TW508357B - Novel compounds, the preparation and use thereof - Google Patents
Novel compounds, the preparation and use thereof Download PDFInfo
- Publication number
- TW508357B TW508357B TW085106866A TW85106866A TW508357B TW 508357 B TW508357 B TW 508357B TW 085106866 A TW085106866 A TW 085106866A TW 85106866 A TW85106866 A TW 85106866A TW 508357 B TW508357 B TW 508357B
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- pro
- xaa val
- xan
- fluorenyl
- xaa
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/10—Tetrapeptides
- C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Description
508357 A7 B7 五、發明説明（ 已知仗海洋生物來源中分離出的肽類，如多拉斯塔丁 _工〇 (Dolastatin -10)(美國專利第4 816 444號）和多拉斯塔丁 _ 15(歐洲專利-八_398558號），顯示出有效的細胞生長抑制 活性（參見：Biochem. Pharmacology 40，第 8號，1859_64， 1990 ’ J· Natl· Cancer Inst· 85，483-88，1993，並在本文中 引用以作爲參考）。依據在活體内實驗性質之腫瘤系統中令 人感興趣的結果，目前正在進行這些天然產物的進一步臨 床岫評估，以便對癌症患者開始進行臨床研究。然而，天 然產物亦有缺點，如在含水溶劑中有不佳的溶解性，且合 成需要筇貴的材料。 本文中描述的本發明，提供了新穎的肽類及其衍生物， 其對於治療贅生物之疾病，提供經過改良、可與多拉斯塔 丁 -1 5相比擬的治療效力。此外，本發明之化合物可按照 下文的詳細説明來便利地合成。 本發明之化合物包括式I之新穎肽類 r1r2n-chx-co -A-B-D-E-(F)t·
K (請先閱讀背面之注意一 $ 寫本頁) 装·
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中Rl 爲甲基、乙基或異丙基；R2 爲氫、甲基或乙基； R1 -N-R2可一起形成吡咯啶環；A 爲顯胺酿基、異白胺酿基、白胺酿暴、2 -第三_ 丁基甘胺酿基、2-乙基甘胺酸基、正白胺酿基或正 4- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 508357 A7 B7 五、發明説明（2 ) 纈胺醯基殘基； B 爲N -甲基-纈胺醯基、-白胺醯基、-異白胺醯基、 -正纈胺醯基、-正白胺醯基、-2 -第三-丁基甘胺醯 基、-3 -第二-丁基丙胺酿基或-2-乙基甘胺酿基殘 基； ^ 爲捕胺酿基、3,4 -脱氫脑胺酿基、4 -氟脯胺酿基 、4，4 -二氟脯胺醯基、氮雜環丁二烯-2-羰基、高 脯胺醯基、3 -甲基脯胺醯基、4 -甲基脯胺醯基、 5 -曱基脯胺醯基或嘧唑啶-4 -羰基殘基； E 爲3，4 -脱氫脯胺醯基、4 -氟脯胺醯基、3 -曱基脯 胺醯基、4 -甲基脯胺醯基、氮雜環丁二烯-2 -羰基 或4，4 -二氟脯胺醯基殘基； F 爲纈胺醯基、2-第三-丁基甘胺醯基、異白胺醯基 、白胺醯基、2 -環己基甘胺醯基、正白胺醯基、 正纈胺醯基、新戊基甘胺醯基、丙胺醯基、卢-丙 胺醯基或胺基異丁醯基殘基； X 爲燒基（較佳的是c 2 - 5 )、環丙基或環戊基； t 爲0或1 ;且 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 K 爲燒氧基（較佳的是C1_4)，苄氧基或經取代或未 經取代的胺基部份； 以及其與生理學上可容忍之酸類形成的鹽類。本發明亦提 供製備式I化合物的方法、與藥學可接受之載劑在一起並含 有這類化合物的醫藥組合物，以及利用同樣事物來治療哺 乳動物之癌症的方法。 -5-
508357 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7五、發明説明（3 ) 特定而言，κ可以是Ci·4·烷氧基、苄氧基、或式R、N-R6的胺基部份，其中 R5爲氫、或羥基、或C^4烷氧基、或芊氧基（其最多可被 兩個的取代基取代，該取代基可分別爲C F 3、硝基、 c1-4-燒基橫龜基、c1-4-烷氧基、自素、Ci_4_烷基、 氰基、經基、N(CH3)2、COOMe、COOEt、COOiPr 或 COONH2) ’或是苯氧基（其最多可被兩個的取代基取代 ’該取代基可分別爲C F 3、硝基、c i _ 4 -燒基續醯基、 乳基、卣素、C1-4 -燒基、氰基、經基、 N(CH3)2、COOMe、COOEt、COOiPr 或 C00NH2): R6爲氫、或基（其可被一或多個氟原子取代）、或 -C(CH3)2CN、或-c(ch3)2cch、或 -C(CH3)2C = CH2、或 _C(CH3)2CH2〇H、或 -C-(CH3)2CH2CH2OH、或-(CH2)v-C3-7-環烷基 (v = 0、1或2)(其可被一個甲基取代）、或正麻黃基 (norephedryl)、或正假-麻黃基、或喹啉基、或吡畊基、 或金鋼烷基、或_CH2·苯幷咪唑基、或金鋼烷基 、或α -曱基-苄基、或二曱基苄基、或 (CH2)V-苯基（ν = 0、1、2或3 ;其最多可被兩個的取代 基取代，該取代基可分別爲C F 3、硝基、C ^ 4 -烷基磺醯 基、C!·4·烷氧基、卣素、Cb4-烷基，其可形成環狀系 統、氰基、無基、N(CH3)2、COOMe、COOEt、COOiPi· 或C〇ONH2)、或 (CH2)m-^•基（m = 0或1 ;其最多可被兩個的取代基取代 (請先閱讀背西之注意士免 1 寫本頁) .裝· 、*|7 ___________- 6 -_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^>08357 A7 B7 五、 發明説明（ 4 經濟部中央樣举局員工消費合作社印裝 ’該取代基可分別爲C F 3、硝基、C 1 _ 4 - fe基續酿基、 Cb4-烷氧基、卣素、C b4-烷基，其可形成環狀系統、 氰基、羥基、N(CH3)2、COOMe、COOEt、COOiPr 或 COONH2)、或 -(CH2)W-奈基（w = 0、1或2 ;其最多可被兩個的取代基 取代，該取代基可分別爲cf3、硝基、cle4-烷基磺醯基 、C i _ 4 "燒氧基、自素、C b 4 ·燒基，其可形成環狀系統 、氰基、羥基、N(CH3)2、COOMe、COOEt、COOiPr或 COONH2)、或 二苯基（其最多可被兩個的取代基取代，該取代基可分別 爲CF3、硝基、c1-4-烷基磺醯基、c1-4-烷氧基、鹵素 、Ci-4-烷基，其可形成環狀系統、氰基、羥基、 N(CH3)2、COOMe、COOEt、COOiPr 或 COONH2)、或 吡啶基（其最多可被兩個的取代基取代，該取代基可分別 爲CF3、硝基、cU4-烷基磺醯基、Cb4-烷氧基、鹵素 、Ci·4·烷基，其可形成環狀系統、氰基、羥基、 N(CH3)2、COOMe、COOEt、COOiPr 或 COONH2)、或 竹匕淀曱基（其最多可被兩個的取代基取代，該取代基可分 別爲C F3、硝基、c i - 4 -烷基磺醯基、C卜4 -烷氧基、鹵 素、烷基，其可形成環狀系統、氰基、羥基、 N(CH3)2、COOMe、COOEt、COOiPr 或 COONH2)、或 -C Η 2 - C Η 2 -吡啶基（其最多可被兩個的取代基取代，該 取代基可分別爲cf3、硝基、Cl_4_烷基磺醯基、Cl_4_ 嫁氧基、_素、c1-4_烷基，其可形成環狀系統、氰基、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 請 先 閲 讀 背 之 注 意
訂
508357 A7 B7 五、發明説明（ 5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經基、N(CH3)2、COOMe、COOEt、COOiPr 或 CO〇NH2) 、或 苯幷p塞唑基（其最多可被兩個的取代基取代，該取代基可 分別爲CF3、硝基、c b4·烷基磺醯基、Cb4-烷氧基、 鹵素、c 1-4-烷基，其可形成環狀系統、氰基、羥基、 N(CH3)2、COOMe、COOEt、COOiPr 或 COONH2)、或 苯并異嘧唑基（其最多可被兩個的取代基取代，該取代基 可分別爲CF3、硝基、C1-4 -统基續醯基、C1<e4-燒氧基 、鹵素、c1-4-烷基，其可形成環狀系統、氰基、羥基、 N(CH3)2、COOMe、COOEt、COOiPr 或 COONH2)、或 苯幷吡唑基（其最多可被兩個的取代基取代，該取代基可 分別爲CF3、硝基、Ci.4-烷基磺醯基、Cb4-烷氧基、 鹵素、c U4-烷基，其可形成環狀系統、氰基、羥基、 N(CH3)2、COOMe、COOEt、COOiPr 或 COONH2)、或 苯幷嘮唑基（其最多可被兩個的取代基取代，該取代基可 为別爲CF〗、硝基、-燒基橫疏基、燒氣基、 鹵素、c1-4-烷基，其可形成環狀系統、氰基、羥基、 N(CH3)2、COOMe、COOEt、COOiPr 或 CO〇NH2)、或 -(CH2)m-苇基（m = 0或1 ;其最多可被兩個的取代基取代 ，該取代基可分別爲CF3、硝基、C^4-烷基磺醯基、 Cb4-烷氧基、齒素、烷基，其可形成環狀系統、 氰基、羥基、N(CH3)2、COOMe、COOEt、COOiPr 或 COONH2)、或 嘧啶基（其最多可被兩個的取代基取代，該取代基可分別 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2 i 0 X 297公釐） 請 kj 閱 讀 背 面· 之 注
書 裝 訂
508357 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ____B7五、發明説明（6 ) 爲cf3、梢基、c1-4 -燒基橫醯基、c1-4-燒氧基、鹵素 、，c1-4-烷基，其可形成環狀系統、氰基、羥基、 N(CH3)2、COOMe、COOEt、COOiPr 或 COONH2)、或 (CH2)m-氫茚基（m = 0或1 ;其最多可被兩個的取代基取 代’ 4取代基可分別爲CF3、硝基、燒基續酿基、 C1-4-烷氧基、齒素、Chr烷基，其可形成環狀系統、 氰基、羥基、N(CH3)2、COOMe、COOEt、COOiPr 或 COONH2)、或 -(CH2CH2O)y-CH3(y = 0、1、2、3、4或5)、或 -(CH2CH20)厂 CH2CH3(y = 〇、1、2、3、4或5)、或 -N Η - C 6 Η 5 (其最多可被兩個的取代基取代，該取代基可 分別爲CF3、硝基、C1-4-烷基磺醯基、Cb4-烷氧基、 鹵素、c 1 - 4 -烷基，其可形成環狀系統、氰基、羥基、 N(CH3)2、COOMe、COOEt、COOiPr 或 COONH2)、或 -N C Η 3 - C 6 Η 5 (其最多可被兩個的取代基取代，該取代 基αΓ分別爲C F 3、硝基、C丨· 4 -燒基續g盛基、c丨.4 -燒氧 基、卣素、C1-4-烷基，其可形成環狀系統、氰基、羥基 、N(CH3)2、COOMe、COOEt、COOiPr 或 C〇〇NH2)、或 -NH-CH2-C6H5(其最多可被兩個的取代基取代，該取 代基了刀別爲CF〗、硝基、-燒基橫酿基、Ci_4 -燒 氧基、_素、c1-4_烷基，其可形成環狀系統、氰基、羥 基、N(CH3)2、COOMe、COOEt、COOiPr 或 COONH2) 、或 ____ - 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 508357 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（） • -NCH3-CH2_C6H5(其最多可被兩個的取代基取代，該 取代基可分別爲C F3、硝基、c i _ 4 -烷基磺醯基、c i _ 4 -烷氧基、卣素、c1-4-烷基，其可形成環狀系統、氰基、 羥基、N(CH3)2、COOMe、COOEt、COOiPr 或 COONH2) 、或 5 -員的雜芳基，其最多可被兩個的取代基取代，該取代 基可分別爲C F 3、硝基、C i _ 4 -烷基磺醯基、c丨.4 -烷氧 基、硫甲基、硫乙基、吡啶甲基、乙醯基、C > 6 -環烷基 、硫苯基、-CHfCOOEt、C3-4-伸燒基，與該雜環形成 雙環系統的基團，苯基（其最多可被兩個的取代基取代， 該取代基可分別爲硝基、CF3、CN、卣素或Cbf烷基) 、苄基（其最多可被兩個的取代基取代，該取代基可分別 爲硝基、cf3、i素、c1-4 -统基、c1-4 -燒基續醯基、 氰基、羥基、C1-4-二烷胺基）、或-CHR7-5-員的雜芳 基（其最多可被兩個的取代基取代，該取代基可分別爲 C F 3、硝基、氰基、鹵素、c〇〇Me、COOEt、COOiPr、 COONH2、烷基、Cb4-烷氧基、苯基、苄基、莕 基、或Cbf烷基磺醯基[R7=氫、直線或分支WCb5-烷 基、字基])。 -C HR7-5-員的雜芳基，例如可以下列殘基其中之一來 表示之： -10- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'〆297公釐） (請先閱讀背面之注意」 寫· β本頁) 訂
508357 A7 B7 五、發明説明 〇 〇、· . 〇^-OEt ^-OEt ^-OEt N-^\ N-
丫 H C
H,
CH 3
S
OEt
_NH2 CH N-^ N、Λ,以 s. 3 CH„
N
CGI S -裝-- (請先閱讀背面之注意本頁) *CH2 •ch2 ,ch3
O ch2 . 、CH26 6 kCH2
O N CH3 ，tr ‘CH2
ch3 -員的雜芳基，例如可以下列殘基其中之一來表示之
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 11 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 508357 .A7 B7 五、發明説明 ^^O^COOCH, s、 cooch3 N〇2
s s COOEt s COOEt CH3 COOEt CH3 CL 入-Cl 〇·• s
ch3 N S、cooch3 COOCH3
S02 (請先閱讀背面之注意·
I 填寫本頁) 裝·
Br
CH3
C(CH3)3 s
N
N〇2
訂
• CH3
• s
Cl N
N 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
N
COOEt： S
N CH3 -12 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 7 5 3 8 ο 5 A7 B7 五、發明説明（1〇 )
Q CH3
N
ch3 N
CH3 CH3 I N . CH3
N CH3
O ^ CH3 CH3 CH3
CH3 1 N
CH3 N
0
CH3 0
(請先閱讀背面之注意事\5^填寫本頁)
/Γ^ SEt ch3
S -N
CH3 CH3 ^>vcHi:r\yO、“會 S-N SEt
n、5ίτ一一、5一 N -N N -N N -N 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
CH(CH3)2 I •N
^ XCH(CH3)2 Λ N -N N -N
yO
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 508357 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 . A7 —------ B7 五、發明説明（11 ).
最好是式I化合物中，取代基r1、r2、a、b、d、E、X 、F*t具有下列之意義：·.、 Rl 爲甲基或乙基； . R2 爲氫、甲基或乙基； ‘ A 爲纈胺醯基、異白胺醯基·、2 -第三-丁基甘胺醯基 殘基； · · B 爲N·曱基·纈胺醯基、-異白胺醯基或-2 -第三-丁 基甘胺醯基殘基； 。 · :D 爲脯胺醯基、3,4 -脱氫脯胺醯基、4 -氟脯胺醯基 % 、3 -曱基脯胺醯基或嘍唑啶-4-羰基殘基； v -14- . 本紙張尺度適用中國國家榼準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ·· 五、發明説明
E
F
X 爲3，4 -脱氫脯胺醯基、4_氟脯胺醯基、3_曱基脯 胺醯基或氮雜環丁二烯-2 -羰基殘基； 爲D-纈胺醯基、2 -第三-丁基甘胺醯基、D_異白胺 SS基、D -白胺醯基或胺基異丁醯基殘基； 爲_ch(ch3)2、_c(CH3)3或_CH(CH3)CH2CH3 t 爲0或1 ; 關於Κ之較佳定義爲： -〇C(CH3)3、_NH2、CH3、-NH-Cb12-烷基、·ΝΗ_ C3_8-環燒基、-ΝΗ-[3,3,0]-二環辛基、正麻黃基、正假 麻黃基、_ Ν Η -喳啉基、_ ν Η -吡畊基、_ Ν Η - C Η 2 -苯幷咪 唑基、-ΝΗ-金鋼烷基、-NH-CH2-金鋼烷基、_ΝΗ_ ch(ch3)-苯基、_NH-C(CH3)2-苯基、_N(C1-4-烷氧基） 烷基、-N(C1-4-烷氧基）-CH2·苯基、-N(Ck烷 氧基）-苯基、-N(CH3)〇Bzl、-NH-(CH2)V-苯基（v==0、 1、 2 或 3)、 -NH-(CH2)m-苔基（m = 0 或 1)、 -NH- (CH2)w-二苯曱基（w = 0、1 或2)、-NH -二苯基、·ΝΗ_ 峨 啶基、-NH-CH2-吡啶基、-NH-CH2-CH2-吡啶基、_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
NH-苯幷嘧唑基、-NH-苯幷異嘧唑基、-NH-苯幷吡唑基 、-NH -苯并 $ 唆基、-NH-(CH2)m-苐基（m = 〇 或 1)、. NH-嘧啶基、-NH-(CH2)m-氫茚基（m = 0 或 1)、 (CH2CH2〇)y-CH3(y = 0、1、2、3、4 或 5 )、· N H ( C H 2 C Η 2 Ο ) C H 2 C H 3 (y = 0 、 1 、 2 、 3 、 4 或 5 ) 、 . n Η · (5 -員的雜芳基）（如同在第7-9頁所示）、-NH-CHR7-5 -員 -15- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 508357 A7j， ____ _B7 · 五、發明説明（13 ) · 的雜芳基[R7=氫、直線或分支的(：^5-烷基、苄基](如同 在第6頁所示）；或κ爲 .
經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 更佳的K爲·· . ♦ -NHCH3、-NHCH2CH3、-NH(CH2)2CH3、 _nh(ch2)3ch3、-NH(CH2)4CH3、-nh(ch2)5ch3、 -NH(CH2)6tH3、-NH(CH2)7CH3、-NHCH(CH3)2、 -NHCH(CH3)CH2CH3、-NHCH(CH3)CH2CH2CH3、 -NHCH(CH2CH3)2、-NH(CH2CH2CH3)2、 •NHC(CH3)3、-NHCHCCH2CH3)CH2CH2CH3、 -nhch(ch3)ch(ch3)2、-nhch(ch2ch3)ch(ch3)2 、-NHCH(CH3)C(CH3)3、-NH-;丙基、-NH-環丁基 、-NH-環戊基、-NH-環己基、-NH-環庚基、-NH-環辛 基、-NH-二環[3,3,0]辛基、-N(CH3)OCH3·、 -n(ch3)och2ch3、-n(ch3)och2ch2ch3、 -N(CH3)OCH(CH3)2、-N(CH2CH3)OCH3、 • -16- · 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -------- A7 ____B7__ 五、發明説明（14 ) -n(ch2ch3)och2ch3、-N(CH(CH3)2)OCH3、 -N(CH3)OCH2C5H6、-N(OCH3)CH2-C5H6、 -n(ch3)oc5h6、-nh-ch2-c5h6、-nh-(ch2)2c5h6 、-nh-(ch2)3c5h6、-nhch(ch3)c5h6、 -nhc(ch3)2c6h5、-NHC(CH3)2CH2CH3、 -nhc(ch3)(ch2ch3)2、_NHCH(CH3)CH(OH)C6H5 、-nhch2_環己基、_nh_ch2cf3、_nhch(ch2f)2、 -nhc(ch3)2ch2ch2oh、-nh(ch2ch2o)2ch2ch3 --NHC(CH3)2CH(CH3)2 > -NHC(CH3)2CN > -NHC(CH3)2CCH、_NHC(CH3)2OCH2、正麻黃基、 正假麻黃基、-N Η - p奎淋基、-N Η · ob p井基、-N Η -金鋼燒基 (1)、-ΝΗ-金鋼烷基（2)、-NH-CH2-金鋼烷基、-ΝΗ-CH2-莕基、-ΝΗ-二苯曱基、-ΝΗ-二苯基、-ΝΗ-吡啶基 、-NH -吡啶曱基、-NH-CH2-CH2 -吡啶基、-NH -苯幷嘧 唑基、-NH-苯幷異噻唑基、-NH-苯幷吡唑基、-NH-苯幷 17号峻基、-NH -苐基、-NH -痛咬基、-NH-p塞吐基（2)、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -NH-異哼唑基（3)、·ΝΗ-(：Η2-呋喃基（2)、-NH-(3-曱基） 異嘮唑基（5)、-NH-(3 -曱基）異嘍唑基（5)、-NH-(2-三氟 甲基）噻二唑基（5)、-〇C(CH3)3、-NH-CH2-(4-曱基）喧 唑基（2)、-NH-CH2 噻吩基（2)、·ΝΗ-(：Η2-(5 -甲基）嘍吩 基（2)、-ΝΗ-(2 -甲基）ρ塞二唑基（5)、-ΝΗ-(2-環丙基）ρ塞 二唑基（5)、或Κ爲 -17- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 508357 A7 &7 五、發明説明（ 15 /^0. 一
S -N D
圍 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 些實例解釋了本發明，但並未企圖限制本發明之範 式I之肽類係由L -胺基酸構成，但ρ也可以是j)-胺基酸。 該新穎化合物可以與生理學上可容忍之酸類一起形成之 鹽類的形式存在，像是：氫氯酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸 、磷酸，、甲磺酸、醋酸、曱酸、β順丁晞二酸、反丁烯二酸 、蘋果酸、璋珀酸、丙二酸、硫酸、L-穀胺酸、L•天冬胺 酸、丙酮酸、黏酸、苯甲酸、葡萄糖醛酸、草酸、抗壞血 酸和乙醯甘胺酸。 該新穎化合物，可藉著肽化學的已知方法來製備。因此 可從胺基酸連續集合，或藉著連結適當的小肽片段來組合 成肽類。在連續集合時，由肽鏈的c終端開始，藉著每次 一個胺基酸逐步地延伸。在片段偶聯時，可以將不同長度 的片段連結在一起，可藉著由胺基酸連續集合，或自己藉 著片段偶聯而依序獲得達些片段。 在連續集合和片段偶聯中’必須藉著形成隸連結來連
508357 • A 7 __B7 _ 五、發明説明（16 ) 接這些單元。關於此點，酵素和化學方法都是適合的。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 形成醯胺連結的化學方法，由Mueller，Methoden der organischen Chemie 第 XV/ 2 册，第1 至 364 頁，Thieme Verlag，Stuttgart，1974 ; Stewart Young, Solid Phase Peptide Synthesis，第 31 至 34 頁，第 71 至 82 頁，Pierce Chemical Company，Rockford, 1984 ; Bodanszky, Klausner，Ondetti, Peptide Synthesis，第 85 至 128 頁，John Wiley & Sons, New York，1976，以及其他在肽化學中的標準作業，詳細地描 述。特別喜歡提供疊氮化合物法、對稱和混合奸法，就地 產製或預先形成活性酯，使用尿烷保護胺基酸的N -羧基酐 ，並利用偶聯試劑/活化劑形成醯胺連結，特別是二環己 基碳化二亞胺（DCC)、二異丙基碳化二亞胺（DIC)、1-乙 氧羰基-2-乙氧基-l，2-二氫p奎啉（EEDQ)、l-乙基-3-(3-一甲胺基丙基）峡化一*亞胺氯化物（EDCI)、正-丙燒騰酸肝 (??八）、！^小-二（2-氧代-3-嘮唑啶基）-醯胺磷醯氯（60?-C1)、二比哈淀鳞六敦鱗酸溴（PyB r〇P )、二苯磷酿基疊 氮化合物（DPPA)、凱斯特（Castro’s)試劑，（BOP，PyBop) Ο -苯幷一也- N，N，N’，N’ -四甲基錁（UI*〇nium )鹽（HBTU) 、〇 -氮雜苯幷三唑- N，N，N，，N，-四曱基錁鹽（HATU)、二 乙基磷醯氰（DEPCN)、2,5-二苯基-2,3-二氫_3_氧代·4-羥基噻吩二氧化物（斯提格林區氏（StegHch，s)試劑； H0TD0)和1，1’-羰基_二咪唑（CDI)。偶聯試劑可以單獨 使用，或與添加物混合使用，像是N,N_二甲基_4·胺基吡 呢（DMAP )、N-羥基-苯幷三唑（H〇Bt)、N羥基苯幷三畊 -— ______· I w " 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) A4規格公慶) 508357 A 7 — B7 ~ ~T7 ---- 五、發明説明（） (HOOBt)、氮雜苯幷三唑（H0At)、N-羥基_琥珀醯亞胺 (HOSu)或2-羥基吡啶。然而在酵素肽合成中，通常免除保 護基團是有可能的，反應基團的可逆性保護，並不意味著 對於在化學合成中兩種反應劑形成醯胺連結而言是必要的 。對於化學肽合成而言，較佳的是三種傳統的保護基技術 •苄氧羰基（Z)、第三-丁氧黢基（b〇c)和9 -苇基曱氧羰基 (Fmoc )技術。在每個案例中，將在延伸·鏈單元之以-胺基 上基團的視作保護基。胺基酸保護基團的詳細回顧，由
Mueller, Methoden der organischen Chemie 第 X V/ 1 册，第 20 至 906 頁，Thieme Verlag，Stuttgart，1974 提供。用來集合 成肽鏈的單元，可在溶液中、在懸浮液中，或藉類似
Menrifield在 J. Amer· Chem· Soc· 85(1963) 2149 中福诚古味 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 來進行反應。特佳的方法是其中使用Z、B。二 基技術，連續集合成肽類或經由片段偶聯的那些。在該 Merrifield技術中，反應劑其中一個是與不可溶之聚合支撑 物（在後文中亦稱爲樹脂）相結合。通常在聚合支撑物上引 起肽類被連續集合，係使用BGe〇mGe保護基技術，正在 生長的肽鏈在C終端被共價連結到不可溶樹脂顆粒上（參見 圖1和2)。該程序使得藉著過遽移除試劑和副產物成爲有 可能的，並因此不需要中間物的再結晶作用。 可將經過保護的胺基酸連接到任何適#的聚合物上，該 聚合物只需不溶於所使用之溶劑.，且具有穩定的物理形^ ，而使其易於n該聚合物必須含有第—個經保護之胺 基酸可以藉著共價鍵穩固地附著於其上的官能基。適人此 __ ·20- 本紙浪尺度適用中國國家標準（CNsTI^見格（210x29^^· 508357 A7 B7 五、發明説明（ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一目的者爲各種聚合物，例如纖維素、聚乙烯醇、聚甲基 丙烯酸酯、磺化的聚苯乙埽、a甲基化的苯乙晞/二乙烯 基苯v、永物（Merrifield樹脂）、4 -甲基二苯甲胺樹脂 (MBHA-樹脂）、苯基乙醯胺基甲基-樹脂（pam_樹脂）、對 •苄氧基-苄基樹脂、二苯甲基_胺_樹脂（BHA-樹脂）、 4-(羥甲基）-苯甲醯氧基甲基_樹脂、Breip〇hl等人的樹脂(Tetrahedron Letters 28 (1987 )565 ;由 BACHEM提供）、4-(2,4-二甲氧苯基胺曱基）苯氧基-樹脂（由N〇vabi〇chem提供） 或鄰·"氣二表甲基-樹脂（由Biohellas提供）。 適用於在溶液中之肽合成者，是所有在反應條件下爲惰 性的落劑’特別是水、N，N -二甲基甲醯胺（d M F)、二甲 亞颯（DMS0)、乙腈、二氣甲烷（Dcm)、1，4-二氧六環、 四氫呋喃（THF)、Ν-甲基-2-吡咯啶酮（ΝΜΡ)和該溶劑的 混合物。在聚合支撑物上的肽合成，可在所有的惰性有機 溶劑中完成，在其中所使用的胺基酸衍生物均是可溶的。 然而，較佳的溶劑額外具有樹脂-膨脹的特性，如D M F、 DCM、NMP、乙腈和DMSO，以及這些溶劑的混合物。在 完成合成之後，將該肽與聚合支撑物分開。在文獻中揭示 了能夠在其下切開各種樹脂種類的條件。最常使用的切開 反應是酸-和鈀-催化者，特別是在液態無水的氟化氯中、 在無水三氟曱磺酸中、在稀釋或濃縮的三氟乙酸中的切開 作用、在THF或THF-DCM混合·物中，在諸如嗎味之類弱 驗存在下的切開作用’或是在醋fe -二氣甲纟充-三氟乙醇混 合物中的切開作用。依據選用的保護基，在切開條件下可 -21 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） m I UK · 批衣-- (請先閏讀背&之注意本頁)
、1T
508357 Α7 Β7 五、發明説明（ 經濟部中央榡準局員工消費合作衽印製 以保留這些或有類似的切開作$。當要完成某些衍生反應 時，肽的部份去保護可能也是有價値的。肽類㈣·終端的 二燒基化作用可藉著下列方式來製備：a)在容液中或在聚 合支撑物上適當之N，N-二·烷胺基酸的偶聯反應，…在 DMF/1%醋酸中，與樹脂結合之肽與NaCNBH3*適當之 醛或酮的還原性烷基化作用，〇在溶液中，在醛或鲷和pd / C的存在下，肽類的氫化作用。 在本文中揭示的各種非天然存在的胺基酸，可由商業來 源獲得’或利用此項技藝中已知的方法由可購得之物質來 合成。氮雜環丁二烯-2-羧酸、3_曱基·L•脯胺酸、5•甲基 脯胺酸，和Boc-或Fmoc_保護的3,仁脱氫脯胺酸，均 是可購得的起始物質（acr〇s，novabiochem， BACHEM)。順式-和反式_4_氟脯胺酸，可經由等 人描述的方法（N· panasik，E.s抑⑽她，A s Edis〇n，D r Powell, R.T. Raines, Int. J. Peptide Protein Res. 44, 1994, 262·269)，由羥基脯胺酸來製備。 藉者對哺乳動物投予本發明化合物，可利用該化合物來 抑制或相反地治療固體腫瘤（例如肺臟、乳房、結腸、前列 腺、膀胱、直腸或子宮内膜的腫瘤），或是血液學的惡性病 (例如白血病、淋巴瘤）。 與多拉斯塔丁-15相比較，該新穎化合物對酵素降解有較 強的抵抗力，是它們特殊的優點·。 . 投藥可藉著任何傳統用於藥學上的方法，最好是用於腫 瘤學藥物的方法，包拾口服和非經腸的方法，如皮下、靜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) -22 (請先閱讀背面之注意务 本頁) 裝
、1T r泉 tr - 508357 A7 _ B7 五、發明説明（） 脈内、肌肉内和腹腔内的方式。 可單獨或以醫藥组合物之形式來投予該化合物，該醫藥 组合物含有式I化合物，與適用於想要之投藥途徑的藥學可 接受之載劑-起。這類醫藥组合物可以是混合產物，也就 是説亦可以含有其他具有治療活性的成份。 · 對哺乳動物投藥的劑量，將含有活性成份之有效抑制-腫 瘤的量，其將依據傳統的因I，包括：所使用之特定化& 物的生理學活性；投藥的方法；接受者的年齡、健康和^ 重·’病徵的性質和程度；治療的頻率；其他治療的投藥； 錢想要的效果。典型的每日劑量，對於口服將約爲〇 5到 50毫克/每公斤體重，對於非經腸投藥則是約q q5到毫 克/每公斤體重。 可以傳統的固體或液體之藥學投藥形式來投予該新_化 合物，例如未經塗覆的或（薄膜_)塗覆的錠劑、膠囊、散劑 、顆粒、坐劑或溶液。這些係以傳統方式來產製。爲了此 一目的’可利用傳統的藥學輔助劑來處理活性物質，如鍵 劑粒合劑、、填料、防腐劑、錠劑崩解劑、流動調節劑、增 塑劑、濕潤劑、分散劑、乳化劑、溶劑、持續釋放的組合 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 物、抗氧化劑及/或推進氣體（參見Η 等人：
Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978 )以此方式獲得的投藥形式通常含有卜9 〇重量％的 活性物質。 —下列實^例企圖解釋本發明。在實例中係利用已知的三個 字母的岔碼來縮寫生成蛋白質的胺基酸。所使用的其他縮 ___-23- 本纸張尺度剌ts^i5T^^r^10x297公董） 21508357 A7 B7 五、發明説明（ 寫爲：Me2Val = N，N-二甲基纈胺酸，MeVal = N-曱基纈胺 酸。 A.共同程序 I.在申請專利範圍第1項中提出申請的肽類，係藉著典型的 溶液合成法，利用上述的標準Z-和Boc-方法學，或是藉著 固相合成的標準方法，利用B 〇 c和Fmoc保護基技術來合成 之0 a) Fmoc保護基技術的合成循環 1. DMF沖洗 1X1分鐘 2. 在DMF中的20%六氫吡啶 1 X 4分鐘 3. 在DMF中的20%六氫吡啶 1 X 16分鐘 4. DMF沖洗 5X 1分鐘 5. 添加預先活化、經過保護的胺基酸(藉著 在DMF中的1當量TBTU和5當量DIPEA的 活化作用），肽的偶聯反應 IX 61分鐘 6. DMF沖洗 3x 1分鐘 7. 若是轉變不完全，重複偶聯反應(回到5.) 8. 在DMF中10%醋酸酐 lx 8分鐘 9. DMF沖洗 3 X 1分鐘 10. 回到2. 請 閲 讀 背 面， 之 注 意 事· 我 t 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 關於胺基酸和隨後的N -甲基胺基酸的偶聯反應，可利用 BOP-C1和PyBrop作爲試劑。包含雙重偶聯反應時，反 應時間相對地增加。在溶液合成作用中，對於這類偶聯反 應，分別使用經Boc-保護的胺基酸NCA’s(N_羧基酐類）、 -24 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 508357 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（22 ) 經Z-保護的胺基酸NCA，s(N-羧基酐類），或使用三曱基乙 醯氯作爲縮合劑是最有利的。 11 · N -終端的還原性烷基化作用 按照在AI a中製備的肽-樹脂，使其在N _終端去保護（在 Ala中的步驟2-4)，然後與三-倍莫耳過量的醛或酮，在添 加3當量NaCNBH3的DMF/l〇/。醋酸中進行反應。在反應 完成之後（負的開氏（Kaiser)試驗），以水、異丙醇、dmF 和二氣甲烷沖洗該樹脂數次。在溶液中的還原性、垸基化作用，可以藉著例如終端去 保護之肽類、肽片段或胺基酸，利用NaCNBH3或氫-Pd/C ，與相對應的醛或酮反應來完成之。 III. 按照在I b和11中而獲得之肽·樹脂的處理 在減低的壓力下使肽-樹脂脱水，然後接受T F A /水混合 物（95 : 5)的處理 1.5 小時（Wade，Tregear，Howard Florey Fmoc Workshop Manual，Melbourne 1985 )。然後滤去樹月旨 ，並以TF A和D CM沖洗。濃縮該濾液和沖洗液，並藉著加 入二乙醚使肽沉澱出來。在冰浴中冷卻之後，濾出沉殿物 ，將其溶解於30%醋酸中並冷凍乾燥之。 IV. 在使用鄰-氯三苯甲基-樹脂（由Biohellas提供）時，在室 溫下擾掉在醋故/二氟乙醇/二氣甲燒混合物（1 : 1 : 3) 中的肽-樹脂懸浮液1小時。藉著抽吸濾去樹脂，並以裂解 溶液徹底地沖洗。在眞S中濃縮混合的滤液，並以乙醚處 理。藉著過濾或離心移除沉澱的固體，以二乙醚沖洗，並 在減低的壓力下脱水。 -25- (請先閱讀背面之注意事_
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 508357 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _________B7 _ 五、發明説明（23 ) V ·肽類的純化作用及定出特徵 藉著凝膠層析法（交聯葡聚糖(3 - 10，G - 15/ 10%HOAc ，交聯葡聚糖LH20/Me〇H)，及/或中等壓力層析法（固 定相：HD-SIL C-8，20-45微米，1〇〇埃；移動相：梯度 Α = 0·1% TFA/ 水，B = 0.1% TFA/ MeOH)，或製備用 HPLC(固定相·· Waters Delta-Pak C-18，1 5微米，1〇〇埃； 移動相：梯度 A = 0.1%TFA/水，B = 0.1%TFA/Me〇H)來 完成純化作用。 藉著分析用HPLC(固定相·· 1〇〇2.1毫米乂丫0八(：（：_18， 300埃；移動相：乙腈-水的梯度，以〇.l%TFA緩衝，4〇。〇) 來決定所得產物的純度。 藉著快速原子撞擊質譜分析和N M R光譜分析來定出其特 徵。 Β .特定程序 實例1 (序列識別1號） 雜環丁二晞基羧基醯 胺 0.53克Fmoc-RINK-樹脂（代替0.46耄莫耳/克），相當於 一批0.25毫莫耳的大小，使其與下列物質各〇·4宅莫耳，按 照Ala進行反應： Fmoc-L_ 氮雜環丁二晞 Fmoc - P r ο - Ο Η Fmoc - MeVal-OH Fmoc - V a 1 - Ο Η -26- 本纸張尺度適财關家辨（CNS ) A4規格（21QX 297公董） (請先閲讀背面之注意Ϋ- :寫本頁} 訂
508357 A7 B7 經濟部中央標华局員工消費合作社印製 五、發明説明（24 ) Fmoc-Val-OH 利用雙重偶聯反應，以作爲偶聯試劑的P y Β Γ ο p將胺基酸 和隨後的N -甲基胺基酸偶聯。在完成反覆的合成循環之後 ，使該肽-樹脂接受N -終端的去保護作用（在a I a中的步騍 2 - 4)’再進一步按照A11與含水的甲醛溶液反應，然後在 減低的壓力下脱水。按照A111使所得的樹脂接受τ F A切開 作用。藉著製備用中等壓力層析法純化粗產物，產生5毫 克想要的純肽（1 0-40%A 1 0分鐘；40-90%A 200分鐘）。 進一步藉著快速原子撞擊質譜分析定出該化合物的特徵 ([Μ + Η] + = 537·37) 〇 實例2(序列識別1號） Me2Val-Val-MeVal-Pr〇-3,4-脱氫脯胺醯基苯甲醯胺 a)Z-MeVal-Pro-〇Me 將66.25克（250毫升）的Z-Me Val-OH溶解於250毫升二 氣甲烷中。在加入36.41毫升（262.5毫莫耳）三乙胺之後， 將反應混合物冷卻至-2 5°C，並加入32.27毫升（262.5毫莫 耳）三曱基乙醯氣。攪拌2.5小時之後，在反應混合物中加 入在250毫升二氣曱烷中、在〇°〇下以36.41毫升（262.5毫莫 耳）三乙胺中和的41.89克（250毫莫耳）的^1-?1*〇-〇\16\11<：1 。在-2 5 °C下持續攪拌2小時，並在室溫下過夜。以二氣曱 烷稀釋反應混合物，並以飽和的NaHC03水溶液（3 x)、水 (1 X)、5 %檸檬酸（3 X)和飽和的N aC 1溶液澈底沖洗。將有 機相覆以硫酸鎂脱水，並蒸發至無水。將殘餘物（91.24克) 與石油醚一起攪拌過夜，並過濾之。獲得62.3克的產物。 -27- (請先閱讀背面之注意事
、τ
T 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 508357 A7 B7 五、發明説明（25 ) b) H-MeVal-Pro-OMe 將48.9克（130毫莫耳）的2-]^^\^1-?1*〇-〇]^6溶解於490 亳升曱醇中。在加入10.9毫升（130毫莫耳）濃氫氣酸和2.43 克10%鈀/活性碳之後，使反應混合物氫化。過濾並蒸發 至無水，得到36.43克的產物。 c) Z-Val-MeVal-Pro-OMe 在40°C下，於110毫升DMF中授拌18.1克（65毫莫耳）11-MeVal-Pro-OMe、21.6克（78毫莫耳）21&1-1羧酸酐 和22.8毫升（130毫莫耳）二異丙基乙胺2天。在蒸發dMf之 後，加入二氣甲燒，並以飽和的NaHC03水溶液（3 X)、水 (1 X )、5 %檸檬酸（3 X)和飽和的n a C 1溶液沖洗有機相。將 有機相覆以硫酸鎂脱水，並蒸發至無水。獲得有黏性的油 狀產物（29.3克）。 d) H-Val-MeVal-Pro-OMe 將 29.3 克（61.6毫莫耳）的 Ζ-MeVal-Pro-OMe 溶解於230 愛升甲醇中。在加入1.15克1〇〇/。鈀/活性碳之後，使反應 混合物氫化。過濾並蒸發至無水，得到2丨.96克的產物。 e) Z-Val-Val-MeVal-Pr〇-〇Me 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將15·29克（61毫莫耳）的Z-Val-OH和21·96克（61毫莫耳） 的Η-Val-MeVal-Pro-OMe溶解於610毫升二氣曱燒中， 並冷卻至(TC。在加入8·16毫升（73 2毫莫耳）N-甲基嗎啉、 2.77克（20·3毫莫耳）HOBt和11.74克（61毫莫耳）£0(：1之後 ’在主溫下擾拌反應混合物過夜，以二氣甲烷稀釋，並以 飽和的NaHC〇3水溶液（3χ)、水（ιχ)、5%擰檬酸（3χ)和飽 ______ -28- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS ) Α4規格（210X 297公慶） 508357 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ______ B7_ 五、發明説明（26 ) 和的NaCl溶液澈底沖洗。將有機相覆以硫酸鎂脱水，並蒸 發至無水。獲得3 1.96克的產物。 f) Z-Val-Va 1-M eVal-Pro-OH 將31.96克（57毫莫耳）的2_¥&1-¥&1-^^乂&1^1〇-〇1^ 溶解於250¾升曱醇中，並加入102.6毫升（102.6毫莫耳）在 水中的1M LiOH。在室溫下攪拌24小時之後，加入水，並 在減低的壓力下蒸發甲醇。利用醋酸乙酯萃取液相三次， 在4 C下將其調整到pH 2，再利用醋酸乙酯萃取三次。將 混合物的有機萃取物覆以硫酸鍰脱水，並在減低的壓力下 蒸發溶劑，產生30.6克白色固體。 g) Me2Val-Val-MeVal-Pro-OH 由Z-經保護之四肽酸來製備N,N_二曱基化之四肽酸，係 藉著Z-保護基的氫化作用，且隨後在氫化反應混合物中加 入甲駿水溶液，幾乎是以定量之產量，產生想要的產物。 h) Me2Val-Val-MeVal-Pro-3,4 -脱氫脯胺酸甲酯 將 3.38 克的 Me2 Val-Val-MeVal-Pr〇-〇H(7.27 毫莫耳） 和0.925克的3,4·脱氫脯胺酸甲酯氫氣化物（7 27毫莫耳）溶 解於75毫升無水二氯曱烷中。在4。〇下加入〇 975毫升Ν-甲 基嗎琳（8.72毫莫耳）、0.332克的11〇61(2.43毫莫耳）和1.4 克的EDCI( 7.27毫莫耳）。在室溫下攪拌過夜，加入二氣曱 燒，並以飽和的後酸氫鈉溶液沖洗有機相三次，再以水沖 洗一次。利用5 %含水擰檬酸萃取有機相。然後以1 N N a Ο Η知酸性液層的p H値調整到8，再以二氣甲燒萃取 4次。覆以硫酸鎂脱水，並在減低的壓力下蒸發，產生2 82 _____ -29- 本紙張尺度適用中g國家標準（CNS ) A4規格（210X297公翁） 508357 A7 —___ _ B7 __ 五、發明説明（27 ) 克的五肽甲酯。 k)Me2Val-Val-MeVal_Pr〇-3,4_脱氫脯胺酸苯甲醯胺 在室溫下，以4·6毫升1NUOH溶液處理在20毫升甲醇中 含有五肽甲@旨的2.0克脱氫脯胺酸之溶液。在反應完成之 後（TLC控制），加入水，將甲醇蒸發，並從水中將該化合 物冷;東乾燥。將所得的白色粉末溶解於3 6毫升二氯甲烷中 ’並加入0.388毫升（3.55毫莫耳）苯曱醯胺。在4。(：下加入 0.476愛升Ν -曱基嗎淋（4.26毫莫耳）、〇·ΐ63克的H〇Bt( 1.19 笔莫耳）和0.684克的EDCI(3.:55毫莫耳）之後，在室溫下攪 掉反應混合物過夜。加入二氣甲烷，並以飽和的碳酸氫鈉 落液沖洗有機相三次，再以水沖洗一次。以5 %檸檬酸萃取 有機層兩次。以5N NaOΗ將酸性液層調整到pH 9，再以 二氣甲燒萃取4次。覆以硫酸鍰脱水，並在減低的整力下 蒸發溶劑，產生600毫克粗製的五肽曱醯胺。利用中等壓 力液態層析法進一步純化300毫克該粗製之肽（0_1〇%a 5分 鐘，10-25%A 10 分鐘，25-90%A 450 分鐘），產生 92 毫 克分析級純度的產物。藉著快速原子衝擊質譜分析進一步 定出該化合物的特徵（ΡΜ + Η] + = 639·4)。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備下列的化合物，並可根據實例1和2來製備之： 3 · Xaa Val Xab Pro Xac 4. Xaa Val Xab Pro Xad 5 · Xaa Val Xab Pro Xae 6. Xaa Val Xab Pro Xaf 7 · Xaa Val Xab Pro Xag __-30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 508357 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（28 ) 8. Xaa Val Xab Pro Xah 9. Xaa Val Xab Pro Xai 10. Xaa Val Xab Pro Xak 1 1 . Xaa Val Xab Pro Xal 1 2 . Xaa Val Xab Pro Xam 1 3 . Xaa Val Xab Pro Xan 14. Xaa Val Xab Pro Xao 15. Xaa Val Xab Pro Xap 16. Xaa Val Xab Pro Xaq 17. Xaa Val Xab Pro Xar 18. Xaa Val Xab Pro Xas 19. Xaa Val Xab Pro Xat 20. Xaa Val Xab Pro Xau 2 1. Xaa Val Xab Pro Xav 22. Xaa Val Xab Pro Xaw 23. Xaa Val Xab Pro Xax 24. Xaa Val Xab Pro Xay 25. Xaa Val Xab Pro Xaz 26. Xaa Val Xab Pro Xba 27. Xaa Val Xab Pro Xbb 28. Xaa Val Xab Pro Xbc 29. Xbd Val Xab Pro Xar 30. Xbe Val Xab Pro Xar 3 1. Xaa Val Xab Pro Xcx _-31 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 508357 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（29 ) 32. Xaa Val Xab Pro Xcy 33. Xaa lie Xab Pro Xar 34. Xaa Xbh Xab Pro Xar 35. Xaa Val Xbf Pro Xar 3 6. Xaa Val Xbg Pro Xar 3 7. Xaa Val Xab Pro Xbi 38. Xaa Val Xab Pro Xbk 39. Xaa Val Xab Pro Xbl 40. Xaa Val Xab Pro Xbm 4 1. Xaa Val Xab Pro Xbn 42. Xaa Val Xab Pro Xbo 43 . Xaa Val Xab Pro Xbp 44. Xaa Val Xab Pro Xbq 45. Xaa Val Xab Pro Xbr 46. Xaa Val Xab Pro Xbs 47. Xaa Val Xab Pro Xbt 48. Xaa Val Xab Pro Xbu 49. Xaa Val Xab Pro Xbv 50. Xaa Val Xab Pro Xbw 5 1. Xaa Val Xab Pro Xbx 52. Xaa Val Xab Pro Xby 53 . Xaa Val Xab Pro Xbz 54. Xaa Val Xab Pro Xca 55. Xaa Val Xab Pro Xcb -32- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 508357 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（3〇 ) 56. Xaa Val Xab Pro Xcc 57. Xaa Val Xab Pro Xcd 58. Xaa Val Xab Pro Xce 59. Xaa Val Xab Pro Xcf 60. Xaa Val Xab Pro Xcg 6 1' Xaa Val Xab Pro Xch 62. Xaa Val Xab Pro Xci 63 · Xaa Val Xab Pro Xck 64. Xaa Val Xab Xcn Xco 65. Xaa Val Xab Xcn Xak 66. Xaa Val Xab Xcn Xaq 67. Xaa Val Xab Xcn Xar 68. Xaa Val Xab Xcn Xay 69. Xaa Val Xab Xcp Xak 70. Xaa Val Xab Xcp Xaq 7 1 . Xaa Val Xab Xcp Xar 72. Xaa Val Xab Xcp Xay 73 . Xaa Val Xab Pro Xcn Xcr 74. Xaa Val Xab Pro Xcn Xcs 75. Xaa Val Xab Pro Xcn Xct 76. Xaa Val Xab Pro Xcn Xcu 77. Xaa Val Xab Pro Xcn Xcv 78. Xaa Val Xab Pro Xcq Xcr 79. Xaa Val Xab Pro Xcq Xcs -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 508357 A7 B7五、發明説明（31 ) 8 0 . Xaa Val Xab Pro Xcq Xct 8 1 . Xaa Val Xab Pro Xcq Xcu 8 2 . Xaa Val Xab Pro Xcq Xcv 8 3 . Xaa Val Xatr Pro Xcw Xcr 8 4 . Xaa Val Xab Pro Xcw Xcs 85. Xaa Val Xab Pro Xcw Xct 8 6 . Xaa Val Xab Pro Xcw Xcu 8 7 . Xaa Val Xab Pro Xcw Xcv 8 8. Xaa Val Xab Pro Xcw OCH3 89. Xaa Val Xab Pro Xcl 9 0 . Xaa Val Xab Pro Xcm 9 1. Xaa Val Xab Pro Xcz 92. Xaa Val Xab Pro Xda 在下列表格中提供已經合成之新穎化合物的M S -特徵之實 例。 (請先閱讀背面之注意事¾
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例 快速原子衝擊MS分析 [編號] [分子量（測量値）] 6 1. 627 64. 546 88. 552 89. 655 _-34- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 508357 A7 B7 五、發明説明（32 表I -根據實例1和2製備之化合物的序列確認 化合物编號 序列識別編號 1 1-32 > 35-63 > 88-92 33 34 64-72 73-87 在摘要中的符號Xaa有下列之意義： 2 3 4 5 (請先閱讀背面之注意事項，
、1T .§ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 35_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 508357 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
508357 A7 B7 五、發明説明（34
Xah：
Xai：
Xak：
Xal：
Xam：
N, 〇 h3c 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Xan：
- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 7 5 3 8ο 5 r A7 B7 五、發明説明（35 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐）
508357 A7 B7 .. 五、發明説明（36
Xau: Ό
Xav:
(請先閱讀背面之注意事項
Xaw:
CK
Xax:
IN、 ca 訂
Xay:
ft 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Xaz
39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐·.） 508357 A7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210乂297公釐） 508357 A7 B7 五、發明説明（38
F
Xbk:
Xbl:
Η 3 3α-ι
F
Xbrrt:
F
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29*7公釐） 508357 A7 B7 五、發明説明（39 )
F
l CH3
Xbp :
H0C
F
Xbq:
F
(請先閱讀背面之注意事項㈣填寫本頁)
，1T
Xbr:
Xbs:
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
F
Xbt:
N-
49 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 508357 A7 B7 五、發明説明（4〇
F
Xbu:
nCV
Xbv:
〇H C N—ίγΝ
CH
Xbw:
Ο H C 3 .
•nGV N、
Xbx: 〇
CH, O H.C
Xby: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Xbz：
Xca: * Ο H c
-4a. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 508357 A7 B7 五、發明説明（41 )
O h3c
Xcb :
Xcc : (請先閱讀背面之注意事項
Xcd: N-
Xce :
Xcf : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Xcg:
Xch:
44- 本紙張尺度適用中國國家標準f CNS ) Λ4規格（210 X 297公釐）
、1T 508357 A7 B7 五、發明説明（42
Xci: Xck: 3,4_脱氫脯胺酸··金鋼烷基(1)-醯胺
Xcl:
Xcm： Xcn: Xco: Xcp: Xcq:
3.4- 脱氫脯胺酸3.4- 脱氫脯胺酸醯胺Ir噻唑啶-4-羰基 4_氟-脯賤酸 ·CH. ，CH3 N、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Xcr:
Xcs : 〇 ch3
3 /N> • 6
、CH 3 45 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 508357 A7 B7 五、發明説明（43 ) Ν'
Xct:
Xcu ：
Xcv ：
Xcw： H3^、Λγν、 O —N^h<N' h3c oL·氮謦環丁二烯羰基
N、 (請先閱讀背面之注意事項 _填寫本頁) 、11
Xcx：
〇CM H
Xcy ：
N ca 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Xcz ：
-46-. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（2IOX297公釐）“ 508357 A7 B7 五、發明説明（44 )
F
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _-47- 本纸.張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 508357 A7 B7 五、發明説明（45 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 可藉著傳統的方法來評估本發明化合物的抗_癌症活性， 該傳統方法包括例如下文描述的方法。 A，在活體外的方法學 利用諸如微量培養四唑鑌（micn)cuiture tetraz〇lium)分析 (Μ T T)之類枯附性細胞株的標準方法學來測試細胞毒性。 已經發表該分析的細節（AUey，MC等人，Cancer Research 48 : 589-601，1988)。利用以指數方式生長、諸如ht-29 結腸癌或LX-1肺腫瘤之類腫瘤細胞的培養物，來製造微滴 定盤培養物。在96-孔的培養盤中，以每孔5〇〇〇 - 2〇,〇〇〇個 細胞的量來接種細胞（在150微升的培養基中），並使其在 37°C下過夜生長。從10-4]^到1〇_5M，按1〇•倍稀釋之變 化加入受試化合物。然後培養細胞4 8小時。要確定在每個 孔中可存活細胞的數目，加入Μ T T染料（5 0微升的在生理 鹽水中之3-(4,5-二甲基嘍唑-2-基）-2,5-二苯基溴化四唑 (錄）之：> 毫克/毫升溶液）^在3 7 C下培養該混合物5小時 ，然後在每個孔中加入5 0微升的2 5 % SDS，pH 2。在過夜 培養之後，利用ELISA讀數器讀取每個孔在55〇毫微米處的 吸光度。計算得自重複孔之數據的平均値+/ -標準差（s D) ，利用公式％ T / C (%經過處理的存活細胞/對照組）。
經過處理之細胞的Ο D
X 100 = %T/C (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 .S.
對照細胞的0 D 提供5 0 %生長抑制之T / C的受試化合物濃度，被稱爲 -48- 木纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） 508357 五、發明説明（46 ) IC 5 〇 値。 實例之化合物 1. 2. 61. 6 4. 88. 89.
1C oLMl 6 X 1 〇 - 6 1 X 1 0 9 2 X 1 〇 - 8 2xl〇-8 4 X 1 〇 - 8 6 X 1 〇 - 8 經濟部中央標準局t貝工消費合作社印製 B ·在活體内的方法學 在臨床前分析中，對於在活體内的活性進一步測試本發 明化合物，活體内的活性是臨床利用的指標。這類分析係 利用裸鼠來進行，按照此項領域中已熟知的，已經將腫瘤 組織，最好是人類來源的，移殖（異種移殖）到該裸鼠體二 。P过後將要評估其抗-腫瘤效力的受試化合物投予带有異種 移殖物的老鼠。 更特定而言，利用大小約爲5 0毫克的腫瘤片段，將已經 生長在無胸腺之裸鼠體内的人類乳房腫瘤（MXq)移殖到 新的接受者老鼠體内。將移殖當天定爲第0天。在6到10天 後，以靜脈注射之方式，利用受試化合物來治療老鼠，每 個劑量爲一組5 -1 〇隻老鼠。以從1 -1 〇〇毫克/每公斤體重 的劑量，每隔一天給予化合物，總共三週。每週測量兩次 腫瘤的直徑和體重。利用以游標卡尺測得的直徑和下式來 -49 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 508357 A7 B7 五、發明説明（ 47
計算腫瘤的體積： (長度X寬度2)/2 =腫瘤體積的毫米3 對每個治療組計算平均腫瘤體積，並決定每組相對於未 治療對照組腫瘤的T / C値。 該新穎化合物具有良好的腫瘤抑制性。D 請 先 閱 讀 背 ij 之 注 意
费 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 50- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 508357 A7 _______ B7_ _ 五、發明説明（48 ) 序列一覽表 (1) 共同訊息·· (0申請者： (A) BASF Aktiengesellschaft (B) 街道：Carl-Bosch-Strasse38 (C) 城市：Ludwigshafen (E) 國家：Bundesrepublik Deutschland (F) 郵遞區號：D-67056 (G) 電話·· 0621/6048526 (H) 傳眞：0621/6043123 (I) 電傳·· 1762175170 (ii) 發明標題：新穎的肽類，其製法及用途 (iii) 序列數目：5 (iv) 電腦可讀形式·· (A) 媒體型式：軟碟，3 5吋，2dd (B) 電腦：IBMAT-可相容的，80286處理器 (C) 操作系統·· MS-DOS 5.0版 (D) 軟體：\Y〇rdperfect 經濟部中央標_局員工消費合作社印製 (2) 序列識別1號的訊息： (i)序列特徵： (A)長度：5個胺基酸 (B )類型：胺基酸 (D)局部解剖學：直線狀 —一 __ _51_ 本紙張尺度標準（2H)X 297公釐）_-—- 508357 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 49五、發明説明（） (ii)分子類型：肽 (xi)序列説明··序列識別1號： Xaa Val Xaa Pro Xaa (2 )序列識別2號的訊息： (i) 序列特徵： (A) 長度：5個胺基酸 (B) 類型：胺基酸 (D)局部解剖學：直線狀 (ii) 分子類型··肽 (xi)序列説明··序列識別2號： Xaa lie Xaa Pro Xaa (2)序列識別3號的訊息： (i) 序列特徵： (A) 長度：5個胺基酸 (B) 類型··胺基酸 (D)局部解剖學··直線狀 (ii) 分子類型··肽 (xi)序列説明：序列識別3號·· Xaa Xaa Xaa Pro Xaa (2 )序列識別4號的訊息： (i)序列特徵： •52- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項#1填寫本頁)
5 3 8 ο 5 A7 B7五、發明説明（5Q ) (A) 長度：5個胺基酸 (B) 類型：胺基酸 (D)局部解剖學：直線狀 (ii)分子類型：肽 (xi)序列説明：序列識別4號： Xaa Val Xaa Xaa Xaa (2)序列識別5號的訊息：(i) 序列特徵： (A) 長度·· 6個胺基酸 (B) 類型：胺基酸 (D)局部解剖學：直線狀 (ii) 分子類型··肽 (xi)序列説明··序列識別5號： Xaa Val Xaa Pro Xaa Xaa 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •53- (請先閱讀背面之注意事項#'填寫本頁)
本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 第85106866號專利申請薄- 中文補充說明書⑽年3月支| q月 ' 日艺士 補充 製備化合物 化合物682-758列如表1，其於本發明中未曾敘述之標示結構區塊茲提供 於表2 °每一化合物係使用揭示於本發明之方法合成及純化，並經由快速 原子衝擊光譜分析特徵。 活體外活性測定 細胞毒性利用微量培養四唑鑕(nucroculture tetrazolium)分析(MTT)，該分析 方法細節已發表於 Alley，M.C·，et al.，Cancer Research，48:589-601(1988)。利 用HT-29結腸癌細胞之對數生長培養物製備微滴定盤培養物，在96孔培養 盤中，以每孔5000-20,000個細胞量接種細胞(於150毫升培養基中），並在 37 °C下生長隔夜。受測之化合物以自至1(T1QM濃度之10倍稀釋加 入’並培養48小時。為測定每孔存活之細胞數目，加入MTT染劑(3毫克/ 毫升之3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基溴化四唑鑕於生理鹽水之溶液 50毫升），該混合物於37 °C下培養5小時後，於每孔加入50毫升之25% SDS，pH=2。在隔夜培養後，以ELISA讀數器於550毫微米處測量每孔 之吸光度。計算該數據之平均+/-標準差值，並利用公式％17(：(%經處理之 存活細胞/對照組）。受測化合物濃度得到的50%生長抑制之τ/C訂定為 IC50 〇 活體内活性測定 · 人類MX-1乳房腫瘤於生長無胸腺之裸鼠體内，並移殖大小約50毫克之腫 P:\PTS\WKC\CHINESE\43855SUP.DOC 1 瘤片段於新的接受者老鼠體内，並將移殖當天訂為第0天。6至10天後， 老心以靜脈注射方式以受測之化合物處理，每一劑量為一組5_1〇隻老鼠。 化合物並以每隔一天以劑量Μ00毫克/公斤體重投藥三週。 每週測量二次腫瘤的直徑和體重，並利用游標尺測量直徑並以下式計算腫 瘤體積： (長度X寬度2)/2 =腫瘤體積 對每治療組計算平均腫瘤體積及測定每組T/c(治療組/對照組)值。 特足<化合物並於P388篩選模型中測試，P388鼠性淋巴白血病細胞自移 殖後第7天，自給予老鼠以腹膜灌洗獲得。受測化合物經靜脈注射，於移 殖後第3天連續投藥5天。 結果與討論 化合物39、224、350、566-569、590及594-757之活體外細胞毒性分 析結果如表3所示，每一化合物於Ητ_29系統具有顯著的細胞毒性活性。 5：測之172化合物中，僅化合物596具有IQq值大於1 X i〇-6m。再者， 這些化合物中，96種具有IC5〇值低於1 X 1(T8m。 活體外分析可快速篩選大量待選的藥物，且於製藥工業上，對於新藥之發 現扮演重要的角色。對於抗癌藥物之發現，特別是細胞毒性活性於一或多 個培養的人類腫瘤細胞系中，如ΗΤ-29，與活體内活性相關之範疇通常被 接受。事實上，於一或多個活體外篩選細胞毒性活性的存在，典型上為進 一步評估待選藥之標準。 ΗΤ-29為人類結腸癌細胞系，其為美國國家癌症機構推薦用於篩選化合物 /舌性對抗、《口細腫瘤之9個細胞系之一(Monks et al.，Journal of the National P:\PTS\WKC\CHINESE\43855SUP.DOC 1 508357
Cancer Institute 83:757-766(1991))。人類結腸癌細胞系 HCT-l 16，亦包括於 美國國家癌症機構推薦名單中，用於篩選化合物於活體内P388白血病或 B16 黑色素模型具有活性之預篩選(Rose et al·，Anticancer Research 8:355-368 (1988))。該文獻中所下之結論為「高顯著關係」存在於「活體外正相關 性」之HCT-116分析及活體内活性之間。雖然該文獻並未評估前述之 29系統，其仍建立了單一活體外人類腫瘤細胞系篩選可預估活體内活性之 利用性。
ΜΧ-1篩選活體内活性之結果如表4所示。每一受測之化合物對於腫瘤生長 具有顯著的抑制效果。受測的16個化〜合物中，10個為治癒，5個為腫声 退化。 、 Ρ388篩選的結果如表5之T/C%(接受處理組/對照組)所示，其定義為相輕 於對照組壽命之增加。未接受處理之老鼠存活之範圍為Η至13天。根於 美國國家癌症機構基準，28-190%之T/C值顯示中等至1好之活性。此系 統中，兩個受測之化合物產生壽命增加，顯示此系統之良好活性。
P:\PTS\WKC\CFnNESE\43855SUP.DOC 1 508357 表1 682 . 683 · 684 . 685 . 686. 687. 688 . 689 . 690. 691. 692. 693 . 694. 695 . 696, 697. 698 . 699. 700 . 701. 702 . 703 . 704 . 705 . 7 06.
Xaa Val Xan Pro Pro Ala Phe NH2 Xbo Val Xan Pro Pro Val Phe NH2 Xnz Val Xan Pro Xfy Xaa Val Xan Pro Xmb Xaa Val Xan Pro Xmc
Xaa. Val Xan Pro Xmd Xaa Val Xan Pro Xme Xkn Val Xan Pro Pro NH2
Xaa Val Xan Pro Xmf Xaa Val Xan Pro Xmg Xan Val Xan Pro xfy Xaa Val Xan Pro Xmh Xaa Val Xan Pro Xmi Xmk Val Xan Pro Xfy Xaa Val Xan Pro Xml Xaa Val Xan Pro Xmm Xaa Val Xan Pro Xmn Xaa Val Xan Pro Xmo Xaa Val Xan Pro Xmp Xaa -Val Xan Pro Xmq Xaa Val Xan Pro Xmr Xaa Val Xan Pro Xms Xaa Leu Xan Pro Xfy Xaa Val Xan Pro Xmt Xaa Val Xan Pro Xmu Xaa Val Xan Pro Xmv
707. 508357 7 08 · 709 . 710 · 711 . 712 . 713 · 714 . 715 . 716 . 717 · 718 . 719 · 720 . 721. 722 . 723 . 724 . 725 . 726 . 72 7. 728 . 729 . 730. 731. 732 . 表1 (續上頁)
Xaa Val Xan Pro Xmw Xaa Val Xan Pro Xmx Xmy Val Xan Pro Xfy Xmz Val Xan Pro Xfy Xna Val Xan Pro Xfy. Xaa Val Xan Pro Xnb Xaa Val Xan Pro Xnc Xaa Xnd Xan Pro Xfy Xaa Val Xan Pro Xne. Xaa Val Xan Pro Xnf Xaa Xng Xan Pro Xfy Xaa Val Xan Pro Xnh Xaa Val Xan Pro Xni Xar Val ' Xam Pro Xfy Xaa Val Xan Pro Xnk
Xaa Val Xan Pro Xnl
Xaa Val Xan Pro Pro Phe NH2
Xaa Val Xan Pro Xnm
Xaa Val Xan Pro Pro D-Phe NH2
Xaa . Val Xan Pro Xnn
Xaa Val Xno Pro Xfy
Xaa Val Xan Xhr Xfy
Xaa Val Xan Pro Xnp
Xaa Val Xan Pro Pro Xng
Xaa Val Xan Pro Pro Xnr
Xaa Val Xan Pro Pro Xns
733 . 508357 表1 (續上頁) 734 . Xaa Val Xan Pro Xnt 735 . Xaa Val Xan Pro Pro Xnu 736. Xaa Val Xan Xnv Xfy 737. Xaa Val Xan Pro Xnw 738 . Xat Val Xan Pro Xfy 739 . Xaa Val Xan Pro Pro Xfy 740 . Xaa Val Xan Pro Pro Xnx 741. Xaa Val Xan Pro Pro Xkp 742 . Xaa Val Xan Pro Xny 743 . Xke Val Xan Pro Xfy 744 . Xaa Val Xan Xoa Xoa NH2 745. Xaa . Val Xan Xoa Pro nh2 746. Xaa Val Xan Pro Xob 747. Xaa Val ； Xoc Pro Xfy 748 . Xaa Val Xod Pro Xfy 749 . Xoe Val Xan Pro Xfy 750 . Xaa Val Xan Pro Xof 751. Xaa Val Xan Pro Xog 752 . Xaa Val Xan Pro Xoh 753 . Xaa Val Xan Pro Pro Xoi 754 . Xaa Val Xan Pro Pro Xok 755 . Xaa Val Xan Xol Xfy 756 . Xaa Val Xan Xom Xfy 757 . Xaa Val Xan Pro Pro Xon 758 . EWH17/3BC029.T3 Xaa Val Xan Pro Xoo 508357 表2
Xmb：
Xme ：
-2-508357
Xmf ：
〇
Xmg ：
Xmh ：
Xmi ：
508357
k m X
F
-4 -508357
Xmo ：
Xmp ：
Xmq ：
Xmr ：
-5 -508357
Xms ：
Xmt ：
H3C
-6 -508357
Xmw ： COOEt
Xmx ：
Xmy ： h3c h3c
〇
Xmz N'N-二甲基丙胺酸 508357
Xna ： Ν·Ν-二甲基正纈胺酸
Xnb ：
Xnc ：
Xnd： 正纈胺酸
Xne ：
-8 *508357
Xnf ：
Xng ： 正白胺酸
Xnh ：
COOEt NH-<^ COOEt
Xnk：
_ 9 - 508357
Xnl ：.
Xno ： N-甲基正纈胺酸 -10-508357 Χηρ ：
Xnq ：
-11-508357
Xns :
Xnt ： • Xnu ：
Xnv：
-12-508357
Xnw ：
Xnx ：
Xny ：
Xnz ： X〇a : N-[2·氟乙基]-L-纈胺酸 3,4-去氫脯胺酸 -13-508357
Xob： Xoc ： Xod ： X〇e : .Xof ：
N-曱基-正白胺酸 N-甲基-[2-胺基]丁酸N，N，二甲基-D-苯丙胺酸
X〇g:
508357
Xoh：
Xoi ：
Xok：
X〇l： 5-甲基-脯胺酸
Xom ： 3-甲基-脯胺酸 -15-508357 Χοη ： Χοο ：
g：ewh/bbc •nw/ewhl8
508357 表3 重到之化合物ic5〇 fMl 2 X ΙΟ"8 4 X 1CT10 2 X 10~9 2 X ΙΟ-10 2 X 10~9 6 X 1CT10 1 X ΙΟ·9 3 X 10^ 6 • Ί χ ΙΟ-8 7 X ΙΟ'7 4 , .3 χ 10'ζ 2 X ΙΟ-8 •8 ‘ .8 χ 10~7 8 . ,2 .X 1CT7 2 , ,4 χ ΙΟ"8 2 · 6 χ ΙΟ'7 5 X ΙΟ·8 2 X 10~7 · 3 X 1〇·7 1. 2 χ ΙΟ'9 2 . 5 χ ΙΟ·9 9 X 1〇-9 1 X 1〇-10. 1 X ΙΟ'8 1 . 4 χ 10~9 39. 224 . 350 . 566 . 567 . 5β8 . 569 . 590 . 594 . 595 . 596 . 597. 598 . 599 . GOO . 601. 602 . 603 . 604 . 605 . 606 . G07 . 608 . 609 · 610 . 508357 表3 (續上頁) 實例之化合物 ICsolMl* 611. 2 X ΙΟ'9 612 . 1 .7 X 10 -9 613 . 1 X ΙΟ'5 614 . 7 X ΙΟ'9 615 . 1 X 1CT9 616. 1 X 1(Γ7 β17. 1 • 3 X 10 -5 618 . 1 X ΙΟ-9 β!9 . 6, • 3 X 10' -7 . 620 . Ί . .6 X 10' -10 621 . 3 . .3 X 10* -9 622 . 8 . ·、Ί X 10* -8 623 . 3 X 10 ,-9 624 · 1 . 3 X 10' •8 625 · 7. 9 X 10' •10 626 . 6 . 3 X 10" 8 628 . 9. 6 X 10' 9 629 . 5 X 10 -9 630 . 2 · 3 X 1CT 10 631. 8 X 10 -9. 632 .-- 9 . 3 X 10' 9 633 . 4 . 1 X 10' 9 508357 表3 (續上頁)
實例之化合物ic50ImI 634 . 1 X 10~8 635 . 2 .9 X 10'9 636 . 3 .5 X 10'9 637 . 3 • 2 X 10'9 63 8·. 9 .5 X 1〇-10 639 . 〜8 X 1〇-10 640 . 9 X 10-9 641. 1 X 1CT8 642 . 7 X 10~9 643 . 2 X 10：'^ " 644 . 2 X . ,10'8 645 . 2 X 10"8 646 . 2 X 10**9 647 . 3 X 10-' 648 . 5 X 1〇-10 649 . 4 X 1〇-9 650. 2 X 1CT9 651 · 5 X 1〇-7 652 . X 1〇-10 653 . 2 X 10"8 . 654 .. 4 X 10'7 655 . 3 X 10~8 508357 表3 (續上頁) 實例之化合物 656 . 65 7 · 658 · 659 . 660 . 651. 662 . 663 . 664 . 665. 666 . 667. 6 68 . 669 . 670 . 671. 672 . 673 . 674 . 675. ICsolMl . 5 X 10-9 4 X 1CT9 9 X 1CT10 9 X 10~10 3 X 10-8 2 X 10"9 3 X 1CT10 1 X 1〇-10 β X 10-8 2 X 10'9 1 X. 10'7 7 X 10'10 9 X 10_1° 3 X 10*8 1 X ΙΟ'9 3 X 10"8 5 X 1〇-9 3 X 10-9 3 X 10'10 2 X 10-9 5 X 1CT9 676 . 508357 表3 (續上頁) 實例之化合物 ICc；n 「Ml . 677 . 8 X 1CT10 678 . 2 X 10~9 679 . 1 X 1CTS 680 . 2 X 1CT9 681 . 一2 X 10"8 682 . 3 X 1CT6 683 , 7 X 1CT7 684 . 2 X 1CT8 685 . 1 X 1CT8 686 . 2 X 10"9 687 . 1 X - 10'9 688 . 1 X 10'9 689 . 1 X 10"7 690 .* 1 X 10-3 691 . 8 X 10'9 692 . 1 X 10~8 693 . Q X 1CT9 694 . 1 X 10"8 695 . 2 X 1〇·8 696 .、 5 X 10'10 508357 表3 (續上頁) 實例之化合物IC5g「Ml 697. 5 X 10 - / 698 . 7 X 1〇-10 ^99 . 2 X icrs 700 . 5 X 1CT9 701. 1 X 1CT9 _ 702 . 4 X 10'9 Ί03 · 5 X 10-9 704 . 6 X 10-7 705 . 2 X icr7 706 . 1 X 10- 70 7. β X icr10 70S . 6 X 10"10 •09 . 3 X icr7 710 . 1 X icr8 711 . 2 X 10'7 712 . 1 X icr7 713 . 4 X icr9 714 . 2 X icr9 715 . 5 X 10_7 716 · 3 X 10-8 717 . 2 X 10'9
508357 表3 (續上頁) 實例之化合物 ICc/ 3 ΓΜΓ 718 . 2 X 1〇-7 719 . 4 X 1CT9 720 . 3 X 1〇-9 721 . 3 X 10"9 .722 . 2 X 1CT9 723 . 9 X 1〇-7 724 . 2 X 10'8 725 . 5 X 10-9 726. 1 X 1CT7 727. 5 X 10~8 728 . 6 X 1CT8 729 . 9 X 1〇-7 730 . 4 X 1CT8 731 . 4 X 10~8 732 . 1 X 10"9 733 . 2 X 10~8 734 . 6 X 10'9 735 . 7 X 1〇-9 736 . 3 X 1CT10 737 . 2 X 10'9 738 .. 1 X 10一8 50S357 表3 (續上頁)
實例之化合物IC50IMI 739 . 2 X • ΙΟ：7 740 . 8 X 1CT8 741. 7 X 1CT3 742 · 1 X ΙΟ"9 743 . 6- X 1CT7 744 · 2 X ι〇-8 745 . 1 X 1CTS 74β . 1 X 10-9 747 . 4 X 10"9 748 · 1 X 10-*7' 749 . 8 X 10"8 750 . 2 X 10 - 8 751. 4 X icr8 752 . 6 X icr8 753 . 8 X 10~8 754 . 1 X i〇-7 755. 1 X icr8 75G . 1 X 1〇-9 757. 1 X l〇-io EWK17/B3C029.T3 表4 實例 活性 說明 1 +++ 於其他模型中具活性 37 ++ 於其他模型中具活性 38 +++ 50 +++ 230 ++ 234 +++ 於其他模型中具活性 87 +++ 246 +++ 於其他模型中具活性 567 +++ 於其他模型中具活性 569 ++ 於其他模型中具活性 627 +++ 629 +++ 於其他模型中具活性 639 +++ 610 ++ 759 ++ 508357 *+ =腫瘤生長之延遲 ++ =退化 +++ =疾癒 其他模型：P388鼠性白血病、OVCAR人類卵巢瘤，LDX人類黑色素瘤 表5 實例 劑量(毫克/公斤） T/C % 246 40 186 612 30 190
U:\TYPE\LUI\LUI-H211.DOCMO
Claims (1)
- 508357 第085106866號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(91年6月）1. 一種式I之新穎肽類： 公告本 R1R2N-CHX-CO-A-B-D-E-(F)t.K 其中 R1 為甲基或乙基； R2 為氫、甲基或乙基； A 為纈胺醯基、異白胺醯基、白胺醯基、2 -第三- 丁基甘胺酷基、2 -乙基甘胺酿基、正白胺酸基或 正纈胺醯基殘基； B 為N -曱基-纈胺醯基、-白胺醯基、-異白胺醯 基、-正纈胺醯基、-正白胺醯基、-2 -第三-丁基 甘胺醯基、-3 -第三·丁基丙胺醯基或-2 -乙基甘 胺醯基殘基； D 為脯胺醯基、3,4 -脫氫脯胺醯基或四氫嘍唑基- 4-羰基殘基； E 為3，4 -脫氫脯胺醯基、4 -氟脯胺醯基、3 -甲基脯 胺醯基、4 -甲基脯胺醯基或氮雜環丁二烯-2-羰 基； F 為纈胺醯基、2 -第三-丁基甘胺醯基、異白胺醯 基、白胺醯基、2 -環己基甘胺醯基、正白胺醯 基、正_胺酿基、新戊基甘胺酿基、丙胺龜基、 冷-丙胺醯基或胺基異丁醯基殘基； X 為C2.5烷基、環丙基或環戊基； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 观357 A8 B8 C8 申請專利範圍 為〇或1 ;且 為Ch4烷氧基或具式R、N-R6之胺基部份，其中 R5為氫或芊基；及 r6為氫、烷基或_(CH2)_苯基（其可經多至3 個各獨立為CL4烷氧基之取代基所取代），其中 V- 以及其與生理學上可容忍之酸類形成的鹽類。 2·根據申請專利範圍第1項之式I肽類，或其鹽*類，其係用 於醫學上特別是治療腫瘤學上之疾病。 3· —種用來治療哺乳動物腫瘤之醫藥組合物，其包括抑制 腫瘤量之根據申請專利範園第1項中定義的式I化合物。 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/472,453 US5831002A (en) | 1992-05-20 | 1995-06-07 | Antitumor peptides |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TW508357B true TW508357B (en) | 2002-11-01 |
Family
ID=23875567
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW085106866A TW508357B (en) | 1995-06-07 | 1996-06-07 | Novel compounds, the preparation and use thereof |
| TW085106867A TW424096B (en) | 1995-06-07 | 1996-10-02 | Novel peptides, the preparation and use thereof |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| TW085106867A TW424096B (en) | 1995-06-07 | 1996-10-02 | Novel peptides, the preparation and use thereof |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5831002A (zh) |
| EP (2) | EP0871656B1 (zh) |
| JP (2) | JP4221062B2 (zh) |
| KR (2) | KR100437986B1 (zh) |
| CN (2) | CN1182154C (zh) |
| AR (2) | AR003136A1 (zh) |
| AT (2) | ATE224910T1 (zh) |
| AU (2) | AU725170B2 (zh) |
| BG (2) | BG102125A (zh) |
| BR (2) | BR9609424A (zh) |
| CA (2) | CA2219819C (zh) |
| CO (2) | CO4700527A1 (zh) |
| CZ (2) | CZ293683B6 (zh) |
| DE (2) | DE69623472T2 (zh) |
| DK (2) | DK0871656T3 (zh) |
| ES (2) | ES2188759T3 (zh) |
| HR (2) | HRP960257A2 (zh) |
| HU (2) | HU228071B1 (zh) |
| IL (2) | IL122215A (zh) |
| MX (2) | MX9709147A (zh) |
| MY (2) | MY119042A (zh) |
| NO (2) | NO317670B1 (zh) |
| NZ (2) | NZ310444A (zh) |
| PL (2) | PL185762B1 (zh) |
| PT (2) | PT871656E (zh) |
| RO (2) | RO118953B1 (zh) |
| SI (2) | SI0832104T1 (zh) |
| SK (1) | SK282466B6 (zh) |
| TR (2) | TR199701545T1 (zh) |
| TW (2) | TW508357B (zh) |
| UA (2) | UA46776C2 (zh) |
| WO (2) | WO1996040751A1 (zh) |
| ZA (2) | ZA964710B (zh) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5807984A (en) * | 1995-11-09 | 1998-09-15 | Basf Aktienegesellschaft | Oligopeptides, the preparation and use thereof |
| TW474946B (en) * | 1995-12-15 | 2002-02-01 | Basf Ag | Novel compounds, the preparation and use thereof |
| US20010009901A1 (en) * | 1996-12-11 | 2001-07-26 | Basf Aktiengesellschaft Germany | Antineoplastic peptides |
| US5965537A (en) * | 1997-03-10 | 1999-10-12 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives with carbonyl and heterocyclic functionalities at the C-terminus |
| US6103698A (en) * | 1997-03-13 | 2000-08-15 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes |
| US6143721A (en) | 1997-07-18 | 2000-11-07 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| US6015790A (en) * | 1997-10-06 | 2000-01-18 | Basf Aktiengesellschaft | Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis |
| US5985837A (en) * | 1998-07-08 | 1999-11-16 | Basf Aktiengesellschaft | Dolastatin 15 derivatives |
| CA2360740A1 (en) | 1999-03-02 | 2000-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s |
| US6420364B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-07-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
| EP2266607A3 (en) | 1999-10-01 | 2011-04-20 | Immunogen, Inc. | Immunoconjugates for treating cancer |
| WO2002088298A1 (en) | 2001-04-27 | 2002-11-07 | The Procter & Gamble Company | Compounds, compositions, and methods for controlling biofilms |
| WO2003051835A2 (en) * | 2001-12-18 | 2003-06-26 | Proteologics, Inc. | Methods and compositions for the inhibition of viral release |
| EP1531846A4 (en) * | 2002-02-27 | 2006-04-19 | Us Gov Health & Human Serv | CONJUGATES OF LIGAND, LINK AND CYTOTOXIC AGENS, AND RELATED COMPOSITIONS AND USE PROCESSES |
| US8568637B2 (en) | 2004-08-02 | 2013-10-29 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Method of forming a fiber made of peptide nanostructures |
| JP4954983B2 (ja) | 2005-05-18 | 2012-06-20 | ファーマサイエンス・インコーポレイテッド | Ｂｉｒドメイン結合化合物 |
| US20080292616A1 (en) * | 2005-08-19 | 2008-11-27 | Government Of The United Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And.... | Topical Formulations of Histone Deacetylase Inhibitors and Methods Using the Same |
| US10004828B2 (en) * | 2005-10-11 | 2018-06-26 | Romat at Tel-Aviv University Ltd. | Self-assembled Fmoc-ff hydrogels |
| CN101535300B (zh) | 2006-05-16 | 2014-05-28 | 埃格拉医疗公司 | Iap bir域结合化合物 |
| EP2049524A2 (en) * | 2006-07-24 | 2009-04-22 | Tetralogic Pharmaceuticals Corporation | Iap inhibitors |
| NZ580271A (en) * | 2007-04-12 | 2011-03-31 | Scinopharm Taiwan Ltd | Process for making galantamine |
| UY32099A (es) | 2008-09-11 | 2010-04-30 | Enanta Pharm Inc | Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c |
| US8283372B2 (en) | 2009-07-02 | 2012-10-09 | Tetralogic Pharmaceuticals Corp. | 2-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidine dimer as a SMAC mimetic |
| WO2011098904A1 (en) | 2010-02-12 | 2011-08-18 | Aegera Therapeutics, Inc. | Iap bir domain binding compounds |
| MX2013007677A (es) | 2010-12-30 | 2013-07-30 | Abbvie Inc | Inhibidores macrociclicos de serina proteasa de hepatitis. |
| AU2011352145A1 (en) | 2010-12-30 | 2013-07-18 | Abbvie Inc. | Phenanthridine macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors |
| US10201584B1 (en) | 2011-05-17 | 2019-02-12 | Abbvie Inc. | Compositions and methods for treating HCV |
| JP6581774B2 (ja) * | 2011-05-27 | 2019-09-25 | アンブルックス, インコーポレイテッドAmbrx, Inc. | 非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を含有する化合物またはその化合物の溶媒和物、およびドラスタチンアナログを誘導体化するための方法 |
| EP3089757A1 (en) | 2014-01-03 | 2016-11-09 | AbbVie Inc. | Solid antiviral dosage forms |
| WO2023033129A1 (ja) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | 東レ株式会社 | 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4816444A (en) * | 1987-07-10 | 1989-03-28 | Arizona Board Of Regents, Arizona State University | Cell growth inhibitory substance |
| US4879278A (en) * | 1989-05-16 | 1989-11-07 | Arizona Board Of Regents | Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15 |
| DE69230824T2 (de) * | 1991-08-09 | 2000-07-27 | Teikoku Hormone Mfg Co Ltd | Neue tetrapeptidderivate |
| UA45304C2 (uk) * | 1992-05-20 | 2002-04-15 | Басф Аг | Похідні пептиду або їх солі, фармацевтична композиція |
| US5504191A (en) * | 1994-08-01 | 1996-04-02 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory pentapeptide methyl esters |
| US5530097A (en) * | 1994-08-01 | 1996-06-25 | Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University | Human cancer inhibitory peptide amides |
-
1995
- 1995-06-07 US US08/472,453 patent/US5831002A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-06-03 AU AU61242/96A patent/AU725170B2/en not_active Ceased
- 1996-06-03 TR TR97/01545T patent/TR199701545T1/xx unknown
- 1996-06-03 UA UA98010070A patent/UA46776C2/uk unknown
- 1996-06-03 SI SI9630539T patent/SI0832104T1/xx unknown
- 1996-06-03 BR BR9609424-9A patent/BR9609424A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-03 WO PCT/EP1996/002392 patent/WO1996040751A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-03 PL PL96323723A patent/PL185762B1/pl unknown
- 1996-06-03 RO RO97-02264A patent/RO118953B1/ro unknown
- 1996-06-03 AT AT96918661T patent/ATE224910T1/de active
- 1996-06-03 BR BR9609423A patent/BR9609423A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-06-03 DE DE69623472T patent/DE69623472T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 CA CA002219819A patent/CA2219819C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 JP JP50013297A patent/JP4221062B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 JP JP50013197A patent/JP3957751B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 AT AT96918660T patent/ATE223431T1/de active
- 1996-06-03 CA CA002219818A patent/CA2219818C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 PT PT96918661T patent/PT871656E/pt unknown
- 1996-06-03 HU HU9801910A patent/HU228071B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 HU HU9801817A patent/HU228073B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 NZ NZ310444A patent/NZ310444A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 DK DK96918661T patent/DK0871656T3/da active
- 1996-06-03 MY MYPI96002155A patent/MY119042A/en unknown
- 1996-06-03 NZ NZ310443A patent/NZ310443A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 UA UA98010069A patent/UA46775C2/uk unknown
- 1996-06-03 TR TR97/01544T patent/TR199701544T1/xx unknown
- 1996-06-03 SK SK1653-97A patent/SK282466B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 CZ CZ19973765A patent/CZ293683B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 RO RO97-02254A patent/RO119783B1/ro unknown
- 1996-06-03 CN CNB961944676A patent/CN1182154C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 ES ES96918661T patent/ES2188759T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 SI SI9630550T patent/SI0871656T1/xx unknown
- 1996-06-03 ES ES96918660T patent/ES2186783T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 KR KR1019970709064A patent/KR100437986B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 PT PT96918660T patent/PT832104E/pt unknown
- 1996-06-03 DE DE69623992T patent/DE69623992T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 WO PCT/EP1996/002393 patent/WO1996040752A1/en active IP Right Grant
- 1996-06-03 MX MX9709147A patent/MX9709147A/es unknown
- 1996-06-03 IL IL12221596A patent/IL122215A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 EP EP96918661A patent/EP0871656B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 DK DK96918660T patent/DK0832104T3/da active
- 1996-06-03 MX MX9709146A patent/MX9709146A/es unknown
- 1996-06-03 CZ CZ19973763A patent/CZ293682B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 EP EP96918660A patent/EP0832104B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-03 PL PL96323726A patent/PL185763B1/pl unknown
- 1996-06-03 KR KR1019970709063A patent/KR100437985B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-06-03 AU AU61241/96A patent/AU725164B2/en not_active Ceased
- 1996-06-03 CN CNB961944684A patent/CN1182153C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-03 IL IL12221696A patent/IL122216A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-06-04 MY MYPI96002170A patent/MY124487A/en unknown
- 1996-06-06 ZA ZA9604710A patent/ZA964710B/xx unknown
- 1996-06-06 HR HR08/472,453A patent/HRP960257A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-06-06 HR HR08/472,453A patent/HRP960277A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1996-06-06 ZA ZA9604711A patent/ZA964711B/xx unknown
- 1996-06-06 AR ARP960102980A patent/AR003136A1/es active IP Right Grant
- 1996-06-06 AR ARP960102981A patent/AR003427A1/es active IP Right Grant
- 1996-06-07 CO CO96029751A patent/CO4700527A1/es unknown
- 1996-06-07 CO CO96029749A patent/CO4700526A1/es unknown
- 1996-06-07 TW TW085106866A patent/TW508357B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-10-02 TW TW085106867A patent/TW424096B/zh not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-12-05 NO NO19975711A patent/NO317670B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-12-05 NO NO19975710A patent/NO318384B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-12-18 BG BG102125A patent/BG102125A/xx unknown
- 1997-12-29 BG BG102152A patent/BG102152A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW508357B (en) | Novel compounds, the preparation and use thereof | |
| US5502032A (en) | Peptides, the preparation and use thereof | |
| TW533217B (en) | Dolastatin 15 derivatives | |
| EP0642530B1 (en) | Derivatives of dolastatin | |
| IL166853A (en) | Antineoplastic peptides, their preparation and various uses thereof | |
| US8440626B2 (en) | Antineoplastic peptides | |
| AU775090B2 (en) | Antineoplastic peptides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GD4A | Issue of patent certificate for granted invention patent | ||
| MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |