HU228073B1 - Új dolasztatin-származékok, elõállításuk, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Új dolasztatin-származékok, elõállításuk, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU228073B1
HU228073B1 HU9801817A HUP9801817A HU228073B1 HU 228073 B1 HU228073 B1 HU 228073B1 HU 9801817 A HU9801817 A HU 9801817A HU P9801817 A HUP9801817 A HU P9801817A HU 228073 B1 HU228073 B1 HU 228073B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
xaa
nhch
alkyl
methyl
alkoxy
Prior art date
Application number
HU9801817A
Other languages
English (en)
Inventor
Franz Emling
Andreas Haupt
Cynthia A Romerdahl
Original Assignee
Abbott Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Abbott Gmbh & Co Kg filed Critical Abbott Gmbh & Co Kg
Publication of HUP9801817A2 publication Critical patent/HUP9801817A2/hu
Publication of HUP9801817A3 publication Critical patent/HUP9801817A3/hu
Publication of HU228073B1 publication Critical patent/HU228073B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/10—Tetrapeptides
    • C07K5/1002—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/1005—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/101—Tetrapeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms, e.g. Val, Ile, Leu
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

MEGADÁS ALAPJÁUL
A találmány tárgyát dolasztatin-származékok, az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek előállítására szolgáló eljárások képezik..
Ismeretes, hegy a tengeri élőlényekből izolált dolasztatin-l:Q (US 4,816,444 számú szabadalmi irat) és dolasztstín-15 (ER-A-398553 számú szabadalmi irat) nevű peptidek potenciális sejt-növekedést (sejtosztódást) gátló hatásúak (lásd: Bíochem. Pharmaeology, 40, (8), 1851-64 (1090); J. Háti. Cancer Tnst,, 85, 483-88 (1903) és az abban idézett közleményeket), Kísérletes daganat-rendszereken nyert értékes adatok alapján jelenleg preklínikai vizsgálatok vannak folyamatban ezekkel a természetes eredetű anyagokkal, azzal a céllal, hogy daganatos betegekkel klinikai vizsgálatokat kezdhessenek.
Nagy hátránya ezeknek a természetes anyagoknak, hogy vízben, vizes oldószerekben gyengén oldódnak, továbbá előállításukhoz költséges közti termékekre van szükség.
A WO 93/23-424 számé nemzetközi közzétételi irat az rIeSs-CHX-CO-A-B- (Dyt;...gEy.;... rpo^ ÍG),;~K (éj általános képietű d.olasztatín-származékokra vonatkozik — amely képletben
Ph jelentése alkoxi-, alkil.-,. oikloalkil-, alkiiszuifonil-, floor~aikil~, trifiuor-acetii-, amidino-, ureil-, péper i d i η o - s z u 1 £ on i I -, mo r ζ ο I i. no - s z u 1 f ο n i 1 -, b e η z i 1 - ο x i - k a r bonii-, alkoxi-karbonii- vagy adott esetben aikilcsoporttal.
helyet fesd. tett aminc-szulíonil-csoport, hidroxicsoport,
vagy adott esetben egy vagy több alkil-, -KíCHi;2, nitro-, tri'f luor-meoí 1-esoporttai vagy halogénatommál helyettesített arilszulfonílcscport, vagy adott esetben maximum, három alkil-, alkoxi-, nitro-, trífluor-met.il-csoporttal vagy halogénatommal helyettesitett benzilesöpört, vagy Ε'Έ/Ν- általános képletű csoport, ahol R': és R4 jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport;
R jelentése hidrogénatom, alkil-, fluor-alkil-, .cikloalkll.-, aeilesoport, vagy adott esetben maximum három alkil-·, alkoxi-, nitro-, trifluor-metil-'Csoporttal vagy halogénatommal helyettesített benzoil- és benzilcsoport;
FdR^N- jelentése együtt ftálímldocsoport, adott esetben egymástól függetlenül egy vagy több fenii-, benzií-, alkil-,-Ρ (0Η3} nitro-, tíeníl-, karbamoil-, etoxi-karboní1-csoporttal helyettesített öt- vagy hattagú beterociklus;
A jelentése vaiil-, Izoleucil-, leucil-, alio-izoleucil-, c<-amino-izóbutanoi1-, 3-1 e rc-buti1-a1a nil-, 2-1 a rc-but ί1glicii-, 3-cikiohexil-alaniI-, 2,4~diamin.o-butah.ori-, ornitil-, lizíl-, 2~etil-glicil-, 2-cíkIohexil-glicil-, norleuc.il-, norvalil- vagy arginil-maradék;
B jelentése P-alkii-vaií1-, izoleucil-,. lettel 1-, 3-terc-butí i-alanil-·, 2-tarc-but íi-glicii-, 3-ci.klohexil-alanil-, feηi1-alanil- vágy 2-cik1ohexi1-g1ici1-maradók;
D, E, F és G jelentése egymástól függetlenül prolii-, homo-p.roIli-, h1r οχ ί-ρrο1i1-, tia zο1i d ί n-4-ka rhoni1-, 1 -am iη ο-ρ a nti1—1— karbonii-, va 1 i 1 -, 2-t er c~b ut i 1 -g 1 ici 1 -, izo.leu.cilleucil-, 3-oikiohexil-alanil-, fenil-.alani.l-, N-metil-f e64 .Mö/srg.
nil-alani 1 tetrahídro-izokinoli 1-2-karbon! 1-, 3- tíazolil
-alanil-, 3-fcienil-aIani.l-, hiszt id.il-, l~aHiidino~indan.il-1-karbonil-, 2,4-diamiriO-bufcanoil-, arginil-, 3-pir.idil-alanii-, 3-terc-bafcil-alanil~, 2-ciklohexil-glicillizil-, norvalil-, norleucil- vagy 3-naftí1-alanil-máradék jelentése hidrogénatom, alkil-.
iohexil vagy aralkii-csoport.; továbbá együtt, F és G együtt, R'R'A-CHX-CO és A együtt, E és együtt egyenként vagy párosával, a következő csoportokat ké
CJ.
cikloalkil-, -CK2-cik
X
Q R1XM
N
R2
V
-co ~w
V Τ ΦΦ
X =4 amely csoportokban
Υ és 2 jelentése hidrogénatom vagy kevés szénatomos alkllesoport;
n értéke 1, 2 vagy 3;
V jelentése oxigén- vagy kénatom?
M jelentése hidrogénatom, kevés szénatomos alkilesoport, araikil-, oiklohexil-, -CHí-cikiohexil-osoport;
Q jelentése hidrogénatom;
R jelentése hidrogénatom, vagy kevés szénatomos alkilesoport;
vagy
R és Q együtt kötést alkot;
ü jelentése hidrogénatom, kevés szénatomos alkilesoport, fenil- vagy cikloalkilcsoport; és h jelentése hidrogénatom, kevés szénatomon alkil- vagy fenilcsoport ;
t, u, v és w értéke egymástól függetlenül 0 vagy 1; és
K jelentése hidroxi-, alkoxi-, fenoxi-, benzil-oxí- vagy adott esetben szubsztituált aminocsoport;
azzal, a feltétellel, hogy amikor t, a, v és w értéke 0, akkor K jelentése hidroxi-, alkoxi-, benzoxi- vagy fenoxiesoporttói eltérd; továbbá azzal a feltétellel., hogy amikor t, u és v értéke 0, akkor K jelentése hidroxi- vagy alkoxiosoporttői eltérő,
A találmány tárgyát olyan új peptidek és azok szárnazékai képezik, amelyek a daganatos betegségek kezelésében a doissztatín-lő-höt képest jobb terápiás pofenoíáiűak. Ezenkívül, a találmány szerinti vegyületek a szokásos módon állíthatók elő, amint azt a következőkben ismertetjük.
S4.y?S/BEi&2 ·'»
A találmány tárgyát az általános képletü űj peptidek — amely képletben
Rz jelentése metil-, etil- vagy izcpropilcsoport;
Rz jelentése hidrogénatom, metil- vagy etiicsoport;
r!r2n·· jelentése együttesen pirroiidínocsoport lehet;
A jelentése vslrl-, izoleucil-, leocíi-, 2-terc-butii-glicil-, 2-etír-glicil···, norieucii- vagy norvalil-maradék;
jelentése k-metil-valri-, -leuoil-, -izoleucil-, -norvalil-, -nor.leuci.l-, -2-te.rc-fcu.tír-glroil-, -3-tero-butil-alaniiv a g y -2~etil~g.lie.il -maradék;
D jelentése prolii-, 3, 4-dehidroprolí1-, 4~.fluor-prol.il-, 4,4-difluor-proiil-, azetiáin~2~ksrbonil~, homoprolil-, 3-metíl-prolil-, 4-metil-prolii- 5-metii-proliI- vagy tíazolídin-4~
- ka r bo n i r-ma r a dé k;
E jelentése 3, 4-áehiároproli.l-, 4-fluor-proiil-, 3-metil-pro111-, i-metii-prolii-. azetidín-2-karbonii- vagy 4,4-dif. la o r - p r ο 1 i 1 -ma r a Pék;
F valil-, 2~tarc~butíi-glicri~, izoleucil-, leuci.1-, 2-ciklohexii-glícil-, ncrieucii-, norvslii-, neopentü-glicíl-, aianil-, β-slenii- vagy amino-izobutiríi-maradék;
X jelentése alkil- (előnyösen 2-5 szénatomos alkil-), ciklopropil- vagy ciklopentiicsoport;
t értéke 0 vagy 1; és
K jelentése alkoxi- (előnyösen. 1-4 szénatomos alkoxi-), ben64.mtep2 <Μ..·ι... ·2<;;χΉϋ β
zil-oxi- vagy egy ΰΆ'Κ- általános képletű csoport, amely képletben cl
R jelentése hidrogénatom, hidroxi-, 1-4 szén-atomos alkoxivagy benzll-oxi-csopcrt, (amely legfeljebb kétszeresen szubszt!teáit lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkei:: trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1—4 szénatomo.s alkil-, ciano-, hidroxi-, N, b-dimetil-amino-, metoxi-karbond.I-, etoxi-karbonil--, izopropoxi-karbonil- vagy karbamoil-csoport, illetve haiogénatomj, továbbá fenoxicsoport, (amely legfeljebb kétszeresen szubsztítuált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztiteensekkel·; tri~ fluor-metil·-, nitro-, i-4 szénatomos alkil-szulfonil, l-i szénatomos alkoxi-, l-i szénatomos alkil-, ciano-, hidroxi-, b,b-dimetil~amíno~, metoxi-karboníl-, etoxi-karbonil-, ízopropoxi-karbonil- vagy kazbamoil-esoport, illetve halogénatom) ;
R” jelentése hidrogénatom vagy 1-12. szénatomos alkilcsoport (amely egy vagy több fluoratommal szubsztítuált lehet;, vagy ~C(ÜKs)2Cb, -C(CH3)2CCH, -C(CH3)2C=CH2, -CíCHbAAOH, ~C (CHh 2CH2CH2OH vagy - (3-7 szénatomos} -cikioaikil képletű csoport (v - 0, 1 vagy z) (amely egy meti lesöpört tai szubsztítuált lehet) , vagy norefedril-, norpszeudoefedril-, kinoill-, oirazil-, adsma.nti.l~, benzímidazolii-metli-, adoma nt i1-me 111-, α-me tí1-ben z11-, α-dime fci1-be η z11-cs opo r t vagy - (CH?) y-fenil általános képletű csoport (v - 0, 1, 2 vagy 3) (amely legfeljebb kétszeresen szubsztítuált lehet.
„cfiV/S'
7
egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkel: tri-
f 1 u o x? ·~πιβ t* „1-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfoni!-, 1-4
továbbá c iano-, hidroxi-, R,N-dimetii-amino-, metcx.i~ka.rbo~
nil-, eto xi-karbonil-, izopropoxi-karboní1- vagy karbamoil-
- csoport; vagy -íCH?) m-naftí1 általános képletü
csoport (r n - ö vagy 1) (amely legfeljebb kétszeresen szabsz-
tuensekke trifiuor-metí1-, nitro-, 1-4 szénatomos arkir-
só CA .ss sSs sC Λ X Cs- >· 1—, 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogén-
atommal, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, -amely gyű-
®ir»o-. metoxi-ksrhon11 - . erezi ~karboni.1-·. ízocroDOxi-
d st X~>MU / 1U<3 c- ν.Λ.,1 HO 1. f -t'. c.cd/> ί\.«H isi 1 -Λ. ? u. <^‘cd/.
