЕ СЕ! СЄЇ СЕ:
М
ЧУ 7 А; Ж. з 5 5 а г 60 не
З
Н, сн, б5 о о мн, сн, сн, СЕ а АК, АК, сн, а 10 сна "сна сн сн: "сн лк: то Й ї7 то з зе ро / І сн, - 20 сне й 5 ., 25 СН (о) 5-ч-ленний гетероарил може, наприклад, бути представленим такими запишками: о 30 ї- о їм вд ! й Я дя СООБе Ф тато та: 5. сосну сООве СНІ оо сбовю СЮ МИ 4
Х / є СООСст) й с «1 о є - с МО. «з й х й с М 58, ССОсн) і М / 15 Ф соосні й т» 5 4 » раза ше зле - Я Ше -1 20 Є / сі 502 сп -
М М СН 7 / М 55 Ша // вед :-4 Ше у о 5 5 що. Є юю в:г я Фі. ше вдо
М шо 65 "ек т ять ять
"М СЕЗ шо
М з
Ов 5 -- / з. т У -
М 7 х нн гр 5 є
СН)
Ся) сн из й
М. М нн сч
Ще Й з о чк св
Сн
ІС сну СН к; У ї- зо Є? "о 5 о св; Ж. 7. ї-
Я - У Й оте тесв Ф з Сну сна св що ч
М Г35і СН) ч с й М 7 / 5 - яки -ї і т ТЗ "6 - »
І сну С) 5. осв
М ш- їй є св те сн - ие па, У 5-н т. М -М т 5-к -1 50 . є р - сл 5 5ісрсісн) ЖИТ а У-У8 м шьа М Мм-М дв М-М м-н
Ф) сн(СнІ)з 3 5 о ї в 5 М . і 5:
Ма 65
Мо: : сна СК) є 5 ше зу
Х .
Мем М й ся Мм-М 70 М а --ї о) 85-М-25 разом можуть утворювати структури, які обирають із групи, що складається із
И- 5 "Д / М / і: -М чи -М 5 -М 0 0-М 5-0 кош, Ку ку - рення, Ко; їзо с уло
Перевага надається сполукам формули І, у яких замісники 27, 82, А, В, О, Е, Х, Е таї мають такі значення: с
В" позначає метил чи етил; о
В2 позначає водень, метил чи етил;
А позначає залишок валілу, ізолейцилу, 2-трет-бутилгліцилу;
В позначає залишок М-метил-валілу, -ізолейцилу, чи-2-трет-бутилгліцилу; ю зо р позначає залишок пролілу, З,4-дегідропролілу, 4-фторопролілу, З-метилпролілу чи тіазолідинил-4-карбонілу; -
Е позначає залишок 3,4-дегідропролілу, 4-фторопролілу, З-метилпролілу, чи азетидин-2-карбонілу; М
Е позначає залишок ЮО-валілу, 2-трет-бутилгліцилу, О-ізолейцилу, О-лейцилу, чи аміноізобутироїлу;
Х позначає -СН(СНУЗ)», -С(СНз)з, чи -«СН(ІСНі)СНьЬСН»; Її дорівнює 0 чи 1. ісе)
К бажано має такі значення: «Е -ОС(СН»)з, -МН», -МН-С..42-алкіл, -МН-Сз д-циклоалкіл, -МН-І3,3О1|-біциклооктил, норефедрил, норпсевдоефедрил, -МН-хіноліл, -МН-піразил, -МН-СН»-бензімідазоліл, -МН-адамантил, -МН-СН»-адамантил, -МН-СН(СН»З)-феніл, -МН-С(СН3З)»-феніл, -М(С4.л-алкокси)-С../-алкіл, -М(.4-алкокси)-СНо-феніл, -МЖ(С1.4-алкокси)-феніл, -Щ(СНІЮВАаЇ, -МНА(СНо)у-феніл (м - 01, 2 або 3), -«МНА«СН»о)п-нафтил (т - 0 або 1), « -МН-(СНо)Хубензгідрил (м - 0,1 або 2), -МН-біфеніл, -МН-піридил, -МН-СН»о-піридил, -МН-СНо-СНо-піридил, пла) с -МН-бензотіазоліл, -МН-бензоізотіазоліл, -МН-бензопіразоліл, -МН-бензоксазоліл, -МН-(СН2)т-флуореніл (т - 0
Й або 1), -МН-піримідил, -МН-(СН»о)т-інданіл (т- 0 або 1), -МН-«СНЬОЬСНЬОЮУ-СНз (у- 0, 1, 2, 3, 4 або 5), и?» -МН-Я«СНЬСНЬТУу-СНоЬСНьз (у - 0, 1, 2, 3, 4 або 5), -МН-(5--ленний гетероарил) (як зображено на сторінках 7-8,-МН-СНР 7"-5-членний гетероарил |К/ - водень, лінейний чи розгалужений С. в-алкіл, бензил) (як зображено на сторінці 7-8; або К позначає щ»
Ф -- й м м; / хи л ли чи ле ана о о пив у ни КИ: -І :, о х / -І н.с н.с
К з сл З ще - ши
М -
ІФ) Щ,с з нс т то нс й з -х 5) - т--а М 60
Більш бажано К позначає: -МНСНз -МНОНЬСНз, -МН(СНО»СНі, -МН(СНо)»зсСНзЗ -МН(СНоХсСНУ -МН(СНо»СнНУ /-МН(СНО)вСН»з, -МН(СНь);СНаз -МНОН(СНУзЗ)» -МНСН(СНУІІСНЬСНІ -«МНСН(СНУІСНЬСНьЬСН», -МНСН(СНЬСНУІ)» -«МН(ІСНЬСНЬСНУ)» -МНИеснН»з)з, -МНСН(СНЬСНУЗІСНЬСНо СН», 65 -МНОН(СНІзІСН(СНІі)»» -МНОН(СНЬСНІІСН(СНІ)»у -МНеН(СНаз)С(СНІ)з, /«-МН-циклопропіл, /-МН-циклобутил, -МН-циклопентил, -МН- циклогексил, -МН-циклогептил, -МН-циклооктил, -МН-біцикло|3,3,Ф|октил, -М(СНЗІЮСН»,
-МСНУуюсСнНноСНнЗу 0 -ЩСНЗУОсСнН2гсСнН2сСнНнЗ -МСНУОСН(СНзЗ)», -МСНЬСНУюсСНнУ, /-ЖеНЬСНЗЮСНьЬСН», -ЖСН(СНзЗ» СН», -ЖСНЗОСН»СенНв, -ЖОСНУЗ)СНоСеНв, -ЖеСНЗзОс Не -МН-СНо-СеНв, -МН(СН2»)»СеНь. -МН(СНо)зЗСеНь. -«МНОН(СНаз)СеНеь. -МНО(сНУЗ»СьНеь. -МНО(СсНУЗ»сНнНьСНУ. -МНОИ(СНЗуХСНо СНУ)»,
МНеН(СНЗІСН(ОН);ЬНе, -МНОНО оциклогексил, /-МН-СНоСт;, -МНОН(СНоГ)» /-МНе(СНз)»сНосСНооН, -МН(ІСНЬСНЬО)ЬСНьЬСНз -МНнНе(СНз»сн(СН»)», -МНнНИе(СНУЗ»сМ, -МНнНе(снНз» сен, норефедрил, норпсевдоефедрил, -МН-хіноліл, -МН-піразил, -МН-адамантил(І), -МН-адамантил(2), МН-СН»-адамантил, -МН-СН»-нафтил, -МН-бензгідрил, -МН-біфеніл, -МН-піридил, -МН-піколіл, -МН-СНо-СН»о-піридил, -МН-бензотіазоліл, -МН-бензоізотіазоліл, -МН-бензопіразоліл, -МН-бензоксазоліл, -МН-флуореніл, -МН-піримідил, 7/0. "МН-тіазоліл(2), -МН-ізоксазоліл(З), -МН-СН»о-фураніл(2), -МН-(З-метил)ізоксазоліл(5), -МН-(З-метил)ізотіазоліл(5), /-МН-(2-трифторметил)тіадіазоліл(5), -ОС(СНуз)з /-МН-СН»-(4-метил)-тіазоліл(2), -МН-СН»-тієніл(2), -МН-СН»-(5-метил)-тієніл(2), -МН-(2-метил)тіадіазоліл(5), -МН-(2-циклопропіл)тіадіазоліл(5), або К позначає д- ие 5 ! у / » , ль
Іс р нс н.с нс н.с щ - - -о-- нс см
Ці приклади ілюструють, але не обмежують обсяг даного винаходу. і)
Пептиди формули І складаються із І -амінокислот, але Е може також бути ЮО-амінокислотою.
Нові сполуки можуть також бути одержані у вигляді солей з фізіологічне прийнятними кислотами, такими як: хлористоводнева кислота, лимонна кислота, ю зо винна кислота, молочна кислота, фосфорна кислота, метансульфонова кислота, оцтова кислота, мурашина кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, бурштинова кислота, малонова кислота, - сірчана кислота, І-глутамінова кислота, І-аспарагінова кислота, піровиноградна кислота, слизова кислота, М бензойна кислота, глюкуронова кислота, щавлева кислота, аскорбінова кислота та ацетил гліцин.
Нові сполуки можуть бути одержані методами, відомими у хімії пептидів. Так, пептиди можуть бути зібрані ісе)
З5 ШЛЯХОМ послідовного приєднання амінокислот або шляхом з'єднання придатних малих фрагментів пептидів. При «Е послідовному складанні пептидний ланцюг поступово подовжується, починаючи з С-кінця, по одній амінокислоті за раз. При з'єднанні фрагментів можна зв'язувати фрагменти різної довжини, а самі фрагменти у свою чергу можуть бути одержані шляхом послідовного складання амінокислот чи також з'єднанням фрагментів.
Як при послідовному складанні, так і при з'єднанні фрагментів блоки треба зв'язувати шляхом утворення « амідного зв'язку. Придатними для цього методами є ферментативні та хімічні. з с Хімічні методи утворення амідного зв'язку детально описані у МиеПег, Меїподеп дег огдапізспеп Спетіе, . МоІ.ХМ/2, рр. 1-364, Тпіете Мегіад, ішиНодагії, 31974; (ета, Моцпо, ЗБоЇій Рнпазе Реріїде 5упіпезів, и? рр.31-34,71-82, Ріегсе Спетіса! Сотрапу, КосКіога, 1984; Водапз2Ку, Кіаизпег, Опаейці, Реріїде ЗупіНевів, рр.85-128, допп УМпеу 5 Зопвз, Мем/ МогКк, 1976, та інших стандартних роботах по хімії пептидів. Особлива перевага надається азидному методу, методу симетричних та змішаних ангідридів, методу синтезуємих іп зіш ї5» або попередньо синтезованих ефірів, використанню захищених уретановою групою М-карбокси-ангідридів амінокислот та утворенню амідного зв'язку за допомогою реагентів/активаторів для проведення реакції
Ме, сполучення, особливо дициклогексилкарбодіїміду (0Сс), діізопропілкарбодіїміду (ІС), -І 1-етоксикарбоніл-2-етокси-1,2-дигідрохіноліну (ЕЕБО), 1-етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодіїміду Підрохлориду (ЕОСІ), н-пропанфосфонового ангідриду (РРА), М,М-біс(2-оксазолідиніл)-амідофосфорил хлориду
Ш- (ВОР-СІ), бром-трис-піролідинофосфоній гексафторфосфату (РуВгор), дифенілфосфорилазиду (ОРРА), сп реагенту Кастро (ВОР, РуВор), солей О-бензотріазоліл-М,М,М,М'-тетраметилуронію (НВТІ), солей
О-азабензотріазоліл-М,М,М',М'-тетраметилуронію (НАТ)У), діетилфосфорилціаніду (ОЕРСМ), 2,5-дифеніл-2,3-дигідро-3-оксо-4-гідрокситіофену діоксиду (реагент Штегліха, нОотро) та 1,1-карбонілдіїімідазолу (СО). Реагенти для проведення реакції сполучення можуть застосовуватись самі або у сполученні з домішками, такими як М,М-диметил-4-амінопіридин (ОМАР), М-гідроксибензотриазол. (НОВІ),
Ф) М-гідроксибензотриазин (НООВІ), азабензотриазол (НОАЙ), М-гідроксисукцинімід (НОзЗи) або 2-гідроксипіридин. ка Якщо при ферментативному синтезі пептидів звичайно можна обійтись без захисних груп, то при хімічному синтезі для обох реагентів потрібен оборотний захист реакційноздатних груп, які не беруть участі в утворенні бо амідного зв'язку. При хімічному синтезі пептидів перевага надається трьом методам введення захисних груп: це методи введення бензилоксикарбонільної (7), т-бутоксикарбонільної (Вос) та 9-флуоренілметоксикарбонільної (Гтос) груп. У кожному випадку це стосується захисної групи на альфа-аміногрупі фрагмента, що приєднується до ланцюга. Детальний огляд захисних груп для амінокислот наведено у Миеїег, Меїйодеп дег огдапізснеп
Спетієе, МоІ.ХМ/1, рр.20-906, Тпіете Мепад, Зішйодагй, 1974. Реакція сполучення фрагментів, що 65 Використовуються для складання пептидного ланцюга, може бути проведена у розчині, у суспензії, або за методом, подібним до того, що було описано Мегїтійеїа у У. Атег. Спет. бос, 85
(1963) 2149. Особлива перевага надається методам, за якими сполучення пептидів проводиться послідовно або шляхом з'єднання фрагментів з використанням методів введення захисних груп 7, Вос або Етос. Згідно із зазначеною методикою Мерифілда один із реагентів іммобілізується на нерозчинній полімерній основі (яка далі називається також смолою) Типово це призводить до послідовного складання пептиду на полімерній основі з використанням методики захисних груп Вос або Етос, причому пептидний ланцюг, що подовжується, є ковалентне зв'язаним на кінці С з нерозчинними частинками смоли (див. Фіг. 1 та 2). Цей метод дозволяє вилучати реагенти та побіжні продукти фільтруванням і, таким чином, перекристалізація проміжних продуктів не потрібна. 70 Захищені амінокислоти можуть бути зв'язані з будь-якими придатними полімерами, які мають лише бути нерозчинними у розчинниках, що використовуються, та мати стабільну фізичну форму, яка забезпечує зручність фільтрування. Полімер повинен мати функціональну групу, до якої перша захищена амінокислота може бути міцно приєднана шляхом утворення ковалентного зв'язку. Різноманітні полімери є придатними для застосування з цією метою, наприклад, целюлоза, полівініловий спирт, поліметакрилат, сульфонований полістирол, хлорметилований співполімер стиролу/дивінілбензолу (смола Мерифілда), 4-метилбензгідриламінова смола (МВНА-смола), фенілацетамідометильна смола (Рат-смола), смола п-бензилоксибензилового спирту, бензгідриламінова смола (ВНА-смола), 4-(гідроксиметил)-бензоїлоксиметильна смола, смола за Вгеїіропй| та ін., (Теігапедгоп І ебйеге 28 (1987) 565; надана фірмою ВАСНЕМ), 4-(2,4-диметоксифеніламінометил)-фенокси-смола (надана фірмою Момуаріоспет) або о-хлоротритильна смола (надана фірмою Віопеїіавз)
Для синтезу пептидів у розчині придатні усі розчинники, що є інертними за умов проведення реакції, особливо вода, М,М-диметилформамід (ДМФ, ОМЕ), диметилсульфоксид (ДМСО, ОМ50О), ацетонітрил, дихлорметан (ДХМ, ОСМ), 1,4-діоксан, тетрагідрофуран (ТГФ, ТНЕ), М-метил-2-піролідон (НМП, ММР), та суміші зазначених розчинників. Синтез пептидів на полімерній основі може бути проведений в усіх інертних розчинниках похідних амінокислот. Але додаткова перевага надається таким розчинникам, у яких смола буде набухати, таким с
Як ДМФ, ДХМ, НМП, ацетонітрил та ДМСО, та сумішам цих розчинників. Після завершення синтезу пептид відщеплюють від полімерної основи. Умови, за яких можливо провести відщеплення для смол різних типів, (8) описані у літературі. Реакціями відщеплення, які найчастіше використовуються, є такі з кислотним чи паладієвим каталізатором, особливо відщеплення у рідкому безводному фтористому водні, у безводній трифторметансульфокислоті, у розведеній чи концентрованій трифторооцтовій кислоті, каталізоване паладієм ю зо Відщеплення у ТГФ чи сумішах ТГФ-ДХМ У присутності слабкої основи, такої як морфолін, або відщеплення у суміші оцтова кислота-дихлорметан-трифторетанол. У залежності від обраних захисних груп, вони можуть бути - збережені або також можуть бути відщеплені за умов проведення реакції відщеплення. Часткове зняття захисту М з пептиду може також бути потрібним у разі необхідності проведення певних реакцій одержання похідних.
Пептиди, деалкіловані з М-кінця, можуть бути одержані: а) шляхом приєднання відповідних ре)
М,М-діалкіламінокислот у розчині або на полімерній основі, Б) відновлювальним алкілуванням іммобілізованого «Е на смолі пептиду у суміші ТГФ/196 оцтової кислоти МасмМмВНуз та відповідним альдегідом чи кетоном, с) гідрогенуванням пептидів у розчині у присутності альдегіду або кетону та Ра/с.
Різні описані у цьому винаході амінокислоти, що не трапляються у природі, можуть бути одержані із комерційних джерел або синтезовані із комерційно-доступних матеріалів з використанням методів, відомих « фахівцям уданій галузі. Комерційно-доступними вихідними матеріалами є азетидин-2-карбонова кислота, з с З-метил-Ї -пролін, 5-метил-і -пролін, і Вос- або Етос-захищений 3,4-дегідропролін (АСКО5, МОМАВІОСНЕМ,
ВАСНЕМ). Цис- та транс-4-фторпролін можуть бути одержані за методом, описаним Рапавзгік та ін. (М.Рапавік, з Е.5.Ебрегагаї, А.5.Едівоп, О.К.РоучеїЇ, К.Т.Каїпез, Іпі. 9. Рерііде Ргоїеіп Кез., 44, 1994, 262-269) із гідроксипроліну.
Сполуки за цим винаходом можуть бути використані для інгібування або іншого лікування щільних пухлин (наприклад, пухлин легенів, грудної залози, товстої кишки, простати, сечового міхура, прямої кишки, або їх ендометріальних пухлин) або гематологічних злоякісних утворень (наприклад, лейкемії, лімфоми) шляхом введення сполуки ссавцю.
Ме. Особливою перевагою нових сполук є те, що вони мають більшу стійкість проти ферментативного розкладу, -І ніж Доластатин-15.
Введення може бути здійснено будь-яким шляхом, який є звичайним для фармацевтичних, бажано
Ш- онкологічних, агентів, включаючи пероральні та парентеральні шляхи, такі як підшкірний, внутрішньовенний, сп внутрішньо м'язовий та внутрішньочеревний.
Сполуки можуть бути введені самі або у формі фармацевтичних композицій, що містять сполуку формули разом з фармацевтичне прийнятним носієм, придатним для потрібного шляху введення. Такі фармацевтичні в Композиції можуть бути комбінованими продуктами, тобто можуть містити інші терапевтичне активні інгредієнти.
Доза, що вводиться ссавцю, повинна містити ефективну для інгібування пухлини кількість активного
Ф) інгредієнта, яка залежить від звичайних факторів, у тому числі біологічної активності конкретної сполуки, ицо ка використовується; шляху введення; віку, стану здоров'я та ваги тіла пацієнта; природи та ступеню виявлення симптомів; періодичності лікування; введення інших препаратів; та бажаного ефекту. Типова денна доза бо становить приблизно від 0,5 до Б5Оміліграм на кілограм ваги тіла при пероральному введенні і приблизно від 0,05 до 20 при парентеральному введенні.
Нові сполуки можуть бути введені у вигляді звичайних твердих чи рідких фармацевтичних лікарських форм, наприклад, таблеток без покриття або з (плівковим) покриттям, капсул, порошків, гранул, супозиторіїв чи розчинів, їх виготовлення здійснюють у звичайний спосіб. Активні сполуки при цьому можуть перероблятись із 65 звичайними фармацевтичними допоміжними речовинами, такими як зв'язуюче для таблеток, наповнювачі, консерванти, розпушувальні засоби для таблеток, регулятори течії, пластифікатори, змочувальні агенти,
диспергуючі агенти, емульгатори, розчинники, композиції з подовженим строком виділення, антиоксиданти та/або газами-пропелентами (див. Н.БисКег та ін( РІагтасеціїзсне Тесппоіодіе, ТНіете Мепад, Зийоай, 1978). Лікарські форми для введення, одержані таким чином, звичайно містять 1-9095 мас. активної речовини.
Наведені нижче приклади призначені для ілюстрації винаходу. Протеїногенні амінокислоти у прикладах скорочено позначаються з використанням відомого трибуквеного коду. Інші використані скорочення: Ме »маї -
М.М-диметилвалін, Мемаї - М-метилвалін.
А. Загальні процедури
Ї. Пептиди, що описані у пункті 7 формули винаходу, є або синтезованими шляхом класичного синтезу у 7/0 розчині з використанням стандартної 2- та Вос-методики, як було описано вище, або стандартними методами твердо фазного синтезу з використанням методик введення Вос- та Етос-захисних груп. а) Цикл синтезу за методикою використання ЕГтос-захисної групи. 1. Промивка ДМФ. 1хіхв 2.209565 піперидичуу ДМФ Іх4хв 3. 2095 піперидинуу ДМФ 1х16бхв. 4. Промивка ДМФ. 5Бхіхв 5. Додання попередньо активованої захищеної амінокислоти (активація 1 еквівалентом ТВТИ та 5 еквівалентами ПІРЕА у ДМФ);
Реакція приєднання пептиду 1хбіхв б. Промивка ДМФ Зхіхв 7. Якщо ступінь перетворення неповна, повторення реакції приєднання (назад до 5) 8. 1095 оцтового ангідриду у ДМФ 1хвхв 9. Промивка ДМФ Зхіхв 10. Назад до 2 сі
ВОР-СІ та РуВгор використовували як реагенти для приєднання амінокислот після М-метил амінокислот. Час (8) реакції відповідно збільшували, включаючи подвійні реакції приєднання. При синтезі у розчині для цього типу реакції сполучення найбільша перевага надається використанню Вос-захищеного М-карбоксіангідриду (МСА) амінокислоти, 72-захищеного ю зо М-карбоксіангідриду (МСА) амінокислоти, або півалоїлхлориду, відповідно, у якості агента конденсації.
ІЇ. Відновлювальне алкілування М-кінця в.
Вилучають захисні групи на М-кінці пептидної смоли, одержаної за методикою Аїа (етапи 2-4 у Аа), а потім їм- проводять реакцію з З-кратним молярним надлишком альдегіду чи кетону у суміші ДМФ/195 оцтової кислоти при доданні З еквівалентів МасМмВНуз. Після повного проходження реакції (негативний тест Кайзера) смолу кілька ре) разів промивали водою, ізопропанолом, ДМФ та дихлорметаном. «
Відновлювальне алкілування у розчині може бути здійснено, наприклад, шляхом проведення реакції пептидів, фрагментів пептидів, або амінокислот зі знятим на М-кінці захистом з відповідними альдегідами чи кетонами з використанням МасмюмВнН»з або водню-Ра/с.
ІП. Доопрацювання пептидної смоли, одержаної, як описано у |Б та ЇЇ. «
Пептидну смолу сушили при зменшеному тиску, а потім піддавали обробці сумішшю трифторооцтової пу с кислоти (ТРА) з водою (95:5) протягом 1,5 години (У/аде, Тгтедеаг, Ножшага БРіогеу Етос МУогкепор Мапциаї,
Меїрошигпе 1985). Після цього смолу відокремлювали на фільтрі та промивали трифторооцтовою кислотою (ТЕА) з та ДХМ. Фільтрат та промивну рідину концентрували, і пептид осаджували доданням діетилового ефіру. Після охолодження на льодяній бані осад відокремлювали на фільтрі, розводили у З09б-ній оцтовій кислоті та ліофілізували. ї» ІМ. При використанні о-хлортритильної смоли (поставлена фірмою ВіопеїЇаз) суспензію пептидної смоли у суміші оцтової кислоти/трифторетанолу/дихлорметану (1:1:3) перемішували при кімнатній температурі протягом ме) 1 год. Після цього смолу відокремлювали на фільтрі з відсмоктуванням та ретельно промивали -І відщеплювальним розчином. Об'єднані фільтрати концентрували під вакуумом та обробляли ефіром. Осад твердої речовини, що утворився, вилучали фільтруванням чи центрифугуванням, промивали діетиловим ефіром - та сушили при зниженому тиску. с М. Очищення та характеризування пептидів
Очищення здійснювали гель-хроматографією (ЗЕРНАЮЕХ 0-10, 5-15/1096 НОАс, ЗЕРНАОЕХ І Н2гО/МЕеОН) та/або хроматографією при середньому тиску (стаціонарна фаза: НО-БІЇ. С-8, 20-45 мікрон, 10бангстрем; рухома 5Б фаза: градієнт з А - 0,195 трифторооцтова кислота/вода, В - 0,195 трифторооцтова кислота/Меон), або препаративною рідинною хроматографією високого тиску (стаціонарна фаза: (Ф. ММаїегз Оепйа-Рак С-18, 15мікрон, 1ООангстрем; рухома фаза: градієнт з А - 0,195 трифторооцтова ко кислота/вода, В - 0,195 трифторооцтова кислота/меон).
Ступінь чистоти одержаних продуктів визначали методом аналітичної рідинної хроматографії високого тиску во (стаціонарна фаза: 100 2,1тт ММУрАС (С-18,300ангстрем; рухома фаза: градієнт ацетонітрил-вода, буферизована 0,195 трифторооцтової кислоти, 40").
Аналіз проводили методами мас-спектрометрії з бомбардуванням швидкими атомами та ЯМР-спектроскопії.
В. Специфічні методи
Приклад 1 (Амінокислотна послідовність Мо 1) 65 Мема!-МаІ-Мемаї!-Рго-І -азетидиніл-2-карбоксамід
Проводили реакцію 0,53г Етос-КІМК-смоли (ступінь заміщення 0,4бмоль/г), що відповідає розміру порції
О,25моль, як описано у АйПа, з О,4моль кожного із:
Етос-І -азетидин-2-карбонової кислоти
Етос-Рго-ОН
Етос-МеМа!І-ОН
Етос-МаІ-ОСН
Етос-МаІ-ОСН
Проводили реакцію приєднання амінокислоти, наступної за М-метиламінокислотою, з використанням РуВгор у якості агента приєднання, шляхом подвійного приєднання. Після завершення повторюваних циклів синтезу 7/0 проводили зняття захисних груп М-кінця пептидної смоли (етапи 2-4 у Аа), а потім реакцію з водним розчином формальдегіду, як описано у АЇЇ, і сушили при зниженому тиску. Одержану смолу піддавали процедурі відщеплювання у трифторооцтовій кислоті, як описано у А. Сировий продукт очищали методом препаративної хроматографії середнього тиску, одержуючи 5мг потрібного чистого пептиду (10-4095 А за 1Охв.; 40-9095 А за 200хв.). Додатковий аналіз сполуки проводили шляхом мас-спектрометрії з бомбардуванням швидкими атомами 75 ФМяНнІ - 537,37).
Приклад 2 (Амінокислотна послідовність Мо 1)
Ме»маї! МаІ-МемМа!-Рго-3,4-дегідропролілбензиламід а) 2-МеМаІ-Рго-ОМе 66,25г (250моль) 2-МемагонН розчиняли у 250мл сухого дихлорметану. Після додання 36,41мл (262,5моль) триетиламіну реакційну суміш охолоджували до -257С і додавали 32,27мл (262,5моль) півалоїлхлориду. Після перемішування протягом 2,5 годин до реакційної суміші додавали 41,89г (250моль) Н-Рго-ОМехнсі у 250мл дихлорметану, нейтралізованого 36,41мл (262,5моль) триетиламіну при 0"С. Продовжували перемішування протягом 2 годин при -25"С та протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розводили дихлорметаном і ретельно промивали насиченим водним розчином МансСоОз(Зх), водою (1х), 590 лимонною су 28 Кислотою (Зх) і насиченим водним розчином Масі. Органічну фазу зневоднювали над сульфатом натрію і упарювали до сухого залишку. Залишок (91,24г) перемішували протягом ночі з петролейним ефіром і і9) фільтрували. Одержували 62,3г продукту. в) Н-МеМаІ-Ро-ОМе 48,9г (130моль) 2-МеМаІ-Рго-ОМе розчиняли у 49Омл метанолу. Після додання 10,9мл (1ЗОмоль) ю Концентрованої хлористоводневої кислоти і 2,43г 1096паладію на деревному вугіллі реакційну суміш гідрогенували. Після фільтрування та упарювання до - сухого залишку одержували 36,43г продукту. рч- с) 2-МеМаІ-Рго-ОМе 18,1г (ббмоль) Н-МемМаІ-Ргоо-ОМе, 21,6г (78в8моль) 7-МаІ-М-карбоксиангідриду і 22,вмл (13Омоль) о Ддіізопропілетиламіну перемішували у 110мл ДМФ при 407С протягом 2 годин. Після упарювання ДМФ додавали «Її дихлорметан і органічну фазу промивали насиченим водним розчином Мансо»з (Зх), водою (1хХ), 595 лимонної кислоти (Зх) і насиченим розчином Масі. Органічну фазу зневоднювали над сульфатом натрію і упарювали до сухого залишку. Одержували продукт (29,3г) у вигляді в'язкої маслянистої рідини. « а) Н-МаІ-МеМаІ-Рго-ОМе 29,3г (61,бмоль) 2-МеМаІ-Рго-ОМе розчиняли у 230мл метанолу. Після додання 1,15г 1095 паладію на - с деревному вугіллі реакційну суміш гідрогенували. Після фільтрування та упарювання до сухого залишку ц одержували 21,96г продукту. "» є) 7-Маі-МаІ-МемаІ-Рго-ОМе 15,29г (б1імоль) 2-МаІ-ОН і 21,96г (бімоль) Н-МаІ-МемМаІ-Рго-ОМе розчиняли у бібмл дихлорметану та охолоджували до О "С. Після додання 8,1бмл (73,2моль) М-метилморфоліну, 2,77г (20,Змоль) НОВітТа 11,74г «г» (бТмоль)
ЕССІ реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, розводили дихлорметаном і б ретельно промивали насиченим водним розчином МансСоОз (Зх), водою (1х), 590 лимонною кислотою (ЗХ) і -І насиченим розчином Масі. Органічну фазу зневоднювали над сульфатом натрію і упарювали до сухого залишку, одержуючи 31,96г продукту. 7 9 7-Маі-Уаі-Мемаі-Рго-ОН сл 31,96г (57моль) 2-МаІ-МаІ-МеМаІ-Рго-ОМе розчиняли у 250мл метанолу і додавали 102,бмл (102,бмоль) 1М водного розчину ГІОН. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 24 годин додавали воду і метанол упарювали при зниженому тиску. Водну фазу екстрагували тричі етилацетатом, встановлювали рН 2 при 4 "С, і екстрагували тричі етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти зневоднювали над сульфатом натрію і розчинник випарювали при зниженому тиску, одержуючи 30,6бг твердої речовини білого кольору.
Ф, 9) МеоМаІ-МаІ-МемМаіІ-Рго-ОН ко М,М-диметильований тетрапептид у кислій формі одержували із 7-захищеного тетрапептида у кислій формі шляхом гідрогенування 2-захисної групи з послідуючим доданням до гідрогенуючої суміші водного розчину бо формальдегіду для одержання потрібного продукту з майже кількісним виходом.
Р) Ме»Ма!І-МаІ-МемМа!І-Рго-3,4-дегідропролінметиловий ефір 3,38г. МеоМаІ-МаІ-МеМаІ-Ргто-ОН (7,27моль) і 0,925г 3,4-дегідропролінметилового ефіру гідрохлориду (7,27моль) розчиняли у 75мл сухого дихлорметана. Додавали при 4 "С 0,975мл М-метилморфоліну (8,72моль), 0,332г НОВІ (2,4Змоль) і 1,4г ЕОСІ (7,27моль). Після перемішування протягом ночі при кімнатній температурі 65 додавали дихлорметан і органічну фазу промивали три рази насиченим розчином бікарбонату натрію і один раз водою. Органічний шар екстрагували 596 водним розчином лимонної кислоти. Встановлювали значення рн кислого водного шару 8 за допомогою 1Н Маон і екстрагували 4 рази дихлорметаном. Після зневоднювання над сульфатом натрію і упарювання при зниженому тиску одержували 2,82г пентапептиду метилового ефіру.
К) Ме»МмаІ-МаІ-Мемаї!-Рго-3,4-дегідропролінбензиламід
Проводили реакцію розчину 2,Ог дегідропроліну, що містив пентапептиду метиловий ефір, у 20мл метанолу, з 4,бмл 1Н розчину ПОН при кімнатній температурі. Після завершення реакції (контроль методом тонкошарової хроматографії) додавали воду, метанол упарювали і сполуку ліофілізували із води. Одержували білий порошок, який розчиняли у Збмл дихлорметану і додавали 0,388мл (3,55моль) бензиламіду. Після додання 0,47бмл
М-метилморфоліну (4,2бмоль), 0,163г НОВІ (1,19моль) та 0,684г ЕОСІ (3,55моль) при 4 "С, реакційну суміш 7/0 перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Додавали дихлорметан і органічну фазу промивали З рази насиченим розчином бікарбоната натрію і один раз водою. Органічний шар екстрагували двічі 590 лимонною кислотою. Значення рН кислого водного шару доводили до 9 за допомогою 5Н Маон і екстрагували 4 рази дихлорметаном. Після зневоднювання над сульфатом натрію і упарювання розчинника при зниженому тиску одержували бООмг сирого пентапетида бензиламіда. З0Омг цього сирого продукту піддавали подальшій очистці 7/5 Методом рідинної хроматографії середнього тиску (0-1095 А за 5, 10-25965 А за 10, 25-9095 А за 450), одержуючи 92мг аналітично чистого продукту. Сполуку додатково аналізували методом мас-спектрометрії з бомбардуванням швидкими атомами (МАНІ - 639,4).
Згідно з прикладами 1 та 2 були одержані та можуть бути одержані такі продукти:
З. Хаа Маї Хаб Рго Хас 20 4. Хаа маї Хар Рго Хай 5. Хаа Маї Хаь Рго Хає б. Хаа ма! Хаь Рго Хаї сч 25 о 7. Хаа ма! Хаь Рго Хазд 8. Хаа Ма! Ха Рго Хай 9. Хаа Ма! Ха Рго Хаї юю 30 їч- 10. Хаа Маї Хаб Рго Хак ча 11. Хаа Маї Хаь Рго Ха! (Се) 12. Хаа Маї Ха Рго Хат 35 « 13. Хаа Ма! Хаб Рго Хап 14. Хаа Ма! Хаь Рго Хао « 15. Хаа Ма! Хаб Рго Ха 40 р ші с 16. Хаа МУаї Хаь Рго Хад . "» 17. Хаа Маї Хаб Рго Хаг 18. Хаа Ма! Хаь Рго Ха ть 19, Хаа маї Хаб Рго Хаї (22) -І - 50 сл
Ф) іме) 60 б5
20. Хаа Маї Хаб Рго Хац 21. Хаа Маї Хаь Рго Хам 222. Хаа Ма! Хаь Рго Ха 23. Хаа Ма! Хаь Рго Хах 24. Хаа Ма! Ха Рго Хау 7 25. Хаа Ма! Хаб Рго Ха; 268. Хаа Ма! Хаб Рго Хра 27. Хаа Ма! Хаб Рго Хр т 28. Хаа Ма! Хаь Рго Хьс 29. хра Ма! Хаь Рго Хаг 30. Хва ма! Хай Рго Хаг 7 31. Хаа Маї Хаб Рго Хсх 32. Хаа Ма! Хаб Рго Хсу зв 33. Хаа Пе Хаб Рго Хаг о 34. Хаа ХЬБі Хаь Рго Хаг 35. Хаа Маї Хбі Рго Хаг зо 36. Хаа Ма! Хба Рго Хаг й 37. Хаа Ма! Хаб Рго Хрі Кк 38. Хаа Ма! Хар Рго ХЬК с з5 39. Хаа Маї Ха Рго ХрІ « 40. Хаа Ма! Ха Рго Хот 41. Хаа Маї Ха Рго Хбп « 0 82. Хаа Маї Хаб Рго Хо - - 43. Хаамаї Ха Рго Хбр 2 44, ХвамаїХаб Рго Хба 45 45. Хаа ма! Хаь Рго Хьг й 46. Хаа Ма! Хаь Рго Хб5 - 47. Хаа Ма! Хаь Рго Хбві -0 20 48. Хаа Ма! Хар Рго Хри сл 49. Хаа Маї Хаь Рго Хбу 50. Хаа Маї Хаь Рго Хо 51. Хаа маї Хаь Рго Хрх о 52. Хаа Ма! Хаб Рго Хбу ко 60 б5
53. Хаа Ма! Хаб Рго Хб2
БА. Хаа Уа! Хаь Рго Хса ? ББ, Хаамаї Ха Рго Хсь 56. Хаа Ма! Хар Рго Хсс 57. Хаа Ма! Хай Рго Хса вв, Хаа Ма! Хаь Рго Хае 59. Хаа Маї Хаь Рго Хеї бо. Хаа Ма! Хаб Рго Хсо 7 61, Хаамаї Хаб Рго Хсп 62. Хаа Ма! Хаб Рго Хсі 63. Хаа Маї Хаб Рго Хек 7 84, Хаамаї Хаь Хсп Хсо 65. Хаа Ма! Хаь Хсп Хак 66. Хаа Ма! Хаб Хсп Хад с 7 67. Хаа Маї Хаб Хсп Хаг о 68. Хаа Ма! Хаь Хсп Хау 69, Хаа ма! Хар Хср Хак о 7 70. Хаа Маї хаб Хер Хад ї- 71. Хав маї Хаб Хор Хаг - зв 72. Хаа Ма! Хаб Хер Хау їй 73. Хаа Ма! Ха Рго Хсп Хсг 74. Хаа Ма! Хаб Рго Хсп Хсв « ю 75. Хаа Ма! Хаб Рго Хсп Хсі З7З с 76. Хаа Ма! Хай Ро Хсп Хси ;» 77. Хаа маї Хаб Рго Хсп Хсм 78. Хаа Ма! Хаь Рго Хсд Хег т- 79. Хаа Ма! Хаб Рго Хсо Хсв
Ф 80. Хаа Маї Хаь Рго Хса Хсі й во 81. Хаа Маї Хаб Рго Хед Хси сп 82. Хаа Ма! Хаб Рго Хса Хсу 83. Хаа Маї Хаб Рго Хсу: Хсг тв 84. Хаа Маї Хаь Рго Хом Хез (ФІ 85. Хаа Маї Хаь Рго Хсм Хсі ко 60 65
86. Хаа Маї Хаб Рго Хом Хои 87. Хаа Ма! Хаб Рго Хсм Хсм ? 88. Хаа маї Хаь Рго Хом ОСН, 89. Хаа ма! Хаб Рго Хсі 90. Хаа Ма! Хаь Рго Хст 91. Хаа Ма! Хаб Рго Хсг 92. Хаа Маї Хаб Рго Хаа
І приклад Мо-аналіз з бомбардуванням швидкими атомами (Мо) (Мол. вага (визначена)) 7 вові
Таблиця сч о ю -
Символи Хаа у короткому описові мають такі значення: о
Хаа: М,М-диметилвалін со
Хар : М-метилвалін «І - с з т» (е)) -І -І 50 сл (Ф) ко бо б5 й - я о сн,
Хас: о й М тен,
Хаа: о нс
Хо зро,
Хає: о не . се о
М сус» :
З
;, о їч- хХає: сн, їм- (Се)
Ж «І рах М
З «
Й Ї ІФа ч с
Хавч: з 29 не т і сн,
Ф май МАХ -1 ж - 50 Хан: Го) н.с З сл
Н,
М М о сн ко) Хаї: о н.с 3 60 б5
М
Хм з
Хак: о не 70 ч
М
7 ик,
Хаї;: о нс їх
М М о 7 7,
Хат: | Го) не с о сн, рай М ю 3о о сн, ї-
Хап: сн, їм о) « ие 7 ї « о 4 з з ен с хХао: А з 7 но во ра чі о сн - Хар: бно з - 50 сл хх не
М р Бач З (Ф) Е з з Хаа: о не бо б5
ХА л . сн,
Хаг: в; сн,
З г й Хав: о! в, - й я р М хає: | в) ІФ с о де зо р М й
Хацй: о І - (се) хх « й М М « є 70 Хах: в) - з у. н.с їх р М
Ге) -І Хам: в; сн, -0..50 сп Її ча о у й лава ю Хах: о З бо ч- о, й Мен дв Хату: о З це:
Хаст: о!
АТО
15 Хва: в) Он,
Ех що В М СН,
ХхЬЬ: о ІФ, сч 25 | о сн, ря М ю ї-
Хве: о ІФ м . . (г) хвра: М,М-диметилізолейцин «
Хве: М,М-диметил-трет.бутил-гліцин « дл ХЕ М-метилізолейцин З с з» Ха: М-метил-2-трет.бутип-гліцин
КН: 2-трет.бутипгліцин
ЧК»
Ф й Е - 50 сл р М ру
Хрі: о не
ГФ) З т 60 б5
Е
СН, рай М АЖ
ЕС,
ХК: о нс
Е а, сн, хь1: о н.с й
Е
. | сч най М. их щі
Е сн,
ХьЬт: о н.с ю
Е їч- ч-
Ге) й М « і пт,
Хва: о ну « с 40 Е - з т 45 р М сн,
Ф о "сн, -1 Хро: сн, - 50 сп є не (Ф) ра че
По) Сн
Хр: не бо 65
Е
; не луку
Е сн 70 Хра: о не З
Е р М сн,
ХЬЕ: о і
Е й с о я й КО . Іо) зо ХЬ5: (9) Он, ща / Ф " « ра -- 4
ХЕ: ге) - с :» й сн в 45 од З
Се) М М ен - Хра: З - 20 о сл рах М сн, ва о ХвБу: о; н.с ко 60 - М
ГОГосн,
Хром: в) н.с 65
М т І а ї Кк
Хьх: о; н,с 70 сн, й АЖ
У сен,
Хву: о не , сн, рі У сн,
ХЬх: (о; н.с но сч
М З й ук, о
Хса: о; н.с сн, ю не й - з ке,
Хе: в) н,С сн, З о « р М - с - хз» Хсес: сн, о) їх ід А -І -0.20 хса: о сл
А со о хХсе: о О. сн
ГІ З
60
Ло
ХеСЕ: Ге! в, 65 шк в) т,
Хе: сн, ра ТО
Ххсьв: о т
АКА
- М
Хсі: о хек: 3,4-дегідропролін-адамантил(1)-амід сч й о и
ІС в) 7 ай о ї- (ге) т З ря М
Хст: а! З - с
І» Хеп: 3,4-дегідропролін м 45 КХосо: 3,4-дегідропролінамід
Ф Хер: | -тіазолідин-4-карбоніл -І - Хед;: 4-фторопролін сп
СН, о й г, о - М ит
М Сн во Хсх: що З б5 сн, н
З сн,
М т- М тон,
Хсе5: о
КИМ
Хсе: | о сн, 2 не - Я М ие
Хси: ; р сн З сч о | (о) сн зм
Хсу: не о -
Хом: І -азетидин-2-карбоніл о « -
М СН
-ш-ї М З « фо Н З с Хех: о сн, з
У їз
М СН
Ф Щ - М -3 - і о Шо М ще Хсу: сн, сп х я.
М М Н о ; хх ен о Хсе: се сн, н бо б5
Е рах М и СН
Ми поптатни н
Хаа: о сн,
Сполуки за цим винаходом можуть бути перевірені на протиракову активність за звичайними методами, включаючи, наприклад, описані нижче методи.
А. Метод перевірки іп міїго.
Цитотоксичність вимірювали згідно зі стандартною методологією для ліній прилипаючих клітин, таких як т аналіз мікро культур з використанням тетразолію (МТТ). Детальний опис цього аналізу був опублікований (АПеу
М.С. та ін., Сапсег Кезеагсі, 48: 589-601, 1988). Культури клітин пухлини на стадії експоненціального росту, таких як клітин НТ-29 карциноми прямої кишки або І Х-1 пухлини легенів, використовували для одержання культур на планшетах для титрування. Клітини висівали при щільності 5000-20000 клітин на лунку на 96-луночні планшети (на 150мкл середовища), і вирощували протягом ночі при 37"С. Додавали сполуки, що аналізуються, 7 серіями з 10-кратним розведенням від 10 7 М до 1079 М. Після цього клітини інкубували протягом 48 годин.
Для визначення кількості життєздатних клітин у кожній лунці додавали барвник МТТ (5Омкл розчину 3-(4,5-диметилтіазол-2-іл)-2,5-дифенілтетразолій бромиду у сольовому розчині з концентрацією Змг/мл). Цю суміш інкубували при 37"С протягом 5 годин, після чого до кожної лунки додавали 5Омкл 2595 ДСН, рН 2. Після сч інкубування протягом ночі вимірювали поглинання кожної лунки при 550 нм за допомогою пристрою для проведення імуноферментного аналізу на твердих носіях (ЕЕГ ІЗА). Розраховували середні значення ж (о) середньоквадратову помилку для даних від реплікованих лунок, використовуючи формулу для 905 Т/С (90 життєздатних клітин після обробки/контрольний дослід).
Оптична густина клітин після обробки ю
Оптична густина контрольних клітин х 100905 - 90 Т/с
Концентрацію аналізуємої сполуки, при якій ступінь інгібування росту клітин . (Т/С) становила 50905, о позначали як величину ІСвоП їч-
Сполука за прикладом ІСво (МІ І«о) 1 вх106 «т 2 1х109 61 2х108 64 2х108 « 88 4 х 108 89 вх10-8 - с "» В. Метод перевірки іп мімо. " Сполуки за даним винаходом було піддано додатковому аналізу шляхом проведення доклінічних випробувань на активність іп мімо, яка є показником їх клінічної придатності. Такі тести було проведено з голими мишами, яким було трансплантовано (ксенотрансплантовано) пухлинну тканину, бажано людського ве походження, як це відомо фахівцям у даній галузі. Оцінювали протипухлинну ефективність сполук, що
ФО тестуються, після їх введення мишам-носіям ксенотрансплантатів.
Більш конкретно, пухлину грудної залози людини (МХ-1), яку було вирощено у голих мишей, що не мали і вилочкової залози, трансплантували новим мишам-реципієнтам, використовуючи фрагменти пухлини розміром -І 20 біля 5Омг. День трансплантування позначали як день 0. Через період від шести до десяти днів мишам, розбитим на групи по 5-10 мишей для кожної дози, вводили сполуки, що випробовувались, шляхом внутрішньовенних сл ін'єкцій. Сполуки вводили кожного другого дня протягом трьох тижнів, дозами по 1-100мг/кг ваги тіла. Діаметр пухлини і вагу тіла вимірювали двічі на тиждень. Об'єм пухлин розраховували, використовуючи діаметри, визначені за допомогою штангенциркуля з ноніусом, за формулою: (довжина х ширина?) / 2 - мм? об'єму пухлини
ГФ) Для кожної групи, що одержували лікування, розраховували середній об'єм пухлин, і для кожної групи визначали значення Т/С порівняно з контрольними групами мишей з пухлинами, які не одержували лікування. ді Нові сполуки мають добрі інгібуючі властивості по відношенню до пухлин.
ПЕРЕЛІК АМІНОКИСЛОТНИХ ПОСЛІДОВНОСТЕЙ
60 (2) ЗАГАЛЬНА ІНФОРМАЦІЯ () ЗАЯВНИК: (А) ВАЗЕ АКіепдезеїІзспай (В) ВУЛИЦЯ: Сагі-Возсп-5ігаззе 38 (С) МІСТО: І пдм/ідвзпатеп б5 (Е) КРАЇНА: Федеративна Республіка Німеччина
(Р) 2Р: 0-67056 (б) ТЕЛЕФОН: 0621/6048526 (Н) ТЕЛЕФАКС: 0621/6043123 (І) ТЕЛЕКС: 1762175170 (ї) НАЗВА ВИНАХОДУ: Нові пептиди, їх одержання та використання (її) КІЛЬКІСТЬ ПОСЛІДОВНОСТЕЙ: 5 (м) ФОРМА, ПРИДАТНА ДЛЯ КОМП'ЮТЕРНОГО ЗЧИТУВАННЯ (А) ТИП НОСІЯ: Дискета, 3,5 дюйма, 2 ПО 70 (В) комп'ютер: ІВМ-АТ-сумісний, процесор 80286 (С) ОПЕРАЦІЙНА СИСТЕМА: М5-0О5 версія 5.0 (Б) ПРИКЛАДНА ПРОГРАМА: УуогаРепесі
ІНФОРМАЦІЯ ПРО АМІНОКИСЛОТНУ ПОСЛІДОВНІСТЬ Мо 1: () ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛІДОВНОСТІ: (А) ДОВЖИНА: 5 амінокислот (В) ТИП: амінокислота (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид (хі) ОПИС АМІНОКИСЛОТНОЇ ПОСЛІДОВНОСТІ: ПОСЛІДОВНІСТЬ Мо 1
Хаа Маї Хаа Ріо Хаа (2) ІНФОРМАЦІЯ ПРО АМІНОКИСЛОТНУ ПОСЛІДОВНІСТЬ Мо 2: () ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛІДОВНОСТІ: (А) ДОВЖИНА: 5 амінокислот (В) ТИП: амінокислота сч (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид і) (хі) ОПИС АМІНОКИСЛОТНОЇ ПОСЛІДОВНОСТІ: ПОСЛІДОВНІСТЬ Мо 2
Хаа Не Хаа Рго Хаа (2) ІНФОРМАЦІЯ ПРО АМІНОКИСЛОТНУ ПОСЛІДОВНІСТЬ Мо 3: ю зо () ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛІДОВНОСТІ: (А) ДОВЖИНА: 5 амінокислот - (В) ТИП: амінокислота М (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид ісе) (хі) ОПИС АМІНОКИСЛОТНОЇ ПОСЛІДОВНОСТІ: ПОСЛІДОВНІСТЬ Мо З «Е
Хаа Хаа Хаа Рго Хаа (2) ІНФОРМАЦІЯ ПРО АМІНОКИСЛОТНУ ПОСЛІДОВНІСТЬ Мо 4: () ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛІДОВНОСТІ: (А) ДОВЖИНА: 5 амінокислот « (В) ТИП: амінокислота з с (Б) ТОПОЛОГІЯ: лінійна . (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид и? (хі) ОПИС АМІНОКИСЛОТНОЇ ПОСЛІДОВНОСТІ: ПОСЛІДОВНІСТЬ Мо 4
Хаа Маї Хаа Хаа Хаа (2) ІНФОРМАЦІЯ ПРО АМІНОКИСЛОТНУ ПОСЛІДОВНІСТЬ Мо 5: ї5» () ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛІДОВНОСТІ: (А) ДОВЖИНА: 6 амінокислот
Ме, (В) ТИП: амінокислота -І ТОПОЛОГІЯ: лінійна (ї) ТИП МОЛЕКУЛИ: пептид ш- (хі) ОПИС АМІНОКИСЛОТНОЇ ПОСЛІДОВНОСТІ: ПОСЛІДОВНІСТЬ Мо 5 сп Хаа Маї Хаа Рго Хаа Хаа
Claims (2)
- Формула винаходу(Ф) 1. Пептиди формули І: ГІ в'вгм-снХ-Со-А-В-О-Б-(Р) 2К, де В! означає метил, етил або ізопропіл; 60 В? означає водень, метил або етил; В!-М-82 разом можуть утворювати піролідинове кільце; А означає залишок валілу, ізолейцилу, лейцилу, 2-трет-бутилгліцилу, 2-етилгліцилу, норлейцилу або норвалілу; В означає залишок М-метил-валілу, -лейцилу, -ізолейцилу, -норвалілу, -норлейцилу, -2-трет-бутилгліцилу, 65 -З-трет-бутилаланілу або -2-етилгліцилу; Ор означає залишок пролілу, 3,4-дегідропролілу, 4-фторопролілу, 4,4-дифторопролілу, азетидин-2-карбонілу,гомопролілу, З-метилпролілу, 4-метилпролілу, 5-метилпролілу або тіазолідин-4-карбонілу; Е означає залишок З,4-дегідропролілу, 4-фторопролілу, З-метилпролілу, 4-метилпролілу, азетидин-2-карбонілу або 4,4-дифторопролілу; Е означає залишок валілу, 2-трет-бутилгліцилу, ізолейцилу, лейцилу, 2-цикпогексилгліцилу, норлейцилу, норвалілу, неопентилгліцилу, аланілу, др апанілу або аміноізобутироїлу; Х означає алкіл (бажано Со в), циклопропіл або циклопентил; Ї означає 0 або 1; і 70 К означає алкоксигрупу (бажано С. .4), бензилоксигрупу або заміщену чи незаміщену амінофупу; та їх солі з фізіологічно прийнятними кислотами.
- 2. Фармацевтична композиція з протипухлинною активністю, яка включає активний інгредієнт на основі пептиду та фармацевтично прийнятний носій, яка відрізняється тим, що як пептид вона включає принаймні одну сполуку за п.1 в терапевтично ефективній кількості.З. Спосіб лікування пухлини у ссавця, який включає введення ссавцю пептиду, який відрізняється тим, що як пептид використовують принаймні одну сполуку за п.1 в терапевтично ефективній кількості. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 6, 15.06.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. У р с щі 6) ів) у у (Се) «- . и? щ» (о) -і -і сл іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/472,453 US5831002A (en) | 1992-05-20 | 1995-06-07 | Antitumor peptides |
| PCT/EP1996/002393 WO1996040752A1 (en) | 1995-06-07 | 1996-06-03 | Novel dolastatin derivatives, their preparation and use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA46775C2 true UA46775C2 (uk) | 2002-06-17 |
Family
ID=23875567
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98010070A UA46776C2 (uk) | 1995-06-07 | 1996-06-03 | Пептиди, фармацевтична композиція з протипухлинною активністю та спосіб лікування пухлин у ссавців |
| UA98010069A UA46775C2 (uk) | 1995-06-07 | 1996-06-03 | Пептиди, фармацевтична композиція з протипухлинною активністю та спосіб лікування пухлин у ссавців |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA98010070A UA46776C2 (uk) | 1995-06-07 | 1996-06-03 | Пептиди, фармацевтична композиція з протипухлинною активністю та спосіб лікування пухлин у ссавців |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5831002A (uk) |
| EP (2) | EP0871656B1 (uk) |
| JP (2) | JP4221062B2 (uk) |
| KR (2) | KR100437985B1 (uk) |
| CN (2) | CN1182154C (uk) |
| AR (2) | AR003427A1 (uk) |
| AT (2) | ATE224910T1 (uk) |
| AU (2) | AU725170B2 (uk) |
| BG (2) | BG102125A (uk) |
| BR (2) | BR9609423A (uk) |
| CA (2) | CA2219818C (uk) |
| CO (2) | CO4700527A1 (uk) |
| CZ (2) | CZ293682B6 (uk) |
| DE (2) | DE69623992T2 (uk) |
| DK (2) | DK0832104T3 (uk) |
| ES (2) | ES2186783T3 (uk) |
| HR (2) | HRP960257A2 (uk) |
| HU (2) | HU228071B1 (uk) |
| IL (2) | IL122215A (uk) |
| MX (2) | MX9709147A (uk) |
| MY (2) | MY119042A (uk) |
| NO (2) | NO318384B1 (uk) |
| NZ (2) | NZ310444A (uk) |
| PL (2) | PL185762B1 (uk) |
| PT (2) | PT871656E (uk) |
| RO (2) | RO118953B1 (uk) |
| SI (2) | SI0832104T1 (uk) |
| SK (1) | SK282466B6 (uk) |
| TR (2) | TR199701545T1 (uk) |
| TW (2) | TW508357B (uk) |
| UA (2) | UA46776C2 (uk) |
| WO (2) | WO1996040751A1 (uk) |
| ZA (2) | ZA964710B (uk) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5807984A (en) * | 1995-11-09 | 1998-09-15 | Basf Aktienegesellschaft | Oligopeptides, the preparation and use thereof |
| TW474946B (en) * | 1995-12-15 | 2002-02-01 | Basf Ag | Novel compounds, the preparation and use thereof |
| US20010009901A1 (en) * | 1996-12-11 | 2001-07-26 | Basf Aktiengesellschaft Germany | Antineoplastic peptides |
| US5965537A (en) * | 1997-03-10 | 1999-10-12 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives with carbonyl and heterocyclic functionalities at the C-terminus |
| US6103698A (en) * | 1997-03-13 | 2000-08-15 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes |
| US6143721A (en) * | 1997-07-18 | 2000-11-07 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| US6015790A (en) * | 1997-10-06 | 2000-01-18 | Basf Aktiengesellschaft | Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis |
| US5985837A (en) * | 1998-07-08 | 1999-11-16 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| US6395897B1 (en) | 1999-03-02 | 2002-05-28 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Nitrile compounds useful as reversible inhibitors of #9 cathepsin 5 |
| US6420364B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-07-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
| AU775373B2 (en) | 1999-10-01 | 2004-07-29 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| US7018642B2 (en) | 2001-04-27 | 2006-03-28 | The Procter & Gamble Company | Compounds, compositions, and methods for controlling biofilms |
| AU2002359792A1 (en) * | 2001-12-18 | 2003-06-30 | Proteologics, Inc. | Methods and compositions for the inhibition of viral release |
| WO2003072754A2 (en) * | 2002-02-27 | 2003-09-04 | The Government Of The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Conjugates of ligand, linker and cytotoxic agent and related compositions and methods of use |
| WO2006013552A2 (en) | 2004-08-02 | 2006-02-09 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Articles of peptide nanostructures and method of forming the same |
| CA2607940C (en) | 2005-05-18 | 2009-12-15 | Aegera Therapeutics Inc. | Bir domain binding compounds |
| EP1924245A2 (en) * | 2005-08-19 | 2008-05-28 | Government of the United States of America, Represented by the Secretary, Department of Health and Human Services | Topical formulations of histone deacetylase inhibitors and methods of using the same |
| EP1973928A2 (en) * | 2005-10-11 | 2008-10-01 | Ramot at Tel-Aviv University Ltd. | Self-assembled fmoc-ff hydrogels |
| US8163792B2 (en) | 2006-05-16 | 2012-04-24 | Pharmascience Inc. | IAP BIR domain binding compounds |
| JP5452223B2 (ja) * | 2006-07-24 | 2014-03-26 | テトラロジック ファーマシューティカルズ コーポレーション | Ｉａｐ阻害剤 |
| CN101674835B (zh) * | 2007-04-12 | 2013-12-11 | 台湾神隆股份有限公司 | 制备加兰他敏的方法 |
| UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
| US8283372B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-09 | Tetralogic Pharmaceuticals Corp. | 2-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidine dimer as a SMAC mimetic |
| SG10201501095WA (en) | 2010-02-12 | 2015-04-29 | Pharmascience Inc | Iap bir domain binding compounds |
| CA2822556A1 (en) | 2010-12-30 | 2012-07-05 | Enanta Pharmaceuticals, Inc | Macrocyclic hepatitis c serine protease inhibitors |
| CN103380132B (zh) | 2010-12-30 | 2016-08-31 | 益安药业 | 菲啶大环丙型肝炎丝氨酸蛋白酶抑制剂 |
| US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
| EA201391756A1 (ru) * | 2011-05-27 | 2014-05-30 | Амбркс, Инк. | Композиции, содержащие, способы, включающие, и применение производных доластатина, связанных с неприродными аминокислотами |
| WO2015103490A1 (en) | 2014-01-03 | 2015-07-09 | Abbvie, Inc. | Solid antiviral dosage forms |
| MX2024002571A (es) | 2021-09-03 | 2024-03-20 | Toray Industries | Composicion farmaceutica para tratamiento y/o prevencion de cancer. |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-03-28 | Arizona Board Of Regents, Arizona State University | Cell growth inhibitory substance |
| US4879278A (en) * | 1989-05-16 | 1989-11-07 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15 |
| DK0934950T3 (da) * | 1991-08-09 | 2002-07-29 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Tetrapeptidderivat |
| CZ292612B6 (cs) * | 1992-05-20 | 2003-11-12 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Peptid s protirakovinnou aktivitou, jeho použití a farmaceutický prostředek s obsahem takového peptidu |
| US5530097A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory peptide amides |
| US5504191A (en) * | 1994-08-01 | 1996-04-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide methyl esters |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/472,453 patent/US5831002A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-06-03 TR TR97/01545T patent/TR199701545T1/xx unknown
- 1996-06-03 WO PCT/EP1996/002392 patent/WO1996040751A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-03 PT PT96918661T patent/PT871656E/pt unknown
- 1996-06-03 NZ NZ310444A patent/NZ310444A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 HU HU9801910A patent/HU228071B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 EP EP96918661A patent/EP0871656B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 EP EP96918660A patent/EP0832104B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 MY MYPI96002155A patent/MY119042A/en unknown
- 1996-06-03 MX MX9709147A patent/MX9709147A/es unknown
- 1996-06-03 CN CNB961944676A patent/CN1182154C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 DK DK96918660T patent/DK0832104T3/da active
- 1996-06-03 AT AT96918661T patent/ATE224910T1/de active
- 1996-06-03 IL IL12221596A patent/IL122215A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 BR BR9609423A patent/BR9609423A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-03 AU AU61242/96A patent/AU725170B2/en not_active Ceased
- 1996-06-03 HU HU9801817A patent/HU228073B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 AU AU61241/96A patent/AU725164B2/en not_active Ceased
- 1996-06-03 CZ CZ19973763A patent/CZ293682B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 ES ES96918660T patent/ES2186783T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 DK DK96918661T patent/DK0871656T3/da active
- 1996-06-03 KR KR1019970709063A patent/KR100437985B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 CZ CZ19973765A patent/CZ293683B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 SI SI9630539T patent/SI0832104T1/xx unknown
- 1996-06-03 AT AT96918660T patent/ATE223431T1/de active
- 1996-06-03 PT PT96918660T patent/PT832104E/pt unknown
- 1996-06-03 RO RO97-02264A patent/RO118953B1/ro unknown
- 1996-06-03 RO RO97-02254A patent/RO119783B1/ro unknown
- 1996-06-03 JP JP50013297A patent/JP4221062B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 NZ NZ310443A patent/NZ310443A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 UA UA98010070A patent/UA46776C2/uk unknown
- 1996-06-03 JP JP50013197A patent/JP3957751B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 WO PCT/EP1996/002393 patent/WO1996040752A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-03 PL PL96323723A patent/PL185762B1/pl unknown
- 1996-06-03 SK SK1653-97A patent/SK282466B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 CA CA002219818A patent/CA2219818C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 DE DE69623992T patent/DE69623992T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 ES ES96918661T patent/ES2188759T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 PL PL96323726A patent/PL185763B1/pl unknown
- 1996-06-03 CA CA002219819A patent/CA2219819C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 DE DE69623472T patent/DE69623472T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 TR TR97/01544T patent/TR199701544T1/xx unknown
- 1996-06-03 KR KR1019970709064A patent/KR100437986B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 SI SI9630550T patent/SI0871656T1/xx unknown
- 1996-06-03 IL IL12221696A patent/IL122216A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 CN CNB961944684A patent/CN1182153C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 UA UA98010069A patent/UA46775C2/uk unknown
- 1996-06-03 MX MX9709146A patent/MX9709146A/es unknown
- 1996-06-03 BR BR9609424-9A patent/BR9609424A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-04 MY MYPI96002170A patent/MY124487A/en unknown
- 1996-06-06 ZA ZA9604710A patent/ZA964710B/xx unknown
- 1996-06-06 HR HR08/472,453A patent/HRP960257A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-06-06 AR ARP960102981A patent/AR003427A1/es active IP Right Grant
- 1996-06-06 HR HR08/472,453A patent/HRP960277A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-06-06 AR ARP960102980A patent/AR003136A1/es active IP Right Grant
- 1996-06-06 ZA ZA9604711A patent/ZA964711B/xx unknown
- 1996-06-07 TW TW085106866A patent/TW508357B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-06-07 CO CO96029751A patent/CO4700527A1/es unknown
- 1996-06-07 CO CO96029749A patent/CO4700526A1/es unknown
- 1996-10-02 TW TW085106867A patent/TW424096B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-05 NO NO19975710A patent/NO318384B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 NO NO19975711A patent/NO317670B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 BG BG102125A patent/BG102125A/xx unknown
- 1997-12-29 BG BG102152A patent/BG102152A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA46775C2 (uk) | Пептиди, фармацевтична композиція з протипухлинною активністю та спосіб лікування пухлин у ссавців | |
| ES2233928T3 (es) | Derivados de dolastatina. | |
| Dawson et al. | Bisintercalator natural products with potential therapeutic applications: isolation, structure determination, synthetic and biological studies | |
| TW400335B (en) | Novel peptides, the preparation and use thereof | |
| US8071535B2 (en) | Guanidinium derivatives for improved cellular transport | |
| TW200938550A (en) | Quinoxaline-containing compounds as hepatitis C virus inhibitors | |
| TW472063B (en) | Novel pentapeptides as antitumor agents | |
| JP3523253B2 (ja) | ドラスタチン誘導体 | |
| JPS6259296A (ja) | ペプタイド誘導体 | |
| Richy et al. | Structure-based design of human immuno-and constitutive proteasomes inhibitors | |
| CA2131760A1 (en) | Nucleic acid-binding oligomers possessing c-branching for therapy and diagnostics | |
| Vala et al. | Neoglycopeptides through direct functionalization of cysteine | |
| Luo et al. | Gypsophin: a novel α-glucosidase inhibitory cyclic peptide from the roots of Gypsophila oldhamiana | |
| AU2007345099B2 (en) | The tetracyclic anthraquinones possessing anti-cancer effect | |
| CN102329376B (zh) | 环(苯丙氨酰-n-甲基亮氨酰-亮氨酰-n-甲基亮氨酰-亮氨酰)及其合成方法与应用 | |
| CA2066644A1 (en) | Method for treating hiv and other retroviruses and compounds useful therefor | |
| Maiti et al. | Design, Synthesis, and Delivery Properties of Novel Guanidine‐Containing Molecular Transporters Built on Dimeric Inositol Scaffolds | |
| WO2018010476A1 (zh) | 糖肽类衍生物及其药学可接受的盐、制备方法和应用 | |
| Huang et al. | Synthesis, DNA intercalation and 3D QSAR analysis of cis-2, 4, 5-trisubstituted-1, 3-dithiolanes as a novel class of antitumor agents | |
| CN103204896B (zh) | 12-氧代蜀羊泉碱氨基酸缀合物、其制备方法、制剂及其医药用途 | |
| ES2952984T3 (es) | Péptidos anticancerígenos y usos de los mismos | |
| JP3782507B2 (ja) | 新規なｎ−メチルプロリン誘導体 | |
| BG64563B1 (bg) | Пептиди, метод за получаване и използването им | |
| CN114957390A (zh) | 肿瘤靶向多肽及其应用 | |
| JP2023008599A (ja) | Ｒｕｎｘ結合配列を標的とする抗脳腫瘍剤 |