KR100437985B1 - 신규한 돌라스타틴 유도체, 그들의 제법 및 용도 - Google Patents

신규한 돌라스타틴 유도체, 그들의 제법 및 용도 Download PDF

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Abstract

하기 화학식 I의 신규한 돌라스타틴 유도체 및 그들의 제법이 기술된다.
<화학식 I>
R1R2N-CHX-CO-A-B-D-E-(F)t-K
상기 식에서, R1, R2, A, B, D, E, F, K, X 및 t는 명세서에 언급한 바와 같다. 신규한 물질은 항종양 효과를 갖는다.

Description

신규한 돌라스타틴 유도체, 그들의 제법 및 용도 {Novel Dolastatin Derivatives, Their Preparation and Use}
돌라스타틴-10(US 4,816,444) 및 돌라스타틴-15(EP-A-398558)와 같은 해산원으로부터 단리된 펩티드는 유력한 세포 성장 억제 활성을 나타내는 것으로 공지되어 있다(참조: Biochem, Pharmacology 40, no. 8, 1859-64, 1990; J. Natl. Cancer Inst. 85, 483-88, 1993 및 그에 인용된 참고 문헌). 생체내 실험적 종양계에서의 흥미로운 결과를 근거로 하여, 최근에는 암환자의 임상 연구를 개시하기 위해 이들 천연 제품에 대해 추가로 임상전에 평가하는 중에 있다.
그러나, 천연 제품은 수성 용매 중에서 용해성이 불량하고 합성에 필요한 빌딩 블록(building blocks)이 값비싸기 때문에 불리하다.
본원에 기술한 본 발명은 돌라스타틴-15에 비해 종양 질환의 치료용으로 효력있는 개선된 치료제를 제공하는 신규한 펩티드 및 그의 유도체를 제공한다. 또한, 본 발명의 화합물은 하기에 상세히 기술한 바와 같이 편리하게 합성할 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 I의 신규한 펩티드 및 그들의 생리적으로 허용되는 산과의 염을 포함한다.
R1R2N-CHX-CO-A-B-D-E-(F)t-K
상기 식에서,
R1은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
R2는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
R1-N-R2는 함께 피롤리딘 고리일 수 있고;
A는 발릴, 이소루이실, 루이실, 2-tert-부틸글리실, 2-에틸글리실, 노르루이실 또는 노르발릴 잔기이고;
B는 N-메틸-발릴, -루이실, -이소루이실, -노르발릴, -노르루이실, -2-tert-부틸글리실, -3-tert-부틸알라닐 또는 -2-에틸글리실 잔기이고;
D는 3,4-데히드로프롤릴, 4-플루오로프롤릴, 4,4-디플루오로프롤릴, 아제티딘-2-카르보닐, 3-메틸프롤릴, 4-메틸프롤릴 또는 5-메틸프롤릴 잔기이고;
E는 프롤릴, 호모프롤릴, 히드록시프롤릴 또는 티아졸리딘-4-카르보닐 잔기이고;
F는 발릴, 2-tert-부틸글리실, 이소루이실, 루이실, 2-시클로헥실글리실, 노르루이실, 노르발릴, 네오펜틸글리실, 알라닐, β-알라닐 또는 아미노이소부티로일 잔기이고;
X는 알킬(바람직하게는 C2-5), 시클로프로필 또는 시클로펜틸이고;
t는 0 또는 1이고;
K는 알콕시(바람직하게는 C1-4), 벤질옥시 또는 치환 또는 비치환된 아미노 잔기이다.
본 발명은 또한, 화학식 I의 화합물의 제조 방법, 그러한 화합물을 제약적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 제약 조성물, 및 이들을 포유류의 암의 치료 용으로 사용하는 방법에 관한 것이다.
특히, K는 C1-4알콕시, 벤질옥시, -NH2, -NH-C1-12알킬, -NH-C(CH3)2CN, -NH-C(CH3)2CCH, -NH-C(CH3)2C=CH2, -NH-C(CH3)2CH2CH2OH, -NH-C(CH3)2CH2OH, -NHC3-8시클로알킬, -NH-[3,3,0]-비시클로옥틸, 노르에페드릴, 노르슈도에페드릴, -NH-퀴놀릴, -NH-피라질, -NH-CH2-벤즈이미다졸릴, -NH-아다만틸, -NH-CH2-아다만틸, -NH-CH-(CH3)-페닐, -NH-C(CH3)2-페닐, -N(C1-4알콕시)-C1-4알킬, -N(C1-4알콕시)-CH2-페닐, -N(C1-4알콕시)페닐, -N(CH3)OBzl, -NH-(CH2)v-페닐(v는 0, 1, 2 또는 3임), -NH-(CH2)m-나프틸(m은 0 또는 1임), -NH-(CH2)w-벤즈히드릴(w는 0, 1 또는 2임), -NH-비페닐, -NH-피리딜, -NH-CH2-피리딜, -NH-CH2-CH2-피리딜, -NH-벤조티아졸릴, -NH-벤조이소티아졸릴, -NH-벤조피라졸릴, -NH-벤족사졸릴, -NH-(CH2)m-플루오레닐(m은 0 또는 1임), -NH-피리미딜, -NH-(CH2)m-인다닐(m은 0 또는 1임), -NH-(CH2CH2O)y-CH3(y는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5임), -NH-(CH2CH2O)y-CH2CH3(y는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5임),-(CH2CH2O)y-CH3(y는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5임), -(CH2CH2O)y-CH2CH3(y는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5임), -NCH3-NH-C6H5또는 -NCH3-NH-CH2-C6H5이거나, 또는 K는 하기이다:
치환체 R1, R2, A, B, D, E, X, F 및 t가 하기의 의미를 갖는 화학식 I의 화합물이 바람직하다:
R1은 메틸 또는 에틸이고;
R2는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
A는 발릴, 이소루이실, 2-tert-부틸글리실 잔기이고;
B는 N-메틸-발릴, -이소루이실 또는 -2-tert-부틸글리실 잔기이고;
D는 3,4-데히드로프롤릴, 4-플루오로프롤릴, 아제티딘-2-카르보닐, 3-메틸프롤릴 또는 5-메틸프롤릴 잔기이고;
E는 프롤릴, 호모프롤릴, 히드록시프롤릴 또는 티아졸리딘-4-카르보닐 잔기이고;
F는 D-발릴, 2-tert-부틸글리실, D-이소루이실, D-루이실 또는 아미노이소부티로일 잔기이고;
X는 -CH(CH3)2, -C(CH3)3또는 -CH(CH3)CH2CH3이고;
t는 0 또는 1이고;
K에 대해 바람직한 의미는:
-OC(CH3)3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -NH(CH2)5CH3, -NH(CH2)6CH3, -NH(CH2)7CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH(CH3)CH2CH3, -NHCH(CH3)CH2CH2CH3, -NHCH(CH2CH3)2, -NHCH(CH2CH2CH3)2, -NHC(CH3)3, -NHCH(CH2CH3)CH2CH2CH3, -NHCH(CH3)CH(CH3)2, -NHCH(CH2CH3)CH(CH3)2, -NHCH(CH3)C(CH3)3, -NH-시클로프로필, -NH-시클로부틸, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -NH-시클로헵틸, -NH-시클로옥틸, -NH-비시클로[3,3,0]옥틸, -N(CH3)OCH3, -N(CH3)OCH2CH3, -N(CH3)OCH2CH2CH3, -N(CH3)OCH(CH3)2, -N(CH2CH3)OCH3, -N(CH2CH3)OCH2CH3, -N(CH(CH3)2)OCH3, -N(CH3)OCH2C6H5, -N(OCH3)CH2-C6H5, -N(CH3)OC6H5, -NH-CH2-C6H5, -NH(CH2)2C6H5, -NH(CH2)3C6H5, -NHCH(CH3)C6H5, -NHC(CH3)2C6H5, -NHC(CH3)2CH2CH3, -NHC(CH3)(CH2CH3)2, -NHCH(CH3)CH(OH)C6H5, -NHCH2-시클로헥실, -NH-CH2CF3, -NHCH(CH2F)2, -NHC(CH3)2CH2CH2OH, -NH(CH2CH2O)2CH2CH3, -NHC(CH3)2CH(CH3)2, -NHC(CH3)2CN, -NHC(CH3)2CCH, 노르에페드릴, 노르슈도에페드릴, -NH-퀴놀릴, -NH-피라질, -NH-아다만틸(2), -NH-아다만틸(1), -NH-CH2-아다만틸, -NH-CH2-나프틸, -NH-벤즈히드릴, -NH-비페닐, -NH-피리딜, -NH-CH2-피리딜, -NH-CH2-CH2-피리딜, -NH-벤조티아졸릴, -NH-벤조이소티아졸릴, -NH-벤조피라졸릴, -NH-벤족사졸릴, -NH-플루오레닐, -NH-피리미딜, -NH-CH2-(4-메틸)티아졸릴(2), -NH-CH2-푸라닐(2), -NH-CH2-티에닐(2), -NH-CH2-(5-메틸)티에닐(2), -NH-티아졸릴(2), -NH-이속사졸릴(3), -NH-(3-메틸)이속사졸릴(5), -NH-(3-메틸)이소티아졸릴(5), -NH-(2-트리플루오르메틸)-티아디아졸릴(5), -NH-(2-시클로프로필)티아디아졸릴(5) 또는 -NHC(CH3)2C=CH2이거나, 또는 K는 하기일 수 있다:
이들 예는 본 발명을 예시하나 본 발명의 범위를 제한하지는 않는다.
화학식 I의 펩티드는 바람직하게는 L-아미노산으로 구성되지만, F는 또한 D-아미노산일 수 있다.
신규한 화합물은 염산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 인산, 메탄술폰산, 아세트산, 포름산, 말레산, 푸마르산, 말산, 숙신산, 말론산, 황산, L-글루탐산, L-아스파르트산, 피루브산, 무크산, 벤조산, 글루쿠론산, 옥살산, 아스코르브산 및 아세틸글리신과 같은 생리적으로 허용되는 산을 갖는 염으로서 존재할 수 있다.
신규 화합물은 펩티드 화학 분야의 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 따라서, 펩티드는 아미노산으로부터 순차적으로 또는 적합한 작은 펩티드 단편들을 연결시킴으로써 합성할 수 있다. 순차적 합성시, C 말단에서 시작하여 펩티드 사슬이 매번 아미노산이 1개씩 단계적으로 신장된다. 단편 커플링에서는 길이가 상이한 단편들을 함께 연결시킬 수 있고, 이들 단편은 아미노산 또는 자체로부터 순차적 합성에 의해 또는 단편 커플링에 의해 수득될 수 있다.
순차적 합성 및 단편 커플링 둘다에서 아미드 결합을 형성시킴으로써 단위들을 연결시킬 필요가 있다. 이를 위해서는 효소적 및 화학적 방법이 적합하다.
아미드 결합을 형성시키기 위한 화학적 방법은 문헌[참조: Mueller, Methoden der organischen Chemie Vol. XV/2, pp 1-364, Thieme Verlag, Stuttgart, 1974; Stewart, Young, Solid Phase Peptide Sythesis, pp 31∼34, 71∼82, Pierce Chemical Company, Rockford, 1984; Bodanszky, Klausner, Ondetti, Peptide Synthesis, pp 85∼128, John Wiley & Sons, New York, 1976] 및 기타 펩티드 화학에 관한 표준서에 상세히 기술된다. 특히 바람직한 것은 아지드 방법, 대칭 및 혼합 무수물 방법, 동일 반응계 내에서 생성된 또는 수행된 활성 에스테르법, 아미노산의 우레탄 보호된 N-카르복시 무수물 사용법, 및 커플링 시약/활성화제, 특히 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린(EEDQ), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(EDCI), n-프로판포스폰산 무수물(PPA), N,N-비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)아미도포스포릴 염화물(BOP-Cl), 브로모-트리스-피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(PyBrop), 디페닐포스포릴 아지드(DPPA), 카스트로 시약(BOP, PyBop), O-벤조트리아졸릴-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄염(HBTU), O-아자벤조트리아졸릴-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 염(HATU), 디에틸포스포릴 시아나이드(DEPCN), 2,5-디페닐-2,3-디히드로-3-옥소-4-히드록시티오펜 디옥사이드(스테글리히 시약; HOTDO) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸(CDI)을 사용하여 아미드 결합을 형성시키는 법이다. 커플링 시약은 단독으로 또는 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(DMAP), N-히드록시-벤조트리아졸(HOBt), N-히드록시벤조트리아진(HOOBt), 아자벤조트리아졸(HOAt),N-히드록시숙신이미드(HOSu) 또는 2-히드록시피리딘과 같은 첨가제와 혼합하여 사용할 수 있다.
통상적으로 효소적 펩티드 합성에서는 보호기를 사용하지 않을 수 있는 반면, 화학적 합성에서는 아미드 결합의 형성에 관여하지 않는 반응기의 가역적 보호가 양 반응 물질에 필요하다. 통상적인 3가지 보호기 기술, 즉 벤질옥시카르보닐(Z), tert-부톡시카르보닐(Boc) 및 9-플루오레닐메톡시카르보닐(Fmoc) 기술은 화학적 펩티드 합성에 바람직하다. 각 경우에서, 사슬-신장 단위의 α-아미노기 상에 있는 보호기를 동정한다. 아미노산 보호기에 대해 자세한 검토는 문헌[참조: Mueller, Methoden der organischen Chemie Vol. XV/1, pp 20∼906, Thieme Verlag, Stuttgart, 1974]에 기재된다. 펩티드 사슬을 합성하기 위하여 사용된 단위들은 용액 중에서, 현탁액 중에서, 또는 문헌[참조: Merrifield, J. Amer. Chem. Soc. 85 (1963) 2149]에 기술된 것과 유사한 방법으로 반응할 수 있다. 특히 바람직한 방법은 펩티드를 순차적으로 합성하는 것이거나, 또는 Z, Boc 또는 Fmoc 보호기 기술을 이용하는 단편 커플링에 의한 것이다.
상기 메리필드 기술에서의 한 반응 물질은 불용성 중합 지지체(이후 수지라고도 칭함)와 결합한다. 이 방법은 전형적으로 Boc 또는 Fmoc 보호기 기술을 이용하여 순차적으로 합성되는 펩티드를 중합 지지체 상에 수반하며, 이때 신장하는 펩티드 사슬은 불용성 수지 입자와 그 C 말단에서 공유 결합한다(도 1 및 도 2를 참조함). 이 방법은 시약 및 부산물을 여과로 제거할 수 있도록 하므로, 중간체의재결정화가 불필요하다.
보호된 아미노산을 임의의 적합한 중합체에 연결할 수 있는데, 이 중합체는 사용된 용매 중에서 불용성이어야 하고 여과를 용이하도록 하는 안정한 물리적 형태를 가져야 한다. 중합체는 보호된 제1 아미노산이 공유 결합에 의해 견고하게 결합될 수 있는 작용기를 포함해야 한다. 상기 목적을 위해 적합한 광범위하게 다양한 중합체의 예를 들면, 셀룰로스, 폴리비닐알콜, 폴리메타크릴레이트, 술폰화 폴리스티렌, 클로로메틸화 스티렌/디비닐벤젠 공중합체(메리필드 수지), 4-메틸벤즈히드릴아민 수지(MBHA-수지), 페닐아세트아미도메틸-수지(팜(Pam)-수지), p-벤질옥시-벤질-알콜-수지, 벤즈히드릴-아민-수지(BHA-수지), 4-(히드록시메틸)벤조일옥시-메틸-수지, 브레이폴(Breipohl) 등의 수지[참조: Tetrahedron Letters 28 (1987) 565; BACHEM이 공급함), 4-(2,4-디메톡시페닐아미노메틸)페녹시-수지(Novabiochem이 공급함) 또는 o-클로로트리틸-수지(Biohellas가 공급함)이다.
반응 조건 하에서 불활성인 모든 용매는 용액 중에서 펩티드 합성을 위하여 적합한데, 특히 물, N,N-디메틸포름아미드(DMF), 디메틸 술폭시드(DMSO), 아세토니트릴, 디클로로메탄(DCM), 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란(THF), N-메틸-2-피롤리돈(NMP) 및 상기 용매의 혼합물이 있다. 중합 지지체 상에서 펩티드 합성은 사용된 아미노산 유도체가 가용성인 모든 불활성 유기 용매 중에서 수행할 수 있다. 그러나, 바람직한 용매는 추가로, DMF, DCM, NMP, 아세토니트릴 및 DMSO, 및 이들 용매의 혼합물과 같은 수지-팽윤성을 갖는다. 합성이 완결된 후,펩티드는 중합 지지체로부터 절단된다. 다양한 수지 형태의 절단이 가능한 조건은 문헌에 기재된다. 가장 일반적으로 이용되는 절단 반응은 산- 및 팔라듐-촉매된, 특히 불화수소산 무수물 액체, 트리플루오로메탄술폰산 무수물, 묽은 또는 진한 트리플루오로아세트산 중에서의 절단, 모르폴린과 같은 약염기의 존재 하의 THF 또는 THF-DCM 혼합물 중에서의 팔라듐-촉매된 절단, 또는 아세트산-디클로로메탄-트리플루오로에탄올 혼합물 중에서의 절단이다. 선택된 보호기에 의존하여, 이들은 절단 조건 하에서 남아있거나 또는 유사하게 절단될 수 있다.
펩티드의 부분적 탈보호는 또한 특정의 유도 반응을 수행할 경우 훌륭할 수 있다. N 말단에서 디알킬화된 펩티드는 a) 적합한 N,N-디-알킬아미노산을 용액 중에서 또는 중합 지지체 상에서 커플링시켜서, b) NaCNBH3및 적절한 알데히드 또는 케톤에 의한 DMF/1% 아세트산 중에서 수지 결합된 펩티드를 환원적으로 알킬화시키거나, c) 펩티드를 알데히드 또는 케톤 및 Pd/C의 존재 하에서 용액 중에서 수소첨가하여 제조할 수 있다.
본원에 기재된 다양한 비자연발생적 아미노산은 상업적 공급원으로부터 수득 또는 당업계에 공지된 상업적 방법으로 입수가능한 재료로부터 합성할 수 있다. 아제티딘-2-카르복실산, 3-메틸-L-프롤린, 5-메틸-L-프롤린 및 Boc- 또는 Fmoc-보호된 3,4-데히드로프롤린은 상업적으로 입수가능한 출발 물질이다(ACROS, NOVABIOCHEM, BACHEM). 시스- 및 트랜스-4-플루오로프롤린은 문헌[참조: N. Panasik 등, E.S. Eberhardt, A.S. Edison, D.R. Powell, R.T. Raines, Int. J.Peptide Protein Res. 44, 1994, 262-269]에 기술된 방법으로 히드록시프롤린으로부터 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 화합물을 포유류에게 투여함으로써 고형 종양(예를 들면, 폐, 유방, 결장, 전립선, 방광, 직장 또는 자궁의 종양) 또는 혈액 악성 종양(예를 들면, 백혈병, 임파종)을 억제 또는 치료하기 위해서 사용할 수 있다.
신규한 화합물의 특별한 이점은 이들이 돌라스타틴-15보다 내효소분해성이 크다는 것이다.
투여는 경구, 및 피하내, 정맥내, 근육내 및 복강내와 같은 비경구 수단을 포함하여, 제약 제제, 바람직하게는 종양성 제제에 대해 통상적인 임의의 수단에 의해서 이루어질 수 있다.
화합물은 단독으로 또는 목적하는 투여 경로에 적합한 약학적으로 허용되는 담체와 함께 화학식 I의 화합물을 포함하는 제약 조성물의 형태로 투여할 수 있다. 그러한 제약 조성물은 조합 생성물일 수 있는 것으로, 기타 치료적 활성인 성분을 또한 포함할 수 있다.
포유류에게 투여할 투여량은 활성 성분을 종양 억제 유효량으로 포함할 것이고, 이 양은 사용된 특정 화합물의 생물학적 활성, 투여 수단, 수혜자의 연령, 건강 및 체중, 증상의 성질 및 정도, 치료 빈도, 기타 치료제의 투여, 및 목적하는 효과를 포함하는 통상적인 요인들에 의해서 좌우될 것이다. 전형적인 1일 투여량은 경구 투여시는 체중 ㎏당 약 0.5 내지 50 ㎎ 및 비경구 투여시는 체중 ㎏당 약 0.05 내지 20 ㎎일 것이다.
신규한 화합물은 종래의 고체 또는 액체 제약 투여 제형, 예를 들면 제피되지 않은 또는 (필름-)제피된 정제, 캡슐제, 산제, 입제, 좌약제 또는 액제로 투여할 수 있다. 이들은 종래의 방식으로 생성시킨다. 활성 물질은 상기의 목적을 위해서, 정제 결합제, 충전제, 보존제, 정제 붕해제, 유동 조절제, 가소제, 습윤제, 분산제, 유화제, 용매, 서방형 제제, 산화방지제 및(또는) 추진제 가스와 같은 종래의 제약 조제를 사용하여 가공 처리할 수 있다(참조: H. Sucker 등: Pharmazeutisch Technologie, Thieme-Verlag, Stuttgart, 1978). 상기의 방식으로 수득한 투여 제형은 통상적으로 1 내지 90 중량%의 활성 물질을 포함할 것이다.
이하 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다. 실시예에서는 단백질 생성 아미노산을 공지의 3문자 코드를 사용하여 축약한다. 기타 사용한 약어는: Me2Val은 N,N-디메틸발린이고, MeVal은 N-메틸발린이다.
A. 일반적 방법
I. 청구항 1에 청구한 펩티드는 전술한 바와 같은 표준 Z- 및 Boc-방법을 이용하는 고전적 용액 합성법으로, 또는 Boc 및 Fmoc 보호기 기술을 이용하는 표준 고체상 합성 방법으로 합성한다.
a) Fmoc 보호기 기술에 대한 합성 사이클
1. DMF 세척 1 x 1분
2. DMF 중의 20% 피페리딘 1 x 4분
3. DMF 중의 20% 피페리딘 1 x 16분
4. DMF 세척 5 x 1분
5. 미리 활성화된 보호된 아미노산의 첨가
(DMF 중의 TBTU 1당량 및 DIPEA
5당량에 의해 활성화됨); 펩티드 커플링 1 x 61분
6. DMF 세척 3 x 1분
7. 전환이 불완전한 경우,
커플링의 반복(5.번으로 돌아감)
8. DMF 세척 3 x 1분
9. 2.번으로 돌아감
BOP-Cl 및 PyBrop은 N-메틸아미노산 뒤에 오는 아미노산의 커플링 시약으로서 사용하였다. 이중 커플링을 포함하는 반응 시간은 상응하게 증가되었다. 용액 합성시, Boc-보호된 아미노산 NCA(N-카르복시 무수물) 또는 Z-보호된 아미노산 NCA(N-카르복시 무수물)의 사용, 또는 축합제로서의 염화피발로일의 사용은 상기 형태의 커플링에 대해 가장 유리하다.
II. N 말단의 환원적 알킬화
AIa에서와 같이 제조된 펩티드-수지를 그 N 말단에서 탈보호시킨 다음(AIa의 2 내지 4 단계) NaCNBH33당량을 첨가하면서 DMF/1% 아세트산 중의 알데히드 또는 케톤 3배 몰과량과 반응시켰다. 반응이 완결된 후(음성 Kaiser 시험), 수지를 물, 이소프로판올, DMF 및 디클로로메탄으로 수회 세척하였다.
용액 중의 환원적 알킬화는 예를 들면, NaCNBH3또는 수소-Pd/C를 사용하여, N 말단 보호된 펩티드, 펩티드 단편 또는 아미노산을 대응하는 알데히드 또는 케톤과 반응시켜 달성할 수 있다.
III. Ib 및 II에서와 같이 수득한 펩티드-수지의 후처리
펩티드-수지를 갑압 하에서 건조시킨 다음 TFA/물 혼합물(95:5)로 1.5 시간 동안 처리하였다(참조: Wade, Tregear, Howard Florey Fmoc Workshop Manual, Melbourne 1985). 이어서, 수지를 여과 제거하였고 TFA 및 DCM으로 세척하였다. 여액 및 세척액을 농축시켰고, 펩티드는 디에틸 에테르를 첨가하여 침전시켰다. 얼음조에서 냉각시킨 후, 침전물을 여과 제거하였고, 30% 아세트산 중에 용해시켰고 동결건조시켰다.
IV. o-클로로트리틸-수지(Biohellas가 공급함)가 사용한 경우, 아세트산/트리플루오로에탄올/디클로로메탄 혼합물(1:1:3) 중의 펩티드-수지의 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 수지를 흡인으로 여과 제거하고 절단 용액으로 철저히 세척한다. 합한 여액을 진공 중에 농축시켰고 에테르로 처리한다.침전된 고체를 여과 또는 원심분리로 제거하고, 디에틸 에테르로 세척하고 감압 하에서 건조시킨다.
V. 펩티드의 정제 및 특징화
정제는 겔 크로마토그래피(SEPHADEX G-10, G-15/10% HOAc, SEPHADEX LH20/MeOH) 및(또는) 매질 압력 크로마토그래피(고정상: HD-SIL C-8, 20∼45 μ, 100 Å; 유동상: 구배 A = 0.1% TFA/물, B=0.1% TFA/MeOH), 또는 예비 HPLC(고정상: Waters Delta-Pak C-18, 15 μ, 100 Å; 유동상: 구배 A=0.1% TFA/물, B=0.1% TFA/MeOH)로 수행하였다.
생성되는 생성물의 순도는 분석 HPLC(고정상: 100 2.1 ㎜ VYDAC C-18, 300 Å; 유동상: 0.1% TFA에 의해 완충된 아세토니트릴-물 구배, 40 ℃)로 결정하였다.
특징화는 신속 원자 충격 질량 분광기 및 NMR 분광기로 수행하였다.
B. 구체적 방법
실시예 1(서열 동정 번호: 1)
Me2Val-Val-MeVal-3,4-데히드로프롤릴-Pro-아미드
0.25 밀리몰의 배치 크기에 상응하는 0.53 g의 Fmoc-연결-수지(치환 0.46 밀리몰/g)를 AIa에서와 같이
Fmoc-Pro-OH
Fmoc-3,4-데히드로프롤릴
Fmoc-MeVal-OH
Fmoc-Val-OH
Fmoc-Val-OH
각각의 0.4 밀리몰과 반응시켰다.
N-메틸아미노산 후의 아미노산을 이중 커플링에 의한 커플링 시약과 같은 PyBrop와 커플링시켰다. 반복 합성 사이클이 완결된 후, 펩티드-수지를 N 말단 탈보호(AIa의 2 내지 4 단계)시켰고, 추가로 AII에서와 같이 포름알데히드 수용액과 반응시킨 다음, 감압 하에서 건조시켰다. 생성되는 수지는 AIII에서와 같이 TFA 절단시켰다. 조 생성물(32 ㎎)은 예비 매질 압력 크로마토그래피로 정제하여 32 ㎎의 순수한 목적 펩티드를 수득하였다(10분 내에 10 내지 40% A; 140분 내에 40 내지 90%). 화합물은 추가로 신속 원자 충격 질량 분광기로 특징화하였다([M+H]+= 548).
실시예 2(서열 동정 번호: 1)
Me2Val-Val-MeVal-[(2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르보닐]-Pro-벤질아미드
a) Z-(2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르복실산
1.5 g의 (2S, 3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르복실산(11.6 밀리몰)을 물 4 ㎖ 및 5N NaOH 2.33 ㎖ 중에 용해시켰다. 4 ℃에서, 벤질클로로포르메이트 2.12 ㎖(Z-Cl; 12.8 밀리몰) 및 2N NaOH 6.5 ㎖를 1시간 내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, pH를 10까지 조정하였다. 수성층을 디클로로메탄(4회)으로 추출시켰고, 5N HCl로 pH 2까지 조정하였고 디클로로메탄(2회)으로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰고, 진공 중에서 증발시켜 1.75 g의 목적 생성물을 오일로서 수득하였다.
b) Z-(2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르보닐-L-프롤릴 벤질아미드
(2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르복실산 1.75 g(6.62 밀리몰) 및 프롤릴 벤질아미드 염산염 1.59 g(6.62 밀리몰)을 디클로로메탄 66 ㎖ 중에 용해시켰고 4 ℃까지 냉각시켰다. N-메틸모르폴린 0.89 ㎖(7.94 밀리몰), HOBt 0.304 g(2.21 밀리몰) 및 EDCI 1.28 g(6.62 밀리몰)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 디클로로메탄 150 ㎖로 희석시켰고, 탄산수소나트륨 포화 용액(3회), 물(1회), 5% 시트르산(3회), 물(1회) 및 포화 NaCl(1회)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰고 감압 하에서 농축시켜 고도의 점성 오일 2.63 g을 수득하였다.
c) (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르보닐-L-프롤릴 벤질아미드
Z-(2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르보닐-L-프롤릴 벤질아미드 2.63 g(5.8 밀리몰)을 메탄올 43 ㎖ 중에 용해시켰다. 10% 팔라듐/챠콜 105 ㎎을 첨가한 후, 반응 혼합물을 밤새 수소첨가시켰다. 여과 및 건조 증발로 1.88 g의 탈보호된 디펩티드를 수득하였다.
d) Z-MeVal-[(2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르보닐]-Pro-벤질아미드
Z-MeVal-OH 1.54 g(5.8 밀리몰) 및 (2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르보닐-L-프롤릴 벤질아미드 1.88 g(5.8 밀리몰)을 디클로로메탄 58 ㎖ 중에 용해시켰고, 4 ℃까지 냉각시켰다. N-메틸모르폴린 0.78 ㎖(6.96 밀리몰), HOBt 0.266 g(1.93 밀리몰) 및 EDCI 1.12 g(5.8 밀리몰)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, 디클로로메탄 120 ㎖로 희석시켰고, 포화 탄산수소나트륨으로 1회(3회), 물(1회), 5% 시트르산(3회), 물(1회) 및 포화 NaCl(1회)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰고 감압 하에서 농축시켜 3.01 g의 생성물을 무수 백색 거품 형태로서 수득하였다.
e) MeVal-[(2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르보닐]-Pro-벤질아미드
Z-MeVal-[(2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르보닐]-Pro-벤질아미드 3.01 g(5.33 밀리몰)을 메탄올 39 ㎖ 중에 용해시켰다. 10% 팔라듐/챠콜 96 ㎎을 첨가한 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 수소첨가시켰다. 여과 및 건고 증발로 2.18 g의 탈보호된 트리펩티드를 투명한 오일로서 수득하였다.
f) Z-Val-MeVal-[(2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르보닐]-Pro-벤질아미드
Z-Val-OH 1.28 g(5.11 밀리몰)을 디클로로메탄 10 ㎖ 중에 용해시켰다. 트리에틸아민 0.73 ㎖(5.37 밀리몰)를 첨가하였고 -10 ℃까지 냉각시킨 후, 염화피발로일 0.66 ㎖(5.37 밀리몰)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 -10 ℃에서 1.5시간 동안 교반한 후 디클로로메탄 10 ㎖ 중의 MeVal-[(2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르보닐]-Pro-벤질아미드 2.18 g(5.11 밀리몰) 및 트리에틸아민 0.73 ㎖(5.37 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10 ℃에서 1.5시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였고, 디클로로메탄을 희석시켰고, 포화 탄산수소나트륨(3회), 물(1회), 5% 시트르산(3회), 물(1회) 및 포화 NaCl(1회)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰고 진공 중에서 농축시켜 2.75 g의 생성물을 무수 거품 형태로서 수득하였다.
g) Val-MeVal-[(2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르보닐]-Pro-벤질아미드
Z-Val-MeVal-[(2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르보닐]-Pro-벤질아미드 2.75 g(4.13 밀리몰)을 메탄올 30 ㎖ 중에 용해시켰다. 진한 HCl 0.34 ㎖(4.13 밀리몰) 및 10% 팔라듐/챠콜 78 ㎎을 첨가한 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 수소첨가시켰다. 여과 및 건고 증발로 2.23 g의 탈보호된 트리펩티드를 무수 백색 거품 형태로서 수득하였다. 조 생성물을 물 50 ㎖ 중에서 추가로 용해시켰고, pH는 1N HCl로 2 내지 3까지 조정하였다. 수성층을 디클로로메탄(3회)으로 추출시켰고, 5N NaOH로 pH 10까지 조정하였고, 디클로로메탄(3회)으로 더 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시켰고 감압 하에서 농축시켜 1.71 g의 탈보호된 테트라펩티드 벤질아미드를 수득하였다.
h) Me2Val-Val-MeVal-[(2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르보닐]-Pro-벤질아미드
Me2Val-OH 0.47 g(3.24 밀리몰) 및 Val-MeVal-[(2S,3S)-3-메틸-피롤리딘-2-카르보닐]-Pro-벤질아미드 1.71 g(3.24 밀리몰)을 무수 DMF 32 ㎖ 중에 용해시켰다. 4 ℃까지 냉각시킨 후, DEPCN 1.07 ㎖(6.48 밀리몰) 및 트리에틸아민 1.88 ㎖(12.96 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였고, DMF를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 100 ㎖ 중에 용해시켰고 포화 탄산수소나트륨(3회), 물(1회), 5% 시트르산(3회), 물(1회) 및 포화 NaCl(1회)로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시켰고 감압 하에서 농축시켜 0.88 g의 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. 조 생성물을 비등 디이소프로필에테르 중에 용해시켰고 냉각 중에 침전되었다. 침전물을 수집하였고 건조시켜 0.56 g의 순수한 생성물을 수득하였다. 화합물은 신속 원자 충격 질량 분광기로 추가로 특징화시켰다([M+H]+= 655.6).
다음 화합물들을 제조하였는데 이들은 실시예 1 및 2에 따라 제조할 수 있다:
합성한 신규 화합물의 MS-특정화에 대한 실시예는 하기 표에 제공한다.
실시예번호 신속 원자 충격 질량 분석(몰-질량(측정치))
45 627
53 655
실시예 1 및 2에 따라 제조한 화합물의 서열 동정
화합물 번호(들) 서열 동정 번호
1 내지 34, 39 내지 63, 69 내지 72 1
35, 36 2
37, 38 3
64 내지 68 4
요약된 기호 Xaa는 다음 의미를 갖는다:
본 발명의 화합물은 예를 들면, 다음에 기술하는 방법을 포함하는, 종래의 방법으로 항암 활성에 대해 분석할 수 있다.
A. 시험관내 방법
부착 세포주에 대한 세포 독성을 미크로 배양 테트라졸륨 분석(MTT)과 같은 표준 방법을 이용하여 측정하였다. 상기 분석의 자세한 내용은 공표되어 있다(참조: Alley, MC 등, Cancer Research 48:589-601, 1988). HT-29 결장암 또는 LX-1 폐 종양과 같은 대수적으로 증식하는 종양 세포 배양물을 사용하여 미크로타이터 플래이트 배양에 사용한다. 세포는 (배지 150 ㎕ 중의) 96개의 웰 플레이트 내에 웰당 5000-20,000개의 세포에 접종하고, 37 ℃에서 밤새 증식시킨다. 시험 화합물을 10-4M 내지 10-10M까지 변화하는 10배 희석액에 첨가한다. 이어서, 세포를 48시간 동안 배양한다. 각 웰 내에 살아있는 세포수를 결정하기 위해, MTT 염료(염수 중의 염화3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 3 ㎎/㎖ 용액 50 ㎕)를 첨가한다. 이 혼합물을 37 ℃에서 5시간 동안 배양한 다음 25% SDS(pH 2) 50 ㎕를 각 웰에 첨가한다. 밤새 배양한 후, 550 ㎚에서 ELISA 판독기를 사용하여 각 웰의 흡광도를 판독한다. 모사된 웰들로부터 얻어진 데이타의 평균치 +/- SD 값을 등식 % T/C(처리군 생존 세포/대조군 %)를 이용하여 계산한다.
50%의 T/C 증식 억제를 제공하는 시험 화합물의 농도를 IC50값으로서 표시하였다.
실시예의 화합물 IC50[M]
1 1 x 10-9
2 1 x 10-9
45 1 x 10-7
53 1 x 10-8
B. 생체내 방법
본 발명의 화합물은 추가로, 생체내 활성에 관한 임상적 유용성의 지표인 임상전 분석 방법으로 시험하였다. 이러한 분석은 당해 분야에 널리 공지된 바와 같이 종양 조직, 바람직하게는 인간 유래의 종양 조직이 이식된(이종 이식된) 거피된 마우스로 수행하였다. 시험 화합물은 이종 이식된 마우스에 투여한 후 그들의 항종양 효능에 대하여 평가하였다.
더 구체적으로는, 흉선이 없는 거피된 마우스에서 증식한 인간 유방 종양(MX-1)은 크기가 약 50 ㎎인 종양 단편을 사용하여 새로운 수혜 마우스에게 이식하였다. 이식된 날을 0일로 정하였다. 마우스는 6 내지 10일 후, 각 투여량마다 5∼10 마리인 마우스 군의 마우스에게 정맥내 주사로서 투여한 시험 화합물로 처리하였다. 화합물은 체중 ㎏당 1∼100 ㎎의 투여량으로 3주 동안 매일 투여하였다. 종양 직경 및 체중을 주2회 측정하였다. 종양 부피는 베르니어 캘리퍼(Vernier caliper)로 측정한 직경 및 하기 등식:
(길이 x 폭2)/2 = 종양 부피(㎣)
을 이용하여 계산하였다.
평균 종양 부피를 각 처리군에 대하여 계산하고, T/C 값은 비처리되지 않은 대조군 종양에 대한 각 군에 대해 결정한다.
신규한 화합물은 종양 억제 특성이 양호하다.
서열 리스트
(1) 일반적 정보:
(i) 출원인
(A) 성명 : 바스프(BASF) 악티엔게젤샤프트
(B) 거리 : 카를-보취-스트라쎄 38
(C) 도시 : 루드비그샤펜
(E) 나라 : 독일연방공화국
(F) 우편번호(ZIP) : 데-67056
(G) 전화 : 0621/6048526
(H) 텔레팩스 : 0621/6043123
(I) 텔렉스 : 1762175170
(ii) 발명의 명칭 : 신규한 펩티드, 그의 제조 방법 및 용도
(iii) 서열 수 : 4
(iv) 컴퓨터 판독가능 형태
(A) 매개 형태 : 디스켓, 3.5 인치, 2 DD
(B) 컴퓨터 : IBM AT-호환성, 80286 프로세서
(C) 작동 시스템 : MS-DOS 버전 5.0
(D) 소프트웨어 : WordPerfect
(2) 서열 동정 번호 1에 관한 정보:
(i) 서열 특징 :
(A) 길이 : 5 아미노산
(B) 유형 : 아미노산
(D) 기하 형태 : 선형
(ii) 분자 형태 : 펩티드
(xi) 서열 기재 : 서열 동정 번호 1 :
Xaa Val Xaa Xaa Xaa
(2) 서열 동정 번호 2에 관한 정보:
(i) 서열 특징 :
(A) 길이 : 5 아미노산
(B) 유형 : 아미노산
(D) 기하 형태 : 선형
(ii) 분자 형태 ; 펩티드
(xi) 서열 기재 : 서열 동정 번호 2:
Xaa Ile Xaa Xaa Xaa
(2) 서열 동정 번호 3에 관한 정보:
(i) 서열 특징:
(A) 길이 : 5 아미노산
(B) 유형 : 아미노산
(D) 기하 형태 : 선형
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(xi) 서열 기재 : 서열 동정 번호 3:
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
(2) 서열 동정 번호 4에 관한 정보:
(i) 서열 특징:
(A) 길이 : 6 아미노산
(B) 유형 : 아미노산
(D) 기하 형태 : 선형
(ii) 분자 유형 : 펩티드
(xi) 서열 기재 : 서열 동정 번호 4:
Xaa Val Xaa Xaa Pro Xaa

Claims (4)

  1. 하기 화학식 I의 펩티드 및 그들의 생리적으로 허용되는 산과의 염.
    <화학식 I>
    R1R2N-CHX-CO-A-B-D-E-(F)t-K
    상기 식에서,
    R1은 메틸, 에틸 또는 이소프로필이고;
    R2는 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    R1-N-R2는 함께 피롤리딘 고리일 수 있고;
    A는 발릴, 이소루이실, 루이실, 2-tert-부틸글리실, 2-에틸글리실, 노르루이실 또는 노르발릴 잔기이고;
    B는 N-메틸-발릴, -루이실, -이소루이실, -노르발릴, -노르루이실, -2-tert-부틸글리실, -3-tert-부틸알라닐 또는 -2-에틸글리실 잔기이고;
    D는 3,4-데히드로프롤릴, 4-플루오로프롤릴, 4,4-디플루오로프롤릴, 아제티딘-2-카르보닐, 3-메틸프롤릴, 4-메틸프롤릴 또는 5-메틸프롤릴 잔기이고;
    E는 프롤릴, 호모프롤릴, 히드록시프롤릴 또는 티아졸리딘-4-카르보닐 잔기이고;
    F는 발릴, 2-tert-부틸글리실, 이소루이실, 루이실, 2-시클로헥실글리실, 노르루이실, 노르발릴, 네오펜틸글리실, 알라닐, β-알라닐 또는 아미노이소부티로일 잔기이고;
    X는 알킬, 시클로프로필 또는 시클로펜틸이고;
    t는 0 또는 1이고;
    K는 알콕시, 벤질옥시, NH2또는 -NH-C1-12알킬, -NH-C(CH3)2CN, -NH-C(CH3)2CCH, -NH-C(CH3)2C=CH2, -NH-C(CH3)2CH2CH2OH, -NH-C(CH3)2CH2OH, -NH-C3-8시클로알킬, -NH-[3,3,0]-비시클로옥틸, 노르에페드릴, 노르슈도에페드릴, -NH-퀴놀릴, -NH-피라질, -NH-CH2-벤즈이미다졸릴, -NH-아다만틸, -NH-CH2-아다만틸, -NH-CH-(CH3)-페닐, -NH-C(CH3)2-페닐, -N(C1-4알콕시)-C1-4알킬, -N(C1-4알콕시)-CH2-페닐, -N(C1-4알콕시)페닐, -N(CH3)OBzl, -NH-(CH2)v-페닐(여기서, v는 0, 1, 2 또는 3임), -NH-(CH2)m-나프틸(여기서, m은 0 또는 1임), -NH-(CH2)w-벤즈히드릴(여기서, w는 0, 1 또는 2임), -NH-비페닐, -NH-피리딜, -NH-CH2-피리딜, -NH-CH2-CH2-피리딜, -NH-벤조티아졸릴, -NH-벤조이소티아졸릴, -NH-벤조피라졸릴, -NH-벤족사졸릴, -NH-(CH2)m-플루오레닐(여기서, m은 0 또는 1임), -NH-피리미딜, -NH-(CH2)m-인다닐(여기서, m은 0 또는 1임), -NH-(CH2CH2O)y-CH3(여기서, y는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5임), -NH-(CH2CH2O)y-CH2CH3(여기서, y는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5임), -(CH2CH2O)y-CH3(여기서, y는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5임), -(CH2CH2O)y-CH2CH3(여기서, y는 0, 1, 2, 3, 4 또는5임), -NCH3-NH-C6H5또는 -NCH3-NH-CH2-C6H5인 치환된 아미노 잔기이거나, 또는
    K는
    이다.
  2. 제1항에 따른 화학식 I의 화합물 치료 유효량 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 종양 질환 치료용 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, R1이 메틸 또는 에틸이고;
    R2가 수소, 메틸 또는 에틸이고;
    A가 발릴, 이소루이실, 2-tert-부틸글리실 잔기이고;
    B가 N-메틸-발릴, -이소루이실 또는 -2-tert-부틸글리실 잔기이고;
    D가 3,4-데히드로프롤릴, 4-플루오로프롤릴, 아제티딘-2-카르보닐, 3-메틸프롤릴 또는 5-메틸프롤릴 잔기이고;
    E가 프롤릴, 호모프롤릴, 히드록시프롤릴 또는 티아졸리딘-4-카르보닐 잔기이고;
    F가 D-발릴, 2-tert-부틸글리실, D-이소루이실, D-루이실 또는 아미노이소부티로일 잔기이고;
    X가 -CH(CH3)2, -C(CH3)3또는 -CH(CH3)CH2CH3이고;
    t가 0 또는 1인 화합물.
  4. 제1항 또는 제3항에 있어서, K가 -OC(CH3)3, -NHCH3, -NHCH2CH3, -NH(CH2)2CH3, -NH(CH2)3CH3, -NH(CH2)4CH3, -NH(CH2)5CH3, -NH(CH2)6CH3, -NH(CH2)7CH3, -NHCH(CH3)2, -NHCH(CH3)CH2CH3, -NHCH(CH3)CH2CH2CH3, -NHCH(CH2CH3)2, -NHCH(CH2CH2CH3)2, -NHC(CH3)3, -NHCH(CH2CH3)CH2CH2CH3, -NHCH(CH3)CH(CH3)2, -NHCH(CH2CH3)CH(CH3)2, -NHCH(CH3)C(CH3)3, -NH-시클로프로필, -NH-시클로부틸, -NH-시클로펜틸, -NH-시클로헥실, -NH-시클로헵틸, -NH-시클로옥틸, -NH-비시클로[3,3,0]옥틸, -N(CH3)OCH3, -N(CH3)OCH2CH3, -N(CH3)OCH2CH2CH3, -N(CH3)OCH(CH3)2, -N(CH2CH3)OCH3, -N(CH2CH3)OCH2CH3, -N(CH(CH3)2)OCH3, -N(CH3)OCH2C6H5, -N(OCH3)CH2-C6H5, -N(CH3)OC6H5, -NH-CH2-C6H5, -NH(CH2)2C6H5, -NH(CH2)3C6H5, -NHCH(CH3)C6H5, -NHC(CH3)2C6H5, -NHC(CH3)2CH2CH3, -NHC(CH3)(CH2CH3)2, -NHCH(CH3)CH(OH)C6H5, -NHCH2-시클로헥실, -NH-CH2CF3, -NHCH(CH2F)2, -NHC(CH3)2CH2CH2OH, -NH(CH2CH2O)2CH2CH3, -NHC(CH3)2CH(CH3)2, -NHC(CH3)2CN, -NHC(CH3)2CCH, 노르에페드릴, 노르슈도에페드릴, -NH-퀴놀릴, -NH-피라질, -NH-아다만틸(2), -NH-아다만틸(1), -NH-CH2-아다만틸, -NH-CH2-나프틸, -NH-벤즈히드릴, -NH-비페닐, -NH-피리딜, -NH-CH2-피리딜, -NH-CH2-CH2-피리딜, -NH-벤조티아졸릴, -NH-벤조이소티아졸릴, -NH-벤조피라졸릴, -NH-벤족사졸릴, -NH-플루오레닐, -NH-피리미딜, -NH-CH2-(4-메틸)티아졸릴(2), -NH-CH2-푸라닐(2), -NH-CH2-티에닐(2), -NH-CH2-(5-메틸)티에닐(2), -NH-티아졸릴(2), -NH-이속사졸릴(3), -NH-(3-메틸)이속사졸릴(5), -NH-(3-메틸)이소티아졸릴(5), -NH-(2-트리플루오르메틸)-티아디아졸릴(5), -NH-(2-시클로프로필)티아디아졸릴(5) 또는 -NHC(CH3)2C=CH2이거나, 또는
    K가
    인 화합물.
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