“karbon! 1- vagy karfoamoil-csoport}, vagy
25 (eme1y legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egy-
mástól, f: Iggeti.enul, a következő szubsztituensekkel.: trí-
fiuor-met il-·, nítro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4
s zóna t omo s alkilcsoporttal., amely gyűrűs rendszert képezhet,
továbbá ciano-, hidroxi-., R/R-dimetil-amino-, metoxi-
jebb kéts zenesen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül.
a követke zö szubsztituensekkel:: trifluor-met.il-, nítro-, 1-4
<54.975/BK/HASi»2 ' / Λ\
HU \H
8
vagy halogénatom, továfc bá 1-4 szénatomos alkilesoport, amely
-dimet ü-amino~, metox: L~karbon.il-, etoxi-karbonil-, izopro-
ooxi-karbonil- vagy karbamoii-osooort; vacv piti-
továbbá ciano-, hidrox i-, metoxi-karbonil-, etoxi-karfconil-,
1z op ropox1-karbon!Ι- vagy karbamoi1-csoport) vagy
οί ridi1-metil-csoport (p i ko· r i i o s ο ρ o r t ? (a me i y legreljeb b
kétszeresen -szubsztitu ált lehet, egymástól függetlenül, a
következő szubsztí tuensekkel.: fcri.fluor~met.il-, nitro-,
gyűrűs rendszert képez! íet, továbbá ciano-, hidroxi-, metoxi.-
-karbonéi-, etoxi-ka: ;bonii~, í zopropoxi-karbon.il- vagy
karbamoi1-csoport? vagy píridil-etil-csoport (amely
legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól füg-
X Ü f r >s alkii-szulfonil-, 1-4 szénatomos
aikoxicsoport vagy n alogénatom, továbbá 1-4 szénatomos
alkilesoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá
ciano-, hidroxi-, met oxi-karbon.! 1 -, etoxi-karbonéi-,
i z opropoxi-karbont 1- v a ο v karba m o i 1 — csooort i v acv
Sí.S7S/SB/PA2ip2 Z“ő
.· Vs ··· t sztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztitoensekkel: trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil~szül főni 1-, 1-4 szénatornos alkoxi csoport vagy halogénatom., továbbá 1-4 .szénatornos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, N,N-dimetil-amino-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonii-, izopropoxi-karboni1- vagy körbamoil-csopoxt} vagy benzi zot.iazolil-csoport {amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituansskkei: trifiuor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos aikil-szuifon.il-, 1-4 szénatornos alkoxicsoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, Ν,Ν-dimetil-amino-, metoxi-karbon.il-, etoxi-karbonii-, izopropoxí-karboní1- vagy kaxbamoil-csoport), vagy benzopirazolil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő s zubs2t itu.en.se kkel: trifluor-met.il-, nitro-, 1-7 szénatornos alkil-szulfoníl--, 1-4 szénatornos alkoxicsoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatornos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, N,N-dimetil-amino-., metoxi-karbonil-, etoxi-karbonii-, izopropoxi-karboni i - vagy karbamoil-csoport) vagy benzoxazolilesepert {amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituansekkel: trifluor-met.il-, nitro-, 1-4 szénatomos alkíl-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatornos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert
képezhet, továbbá cíano-, hidroxi-, N,N-dimetil-amino-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonii- vagy karbamoi,1-csopo-rt} vagy - (CH2) e~íluoreni 1 általános képletű csoport (m - 0 vagy 1) (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkei: trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfoníl-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, továbbá .1-4 szénatomos alkllcsoport, amely gyűrűs .rendszert képezhet, továbbá cíano-, hidroxi-, Ν,Ν-dimetil-amino-, met oxi-karbonii -, et oxi--ka rboni 1 -, izopropoxi-karbonii- vagy karbamoii-csoport} vagy pirímídíníl-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkei: trif Iuor-met 11-, nítro-, 1.-4 szénatomos alkíl-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos aikiicsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, N,N~dimetíl-amino~, metoxi-karbonil-, etoxi-.karbonl.l-, izopropoxi-karbonii- vagy karbamoil-csoport) , vagy ~ (Cim)indául1 általános képletű csoport (m - 0 vagy 1) (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól, függetlenül, a kővetkező szufc— sztituensekkelo trifiuor-metii-, nitro-, 1-4 szénatomos aikii-szulfonii-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos alkllcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá oiano-, hidroxi-, K,N-dimetil-amino-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonii-, izopropoxi-karbonii- vagy karbamoii-csoport! vagy -{Cn^CbzCj y-CBd általános í, S'?5/SS/RA2ij32
Ο Μ7 képletű csoport (y - ö, 1, 2, 3, 4 vagy 5) vagy - (CHjCH^O} y-CRgCHs általános képletű csoport (y - 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5) vagy fenii-amino-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkel: trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos aikil-szulfonil·-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, metoxi-karboníl-, izopropoxi-karbonil- vagy karbamoil-csoport) vagy N-metii-fenil-amino-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkel: trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos aikil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, metoxi-karbont 1-, etoxi-karbontI-, izopropoxi-karbonil- vagy karbamoil-csoport) vagy benzii-smíno-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkel: trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos aikil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, metoxx-karboni!-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil- vagy karbamoí1-csoport), vagy N-metil-benzii-amino-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkel: trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos í4.S7S/SS/8rKÁ;s2
ciano-, hidroxi-, metoxií z ορ ropοx i-ka rbοniI- vagy alkil-szulfonil-, 1-4 szénatc<mos· alkoxi csoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos alkilosoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá
-karb οη ί1-, eto zi- karboriI-, karbamoil-csoport vagy öttagú heteroarílesöpört [amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubszti tuensekkel: tri fluor-metii-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 száratomos alkoxi-, met.11-tio·-, etil-t.io-, piridil-metil- (pikoiil) , acetil, 3-6 szénatomos eikíoaikií-, f.enil-tío, etoxi·•karboníi-mefcil-, 3-4 szénatomos alkiléncsoport, amely a heterocikiássál bicikiusos rendszert képezhet, továbbá feni lesöpört (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, nitro-, trifluor-metil-, cíanovagy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy haiogénatommal}, továbbá bentilesöpört (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, halogén-atommal, nitro-, trifluor-metii-, 1-4 szénatomos aikii-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, ciano-, hidroxi- vagy 1-4 szénatomos dialkll-emino-osoporttal;j vagy -CHE'-öttagű heteroaril általános képletü csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, haiogénatommal, trifluor-metil-, nitro-, ciano-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil™, isopropoxí-karbonil-, karbamoil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil·-, benzil-, naftíl7 vagy 1-4 szénatomon alkii-szuiionil-esoporttai; fó jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos
05.975/SS/RASSipZ
£
ί.SS/SS *
..|·2Γ fC
64,9 '! 5 / 3£ //) ,.,-..00
-v-W ν '· ' - ·
Az R'-Rhá- általános képietö csoportot, amelyben a szubsztituense k együttesen egy gyűrűs szerkezetet képezhetnek, az alábbi gyűrűs szerkezetek közül választjuk ki.:
z~\
A találmány a vegyületek fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sóit is magában foglalja.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek., amelyekben az R'', A, B, D, E, X, F szubszíituensek jelentése, illetve a t inoez értéké a kővetkező:
« metii- vagy etilcsonorc;
hidrogénatom, metii- vagy étiicsoport?
valil--, ízoleucíi- vagy 2-terc-butíi-giícil-maradék; N-metil-valí1-, -izoieucil- vagy -2-terc-butil-glicil-maradék; prolii-, 3, i-dehídroproiil-, 4-ficor-prolil-, 3-meti.l-prolilvagy tiazoíidin-·4-karbonil-maradék?
3,4-dehidroprglil-., 4-fluor-prolí 1-, 3-metil-prolil- vagy azétídin-2-karbonil-maradék;
amino-izobutiril-maradék;
izopropil-, terc-butil- vagy szek-butil-csoport?
értéke 0 vagy '1;
előnyös jelentései a következők:
ÖCÍCH3Í3, -HH2/ szénatomos)-alkil, ~NH~{3~8 szénSí-USZS/SB/RMipa
W/ hó 0 Híj atomos) -cikloaíkil, -NH- 13,3, ö)-bioikiookti 1 , norefadril-, norpszeudoefedril-, -NH-kinoiil, -NH-pirazil,
-NB-CH;?-benzimidazolí 1, -NH-adamantil, -NH-CHs-adamantil,
-NH-CHíCHy)-fenil, -NB-CiCHh2-fsnil, -N(i-4 szénatomos alkoxi)-1-4 szénatomos alkil, ~N(i~4 szénatomos aikoxi) -Cih-fenil,
-N (1-4 szénatomos aikoxi)-fenil, -N {CHjlOBzl, -NH- (CHgj v~fen.il (v - 0, 1, 2 vagy 3):, -NH- (CK2)Β,-naftil (m :::: 0 vagy 1),
-NH-iCHyw~benzhidril (w
0f 1 vagy 2), -NH-bifenil,
-NH-CHj-CHj-piridil,
-- Ν Η - ρ i r i d 11, -Ν H - CH 2-- piridil,
-NH-benztiazoül, -NR-óenziaotiazoií1, -NH-benzopirazo.lií,
-NH-óenzoxazoli1, -NB-(CHh^-fluorénál (m =~ 0 vagy 1),
-NR-pirimidínil, -NH (CHj) m-indanil (m - 0 vagy I), -NH- (CH2CH2O)y-CH3 (y - 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5), -NH-(CH-CHBO; V-CH?CH< (y ~ 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5), -NH-(Öttagú heteroaril) (amint az a leírás 13-15. oldalain látható), . -NH-CHFC-ottagű heteroaril <R' - hidrogénatom, egyenes vagy elágazó lánca
1-5 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport) (amint az a leírás
13. oldalán látható); vagy jelentése az alábbi szerkezetek egyike
64.«75/BS/RSZ.ip2
jelentése előnyösebben:
~HH~CR3f -NHC2Hg, ~NHÍCH2í 2CH3, -NH ÍCH2; 3CH3, ~NH£CH2!4CH3, ~NH(CH2) 5CB3, -NH (CH-C 3C-3, ~NHíCK2}7CH3, -NHCH(CH3)2,
-NHCH [CH3) CH2CH3, -NHCH < CH3í CH2CK5CH3, -NHCH íCH2CB7}2,
-NH (CK2CH2CH3) 2, -NHC (CH;/ 3z -NHCH ÍCH2CH3; CH2CE2CH3,
-NHCH ;CH3j CH (CH3) 2, -NHCH (CH2CH3) CH £CH3) 7í -NHCH {CH3) C{CH5) s, -NH-ci.'klopropil, NH-cikieöntil, -NH-cikiopentíl, -NH-cíkiohexil,
-N(CH35OC.H(CH3)2,
-N [CH (CH?) 21 OCH7,
-NH~ci.klohept.il, -ΝΉ-ciklookt 11, -NH-bíciklo [3,3,01 oktil, ~N(CH3)OCH3, -N(CH35OCH2'CH3, -b ;ch3) och2ch2ch3, ~N(CH2CH3; 0CH3, ~N (CH2CH3)OCH2CH3,
-N (CH3 í ÖCH3C3Hs, ~N (GCH3) ClbCbb,
-N(CH3) 0CsHs, -NH~CH2~C«H5, ~NH (CH2) sC'gHg, -NH (CH20 3C6H5,
-NHCH (ah) C3H5, -NEC (CK3) 2CgH5, -NHC (CH2) 2CH2CH3, -NEC iCH3j · CH2€H3; 2,
-NHCHíCH3)CH(OH7CsE5, -NBCH2~cíklohexil, ~NH~CR2CF3, -NHCH,(CH2F) 2,
-NHC iCH3) 2CE2CR2OH, -NH (CH2CH2O)2CH2CR3, -NHC (CH3i 2CH (CH3; 2, »NHCiCH3) 2CN, -NHC(CH3!>2CCH, -NHC iCHb 2C<:h·., norefedrii, norpszeudoefedril-, NH-kinolil, -NH-pírasil, ~NH(I~adsmant.il:, -NE-(2~adamantíi), -NH~CH2-adamantíl, -NB-CH2-naftil, ~NH~benzh.idr.il, -NB-bifenii, -NR-pítidíi, -NK~piridíi-metil, ~NH-CH2~CH2~piridí1, -NH-benztiazoIí1, -NH-benzizetiatoll1, ~ Ν K ·· ben ζ ο ρ i r a ζ ο 1 i 1, - Ν H- ben z oxa ζ ο 1 i 1, - NH - f 1 u o r en i 1,
-NH-pírimidil, -NH-(2~tíazolí1} , -NB-(3-izoxazoiii} ,
-NH-(2-fúrfatil), -NH-(3-metil-P-izoxazoiiI;,
-NH-(3-metiI-5-j.zűtiazolíl) , -NH-12-(tri fluor-metil)-5-tíadiazelilϊ, ~GC(CHb 3, -NE-CH2- (4-metiI-2-tiazolil), -NH~CH2~ (2-tienii ),
-NH~CH2~<5~metil-2-tlenli), -NH-(2~metil~5~tiaöiazoiii),
-NH-(2--eikiopropii~5~t ladiazolil;; vagy •3 í, 575/Ba/RA2ip2 '· V \ r ' 3
g ♦ X * fe * fe > X elenti az alábbi szerkezetű csoportokat
h3c
emmiiven tekintetben s,zes a peiaax csupán szemléltetik, os korlátozzák a találmány oltalmi körét.
Az (I) általános képletű peptidek E-aminosavakbö aminosav is iener.
dí
Az új vegyületek fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sók formájában is léteznek; ilyen savak például a sósav, citromsav, borkősav, tej sav, foszforsav, metánszuifonsav, ecetsav, hangyasav, maie.ln.sav, fumársav, simasav, borostyánkősav, nyálkasav.
nensav, n-grutammsav, L-aszparaginsav, piroszoiösav, benzoesav, glükuronsav, oxálsav, aszkorhinsav és az
-gn cin.
Az új vegyűieteket a peptidkémia ismert eljárásai szerint lehet előállítani. Ezért a peptldeket felépíthetjük aminosavakbői, lépésenként vagy oly módon, hogy kisebb peptid-fragmentumokat kapcsolunk össze. A szekvenáiis felépítés esetén a peptid C-termínálisátói indulva lépésenként egy-egy aminosavvai bővítjük a peptidláncot. Ha peptid-fragmentumokat kapcsolunk össze, különböző hosszúságú peptldeket lehet összekapcsolni, és ezeket a peptid-fragmentumokat is előállíthatjuk lépésenként, í4.975/8E ¢0 ί »
4t‘ *
aminosavakból vagy kisebb fragmentumok összekapcsolásával.
Akár lépésenként! felépítéssel, akár pedig fragmentumok kapcsolásával állítjuk elő az új peptideket., lényeges, hogy az egységeket amid kötéssel kapcsoljuk össze. Erre a célra az enzimatikus és kémiai eljárások egyaránt alkalmasak.
Az amid kötés kialakítására alkalmas kémiai eljárásokat részletesen tárgyalják a következő irodalmi
Müller, Methódén dér orgonistáén Chemie, xv/2, hivatkozások:
1-364, Threme
Verlag, Stuttgart, 1974; Stewart, Youno, Soiid Phase Péptide Synthesis, 31-34, 71-82, Pieroe Chemical Company, Rockforö, 1934; Sodanszky, Kiausner, Ondetti, Pép ti de· Synthesis, 85-123, John Wiley and Sons, New York,· 1976, továbbá a peptzdkemia egyéb sztenderd müvei. Különösen előnyösen használható módszerek az azidos módszer, a szimmetrikus és vegyes anhrdrides módszer, az in situ generált illetve előre elkészített aktív észteres módszer, az aminosavak ur-etán-védett N-karboxi-anhidridjeinek felhasználása, továbbá az amid kötés kialakításához kapcsolási reagensek/aktlvátorok alkalmazása, különösen ilyenek a díciklohexii-karbodlImid (DCC), diizopropri-karbodiimid (D1C), 1-(etoxi-karbonil)-2-etoxi-l,2~dihidrokinolih (EEDQi, 1-etiI-3-( (3-drmetii-amrno)-propil]-karbodiimid-hidrokiorid (BDCl), propánfosztonsavanhidrid (PBA) , d, d-bisz (2-oxo-3-oxazolidin.il) -amrdo- foszforéi- ki o r iö. (30 P-Cl), brőm-1 r is z~p i r ro 1 i ο 1 no -f o s z f ő η 1 um-hexafluor-foszfát (PyBrop), dlfenii-foszforil-azid (D9PA), Castro-féle reagens (BOP, PyBOB), ö-benztriazoiii-N,(í,N',N‘-tetrametil-urőnzum~sbk (BBTüj, O-azabenztriazoliI-N,N,F’,N'~
-tetrametii-uröníum-sök (HATÓ), dietii-foszroril-cianid (DEPCN),
2, 5~difenii~2,Ü-dihiáro-Ó-oxo-é-hidrOxr-tiofén-1, I-dioxid (Steglich-féle reagens; HOTDOá és az 1,1'-karbon!1-díimídazol (CDI). A kapcsolást elősegítő reagenseket alkalmazhatjuk egyedül vagy egyéb anyagokkal együtt, például 4-Ádimetii-amino} -piridiunel (DMA.P), d-hidroxi-benztriazollai (H03t), N~hidroxi-benetriazinnal íROOBt), azabenstriazollal (HOAt), N-hidrozí-szukci ni middel tüOSu; vagy 2~bíároxi~piridinnel .
Az enzimatikus psptid.sz Intéz lseknél normális esetben nincs szükség védőcsoportok alkalmazására; ezzel szemben a kémiai szintézisnél mindkét reagensben védeni kell a peptiökötés kialakításában részt nem vevő, reaktív csoportokat, éspedig reverzibilis módon. A kémiai szintézis tekintetében három szokásos vé~ dőcsoport technika alkalmazása előnyös: a (benzil-oxi)-karbonü
ÍZ), a terc-butoxl-karbonii) ;Boo) és a í9-fIuorenil5-metoxi“karbonü íFmoo) technikák. Az azonosítás minden esetben a láncot növelő egység alfa-aminocsoportján lévő védőcsőéért alapján történik. Az aminosavak vércsoportjairól részletes áttekintést nyújt az alábbi szakkönyv: Müller, Methoden dér organischen Chemie, XV/1, 20-906, Thieme Veriag, Stuttgart, 1974. A peptiálánc .felépítésére ajánlott egységeket reagál tathat j ák oldatban, szuszpenzióban vagy pedig a .Merrifield által leirt módon [ álerrifield, J. Amer. Chem. Soc., 85, 2149 Í1963)} . Különösen előnyösek azok a módszerek, amelyekben a peptideket a Z, Boo vagy Fmoc védőcsoport technikákat alkalmazva lépésenként vagy fragmentumok összekapcsolásával építik fel,
A Merrüield technika esetében a reaktánsok egyikét egy oldhatatlan polimer hordozóhoz ía továbbiakban ezt gyantának is *
$.
nevessük} kapcsolják. Es tipikusan ast jelenti, hogy a peptidet a polimer hordozón a Boc vagy Bmoc védöcsoport technikát alkalmazva, lépésenként építik fel; eközben a növekvő peptidlánc a C-terminálisánál fogva végig kovalens kötéssel kapcsolódik as oldhatatlan. gyantaréssecskékhez (lásd az 1, es a 2. ábrát; . Es az eljárási mód lehetővé teszi, hogy a reagenseket és a melléktermékeket szűréssel lehessen eltárolótani, esért a köztitermékek átkristályositására nincs szükség,
A védett amlnosavakat olyan megfelelő polimerekhez kapcsolhatjuk, amelyek az alkalmazott oldószerekben teljesen oldhatatlanok, és stabil fizikai formájukkal könnyűvé teszik a szűrést, A polimernek tartalmaznia kell egy olyan funkciós csoportot, amelyhez az első védett aminosavat szilárdan, kovalens kötéssel lehet hozzákapcsolna. Erre a célra számos polimer alkalmas; ilyen például a cellulóz, coll(vinil-aikchoi), polimetakrilát, szoitonáit poiisztiroi, klör-metilezett sztirol/divino. I~benzol kopolimer (Merdfieid-gyantaí; 4-metil-benzhidril-amin-gyanta (M-SHA-gyanta) , fenil-acetamido~meti.l-gya.nta (Pam-gyanta), para-(benzii-oxi)-benzil-alköhol-gyanta, benzhidril-amin-gyanta IBBá-gyanta), 4 -(hidroxi-metil?-(benzil-oxi)-metli-gyanta, a Breipohi-féle gyanta (Sreipohl et sí., Tetrahedron Letters, 28, 565 (193?) ; szállító cég: BACBEM] , 4-( (2,4-dimetoxi-fen.íi) -amino-metílj-fenoxi-gyanta (szállító cég: Novabiochem) vagy az o-kiór-trítii-gyanta (szállító cég: Biohellas).
A peptidek szintéziséhez megfelelőek azok az oldószerek, amelyek a reakciókörülmények között inertek; különösen alkalmasak a víz, ti, b-tíimetii-formamid. (DME), dimetii-szulfoxid (DMSO), s; oe/ss acet.rmife.ril, metilén-dikiorid (DCfHJ , 1,4-dioxán, tetrahidrofurán (THF), h-metil-2-pirroiidon (NMP) és a. nevezett oldószerek keverékei . A polimer hodozón végzett peptid szintézishez minden olyan inért, szerves oldószer alkalmazható, amelyben a felhasznált aminosavszármazé'kok oldhatók.. Emellett azok az előnyös oldószerek, amelyek hatására a gyanták megduzzadnak; ilyenek az N,d~dlmeti1-formamid, me tilén-diklorid, N-metii-2-pirroiidon, aoetonitrii és a dimet .ii-szulfoxie, illetve ezen oldószerek keverékei. A szintézis befejezése után a peptides lehasltják a. polimer hordozóról. Az egyes gyantaféleségek esetében alkalmazható hasítási feltételek a szakirodalomban megtalálhatók. A leginkább használatos hasítási reakciók a savval- illetve palládiummal katalizáltak, különösen a cseppfolyós: hldrogén-flutridban, a vízmentes trifluor-metánszalfonsavanhidrídben, a hígított vagy koncentrált trifluor-ecetsavban, továbbá a tetrahidrofuránban vagy tetrahidrofurárs/metílén-dikiorid elegyben, palládiummal katalizált hasítás gyenge bázisok, például morfolín jelenlétében, vagy az ecetsav/metllén-díklorid/trifluor-etanoi elegyben végzett hasítás. A. választott védőcsoportoktöl függően, azok a. hasítás körülményei között is megmaradhatnak, vagy maguk is lehasadhatnak.
A peptídekről a védőcsoportok részleges eltávolítására akkor van szükség, ha különböző származékképzési reakciókat kívánunk végezni a pepiiddel. Az h-termínáííson például a következő módokon végezhetünk díaikilezést: a) a megfelelő N,h-díalkíi-amrnosavat kapcsoljuk a pepiidhez oldatban vagy polimer hordozón; b) a gyantához kötött peptidet reduktív módon alkilezzük N,N~ -dimetil-formamid/1% ecetsav oldatban, a megfelelő aldehiddel s<;. í>?5.
* * vagy ketonnal és nátriumf ciano-trihidro-borát (Ili) j '-reagenssel; c) a pepiidet oldatban, aldehid vagy keton és Pd/C katalizátor jelenlétében hidrogénezek.
Az alkalmazott, nem-természetes aminosavakat vagy kereskedelmi forgalomban szereztük be, vagy a kereskedelemben kapható anyagokból az ismert módszerekkel állítottuk elő. Az azetidin-2- karbonsavat, 3-metii-L-prolínt, S-metil-L-proIint, továbbá a Boc- vagy Fmoc-védett 3,4-dehír.oprolint a kereskedelemben szereztük be (cégek: ACHOS, kOVASIOCRSM, BACHEMi . A. cisz- és a transz-4-.fluo.r-prolint a Panasik és munkatársai által leirt eljárással [H. Panasik, £.S. Sberhardt, A.S. Edison, D.R, Powell,
R.T. Raines, Int. Jd Peptide Protein Rés., 41, 262-269· (1994)] hidrox.i-proiinból állítottuk elő.
A találmány szerinti, vegyületeket felhasználhatjuk kemény tumorok (például tüdő-.,· mell-, vastagbél-, prosztata-, hólyagvagy végbe l.rák;, vagy endometriális (méhnyáifcahártya) daganatok gátlására vagy kezelésére, továbbá rosszindulatú hematológiai betegségek (például leukémiák, limfómák) kezelésére akkor, ha ezeket a vegyületeket emlősöknek adjuk.
Az űj vegyűietek különleges előnye, hogy a dolasztutin-bűnöz viszonyítva sokkal ellenállóbbak az enzimes lebontással szemben,
As adagolásuk a gyógyszerekre, különösen az onkológiai hatóanyagokra szokásos módon történhet, ideértve az orális vagy parenterális adagolást, amely történhet szubkután, intravénásán, intramuszkulárisan és intraperitoneálisan.
A vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban vagy olyan gyógyu r zíío ’ ; .Öd ·7 ** szerkészítmény formájában, amely egy (X) általános képleté vegyületet egy gyógyszerészetíieg elfogadható vívőanyaggal együtt tartalmas, és amely megfelel a választott adagolási módnak. Az ilyen gyógyszerkészítmények kombinációs készítmények is lehetnek, azaz egyéb, terápiásán aktív komponenseket is tartalmazhatnak .
Az emlősöknek adott dózis a hatóanyag hatékony daganatgátlö mennyiségét tartalmazza, amely olyan szokásos tényezőktől függ, mint például az ajánlott speciális vegyület biológiai hatékonysága, az alkalmazás (adagolás) módja, a páciens kora, egészségi állapota és testtömege, a tünetek természete és mértéke, a kezelés gyakorisága, az egyéb terápiás szerek adása, és az elérni kívánt hatás. A jellemző napi adag orális adás esetén 0,.5--50 mg/testtömeg-kg, parenteráíis adás esetében pedig 0,05-20 mg/teszt ömeg-kg.
Az új vegyűieteket adhatjuk a szokásos szilárd vagy folyékony győgyszerformákban, például bevonat nélküli vagy (film)-bevonatos tabletták, kapszulák, porok, granulák, kúpok vagy oldatok formájában. Ezeket a szokásos módon lehet előállítani. A hatóanyagokat erre a célra a szokásos gyógyszerészeti segédanyagokkal, például kötő-, töltő-, konzerváló-, tabletta szétesést elősegítő anyagokkal, foiyékonyság-szabályozökkai, lágyítókkal, nedvesítő-, diszpergáloszerekkel, emulgeátorokkai, oldószerekkel, szabályozott hatóanyagleadást biztosító készítményekkel, antiozidánsokkal és/vagy haj főgázokkal együtt dolgozzák fel készítményekké (lásd: H. Suoker et al., Pharmazeutisohe Technológia, Thieme-verlag, Stuttgart, 1978) . Az. ilyen módon
u. suns:
gt
A* * * 'Va··· -u /...sC 3 '.-As előállított .adagolási formák normális cserben 1-30 tdmegi hatóanyagot tartalmasnak.
A következő példák célja a találmány bemutatása. A proteinalkotó aminosavakat a példákban az ismert hárombetűs kóddal rövidítve jelezzük. Az egyéb, alkalmazott rövidítések: MegVal - N,N-dimetil-vaiin, MeVal ~ N-metii~vaiin, 2 ~ (benzii-oxi;-karbonéi.
A. Általános eljárások
I. Az 1. igénypontban igényeit peptideket vagy a klasszikus, oldatban végrehajtott, a sztenderd 2- és Boc—módszereket felhasználó szintézissel, a fentebb leírtak szerint, vagy a szíiárdfázisü szintézis sztenderd módszereivel, a Boc és Fmoc védöcsoport technikákat alkalmazva állítjuk elő.
a; Szintézis-ciklus a Fmoc védöcsoport technika esetében
1. Mosás N,H-cimetr1-fbrmamiddai 1x1 perc
2. 20% piperidin N,N-dimetii-formamidban 1x4 perc
3. 20% piperidin N,H-dimetii-formamidban 1x18 perc
4. Mosás N,N-dumetil-formamiddal 5x1 perc
5. Az elcaktivált, védett aminosav hozzáadása (az aktiválás 1 ekvivalens TBTU ás 5 ekvivalens DIPEA hozzáadásával történik K,N-dímetíI-formamídban;;
pépfid-kapcsolás 1x61 nerc
6. Mosás N,N-dimetii-fcrmamiddai 5x1 perc
7. Ha a konverzió nem teljes, a kapcsolást meg kell ismételni (vissza az 5 ..-bez)
8. Mosás N, N-dimetil~formamidtí.al 3x1 perc
..'CB::
..249 . v issza a 2.-hoz
Az N-metil-aminosavakat követően az aminosav kapcsolásához SO.P-C1 és PyBrop kapcsoló reagenseket alkalmazunk. A reakcióidőket ennek megfelelően megnöveljük, különösen a kettős kapcsolások esetében. Oldatban végzett szintézis esetében az ilyen típusú kapcsolásokhoz legelőnyösebb, ha vagy Boo-védett aminosav NCA-t (b-karboxi-anhíöridet) vagy C-védett aminosav NCA-t (N-karfcoxi-anhidridet) vagy pivaloí1-kloridot használunk kondenzáζ o ágé ns kén t.
II. Ar iV-terminális reduktív aikllezése
Az Alá szerint előállított peptíd-gyantát az N-terminálisán védőcsoport-mentesítjük (az Aia 2-4. lépései}, azután 3-szoros moláris föiöslegő aldehiddel vagy ketonnal reagáltatjuk N,N~ dimetil-formamid/1% ecetsavas oldatban, 3 ekvivalens nátriumf oiano-trihidrido-borát(111)] reagens jelenlétében. A reakció befejeződése után (negatív Kaíser teszt) a gyantát néhányszor mossuk viszel, izopropil-aikohoilal, N,N-dimet11-formamiddel és metilén-diklőriddal,
A reduktív alkilezést oldatban például úgy végezhetjük, hogy az N-terminálisán szabad pepiidet, peptid-fragmentumot, vagy aminosavat a megfelelő aldehiddel vagy ketonnal reagáltadjuk nátrium[ ciano-trihidrído-horátíllli] vagy Pd/C katalizátor és hidrogéngáz jerőnlétében.
III. Ar Ib és II reakcióiepésekben kapott psprld-gyanták feldolgozása
A peptid—gyantát csökkentett nyomáson megszáritjuk, azután trífluor-ecetsav/viz (95:5) arányú eleggyel· kezeljük 1,5 órán kefe . w®
ΙΑresztül (Wade, Tregear, Hoxard Fiorey Fmoc Workshop Manuai, Melbourne, 1985). Ezután a gyantát leszűrjük, trifluor-ecetsavval és metilén-áikloriddal mossuk, a szörletet és a mosóéolvadékot egyesítés után betöményítjük, és a peptidet dietii-éterrei kicsapjuk, Lehűtjük jeges fürdővel, majd a csapadékot szűrjük, feloldjuk 30 %-os ecetsavban, és az oldatot liofii.i táljuk.
IV. ha egy o-klör-tritil-gyantát (szárító cég; B-iohellas) használunk, akkor a peptid-gyantát eoetsav/trif luor-etanol/metilén-dí klorid (1:1::3) eíegyben keverjük szobahőmérsékleten 1 órán keresztül. Azután a gyantát szívatással, szűrjük, és alaposan kimossuk a hasító oldattal. Az egyesített szürletet csökkentett nyomáson be tömény it jük, majd diétái -éterrel kezeljük·. A kicsapódott szilárd anyagot szűrjük vagy centrifugáljuk, dietil-éterrel mossuk, és csökkentett nyomáson megszáritjuk,
V, A peptidek tiszti fása és azonosítása
A tisztítást gél-kromstográfiával (SSPHABEX G-10, G-15/10% ecetsav, SEFXADEX LH20/MeOH) és/vagy közepes .nyomású kromatográfiával (stacioner fázis: HD-S1L C-8, 20-15 mikron, 1 x 10“^1J m ·- 100 ángström; mozgó fázis: grádiens, A = 0,1% TFA/viz, B ~ = 0,1% TFA/iheOH); vagy preparatív HPLC-vel (álló fázis: Naters Delta-Fak C-18, 15 mikron, 1 x Iö^aO - 100 Ángström.; mozgó fázis: grádiens, A ::: 0,1% TFA/viz és B :::: 0,1% TFA/MeOH-val) végezzük.
A kapott termékek tisztaságát analitikai HPLC-vel (álló fázis: 100 2,1 mm VYDAC C-18, 3 χ ΙΟ'Άν m - gcg Ángström; mozgó fázis: acetonitrii/viz grádiens, amelyet 0,1% TFA™val pufleróttunk, 4ö°C) határozzuk meg.
Ö4 . ÍVS/iiS **
Λ' ϊ
ΦΧ- V
♦.* * * « ♦ *
,.)Μ φ·*
Az azonosítást gyors atomos· bombázással végzett tömegspekrroszkópiával és -H-NMR spektroszkópiával végezzük.
1. oélda: íi. számú szekvencia)
Me^ Val—Val—-Me Val—Pro—£ -ars tidínil ~2 -karboxazsid
0,53 g Fmoc-RINK-gyantát (a helyettesítés mértéke 0,4-6 romol/g), amely 0,25 mmol mennyiségnek felel meg, az Aia szerint reagáltatunk az alábbi reagensek 0,4 - 0,4 mól-nyi mennyiségével: Fmoc-ü-azetidin-2-karbonsav,
Fmoc-Pro—OH,
Fmoe -Me Va 1 -Ο H ,
Fraoc-Val-OB,
Fmoc-Val-OH.
Az N-meti 1 -aminosavat követő aminosav kapcsolásánál, kapcsoló reagensként Py&rop-t alkalmazunk és kettős kapcsolást végzünk. Amint az ismétlődő szintetikus ciklusok befejeződtek, a peptid-gyantáról az N-terminális védőcsoportot iehasitjuk (az Aia 2-4 lépései), majd az Ali szerint vizes formaldehid-oldattal reagáltatjuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. A kapott gyantát trifiucr-eoetsavas hasításnak vetjük, alá az Alll-ban leírtak szerint. A nyersterméket preparatív közepes nyomású kromatográfiával tisztítva 5 mg tiszta, kívánt összetételű pepti.det kapunk (10-40% A 10'-ben, 40-90% A 200 '~ ben). A vegyületet tovább vizsgáljuk és jellemezzük gyors atomokkal végzett .bombázásós tőmegspektroszkőpiávai.
CM+H) +' - 537,37.
6·;:, s~ s/sz ·«: * ♦ κ* **<
* * χ*
Ο.·>· a számú szekvencia)
MagVal-Val-MeVal-Pro-S, á-dehiároproliX-benril -amid aj P-MeVal-Pro-öMe
66,25 g (250 mól) S-íüeVal-OK-t feloldunk 250 ml vízmentes metiién-díkioridban, hozzáadunk 36,41 ml (262,5 mmol) trístii-amint, és az elegyet lehűtjük -25 °C-ra. üzen a. hőmérsékleten 12,27 mi (262,5 mmol) pívaioil-kloridot adunk hozzá, majd a reakcióelegyet 2,5 órán keresztül keverjük. Hozzáadjuk 41,89 g (250 mmol) H-Pro~0Me x SCI 250 mi metilén-dikloriddal készített oldatát, 0 °C-on semlegesítjük 36,41 mi (262,5 mmol) trietilaminnaí, majd a keverést még két órán keresztül végezzük, kezdetben -25 ’C-on, végül szobahőmérsékleten. A. reakcióelegyeí metilén-dikio-riddal hígítjuk, majd alaposan kimossuk; telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattai háromszor, vízzel egyszer, 5 %-os cítromsaooldattai háromszor, és telített nátriumklorid-oldattal is mossuk, majd a szerves fázist nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztíliál j-ok, a maradékot (91,24 g) éjjelen keresztül keverjük petroiéterrel, és a szilárd anyagot szűrjük. Kapunk 62,3 g cím szerinti terméket.
h J M-Me Vád -Pro -OMe
48,9 g (130 mmol) Z-MeVal-Pro-CMe-t feloldunk 490 ml metanolban, hozzáadunk 10,9 mi koncentrált sősavoidatot és 2,43 g IQ %-os Pd/C katalizátort, és a reakciőelegyet hidrogénezzük. Szűrés és az oldószer teljes iedesztillálása után 36,43 g terméket kapunk.
ej Z- Val -MeVal -Pro-ŐMe
13,1 g (65 mmol) H-MeVal-Pro-Ode-t, 21,6 g í78 mmol) C-Vainoo/s ϊ Λ *
Φ φ.·φ
ΦΦ >·»'· »*♦* ~N~karboxianhídridet, és 22,8 ml (130 mmoi) diizoprop.il-etil-amint 110 mi N/N-dimetii~formamiddal keverünk 40 °c-on két napon keresztül. Az N,N~dímetíi-iormami.dot ledesztilláljuk, a maradékhoz metiién-dikloridot adunk, és a szerves fázist, telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal háromszor, vízzel egyszer, 5 %-os citromsavol.dat.tal háromszor, és végül telített nát~ ríum-klorid—0-ld.attal mossuk. Nátrium-szulfáton megszáritva a szerves fázist, és az oldószert teljesen ledesztilláivá 28, 3 g terméket kapunk viszkózus olaj formájában.
dj H-Val-MeVal-Pro-OMe
29,3 g (61,1 mmoi) Z-Val-MeVal-Pro-OMe-t feloldunk 238 ml metanolban, és hozzáadva 1,15 g IQ %-os Pd/C katalizátort a reakcióelegyet hidrogénezzük. Szűrés és az oldószer iedesztíiláiása után 21,96 g terméket kapunk,
e.) Z - tál -Val -Me Vei -Pro-Oáfe
15,23 g (61 miről) ü-val-OH-t és 21,96 g (61 mmoi) ü-Nai-MeVal-Pro-OMe-t feloldunk 618 mi metilén-dikloridban, és az oldatot lehűtjük 8 °C-ra. Hozzáadunk 3,16 ml (73,2 mmoi) N-metil-morfolint, 2,77 g (20,3 mmoi) HOSt-t, és 11,74 g (61 mmoi) SDCT-t, majd a reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap metilén-dikloriddal hígítjuk, és az elegyet alaposan kimossuk; telített, vizes nátrinm-hidrogén-karoonát-olöattai háromszor, vízzel egyszer, 5 %-os oitromsavoldsttal háromszor, végül telített nátríum-klorid-oldattal mossuk, és a szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert teljesen iedeszfóliáivá 31,96 g terméket kapunk.
r; Z- Val“Val-Me Val-Pro-OH φ φ ·> φ φ φ * »
31,96 g (57 mmol) l-Val-Vai-MeVal-Pro-OMe-t feloldunk. 250 ml metanolban, és hozzáadunk 102,6 ml (102,6 mmol} 1 M iítium-hidroxrd vizes' oldatot. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 24 órán keresztül, majd vizet adunk hozzá, és a metanolt csökkentett nyomáson ledesztílláijuk. A vizes fázist háromszor extraháljuk etil-acetáttal, a vizes oldatot 4 °'C-on pH 2-ig megsavanyitjuk, és etil-acetáttal ismét háromszor extraháijuk. Az egyesített szerves extraktumokat nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson, Iedesztilláljuk. Kapunk 30,6 g fehér, szilárd terméket.
gj Me,Vá.I - Vél-MeVal-Rro-OK
Az H,N-dimetilezett tetrapeptid-savat a Z~védett tetrapeptid-savbői nyerjük úgy, hogy a 2 védőcsoportot hidrogénezéssel .lehasítjuk, majd a hidrogénezési elegyhez vizes formaldehidoldatot adunk. A kívánt terméket közel kvantitatív kitermeléssel kapjuk meg.
h) Metál -Mehval - Val -MeVál -Pro-3, 4 -dehí droprol inát
3,3-8 g (7.,27 mmoli ífe2Val-Val~Me’/ai-Pro-OH-t és 0,925 g (7,27 mmol) metál-3,4~dehidrGproiínát~hidrokÍoridot feloldunk 75 ml. vízmentes metilén-dikloridban, Hozzáadunk. 0,975 mi (8,72 mmol) N-metií-morfolint, 0,332 g (2,43 mmol) HOBt-t és 1,4 g (7,27 mmol) EDCI-t 4 °'C-on. A reakcióelegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, azután metilén-diklóridőt adunk hozzá, és a szerves fázist telített nátriura-hídrogén-karbonát-oidattal háromszor, vízzel pedig egyszer mossuk. A szerves réteget 5 %-os vizes citromsavoidattal extraháijuk. A vizes-savas réteg pH-ját
-M nátrium-hldroxid-oidatíal 8-ra állítjuk be, és metilén-di64. V? 5 /isi
X.
Μ’ klóriddal négyszer extraháljuk. Az extraktumot nátrium-szulfáton megszáritjuk, es az oldószert csökkentett nyomáson íeöesztiliáijuk. A pentapeptid-metii-észter kitermelése 2,82 g.
kJ M%F&1 -Fal -MeVái -?ro-34 -dehrdroprol ín-bennil -amid 2,0 g fenti, dehidroprolint tartalmazó pentapeptid-metiiésztért 20 ml metanollal készített oldatban 4,6 ml 1 M iitíum-hidroxid-oldattai reagáitatunk szobahőmérsékleten. Miután a reakció teljesen végbement (ellenőrzés vékonyréteg-kromatográfiával} , vizet adunk hozzá, a metanolt ledesztílláijuk, ás a vizes oldatot iiofriizáijuk, A kapott fehér port feloldjuk 36 ml metiién-dikioridban, és 0,383 mi (3,55 mmol) benzil-amznt adunk hozzá. Továbbá hozzáadunk még az eiegyhez 4 °C~on 0,476 ml (4,26 mmol) K-metil-morfolint, 0,153: g (1,13 mmol) Hö3t-t és 0,684 g (3,53 mmol) E'DCl-t, és a reakeióeíegyet éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük. Másnap metilén-dikioridot adunk hozzá, és a szerves fázist telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattai háromszor, és viszel egyszer mossuk. A szerves réteget 5 %-os vizes citromsavoldattai kétszer extraháijuk. A savas-vizes réteget 5 M nátrium-hidroxid-oidattal pH 9-ig raeglúgosítjuk, és metzién-dikloriddal négyszer extraháijuk. A. szerves extraktumot nátrium-szulfáton rnegszáritjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztiiláijuk, 000 mg nyers peptapeptíd-benzil-amidot kapunk, amelyet közepes nyomású foiyadékkromatográfiával tiszítunk (0-10% A 5' -ben, 10-2:5% A 10f -ben, 25-90% A45Í2 -ben) , ekkor 92 mg anaiitikaiiag tiszta végterméket kapuk. Gyors atomokkal végzett tömegspektroszkópiávai meghatározva a molekulatömegre a következő érték adódik: (hl-bk}+ - 639, 4.
ea rm/as
Az 1. és 2. oé.l dákban leírtak szerint a Követrezo vegyü te'•Γ'/?
7 5 — . 1. .1. .fc tottu) c ele \ ·« y »
3« Xaa Val Xab Pro Xao
4. Xaa Val Xab Pro Xad.
5. Xaa Val Xab Pro Xaa
δ - Xaa Val Xab Pro Xaf
7. Xaa Val Xab Pro Xag
8. Xaa Val Xab Pro Xah
9, Xaa Val Xab Pro Xal
XO. Xaa Val Xab Pro Xak
11. Xaa Val Xab Pro Xal
12. Xaa Val Xab Pro Xam
13 . Xaa Val Xab Pro Xaa
14 . Xaa Val Xab Pro Xao
15. Xaa Val Xab Pro Xap
18. Xaa Val Xab Pro Xag
17. Xaa Val Xab Pro Xar
18. Xaa Val Xab Pro Xaa
19. Xaa Val Xab Pro Xat
20. Xaa Val Xab Pro Xao
>3 Xaa Val Xab Pro Xav
22. Xaa Val Xab Pro Xaw
23, Xaa Val Xab Pro Xax
24. Xaa Val Xab Pro Xay
25. Xaa Val Xab Pro Xas
2S. Xaa V &x Xab Pro Xba
27, Xaa Val Xab Pro Xbb
28. Xaa Val Xab Pro Xbo
29, Xbd Val Xab Pro Xar
30. Xbe V &X Xab Pro Xar
31. xaa Val Xab Pro Xcx
32, Xaa Val Xab Pro Xcy
33. Xaa lle Xab Pro Xar
34 , Xaa Xbh Xab Pro Xar
35. Xaa Val Xbf Pro Xar
35. Xaa Val Xbg Pro Xar
37, Xaa Val Xab Pro Xbi
38. Xaa Val Xab Pro Xbk
39. Xaa Val Xab Pro Xbl
4Ö. Xaa Val Xab pro Xbm
41. Xaa Val Xab Pro Xba
42. Xaa Val Xab Pro Xbo
43, Xaa Val Xab Pro Xbp
44 , Xaa Val Xab Pro Xbq
45. Xaa Val Xab Pro Xbr
45. Xaa Val Xab Pro Xbs
*
7-0** ♦ < « fe
47. Xaa Val Xab Pro Xbb
48. Xaa Val Xab Pro Xbu
43. Xaa Val Xab Pro Xbv
50. Xaa Val Xab Pro Xbw
51. Xaa Val Xab Pro Xbx
52, Xaa Val Xab Pro xby
53, Xaa Val Xab Pro Xbr
54. Xaa Val Xab Pro Xoa
55. Xaa Val Xab Pro Xcb
56. Xaa Val Xab Pro Xoo
57. Xaa Val Xab Pro Xcd
58, Xaa Val Xab Pro Xoa
59, Xaa Val Xab Pro Xof
60. Xaa Val Xab Pro Xog
61, Xaa Val Xab Pro Xch
62. Xaa Val Xab Pro Xcl
63. Xaa Val Xab Pro Xok
64. Xaa Val Xab Xoa Xoo
65. Xaa Val Xab Xca Xak
86. Xaa Val Xab Xco Xaq
67, Xaa Val Xab Xoa Xar
68. Xaa Val Xab Xca Xav
71. Xcv Val Xab Xcp Xar
72. Xcx Val Xab Xcp Xay
73. Xaa Val Xab Pro Xoo Xor
74. Xaa Val Xab Pro Xca Xcs
75. Xaa Val Xab Pro Xco Xcb 75, Xaa Val Xab Pro Xoa Xoa 77. Xaa Val Xab Pro Xoa Xov
78. Xaa Val Xab Pro Xcq Xor
73. Xaa Val Xab Pro Xcq Xoa
80. Xaa Val Xab Pro Xeq Xcb
81. Xaa Val Xab Pro Xcq Xoa
82. ' Xaa Val Xab Pro Xcq Xev
83. Xaa Val Xab Pro Xcw Xcr
84. Xaa Val Xab Pro Xcw Xoa
85, Xaa Val Xab Pro Xcw Xcb
86. Xaa Val Xab Pro Xcw Xoa
87. Xaa Val Xab p'-Wk feu W Xow Xov
88, Xaa Val Xab Pro Xcw OCX3
83. Xaa Val Xab Pro Xcl
30. Xaa Val Xab Pro X.C233,
91. Xaa Val Xab Pro XC2
92. Xaa Val Xab Xda
XX φ φ
...Ή
Példák a szintetizált űj vegyületek tömegspektroszkópiával történd jellemzésére az alábbi táblázat szerint:
a oeias szám
Tömegspektrometriás analízis gyors atomokkal végzett bombázással (a mért moiekulatömeo értéi b> /
546
1, táblázat
Az 1. és 2. példák szerint előállított vegyületek szekvencia azonosxtása
A vegvüiet íak). száma(i)
S z e kv e nc i a s z ama
rá a ζ x a a s
Xaa
Xab simbolomok összegezve a következő jelentésnek'
N~raetil~valin ♦ φ ί
J4-
/ί’
Xbm;
φφ
9 *’ * φ φ φ Φ * * φ * Φ Φ
Φ> **
# X ί
£ * -» *»♦ Χ»χ
Φ φ φ «φ φ *
X X β * * φ ♦ Φ X ** ♦
X * φ φ φ * y
Af
Φ.ΦV Φ s/δε
; »*
Φ » Φ χ χ
ΦΦΧ ** ♦·>·
..4-2 * φ » X * Φ φ φ * *·»
4Χ Φ Φ χ V Φ « <ν. φφφ φ * φ φφφ
χ<
Xcm
, 4-dehidrορηοi in
3:, 4-dehidroproiin-amid ~p . +·· > gc z·,, : ·ί ,·4 j --ί^ξ:· Τ'jy’Ο ν':
4-riuor-orolin ch. 77' r:
Φ V ««« φ
Jt φ * φ φ φφ φ
Xcx;
.44'·
Jl·
ΧνΦ
A találmány szerinti vegyüietek daganatellenes hatását a szokásos eljárásokkal vizsgálhattuk, például az alább ismertetett módszerrel.
A. In vitro módszer
A seattoxicltást a tapadó sejtvonalakra kidolgozott sztenderd módszerek valamelyikével , például a muksókul túra rstrazóizem próbával (angol nyelvű rövidítése: MT?) határozzuk meg. A próba leírása, a szakirodalomból ismert : Alley, M.C. et al., Cancer Research, £8, 589-601 (I9S8M . A méréshez szükséges mikrotitráió lemez kultúrához exponenciálisan növekvő daganatos sejteket, pólósul HT-29 vastagbél kareínóms vagy LX-1 túdödaganat sejteket használunk. A 96 mintaheiyes mikrctitrálő lemez
Ő 4 , A? ti * * .45' ág' mindegyik mintaheiyébe 5.000-20·.000: sejtet helyezünk 150 pi tápfolyadékban, és éjjelen áz növesztjük a sejteket 37 4C-on. A vizsgálandó vegyületeket tízszeres hígításban, 1ö~4_xq~íö mennyiségben adjuk a mintahelyekhez, majd a sejteket 4 8 órán keresztül inkubáljuk. Az élő sejtek számának meghatározása céljából mindegyik mintahelyhez tlTT festéket adunk í a 2,ő-difenil-o- (4, 5--dimetii~tíazol~2-~ii) -tetrazőlíum-bromid fiziológiás nátriam-klorid-oidattal. készített, 3 mg/ml koncentrációjú oldatából 50 ul-t] . Az elegyet 37 aC-on 5 órán keresztül inkubáljuk, majd mindegyik mintahelynez 50 pi 25 %-os 2-es pH-jó nátrium-iaurii-szuifát-oldatot adunk. Éjjelen át tartó inkubálás után a mintahelyek abszorbanciáját ELiSA leolvasóval határozzuk meg 550 ómnál. Az osztódott sejteket tartalmazó mintahelyek adatainak átlagát és a +-/- hibát az alábbi képletet felhasználva számítjuk ki, ahol a T/C % - a kezeit álo sejtek/kontroll sejtek %-a;
a kezelt sejtek optikai sűrűsége
................... x jog ::: T/c y a kontroll sejtek optikai sűrűsége
A vizsgált vegyületeknek az a koncentrációja, amelyik a sejtek növekedését 50 %-ban gátolja, az úgynevezett ICjq érték.
A vizsgáit vagyaiét példájának száma --0/3 mól:
1. 5 X 10~-
b, < 1 ;z «1
51. •-γ eb X vy
54. ··). X 10 ~s
38 . 4 X 10
89, 5 X 10
.46' vd
B. In vivő módszer
A találmány szerinti vegyületek in vivő hatékonyságát olyan preklinikai vizsgáló módszerekkel vizsgáljuk, amelyek adatai alapján következtetni, lehet azok klinikai felhasználhatóságára. A vizsgálatokat olyan meztelen egereken végezzük, amelyekbe daganatos szövetet, előnyösen humán eredetűt, ültetnek be (ezek az ügynevezett xe nograf t állatok); ez az eljárás jól ismert ezen a hatásterületen. A vizsgálandó vegyület daganatéilenes hatékonyságát úgy értékeljük, hogy ilyen xenografbot-hordozó állatokat kezelnek velük.
Részletezve a fentebb mondottakat, timuszuktői. megfosztott meztelen egerekben növesztett humán mellrák (MX-'1> daganatos szövetből mintegy 50 mg tömegű darabot ültetünk be egy üj recrpiens egérbe. A. beültetés napját a 0-ik napnak tekintjük,. Hat-tíz nappal később az egereket a vizsgálandó vegyüiertei, intravénás injekció formájában, dó zásonként 5~10: állatból álló csoportokat kezelünk. A vegyületeket 3 héten keresztül másodnaponként adagoljuk; a dózisok i-lűö mg/testtömeg kg közöttiek. A daganat átmérőjét és az állatok testtömegét hetente két alkalommal mérjük meg. A daganat térfogatát a Vernier mérőkörzővel mért daganat átmérők alapján, a következő képlettel számítjuk ki.:
(hosszúság x szélességi] ::: a daganat térfogata mmv~ben
Mindegyik kezelt állatcsoportban kiszámítjuk a daganat térfogatot és a T/C értéket a kezeletlen csoport daganataihoz vi•S sony2.tV3. „
Az új vegyületek jő dagsnstgátió hatást mutatnak.
Α Φ
Jf (>
Szekvenciák jegyzék® (1) Az 1. számú szekvencia adatai:
(i) A szekvencia jellemzői:
(A) Hossz: 5 aminosav
(S) Típus: aminosav
(D) Topológia; lineáris
(il) Moiekulatipus: peptid
ί;-:.!) Az 1. számú szekvencia leírása
Xaa Val. X a a Pro Xaa
(2) A 2, számú szekvencia adatai:
ÍÜ A szekvencia jellemzői:
(A) Hossz: S aminosav
(B) Típus: aminosav
(D) Topológia: lineáris
ί ü) Moiekulatipus: peptid
(xi) A 2, számú szekvencia leírása:
Xaa Ile Xaa Pro Xáa
A 3. számú szekvencia adatai:
(il A szekvencia jellemzői:
(A) Hossz: 5 aminosav (3) Típus: aminosav (Dl Topológia: lineáris (ϋί Molekulátípus : peptid (xi) A 3. számú szekvencia leírása
Xaa Xaa Xaa Pro Xaa.
(4) A 4, számú szekvencia adatai:
(i) A szekvencia jellemzői:
(A) Hossz: 5 aminosav ÍB) Típus: aminosav (D) Topológia: lineáris (ϋί Molekulatípus: peptid (xí> A 4. számú szekvencia leírása:
Xaa Val Xaa Xaa Xaa
64. '·>i‘/3S x «-<;* ♦>»
/•B < y (5) A 5. számú szekvencia adatai:
A szekvencia jellemzői:
(A) Hossz: € aminosav
(B) Típus: aminosav
(D) Topológia: lineáris
Molekalatinus: peotid
A 5. számú szekvencia is
aa Pro kaa Xaa
V # φ'» φ ♦ φ
SZABADALMI ISÉHÍPÖHTOK
általános képletű peptidek ....... amely képletben
Rx jelentése metil-, etil- vagy izopropilcsoport;
Rz jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
P/R'-N- általános képletű csoportban a szubsztituensek a nitrogénatommal együtt párrólidingyűrűt alkotnak;
A jelentése valil-, izo2.euoi.i-, leucil.-, 2-tero-butii-glici 1-, 2-etil-gi.ic.il-, norleacii- vagy norvaiii-maradék;
B jelentése G~mezii~vsiíl~, -leveli-, -ízoleucil-, -norvaiii-, -norleucil- , -2- tere-bor i 1-giicii-, -3-tere·-.out íl-aiánál vagy -2-etli-giioii-maradék;
D jelentése prolii-, 3,4-dehidroprolil-, 4-fluo-r-pro! 11-, 4,4-difiuor-proiii-, azstidin~2~kacbomi1-, homoproiil-, 3-metil~proi.il~, 4--metil-proiii- S-metil-proiii- vagy - tíazoiidin-4-ka r feoni1-ma radák;
E jelentése 3,4-dehrdroprol.ii-, 4-fluor-prolii-, 3-metil~pro~ ül-, 4-metil-prolii-, azetidin~2~karbonii~. vagy 4,4-dífluo r -p r o.l i 1 -ma radé k;
F jelentése valil.-, 2-tsro-butii-giicí1-, Ízoleucil-, leucil-, 2-oikiohexn.l-giicíi-, sor 1 euci 1. -, norvaiii-, neopentil-giícil~, aianil-, S-aianii- vagy amino-izooutirii-oarsdék;
X jelentése alkil- (előnyösen 2-S szénatomos alkil-}, cikiopropil·-- vagy oikiopentilosoport;
t értéke ö vagy 1; és ma? simán «« «
K jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-, benzil-oxi- vagy R'R*N~ általános képlett aminocsoport, amely képletben
R5 jelentése hidrogénatom, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxivagy benzll-oxi-csoport, (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkel:: trifIuor-metí 1-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-1 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-, ciano-, hidroxi-, N,h-dimstii-amino-, metoxi-karbon11-, etoxi-kar bórái-, izopropoxi-karborái- vagy ka rbarnot Ιο söpört, illetve haiogénatom), továbbá fenoxi-csoport, (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástői függetlenül, a következő szubsztituensekkel: trííluor-metii-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfoni1-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkii-, ciano-, hidroxi-, N,N-di-metil-amino-, metcxi-karoonil-, etoxí-karbonil-, izo-propoxi-karborál- vagy karbamoílesöpört, illetve haiogénatom);
R” jelentése hidrogénatom vagy 1-12 szénatomos aikilcsoport (amely egy vagy több fiuoratommal szubsztituált lehet), vagy -CiCRpHM, -CÍCimhCCH, -C (ÜRP H-CR,, ~C (Cih ' PhhOH,
-ü (üHu) HibCirhOh vagy -(CB2}r-{3-7 szénatomos)-clkioalkri képlete csoport (v — 0, 1 vagy 2), (amely egy metilcsoporttai szubsztituált lehet) vagy notefedril-, noreszeudoeíedril-, kinolii-, pirazii-, sőamantii-, benzimidazoiil-metii-, odament i i-metί1 - , α-metr1-benzi1-, α-őimetii-benzi1-csoport vagy - ÍCHi)v-feniI általános képletü csoport (v - ö< 1, 2 vagy 3), (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a kővetkező szubsztituensekkel: triΟ 9ΖνΒΟρ2 «0 00 * » » «
A* «00 00 ,54 fluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halogénatommal, továbbá I~4 szénatomos a'lkiicsopo-rttal, amely gyűrűs rendszert képezhet,· továbbá ciano-, hidroxi-, N,.M-dimetíi-amíno·-., metcxi-karbonil~, etoxi-karbonil-, izopropoxí-karbonil™ vagy karbamoílcsooort) vagy -(CH?) m-naftíl általános képiotű csoport (m-Q vagy 1), {amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szübsztituensekkei: triflucr-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos aikoxi-csoporttal vagy haiogénatommal,· továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, N, N-dimeti l~and.no-, metoxi-karbon.il-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-· vagy karbamoílesöpört;, vagy -(CH2)w-ben2hidril általános képletű csoport (w - 0, 1 vagy 2) , (amely legfeljebb kétszeresen .szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szübsztituensekkeií trif luor-metil.-, nitro™, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal vagy halógénatómmal, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano™, hidroxi-, N,N~di~ metil-amino-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil- vagy karbamoílesöpört), vagy bifenilesöpört, (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szübsztituensekkei: trífluor-metil-,· nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil™, .1-4 szénatomos aikoxbesöpört vagy naiocera zen, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá (V ν'5·'3ί·;γθ •4 * * Φ κ « « «
Μ φ * ** » * φ φ φ φ ♦ ί» «& ΦΦ Φ Φ *Φ ciano-, hidroxi-, b, h-dimetil-amíno-, matoxi-karbonil-, etoxi-'karbonil-> izopropoxi-karbonil- vagy karbamciicsoport: vagy piridiicsoport, (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubs.ztituensekkel: trifluor-metil-, nitro-, '1-4 szénatomos alkil-szulfonil”, 1-4 szénatomon alkoxiesoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet., továbbá ciano-, hidroxi-, metoxí-karbonil-, etoxz-karbonil-, izopropoxi-karboní.l- vagy karbamoilcsoport: vagy piridil-metí1-csoport (pikoliicsoport h, (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkel: trífluor-meti1-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, met.oxi-karbon.il-, etoxi-karbonil-, ízepropoxi-karbon.il- vagy karbamoilcsoport) vagy piridil-etil-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkel: trifiuor-metii-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxiesoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénát omo-s alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonii'-.
izopropoxi-karbonil- vagy karbamoil-csoport) vagy benztiazolílcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkel trifiuor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, i-4
♦ ♦ óö fe szénatomos alkoxiesoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hídroxi-, N,b-dimeti.i-amino-, metoxi-karhonil-, etoxi-karbonil™, ízopropoxí-karbonil·- vagy karbamoilesoport) vagy benzizotiazoiiiosoport (amely legfeljebb kétszeresen sznbsztítuáít lehet, egymástól függetlenül, a következő szubs.ztituensekfcel: trifluor-met.il-, nitro-, 1-4 szénatomos .alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxiosoport vagy halogénatom, továbbá 1-1 szénatomos alkilesöpört, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hídroxi-, N,N-diw2t.il-amino-, metoxí-karbonil, etoxi-karbonil-, izopropoxí-karboníl- vagy karbamoilesoport;, vagy benzoprrazoliicsopori (amely legfeljebb kétszeresen szuhsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szuhsztifuensekkel: trifluor-metil-, nitro-, 1-7 szénatomos alkíl-szulfonil-, 1-4 szénatomos •alkoxiesoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano™, hidroxl-, N ,N™áimetí Ι-amino-, metoxi-karboní 1-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbon.il·- vagy karbamoilesöpört) vagy benzoxazoiílesöpört (amely legfeljebb kétszeresen szuhsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubs2ti.tueuYsekfc.eI: trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szultonii-, 1-4 szénatomos alkoxiesoport. vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsooort, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, N,H-dimetii-aminő-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil™, izopropoxi-karbon il™ vagy karbamoilesoport) vagy - (C;-b )fR~f loorenil általa nos képletű csoport <m - 0= vagy 1} (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő .szubsztituensek'kel: trifluor-metii-, nitro-, 1-4 szénat.osos sikil-szulfoníi-, 1-4 .szénatomos alkoxicsoport vagy halogéné tóm, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, N,N-dimetil-amino-, metoxi-karhcnii-, etoxi-karbcn.il-, izopropoxi-karbonzl- vagy karbamoi lesöpör t) vagy pirimidinilesöpört (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekke.l: trifluor-metii-, nitro-, 1-4 szénatomos .aikil-szulfonil-, 1-4 szénatomos aikoxicsoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos aikilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, N, h-dimetzl-amino-, metoxi-karbonil-, etoxi-karfoonil-, i zopropoxi-karbonü- vagy karbamo.ilcsoportj, vagy - (CHi;).s,-.indaniI általános képletű csoport ím~0 vagy 15 (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkel: trífluor-metii-, rdtro-, 1-4 szénatomos aikil-szulfonil-, 1-4 szénatoxmos alkoxicsoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, S, M-dimetil-amino·-, metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, A. zo-propoxi-karbcnil- vagy karbamoilcsoport) vagy - (ürbüibö)y-C'h2 általános képletű csoport (y=0, 1, 2, 3, 4 vagy 5) vagy - (Ci-gCíbO; V-CR2CH< általános képleté cccpo-rt íy - 0, 1, z, 3, 4 vagy 5; vagy lenii~arnino-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól
64.975/8 tip
ΑΑΑΧ * *♦**
X- χ·«· A
A A *** A A * «« A« A AAA «·*· • 58 függetlenül, $ következő szubsztituensekkel: trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos aikil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy haiogénatom, továbbá 1-4 szénatomos aikilesoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, metoxi-karbonii-, izopropoxi-karboniIvagy karbamoilcsoport; vagy N-metil -N-fenil-aizino-esoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól, függetlenül, a kővetkező szubsztituensekkel:: trifluor-metil-, nitro-, 1-4 ssénatomos aikil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy haiogénatom, továbbá 1-4 szénatomos a 1 ki. 1 csoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, metoxi-karbonii-, etoxi-karbonil-, ize— propoxi-karbont1- vagy karbamoilcsoport) vagy benzil-amino-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkel: trifluor-metii-, nitro···, 1-4 szénatomos aikil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatoaos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá cia.no-, hidroxi-, metoxikarboníl-, etoxi-karbonil-, izopr opoxi ·· tar bon: 1 - vagy karbamoilcsoport.) , vagy N-metii-N-benzii-amino-csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkel: trifluor-metil-, nitro-, 1-4 szénatomos aikil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport vagy halogénatom, továbbá 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely gyűrűs rendszert képezhet, továbbá ciano-, hidroxi-, metoxi-karbonii-, etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil- vagy karba4 ,59 mollcsoport) vagy öttagú heteroarilosoport {amely legfeljebb kétszeresen szabsztifssIfc Ízhez, egymástól függetlenül, a következő szubsztituensekkei: trif iu.or-ms.til-, nitro-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, metiltio~, etü-tio-, pirídii-metii- (pikolil), acetil, 3-5 szénatomos cikioaikil·-, fenil-tio, etoxi-karbonii-metil-, 3-4 szénatomos alkiléncsoport, amely a heterociklussal biciklusos rendszert képezhet, továbbá fenilesoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztítuált lehet, egymástól függetlenül, nitro-, trífluor-metíl-, ciano- vagy 1-4 szénatomos a;kiscsoporttal vagy hsiogénutommai), továbbá benzilcsoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztituált lehet, egymástól függetlenül, nalogénatommai, nitro-, trifluor-metil-, i-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-szulfonil-, ciano-, hidroxi- vagy 1-4 szénatomos dialkii-amino-csoporttal)j vagy -CHR -(öttagú heteroaril) általános képletű csoport (amely legfeljebb kétszeresen szubsztítuált lehet, egymástól függetlenül, haiogénatommai, trifluor-metil-, nitro-, ciano-, metoxi-karboniI-, etoxi-karbonilizopropoxi-karbonil-, karbamoil·-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, fenil-, benzil-, naftil- vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfőni!-csoporttal; R' jelentése hidrogéné tóm, egyenes vagy elágazó láncú, 1-5 szénatomos alkil- vagy benzilcsoport), amely --CHR7-(öttagú heteroaril) általános képletű csoport például a következő képletű csoportok egyike lehet:

Claims (8)

  1. vagy
    Rábk- általános képletü csoportban a szabsztitueosek a nitregénatommal együtt a következe gyűrűket képeznetek:
    64.7’· t;B6>pk és fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sóik,
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti (1) általános képletü vegyülő tok amelyek képletében né jelentése metél- vagy etrlosoportí
    Rá jelentőse hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport;
    A jelentése valil™, izoleucil- vagy 2-tero-butil-gÍicil-ma radék;
  3. 3 jelentőse Ν-metii-vaIiI-, -ízoieucíl- vagy --z-terc-óutí 1-gÍÍ cíi-maradék;
    D jelentése prolii-, 3,i-dehidroprolil-, 4-1luor-proiil-, 3-rae til-prolii- vagy tiatolldin-«-karbonéi-maradék;
    E jelentése 3,4-dehidroprolii-, 4-fluor-proiil-, 3-metii-pro ül- vagy asetrdin-2-karbonu.I-maradék;
    F jelentése D-val 11-, é-terc-butil-gircii--, D-izoieuc.il-, D-leteli- vagy a mino-i zofo at iri1-ma r a dék;
    X jelentése izoprop.il-, terc-butil- vagy szek-butíi-osoport; t értéke 0 vagy 1,.
    3- ke 1. vagy 2. igénypont szerinti (1; általános képlet vegyületek - amelyek képletében , >» *9 ,ϊ ··* jelentése -OCÍCH?)?, “KB?, ~BH~(I~Í2 szénatomos)-alkil,
    -NH-(3-8 szénatomos)-cikloalkil, -NB- (3,3,0]-bioikiooktii, norefedril-, norpszeudoefedri1-, -BH-kinolil, -NB-pirazi.i, ·- Ν H - CH 2 - be η ζ 1 m i da ζ ο 1 í 1, ~ Β B - a barna n 1i1, -KB ~ C H ? - a daman tál,
    -BB-CH (CB?')-fenil, -NH-C(CB? ) ?~fenil, -Ni i-4 szénatomos alkomé;-1-4 széna bemos aikii, —£4(1-4 szénatomos alkoxi) -CHj-zenil,
    -B(i~4 szénatomos .alkoxi)-feni 1., -NÍCHCGBzl, -NR- (CB?) v~feni 1 iv - 0, .1, 2 vagy 3), -BB-( CB?) „-naftái Ím ~ 0 vagy 1),
    -BB-(CB?) ,,-benzhidri 1 (v - oo | vagy 2), -BK-bif oni 1, -BH~ -pirid.il, ~NH~CH?~pírIbii, -BH-CH?~CB?~piridiÍ, -BB-benztiazolíi, -NH-benzízotaazolii, -BB-benzopirazoül, -HH-bsnzoxazol.il, -BB-(CB?)R-f1ooreni 1 (m - 0 vagy 1), -NH-pi remid il, -CB (GB?) -.-indánál (m - 0 vagy 1), -BH-(CB?CB?O) y-CH?
    (yü, 1, 2, 3, 4 vagy 5), -RB- (CB?CB?O) y-CHaCH? (y ™ 0, 1, 2, 3,
  4. 4 vagy ö) , ~BB~(öttagú heteroaril), -NB-CHB'- (öttagú heteroaril) (R; ~ hidrogénatom, egyenes vagy elágazd láncú
    1-5 szénatomos alkil- vagy benzi(csoport); vagy jelentése az alábbi szerkezetek egyike « Λ***· X ·**· φφ * φφ φ
    Φ * χ >»<
    *χ ' * *Υ( * 4$ * **
    6:
    4. Az 1-3.. igénypontok bármelyike szerinti {1} általános képletű vegyületek ···· amelyek képletében
    K jelentése -NH-CH3f -NHCCN, -NH (CH2j 3CH3, -NHÍCHyoJH;,
    -NHÍC&h'Ob, -NH .CH/ glrü, ~NH1CR2} <CH;f ~NH(CH2KCH3f -NHCH(CH3k2f
    -NHCH (CH3) CfbCLh, -NHCH t CH3 i CH2CH2CK3, -NHCH <CH2CH3 í 2, -NH (CH2CH2CH3 > 2, ~NHC(CH3) -if -NHCH CCbCKCCH2CH2CH3; -NHCH (CH-J CH (CH3.) 2,
    -NHCH (CH2CH3) CHÍCH2}2, -NBCHíCH3)C(CH3:b, -NH-Cikiopropii, NR~cikiO~ bntll, -NH-cikiopentil, -NH-ciklobexii, -NH-cikloheptil, -NH-ciklooktii, “NH~bioikloí3, 3, öjoktii, -NíCHCCCH;, -N (CH3.) OCH2CH3,
    -N (CHH OCH3CH3CH3 f ~N i CH,) OCH 0¾) 2, -N (77.777;OCH3, ·· N f CR2CH3 i OCH2CH3,
    -N [CH (CHy 21OCH3, ~N CHy XOHHy, -N (OCH3 ? CiHCCk, -N (QH > O7CH, ~NH~CH2~QHS, -NHHlmbCgé, -NH(CHj) OCt, -NHCH(CH31CÖHS, -NHC1CH352C&H3? ~NHCíCH72CR:<lb, -NHCíCHn (€H2CH3) 2, -NHCH (CBN CH (OH) C/H, -NHCH2-ciklohexi'l, ~NH~CB2CF3, ~NHCH;CHH'3í -NHC (CH3)2CH?.CH2OH,
    -NH(CH2CH2O)2CH2CH3, -NHC: (CHS) 3CH (CH3; 2, -NHC (CH.7 ?CN, -NHC (CH3j ,CCH,
    -NHC0CH3) 2C-CH2z norefedril, norpszeudoefedril-, NH—kinolil, •-NH-pirazil, -NH-U-adamantilj, -NH- (2-adamantii), ~NH-CH2- a dana n t ί .1-NH-CH2 -ne éti 1, -NH -be n 2 H tár i 1, ~ N H-b 1 fenil,
    -NH-plridil, -NH-01 tidii-meCii, ~NH~CB2~CH2~pirídi1, -NH-bonétiasoiil, -NH-bensit0tia20l.il, -NH-benzopirazolil, -NH-bentoxazelii, ~NH~fluorenil, -NH-pirimidil, -N«~(2-tiazo-Iíi), -NH-; 3-itexazoii1) , -NH-(2-furfer11), -NH-(3-metil-5-Í2Oxazoiil), -NH- (3-metil-5“ixotiazolll;, -NH-[(2-tnifloör-metii) -5-tiadiazoiil], -OC(CH3)3#. -NH-CH2- (4-metil-2:-tiazolil:),
    -NH-CH?-(2-rieníi ) , -NH-CH?-(3-rnetil~2-tíenil), -NK-(2~metil~S—tiadiazol.il), -NH-(2-oiklopropi1-5-tíadiato1ί1); vagy
    K jelentése egy kővetkező szerkezetű csoport:
  5. 5·, Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képietö vegyületek gyógyászati felhasználásra, különösen· .onkológiai megbetegedések gyógyítására.
  6. 6. Gyógyászati készítmény, amely gyógyszerészetileg elfogadható vívőanyagot és egy 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (II általános képietö vegyület terápiásán hatásos mennyiségét tartalmazza.
    '
  7. 7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (1) általános képietö vegyületek alkalmazása emlősökben daganat kezelésére szolgáló· gyógyszerkészítmények előállítására.
  8. 8. Eljárás az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (J| általános képietö vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy azokat a peptidkémia ismert módszerei vei állítjuk elé,
HU9801817A 1995-06-07 1996-06-03 Új dolasztatin-származékok, elõállításuk, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU228073B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/472,453 US5831002A (en) 1992-05-20 1995-06-07 Antitumor peptides
PCT/EP1996/002393 WO1996040752A1 (en) 1995-06-07 1996-06-03 Novel dolastatin derivatives, their preparation and use

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9801817A2 HUP9801817A2 (hu) 1998-11-30
HUP9801817A3 HUP9801817A3 (en) 1999-06-28
HU228073B1 true HU228073B1 (hu) 2012-09-28

Family

ID=23875567

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9801910A HU228071B1 (hu) 1995-06-07 1996-06-03 Dolasztatinszármazékok, elõállításuk és felhasználásuk
HU9801817A HU228073B1 (hu) 1995-06-07 1996-06-03 Új dolasztatin-származékok, elõállításuk, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9801910A HU228071B1 (hu) 1995-06-07 1996-06-03 Dolasztatinszármazékok, elõállításuk és felhasználásuk

Country Status (33)

Country Link
US (1) US5831002A (hu)
EP (2) EP0871656B1 (hu)
JP (2) JP4221062B2 (hu)
KR (2) KR100437986B1 (hu)
CN (2) CN1182154C (hu)
AR (2) AR003136A1 (hu)
AT (2) ATE224910T1 (hu)
AU (2) AU725170B2 (hu)
BG (2) BG102125A (hu)
BR (2) BR9609424A (hu)
CA (2) CA2219819C (hu)
CO (2) CO4700527A1 (hu)
CZ (2) CZ293683B6 (hu)
DE (2) DE69623472T2 (hu)
DK (2) DK0871656T3 (hu)
ES (2) ES2188759T3 (hu)
HR (2) HRP960257A2 (hu)
HU (2) HU228071B1 (hu)
IL (2) IL122215A (hu)
MX (2) MX9709147A (hu)
MY (2) MY119042A (hu)
NO (2) NO317670B1 (hu)
NZ (2) NZ310444A (hu)
PL (2) PL185762B1 (hu)
PT (2) PT871656E (hu)
RO (2) RO118953B1 (hu)
SI (2) SI0832104T1 (hu)
SK (1) SK282466B6 (hu)
TR (2) TR199701545T1 (hu)
TW (2) TW508357B (hu)
UA (2) UA46776C2 (hu)
WO (2) WO1996040751A1 (hu)
ZA (2) ZA964710B (hu)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5807984A (en) * 1995-11-09 1998-09-15 Basf Aktienegesellschaft Oligopeptides, the preparation and use thereof
TW474946B (en) * 1995-12-15 2002-02-01 Basf Ag Novel compounds, the preparation and use thereof
US20010009901A1 (en) * 1996-12-11 2001-07-26 Basf Aktiengesellschaft Germany Antineoplastic peptides
US5965537A (en) * 1997-03-10 1999-10-12 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin 15 derivatives with carbonyl and heterocyclic functionalities at the C-terminus
US6103698A (en) * 1997-03-13 2000-08-15 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin-15 derivatives in combination with taxanes
US6143721A (en) 1997-07-18 2000-11-07 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin 15 derivatives
US6015790A (en) * 1997-10-06 2000-01-18 Basf Aktiengesellschaft Methods and compositions for treating rheumatoid arthritis
US5985837A (en) * 1998-07-08 1999-11-16 Basf Aktiengesellschaft Dolastatin 15 derivatives
CA2360740A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
EP2266607A3 (en) 1999-10-01 2011-04-20 Immunogen, Inc. Immunoconjugates for treating cancer
WO2002088298A1 (en) 2001-04-27 2002-11-07 The Procter & Gamble Company Compounds, compositions, and methods for controlling biofilms
WO2003051835A2 (en) * 2001-12-18 2003-06-26 Proteologics, Inc. Methods and compositions for the inhibition of viral release
EP1531846A4 (en) * 2002-02-27 2006-04-19 Us Gov Health & Human Serv CONJUGATES OF LIGAND, LINK AND CYTOTOXIC AGENS, AND RELATED COMPOSITIONS AND USE PROCESSES
US8568637B2 (en) 2004-08-02 2013-10-29 Ramot At Tel-Aviv University Ltd. Method of forming a fiber made of peptide nanostructures
JP4954983B2 (ja) 2005-05-18 2012-06-20 ファーマサイエンス・インコーポレイテッド Ｂｉｒドメイン結合化合物
US20080292616A1 (en) * 2005-08-19 2008-11-27 Government Of The United Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And.... Topical Formulations of Histone Deacetylase Inhibitors and Methods Using the Same
US10004828B2 (en) * 2005-10-11 2018-06-26 Romat at Tel-Aviv University Ltd. Self-assembled Fmoc-ff hydrogels
CN101535300B (zh) 2006-05-16 2014-05-28 埃格拉医疗公司 Iap bir域结合化合物
EP2049524A2 (en) * 2006-07-24 2009-04-22 Tetralogic Pharmaceuticals Corporation Iap inhibitors
NZ580271A (en) * 2007-04-12 2011-03-31 Scinopharm Taiwan Ltd Process for making galantamine
UY32099A (es) 2008-09-11 2010-04-30 Enanta Pharm Inc Inhibidores macrocíclicos de serina proteasas de hepatitis c
US8283372B2 (en) 2009-07-02 2012-10-09 Tetralogic Pharmaceuticals Corp. 2-(1H-indol-3-ylmethyl)-pyrrolidine dimer as a SMAC mimetic
WO2011098904A1 (en) 2010-02-12 2011-08-18 Aegera Therapeutics, Inc. Iap bir domain binding compounds
MX2013007677A (es) 2010-12-30 2013-07-30 Abbvie Inc Inhibidores macrociclicos de serina proteasa de hepatitis.
AU2011352145A1 (en) 2010-12-30 2013-07-18 Abbvie Inc. Phenanthridine macrocyclic hepatitis C serine protease inhibitors
US10201584B1 (en) 2011-05-17 2019-02-12 Abbvie Inc. Compositions and methods for treating HCV
JP6581774B2 (ja) * 2011-05-27 2019-09-25 アンブルックス, インコーポレイテッドAmbrx, Inc. 非天然アミノ酸結合ドラスタチン誘導体を含有する化合物またはその化合物の溶媒和物、およびドラスタチンアナログを誘導体化するための方法
EP3089757A1 (en) 2014-01-03 2016-11-09 AbbVie Inc. Solid antiviral dosage forms
WO2023033129A1 (ja) 2021-09-03 2023-03-09 東レ株式会社 癌の治療及び／又は予防用医薬組成物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816444A (en) * 1987-07-10 1989-03-28 Arizona Board Of Regents, Arizona State University Cell growth inhibitory substance
US4879278A (en) * 1989-05-16 1989-11-07 Arizona Board Of Regents Isolation and structural elucidation of the cytostatic linear depsipeptide dolastatin 15
DE69230824T2 (de) * 1991-08-09 2000-07-27 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd Neue tetrapeptidderivate
UA45304C2 (uk) * 1992-05-20 2002-04-15 Басф Аг Похідні пептиду або їх солі, фармацевтична композиція
US5504191A (en) * 1994-08-01 1996-04-02 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory pentapeptide methyl esters
US5530097A (en) * 1994-08-01 1996-06-25 Arizona Board Of Regents Acting On Behalf Of Arizona State University Human cancer inhibitory peptide amides

Also Published As

Publication number Publication date
DE69623472T2 (de) 2003-08-21
NZ310444A (en) 1999-11-29
HRP960257A2 (en) 1998-02-28
AU6124296A (en) 1996-12-30
IL122215A0 (en) 1998-04-05
CA2219818C (en) 2008-05-20
SK282466B6 (sk) 2002-02-05
US5831002A (en) 1998-11-03
ZA964710B (en) 1997-12-08
PL323726A1 (en) 1998-04-14
NO975711L (no) 1998-01-30
AR003136A1 (es) 1998-07-08
CZ293682B6 (cs) 2004-07-14
NO975711D0 (no) 1997-12-05
EP0871656B1 (en) 2002-09-25
ZA964711B (en) 1997-12-08
AU725170B2 (en) 2000-10-05
ATE224910T1 (de) 2002-10-15
CN1182154C (zh) 2004-12-29
CA2219819A1 (en) 1996-12-19
EP0871656A1 (en) 1998-10-21
CA2219819C (en) 2008-05-20
CN1187199A (zh) 1998-07-08
DK0871656T3 (da) 2003-01-27
CA2219818A1 (en) 1996-12-19
PL185763B1 (pl) 2003-07-31
RO119783B1 (ro) 2005-03-30
JPH11504652A (ja) 1999-04-27
WO1996040752A1 (en) 1996-12-19
MY124487A (en) 2006-06-30
CZ376597A3 (cs) 1998-06-17
TW424096B (en) 2001-03-01
EP0832104B1 (en) 2002-09-04
DE69623992T2 (de) 2003-05-22
CZ376397A3 (cs) 1998-06-17
KR19990022583A (ko) 1999-03-25
AR003427A1 (es) 1998-08-05
JPH11504653A (ja) 1999-04-27
EP0832104A1 (en) 1998-04-01
IL122216A (en) 2002-02-10
TW508357B (en) 2002-11-01
KR19990022582A (ko) 1999-03-25
AU6124196A (en) 1996-12-30
UA46775C2 (uk) 2002-06-17
CZ293683B6 (cs) 2004-07-14
HUP9801817A2 (hu) 1998-11-30
NO317670B1 (no) 2004-11-29
NO975710L (no) 1998-02-02
RO118953B1 (ro) 2004-01-30
PL185762B1 (pl) 2003-07-31
MX9709146A (es) 1998-03-31
ATE223431T1 (de) 2002-09-15
UA46776C2 (uk) 2002-06-17
HRP960277A2 (en) 1997-10-31
AU725164B2 (en) 2000-10-05
ES2188759T3 (es) 2003-07-01
CN1187198A (zh) 1998-07-08
DK0832104T3 (da) 2003-01-06
BR9609424A (pt) 2000-03-28
PT871656E (pt) 2002-12-31
JP4221062B2 (ja) 2009-02-12
HUP9801910A2 (hu) 1999-01-28
MY119042A (en) 2005-03-31
SI0832104T1 (en) 2003-08-31
MX9709147A (es) 1998-03-31
WO1996040751A1 (en) 1996-12-19
SI0871656T1 (en) 2003-08-31
NO318384B1 (no) 2005-03-14
HUP9801817A3 (en) 1999-06-28
ES2186783T3 (es) 2003-05-16
DE69623472D1 (de) 2002-10-10
SK165397A3 (en) 1998-10-07
HUP9801910A3 (en) 1999-06-28
DE69623992D1 (de) 2002-10-31
PL323723A1 (en) 1998-04-14
HU228071B1 (hu) 2012-09-28
BG102125A (en) 1998-09-30
BR9609423A (pt) 1999-06-29
CN1182153C (zh) 2004-12-29
TR199701544T1 (xx) 1998-03-21
JP3957751B2 (ja) 2007-08-15
TR199701545T1 (xx) 1998-04-21
CO4700526A1 (es) 1998-12-29
IL122216A0 (en) 1998-04-05
NO975710D0 (no) 1997-12-05
KR100437986B1 (ko) 2004-09-18
CO4700527A1 (es) 1998-12-29
KR100437985B1 (ko) 2004-09-18
IL122215A (en) 2001-08-26
BG102152A (en) 1998-09-30
NZ310443A (en) 1999-10-28
PT832104E (pt) 2002-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228073B1 (hu) Új dolasztatin-származékok, elõállításuk, alkalmazásuk és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US5502032A (en) Peptides, the preparation and use thereof
US6143721A (en) Dolastatin 15 derivatives
EP0642530B1 (en) Derivatives of dolastatin
US5939527A (en) Tetrapeptides as antitumor agents
EP1593686B1 (en) Antineoplastic peptides
SK282467B6 (sk) Peptidy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: ABBVIE DEUTSCHLAND GMBH & CO KG, DE

Free format text: FORMER OWNER(S): ABBOTT GMBH & CO. KG, DE; BASF AKTIENGESELLSCHAFT, DE

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees