CN103204896B - 12-氧代蜀羊泉碱氨基酸缀合物、其制备方法、制剂及其医药用途 - Google Patents

12-氧代蜀羊泉碱氨基酸缀合物、其制备方法、制剂及其医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及天然药物和药物化学领域，具体涉及一类12-氧代蜀羊泉碱氨基酸缀合物(I)。本发明还公开了这些12-氧代蜀羊泉碱氨基酸缀合物的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗肿瘤疾病或病症中的应用。

Description

12-氧代蜀羊泉碱氨基酸缀合物、其制备方法、制剂及其医药用途
技术领域
本发明涉及天然药物和药物化学领域，具体涉及一类新型的12-氧代蜀羊泉碱氨基酸缀合物。本发明还公开了这些12-氧代蜀羊泉碱氨基酸缀合物的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物和所述化合物在治疗肿瘤疾病或病症中的应用。
背景技术
蜀羊泉(千年不烂心、白毛藤、苦茄)，为植物茄科千年不烂心SolanumdulcamaraL.的全草，产于全国大部分地区。夏秋季采收，洗净，晒干，生用，亦用鲜品，含蜀羊泉碱、澳洲茄胺、苦茄碱及茄解碱等成分。
蜀羊泉碱(soladulcidine，1)，又称蜀羊泉次碱，是一类C27的甾体生物碱，具有抗真菌(PlantaMed，1996，14：392-401)和诱导先天性颅面畸形等作用(JNatToxins，1990，5：25-38)。
已有文献报道了2α-蜀羊泉碱(Phytochemistry，1992，31，725～726)、15α-羟基蜀羊泉碱(TetrahedronLett，1965，6，1947～1952)和23-羟基蜀羊泉碱(Phytochemistry，1993，32，1607～1609)，但均未给出生物活性数据。SolalyratinesA和solalyratinesB为两个甾体生物碱糖苷，其苷元均为蜀羊泉碱，也未报道生物活性(Chem.Pharm.Bull.1997，45，1381-1382)。以海柯吉宁(hecogenin)为起始原料，经5步反应制备得蜀羊泉碱，其中一个化合物对人前列腺癌细胞PC-3具有较好的增殖抑制活性(IC50＝4.8μmol/L)，该化合物为C3-OH位置修饰的蜀羊泉碱E环开环产物(中国药科大学学报，2010，41，693-698)。
澳洲茄胺(solasodine，2)与蜀羊泉碱结构类似，两者仅在C5，C6位上存在区别，具有抗肿瘤、抗炎、平喘等活性。澳洲茄胺是许多甾体药物的重要前体，以单体或皂苷形式广泛存在于茄属植物中。澳洲茄胺的无机酸和有机酸盐具有抗肿瘤、抗炎平喘活性(CN1552724A、CN1345728A、C1546518A)。BEC(Coramsine)为含有澳洲茄胺苷元的solamargine和solasonine的等量混合物，用于治疗恶性黑色素瘤，目前处于临床IIb期(CancerLett，1990，55，209～220；CancerLett，1990，55，221～225)。澳洲茄胺-3-O-α-L-鼠李糖苷对人口腔上皮癌细胞KB、人前列腺癌细胞PC3等肿瘤细胞及其耐药株具有较强的细胞毒活性(CN101974067A)。
发明内容
本发明首次公开了通式(I)所示的具有药用价值的新型12-氧代蜀羊泉碱氨基酸缀合物、其制备方法及医药用途，包括在制备抗肿瘤药物方面的用途。此外，本发明还提供了一种含有通式(I)所示化合物的药物制剂。
本发明要解决的技术问题是研究新结构类型的具有抗肿瘤活性的12-氧代蜀羊泉碱氨基酸缀合物，并进一步提供一种治疗肿瘤及其它疾病或病症的药物组合物。
为解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明涉及通式(I)所示的化合物及其药学上可接受的盐或酯：
其中，R代表R1或XR1；
R1代表取代的氨基酸或氨基酸酯；
X代表-CO(CH2)nCO-；
n代表2、3、4、5、6、7或8。
上述化合物中优选的化合物特征在于：
R1代表取代的氨基酸或氨基酸酯；
X代表-CO(CH2)2CO-。
更为优选的化合物有：
(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基N-Boc-甘氨酸酯；
(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基甘氨酸酯；
(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基N-Boc-L-亮氨酸酯；
(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基L-亮氨酸酯；
(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基N-Boc-L-苯丙氨酸酯；
(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基L-苯丙氨酸酯；
(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基N-Boc-L-脯氨酸酯；
(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基L-脯氨酸酯；
(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基N-Boc-β-丙氨酸酯；
(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基β-丙氨酸酯；
(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-(4-甲氧丁酰氧基)甘氨酸甲酯；
(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-(4-氧代丁酰氧基)L-苯丙氨酸甲酯；
(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-(4-氧代丁酰氧基)L-谷氨酸二甲酯；
(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-(4-氧代丁酰氧基)L-脯氨酸甲酯；
本发明的部分衍生物可用下列方法制备得到：
a.海柯吉宁溶于有机溶剂中，与乙酸酐和催化剂回流反应得到开环产物，反应时间为5～24小时，反应温度为在140～200℃；有机溶剂可以是吡啶、正戊醇、乙酸酐、正丁酸酐、苯、甲苯、二甲苯或上述溶剂的混合溶剂，优先采用吡啶为溶剂；催化剂可以使氯化铵、氟化铵、溴化铵、碘化钾、三甲基氯硅烷、吡啶盐酸盐、对甲苯磺酰氯、氯化铝、乙酰化氯，优先采用氯化铵；乙酸酐和海柯吉宁的投料比(ml：g)可以是5～30∶1，优先采用7～25∶1；温度优先采用140～155℃；开环产物经水解得到伪海柯吉宁，所采用的溶剂可以是甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、甲苯、正己烷、叔丁基甲基醚或上述溶剂的混合溶剂，优先采用甲醇，所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；
b.伪海柯吉宁溶于有机溶剂中，加入对甲苯磺酰氯和催化剂，反应1～48小时，温度为冰浴至室温，得到伪海柯吉宁-28位对甲基苯磺酸酯；有机溶剂可以是甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、甲苯、正己烷、叔丁基甲基醚或上述溶剂的混合溶剂，优选采用二氯甲烷；催化剂采用三乙胺和N，N-二甲基吡啶。反应时间优选采用2～4小时，反应温度优选采用冰浴；
c.伪海柯吉宁-28位对甲基苯磺酸酯溶于有机溶剂中，与叠氮化纳或叠氮化钾反应2～10小时，反应温度为50～70℃，经后处理得到假海柯吉宁-28位叠氮物；有机溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、甲苯、正己烷、叔丁基甲基醚或上述溶剂的混合溶剂，优先采用N，N-二甲基甲酰胺。反应温度优先采用55～65℃；
反应式1
反应式2
在制备得到伪海柯吉宁-28位叠氮物后，本发明书中通式(I)所示的化合物中氨基酸未经连接基团直接和C3-OH连接的可由下述步骤制备(反应式1)：
d.伪海柯吉宁-28位叠氮物溶于有机溶剂中，采用DCC为缩合剂，DMAP为催化剂，与不同N-保护的氨基酸缩合，反应时间为2～10小时，得到通式(5)的化合物；有机溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、甲苯、正己烷、叔丁基甲基醚或上述溶剂的混合溶剂，优先采用二氯甲烷；反应时间以2～6小时为佳；
e.式(5)化合物溶于乙腈中，与三甲基氯硅烷、碘化钾或碘化钠室温反应，并经10％Na2S2O3后处理得到相应的还原环合产物，即通式(6)的化合物；
f.式(6)化合物溶于干燥的有机溶剂中，与三氟醋酸反应1～10小时，得到通式(I)的化合物；有机溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、甲苯、正己烷、叔丁基甲基醚或上述溶剂的混合溶剂，优先采用二氯甲烷；反应时间优选1～2小时；
在制备得到伪海柯吉宁-28位叠氮物后，本发明书中通式(I)所示的化合物中氨基酸经连接基团与C3-OH连接的化合物可由下述步骤制备(反应式2)：
d.伪海柯吉宁-28位叠氮物溶于有机溶剂中，以DMAP为催化剂，与不同的酸酐反应得到式(7)化合物；酸酐优选丁二酸酐、戊二酸酐、己二酸酐；反应温度可以是室温至回流；
e.式(7)化合物溶于乙腈中，与三甲基氯硅烷、碘化钾或碘化钠室温反应，并经10％Na2S2O3后处理得到相应的还原环合产物，即式(8)化合物；
f.式(8)化合物溶于有机溶剂中，依次加入不同的氨基酸甲酯盐酸盐、HBTU和DIPEA，反应1～10小时，后处理得到通式(I)的化合物；有机溶剂可以是N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、甲苯、正己烷、叔丁基甲基醚或上述溶剂的混合溶剂，优先采用N，N-二甲基甲酰胺；反应温度可以是从室温至回流，优选室温；
本发明包括一种用于治疗哺乳动物，优选于治疗人类疾病或病症的药物组合物，其包括治疗肿瘤疾病的有效量的通式(I)的化合物、其盐或酯和可药用载体。
本发明还包括通式(I)的化合物、其盐或酯在制备治疗肝癌、肺癌、胃癌、黑色素瘤、宫颈癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌、白血病或脑瘤病症的药物中的应用。
下面是本发明部分化合物的药理实验数据。
仪器超净工作台(苏州艾可林净化设备有限公司)
恒温CO2培养箱(德国Heraeus)
酶联免疫检测仪(美国BIO-RAD)
倒置生物显微镜(日本OLYMPUS)
平板摇床(江苏省光明实验仪器厂)
试剂RPMI1640(GIBCO)
胰蛋白酶(SIGMA)
胎牛血清(GIBCO)
MTT(SIGMA)
DMSO(SIGMA)
细胞株人肺癌细胞株A549
人肝癌细胞株BEL-7402
人乳腺癌细胞株MDA-MB-231
方法
1.取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，加入0.25％胰蛋白酶消化液，消化使贴壁细胞脱落，计数2～4×104个/ml，制成细胞悬液。
2.取细胞悬液接种于96孔板上，180μl/孔，置恒温CO2培养箱中培养24小时。
3.换液，加入受试药物，20μl/孔，培养72小时。
4.将MTT试剂加入96孔板中，20μl/孔，培养箱中反应4小时。
5.MTT法，吸去上清液，加入DMSO，150μl/孔，平板摇床上振摇5分钟。
6.用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的吸光值，并计算细胞抑制。
结果
表1.13个实施例的体外抗肿瘤测试(n＝3)
具体实施方式
下面通过实施例具体说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实例是为了更好地阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。
实施例1
(3β，5α，25R)-呋喃甾体-20(22)-12-氧代-3，26-二醇的合成
500ml茄形瓶中加入海柯吉宁(21.5g，0.05mol)，乙酸酐(200ml)，吡啶(8ml，0.1mol)和氯化铵(5.4g，0.1mol)，151℃回流反应5h，直到TLC检测反应结束。减压蒸干溶剂，残留物溶于200mlCH2Cl2，用饱和食盐水洗，提取有机层，减压蒸干溶剂，残留物用甲醇3次重结晶，每次甲醇用量70ml，得12.3g白色固体。将所得白色固体溶于150ml甲醇中，滴加KOH溶液(56％，20ml)，室温搅拌2h，将反应液倾倒于500ml冰水中，剧烈搅拌，静置，过滤得10.3g白色固体，收率48％。1H和13C-NMR数据与文献报道一致，M.p.173-175℃.MS(m/z)：431.2([M+H]+).
实施例2
(3β，5α，25R)-3-羟基呋喃甾体-20(22)-烯-12-氧代-26-基4-甲苯磺酸酯的合成
将(3β，5α，25R)-呋喃甾体-20(22)-12-氧代-3，26-二醇(4.30g，0.01mol)溶于60mlCH2Cl2中，依次加入TEA(6.9ml)和DMAP(0.3g，2mmol)，冰浴搅拌下将TsCl(5.73g，0.03mol)在4h内分4次加入。反应液用饱和食盐水洗，提取有机层，减压蒸干溶剂。经快速柱层析(展开剂石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷＝20∶6∶3)得3.4g白色固体，收率58％。1H和13C-NMR数据与文献报道一致，M.p.156-158℃.MS(m/z)：585.5([M+H]+).
实施例3
(3β，5α，25R)-呋甾-26-叠氮基-20(22)-烯-12-氧代-3-醇的合成
250ml茄形瓶中加入(3β，5α，25R)-3-羟基呋喃甾体-20(22)-烯-12-氧代-26-基4-甲苯磺酸酯(3.5g，6mmol)、NaN3(1.56g，0.024mol)和80mlDMF，60℃搅拌2h直到TLC检测反应完全，向反应液中加入大量冰水，剧烈搅拌，静置，过滤，烘干得2.4g白色固体，收率90％。1H和13CNMR数据与文献报道一致，M.p.157-159℃.MS(m/z)：456.3([M+H]+).
实施例4
(3β，5α，25R)-呋甾-12-氧代-26-叠氮-20(22)-烯-3-基Boc-甘氨酸酯的合成
将(3β，5α，25R)-26-叠氮基呋喃甾体-20(22)-烯-12-氧代-3-醇(1.14g，2.5mmol)溶于30ml精制干燥的CH2Cl2中，搅拌下依次加入Boc甘氨酸(0.88g，5mmol)，DCC(1.2g，5mmol)及DMAP(90mg，0.6mmol)，继续室温搅拌2小时，直到TLC检测反应结束。过滤除去DCC，减压蒸干溶剂，经快速柱层析(展开剂石油醚∶乙酸乙酯＝20∶2)得白色固体1.15g，收率75％。M.p.176-178℃.IR(KBr)：vmax3383.2，2915.8，2100.3，1702.8，1365.6，1200.9，1173.1，1005.4cm-1.1H(CDCl3，300MHz)：4.98(m，1H，Boc-NH-)；4.75-4.71(m，1H，H-3α)；4.75-4.71(m，1H，H-16α)；3.87-3.85(d，2H，J＝5.5Hz，Boc-NHCH 2 CO2-)；3.27-3.19(dd，1H，J1＝5.7Hz，J2＝11.9Hz，H-26)；3.14-3.07(dd，1H，J1＝7.0Hz，J2＝12.0Hz，H-26)；1.58(s，3H，Me-21)；1.45(s，9H，Boc-H)；0.98-0.95(d，3H，J＝6.7Hz，Me-27)；0.93(s，3H，Me-19)；0.92(s，3H，Me-18).13C-NMR(CDCl3，125MHz)：213.4；169.8；152.0；103.5；82.6；74.3；57.6；57.3；55.7；55.4；54.2；44.4；42.6；37.9；36.2；36.0；34.1；33.7；33.4；33.0；31.6；31.4；28.2；28.1；27.1；23.2；17.5；14.0；11.8；11.2.MS(m/z)：635.3([M+Na]+).
实施例5
(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基Boc-甘氨酸酯的合成
250ml茄形瓶中加入(3β，5α，25R)-呋甾-12-氧代-26-叠氮-20(22)-烯-3-基Boc-甘氨酸酯(1.29g，2.1mmol)，KI(696mg，4.2mmol)和60ml无水乙腈，室温搅拌30min，向此悬浊液中滴加TMSCl(0.8ml，6.3mmol)，继续搅拌直到TLC检测反应完全。向此反应液中加入10％Na2S2O3溶液淬灭反应，加入5％NaOH溶液调节PH至7，继续搅拌1h。乙酸乙酯萃取水相，合并的有机相用饱和食盐水溶液洗涤，Na2SO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂，经快速柱层析(展开剂石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝10∶8∶0.02)得白色固体0.77g，收率62％。M.p.201-204℃.IR(KBr)：vmax3448.5，2926.5，1706.4，1522.7，1366.9，1172.7，1057.7cm-1.1H(CDCl3，300Hz)：4.99(br，1H，-CONH-)；4.79-4.71(m，1H，H-3α)；4.24-4.17(m，1H，H-16α)；3.87-3.85(br，1H，J＝5.3Hz，-CONH-CH 2 -CO2-)；2.69-2.58(m，2H，H-26)；2.54-2.46(m，2H，H-11)；1.45(s，9H，Boc-H)；1.07(s，3H，Me-19)；1.04-1.02(d，3H，J＝7.1Hz，Me-21)；0.92(s，3H，Me-18)；0.85-0.83(d，3H，J-6.2Hz，Me-27).13C-NMR(CDCl3，125MHz)：213.2；169.8；155.6；98.4；74.3；55.7；55.4；55.3；53.9；47.6；44.4；42.6；41.8；37.7；36.2；36.0；34.3；34.2；33.7；31.5；31.5；31.3；30.3；29.6；28.3；28.1；27.1；19.2；16.1；13.9；11.8.MS(m/z)：587.3([M+H]+)，609.3([M+Na]+).
实施例6
(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基甘氨酸酯的合成
将(3β，5α，25R)-呋甾-12-氧代-26-叠氮-20(22)-烯-3-基Boc-甘氨酸酯(0.8g，1.36mmol)溶于30ml精制干燥的CH2Cl2中，室温下滴加3.6mlTFA，继续室温搅拌2h，直到TLC检测反应结束。减压蒸干溶剂，将残留物溶于30mlCH2Cl2，加入10ml饱和NaHCO3溶液，室温搅拌1h，提取有机层，减压蒸去溶剂，经快速柱层析(展开剂二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺＝20∶0.5∶0.02)得白色固体0.53g，收率80％。M.p.217-219℃.IR(KBr)：vmax3443.8，2925.9，1730.2，1705.4，1208.9，1055.9，661.5cm-1.1H(CDCl3，300Hz)4.78-4.70(m，1H，H-3α)；4.22-4.19(m，1H，H-16α)；3.39(s，3H，CH 3 -CO2-)；2.69-2.54(m，2H，H-26)；2.52-2.46(m，2H，H-11)；1.07(s，3H，Me-19)；1.04-1.02(d，3H，J＝7.2Hz，Me-21)；0.92(s，3H，Me-18)；0.85-0.83(d，3H，J＝6.1Hz，Me-27).13C(CDCl3，75MHz)213.5；173.9；98.5；73.8；62.8；55.8；55.5；55.4；54.0；47.8；46.3；44.5；44.3；41.9；37.8；36.3；36.2；34.4；34.3；33.9；31.6；31.4；30.4；28.2；27.3；19.4；16.2；14.1；12.0.MS(m/z)：487.3([M+H]+)，509.3([M+Na]+).
实施例7
(3β，5α，25R)-呋甾-12-氧代-26-叠氮-20(22)-烯-3-基N-Boc-L-亮氨酸的合成
参照实施例4的方法，由(3β，5α，25R)-呋甾-26-叠氮基-20(22)-烯-12-氧代-3-醇(0.91g，2mmol)，得白色固体1.07g，收率80％。M.p.79-81℃.IR(KBr)：vmax2963.1，2930.8，2870.5，2096.8，1718.1，1366.7，1168.7，1048.2cm-1.1H(CDCl3，300MHz)：4.86(m，1H，Boc-NH)；4.73-4.68(m，1H，H-3α)；4.23(m，1H，H-16α)；4.23(m，1H，Boc-NH-CH-CO2-)；3.25-3.21(dd，1H，J1＝5.7Hz，J2＝12Hz，H-26)；3.12-3.08(dd，1H，J1＝7.1Hz，J2＝12Hz，H-26)；1.49(s，9H，boc-H)；1.34(s，3H，Me-19)；1.07(s，3H，Me-18)；1.05-1.03(d，3H，J＝7.0Hz，Me-21)；0.95-0.93(d，6H，J＝6.5Hz，Me 2 CH-)；0.86-0.84(d，3H，J＝5.6Hz，Me-27).13C-NMR(CDCl3，75MHz)：213.5；173.0；155.4；152.1；103.6；82.7；79.8；74.1；57.7；57.4；55.8；55.5；54.3；52.3；44.5；42.0；38.0；36.4；36.2；34.2；33.7；33.6；33.1；31.7；31.5；28.4；28.2；27.2；24.9；23.3；23.0；22.0；17.6；14.1；12.0；11.3.MS(m/z)：691.3([M+Na]+).
实施例8
(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基N-Boc-L-亮氨酸酯的合成
参照实施例5的方法，由(3β，5α，25R)-呋甾-12-氧代-26-叠氮-20(22)-烯-3-基N-Boc-L-亮氨酸(1.0g，1.5mmol)得白色固体0.63g，收率66％。M.p.160-162℃.IR(KBr)：vmax3393.7，2957.7，2929.3，2870.0，1707.2，1366.6，1168.2cm-1.1H(CDCl3，300MHz)：4.86(m，1H，BocNH)；4.73-4.68(m，1H，H-3α)；4.23(m，1H，H-16α)；4.23(m，1H，Boc-NH-CH-CO2-)；2.68-2.61(m，1H，H-26)；1.49(s，9H，Boc-H)；1.34(s，3H，Me-19)；1.07(s，3H，Me-18)；1.05-1.03(d，3H，J＝7.0Hz，Me-21)；0.95-0.93(d，6H，J＝6.5Hz，Me2CH-)；0.86-0.84(d，3H，J＝5.6Hz，Me-27).13C-NMR(CDCl3，75MHz)：213.2；172.9；155.4；98.4；79.8；74.0；55.6；55.4；55.3；53.9；52.2；47.5；44.4；41.9；41.9；37.7；36.2；36.1；34.3；34.0；33.6；31.5；31.0；30.1；30.0；28.3；28.1；27.1；24.8；22.8；22.0；19.2；16.1；14.0；11.9.MS(m/z)：643.4([M+H]+).
实施例9
(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基L-亮氨酸酯的合成
参照实施例6的方法，由(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基N-Boc-L-亮氨酸酯(0.58g，0.9mmol)，得白色固体0.34g，收率75％。M.p.161-163℃.IR(KBr)：vmax3433.6，2927.0，2869.5，1731.1，1705.7，1453.9，1183.0cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)：4.75-4.68(m，1H，H-3α)；4.25-4.20(m，1H，H-16α)；3.43-3.38(q，1H，J1＝5.7Hz，J2＝2.9Hz，NH2-CH-CO2-)；2.71-2.55(m，2H，H-26)；1.07(s，3H，Me-18)；1.06-1.03(d，3H，J＝7.2Hz，Me-21)；0.95(s，3H，J＝6.1Hz，Me-27).13C-NMR(CDCl3，75MHz)：215.9；178.8；101.0；76.1；58.2；58.0；57.9；56.5；55.6；50.2；47.1；46.8；44.4；40.3；38.8；38.7；36.9；36.7；36.3；34.1；33.8；32.8；32.3；30.7；29.8；27.4；25.6；24.5；21.8；18.7；16.5；14.5.MS(m/z)：543.4([M+H]+).
实施例10
(3β，5α，25R)-呋甾-12-氧代-26-叠氮-20(22)-烯-3-基N-Boc-L-苯丙氨酸酯的合成
参照实施例4的方法，由(3β，5α，25R)-呋甾-26-叠氮基-20(22)-烯-12-氧代-3-醇(0.93g，2.04mmol)，得白色固体1.1g，收率78％。M.p.71-73℃.IR(KBr)：vmax3441.8，2929.7，2097.1，1710.0，1497.6，1170.0，700.9cm-1.1H(CDCl3，300MHz)：7.30-7.13(m，5H，Ph-H)；4.98-4.95(m，1H，-NHCH-)；4.73-4.65(m，1H，H-3α)；4.73-4.65(m，1H，BocNHCH(CH2Ph)CO2-)；4.53(m，1H，H-16α)；3.27-3.14(dd，1H，J1＝5.7Hz，J2＝11.9Hz，H-26)；3.11-3.06(dd，1H，J1＝7Hz，J2＝12.0Hz，H-26)；3.14-3.06(m，2H，PhCH 2 -)；1.58(s，3H，Me-21)；1.42(s，9H，Boc-H)；0.97-0.95(d，3H，J＝6.6Hz，Me-27)；0.90(s，3H，Me-19)；0.88(s，3H，J＝6.6Hz，Me-27)；0.90(s，3H，Me-19)；0.88(s，3H，Me-18).13C(CDCl3，125MHz)：213.4；171.2；155.0；151.9；136.0；129.4；129.1；128.6；128.4；127.0；126.9；103.6；82.6；79.7；74.2；57.6；57.2；55.7；55.3；54.4；54.1；44.3；38.4；37.9；36.2；36.0；34.1；33.5；33.4；33.0；31.5；31.4；28.2；28.1；27.0；23.1；17.4；14.0；11.8；11.2.MS(m/z)：725.3([M+Na]+).
实施例11
(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基N-Boc-L-苯丙氨酸酯的合成
参照实施例5的方法，由(3β，5α，25R)-呋甾-12-氧代-26-叠氮-20(22)-烯-3-基N-Boc-L-苯丙氨酸酯(1.05g，1.5mmol)，得白色固体0.67g，收率66％。M.p.121-124℃.IR(KBr)：vmax3443.3，2927.5，1708.4，1633.8，1453.5，1170.3，689.8cm-1.1H(CDCl3，300Hz)7.28-7.13(m，5H，Ph-H)；4.97(m，1H，Boc-NH-)；4.69(m，1H，H-3α)；4.53(m，1H，Boc-NH-CH(CH2Ph)-CO2-)；4.23(m，1H，H-16α)；3.06(m，2H，Ph-CH 2 -)；2.67-2.58(m，2H，H-26)；1.41(s，9H，Boc-H)；1.07(s，3H，Me-19)；1.04-1.02(d，3H，J＝7.1Hz，Me-21)；0.90(s，3H，Me-18)；0.86-0.83(d，3H，J＝6.1Hz，Me-27).13C(CDCl3，125MHz)：213.3；171.3；155.0；136.1；129.4；128.4；126.9；98.4；74.3；55.6；55.4；55.3；54.5；54.0；47.6；44.4；41.8；38.4；37.7；36.2；36.0；34.3；34.1；33.6；31.5；31.5；31.2；30.2；30.0；28.1；28.1；27.1；19.2；16.1；14.0；11.8.MS(m/z)：677.3([M+H]+)，699.3([M+Na]+).
实施例12
(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基L-苯丙氨酸酯的合成
参照实施例6的方法，由(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基N-Boc-L-苯丙氨酸酯(0.51g，0.75mmol)，得白色固体0.34g，收率79％。M.p.210-212℃.IR(KBr)：vmax3441.1，2923.1，2866.4，1731.3，1705.6，1185.9，1088.7，699.5cm-1.1H(CDCl3，300Hz)7.32-7.19(m，5H，Ph-H)；4.74-4.67(m，1H，H-3α)；4.22-4.17(m，1H，H-16α)；3.68(m，1H，NH2-CH(CH2Ph)-CO2-)；3.08-3.02(m，1H，Ph-CH 2 -)；2.88-2.81(m，1H，Ph-CH 2 -)；2.69-2.64(m，2H，H-26)；2.52-2.37(m，2H，H-11)；1.07(s，3H，Me-19)；1.04-1.02(d，3H，J＝7.1Hz，Me-27)；0.91(s，3H，Me-18)；0.85-0.83(d，3H，J＝6.2Hz，Me-27).13C(CDCl3，75MHz)213.5；174.6；137.4；129.4；128.6；128.6；126.8；98.5；77.3；73.8；56.0；55.8；55.5；55.4；54.0；47.8；44.5；41.9；41.3；37.8；36.3；36.2；34.4；34.3；33.7；31.6；31.4；30.4；29.9；28.2；27.2；19.4；16.2；14.0；12.0.MS(m/z)：577.3([M+H]+)，599.3([M+Na]+).
实施例13
(3β，5α，25R)-呋甾-12-氧代-26-叠氮-20(22)-烯-3-基N-Boc-L-脯氨酸酯的合成
参照实施例4的方法，由(3β，5α，25R)-26-叠氮基呋喃甾体-20(22)-烯-12-氧代-3-醇(1.27g，2.79mmol)，得白色固体1.42g，收率78％。M.p.123-125℃.IR(KBr)：vmax3444.3，2928.9，2092.4，1749.4，1706.1，1692.3，1406.4，1169.7cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)：4.76-4.65(m，1H，H-3α)；4.76-4.65(m，1H，H-16α)；4.27-4.16(m，1H，)；3.59-3.38(m，2H，)；3.59(m，1H，H-17)；3.24-3.19(m，1H，H-26)；3.14-3.07(dd，1H，J1＝6.9Hz，J2＝12.0Hz，H-26)；1.58(s，3H，Me-21)；1.46(s，3H，Boc-H)；1.42(s，6H，Boc-H)；0.97-0.95(d，3H，J＝6.7Hz，Me-27)；0.92(s，3H，Me-18)；0.92(s，3H，Me-19).13C-NMR(CDCl3，75MHz)：213.5；172.6；152.0；103.5；82.7；73.5；59.2；57.6；57.3；55.7；55.4；54.2；46.6；46.3；44.4；37.9；36.3；36.1；34.2；33.8；33.5；33.0；31.6；31.4；31.0；30.0；28.4；28.2；27.2；27.1；24.2；23.5；23.2；17.5；14.0；11.8；11.2.MS(m/z)：675.3([M+Na]+).
实施例14
(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基N-Boc-L-脯氨酸酯的合成
参照实施例5的方法，由(3β，5α，25R)-呋甾-12-氧代-26-叠氮-20(22)-烯-3-基N-Boc-L-脯氨酸酯(0.98g，1.5mmol)，得白色固体0.66g，收率70％。M.p.223-225℃.IR(KBr)：vmax3439.7，2929.1，1750.2，1707.8，1398.2，1201.6cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)：4.72(m，1H，H-3α)；4.20(m，1H，H-16α)；4.20(m，1H，)；3.46(m，2H，)；2.67-2.58(m，2H，H-26)；1.46(s，3H，Boc-H)；1.42(s，6H，Boc-H)；1.07(s，3H，Me-18)；1.04-1.02(d，3H，J＝7.1Hz，Me-21)；0.92(s，3H，Me-19)；0.85-0.83(d，3H，J＝6.1Hz，Me-27).13C-NMR(CDCl3，75MHz)：213.4；172.7；98.5；79.9；73.6；59.3；55.8；55.5；55.4；54.0；47.8；46.4；44.5；41.9；37.8；36.3；36.2；34.3；34.2；33.9；33.7；31.6；31.4；31.0；30.4；30.0；28.5；28.4；28.2；27.3；24.3；23.6；19.4；16.2；14.0；12.0.MS(m/z)：627.3([M+H]+)
实施例15
(3β，5β，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基L-脯氨酸酯的合成
参照实施例6的方法，由(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基N-Boc-L-脯氨酸酯(0.62g，0.99mmol)，得白色固体0.41g，收率78％。M.p.174-176℃.IR(KBr)：vmax3427.8，2948.2，2926.2，2866.7，1725.1，1706.3，1631.1，1206.7cm-1.1H-NMR(CDCl3，300MHz)：4.74-4.68(m，1H，H-3α)；4.25-4.20(m，1H，H-16α)；3.74-3.69(m，1H，)；3.12-3.04(m，1H，)；2.94-2.86(m，1H，)；2.62-2.46(m，2H，H-26)；1.07(s，3H，Me-18)；1.06-1.03(m，3H，Me-21)；0.93(s，3H，Me-19)；0.85-0.84(d，3H，J＝6.2Hz，Me-27).13C-NMR(CDCl3，75MHz)：213.4；175.0；98.5；73.8；60.0；55.7；55.5；55.4；54.0；47.7；47.1；44.5；41.9；37.8；36.3；36.2；34.3；34.2；33.8；31.6；31.2；30.5；30.3；29.7；29.4；28.2；27.2；25.5；19.3；16.2；14.0；11.9.MS(m/z)：527.3([M+H]+).
实施例16
(3β，5α，25R)-呋甾-12-氧代-26-叠氮-20(22)-烯-3-基N-Boc-β-丙氨酸酯的合成
参照实施例4的方法，由(3β，5α，25R)-26-叠氮基呋喃甾体-20(22)-烯-12-氧代-3-醇(0.91mg，2mmol)，得白色固体0.94g，收率75％。M.p.68-70℃.IR(KBr)：vmax3419.4，2933.4，2852.3，2097.9，1711.4，1509.5，1284.2，1175.9cm-1.1H(CDCl3，300MHz)：4.98(m，1H，Boc-NH-)；4.73-4.67(m，1H，H-3α)；4.71-4.65(m，1H，H-16α)；3.39-3.37(m，2H，-NH-CH 2-)；3.27-3.24(d，J＝10.0Hz，H-17α)；3.27-3.19(m，1H，H-26)；3.14-3.07(dd，1H，J1＝6.8Hz，J2＝11.9Hz，H-26)；2.50-2.43(m，2H，-CH 2 CO2-)；2.50-2.39(m，1H，H-11)；2.33-2.20(m，2H，H-22)；1.58(s，3H，Me-21)；1.44(s，9H，Boc-H)；0.97-0.95(d，3H，J＝6.6Hz，Me-27)；0.93(s，3H，Me-18)；0，92(s，3H，Me-19).13C(CDCl3，75MHz)：213.4；171.8；155.7；151.9；103.5；82.6；73.5；57.6；57.3；55.7；55.4；55.2；54.2；44.4；37.9；36.3；36.1；34.9；34.1；33.8；33.5；33.0；31.6；31.4；31.1；28.4；28.1；27.2；23.1；17.4；14.0；11.8；11.2.MS(m/z)：649.4([M+Na]+).
实施例17
(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基N-Boc-β-丙氨酸酯的合成
参照实施例5的方法，(3β，5α，25R)-呋甾-12-氧代-26-叠氮-20(22)-烯-3-基N-Boc-β-丙氨酸酯(0.88g，1.4mmol)，得白色固体0.55g，收率65％。M.p.189-191℃.IR(KBr)：vmax3440.8，3397.5，2963.2，2928.7，2869.8，1721.6，1709.9，1509.7，1179.0cm-1.1H(CDCl3，300MHz)：4.98(m，1H，Boc-NH-)；4.74-4.67(m，1H，H-3α)；4.22-4.18(m，1H，H-16α)；3.39-3.35(m，2H，-NH-CH 2-)；2.69-2.58(m，2H，H-26)；2.54-2.46(m，2H，-CH 2 CO2-)；1.44(s，9H，Boc-H)；1.07(s，3H，Me-18)；1.04-1.02(d，3H，J＝7.0Hz，Me-21)；0.92(s，3H，Me-19)；0.85-0.83(d，3H，J＝6.2Hz，Me-27).13C(CDCl3，75MHz)：213.4；171.9；155.7；98.4；77.2；73.5；55.7；55.4；55.3；53.9；47.6；44.5；41.8；37.7；36.2；36.1；34.9；34.3；34.2；33.8；31.5；31.3；30.3；28.4；28.1；27.2；19.3；16.1；13.9；11.8.MS(m/z)：601.3([M+H]+).
实施例18
(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基β-丙氨酸酯的合成
参照实施例6的方法，由(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基N-Boc-β-丙氨酸酯(0.52g，0.85mmol)，得白色固体0.32g，收率76％。M.p.211-212℃.IR(KBr)：vmax3383.2，2924.1，2867.2，1706.2，1209.4，1145.8cm-1.1H(CDCl3，500MHz)：4.75-4.69(m，1H，H-3α)；4.23-4.19(m，1H，H-16α)；2.98-2.95(t，2H，J＝12.4Hz，NH2-CH 2-)；2.60-2.47(m，2H，H-26)；2.43-2.41(t，2H，J＝12.4Hz，-CH 2 CO2-)；1.07(s，3H，Me-18)；1.04-1.02(d，3H，J＝7.2Hz，Me-21)；0.92(s，3H，Me-19)；0.85-0.84(d，3H，J＝6.4Hz，Me-27).13C(CDCl3，125MHz)：213.3；172.1；98.4；77.2；73.2；55.7；55.4；55.3；53.9；47.7；44.5；41.8；38.4；38.0；37.7；36.3；36.1；34.2；34.2；33.8；31.5；31.3；30.3；28.2；27.2；19.2；16.1；13.9；11.8.MS(m/z)：523.3([M+Na]+).
实施例19
(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-(4-氧代丁酰氧)基甘氨酸甲酯的合成
将(3β，5α，25R)-呋甾-26-叠氮基-20(22)-烯-12-氧代-3-醇(0.82g，1.8mmol)溶于6ml吡啶中，依次加入丁二酸酐(0.54g，5.4mmol)及DMAP(0.22g，1.8mmol)，60回流反应4小时，直到TLC检测反应完全。减压蒸干溶剂，残留物溶于乙酸乙酯，依次用5％HCl、饱和NaCl溶液洗，无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂，所得淡黄色固体溶于20ml乙腈，加入KI(0.33g，2mmol)，室温搅拌30min，向此悬浊液中滴加TMSCl(1.1ml，9mmol)，继续搅拌直到TLC检测反应完全。向此反应液中加入10％Na2S2O3溶液淬灭反应，加入5％NaOH溶液调节PH至7，继续搅拌1h。乙酸乙酯萃取水相，合并的有机相用饱和NaCl溶液洗涤，Na2SO4干燥，过滤，减压蒸去溶剂，所得淡黄色固体溶于10mlDMF中，依次加入甘氨酸甲酯盐酸盐(0.19g，1.5mmol)，HBTU(0.57g，1.5mmol)及DIPEA(0.5ml，3mmol)，室温搅拌2h，直到TLC检测反应完全。向反应液中加入大量冰水，静置，抽滤，得淡黄色固体经快速柱层析(展开剂石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝10∶8∶0.02)得白色固体0.52g，收率56％。M.p.187-189℃.IR(KBr)：vmax3356.7，2950.2，2926.1，2868.0，1740.5，1706.2，1664.6，1180.8cm-1.1H(CDCl3，300MHz)：6.18(m，1H，-NHCO-)；4.69(m，1H，H-3α)；4.20(m，1H，H-16α)；4.05-4.03(d，2H，J＝5.1Hz，-COCH 2 NHCO-)；3.76(s，3H，CH 3 OCO-)；2.66-2.6l(t，2H，J＝6.2Hz，-NHCOCH 2 CH2-)；2.58-2.54(t，2H，J＝6.7Hz，-NHCOCH2 CH 2 -)；2.58-2.46(m，2H，H-26)；1.07(s，3H，Me-18)；1.04-1.02(d，3H，J＝7.2Hz，Me-21)；0.92(s，3H，Me-19)；0.85-0.83(d，3H，J＝6.2Hz，Me-27).13C(CDCl3，75MHz)：213.4；172.3；171.6；170.3；98.4；77.3；73.6；55.7；55.4；55.3；53.9；52.3；47.6；44.5；41.8；41.3；37.7；36.2；36.1；34.3；33.7；31.5；31.3；30.8；30.3；29.7；28.1；27.1；19.2；16.1；13.9；13.8；11.8.MS(m/z)：601.7([M+H]+).
实施例20
(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-(4-氧代丁酰氧)基L-苯丙氨酸甲酯的合成
参照实施例19的方法，由(3β，5α，25R)-呋甾-26-叠氮基-20(22)-烯-12-氧代-3-醇(0.79g，1.7mmol)，得白色固体0.42g，收率61％。M.p.159-161℃.IR(KBr)：vmax3364.3，2926.5，2868.1，1735.5，1706.6，1677.7，1176.8cm-1.1H(CDCl3，300MHz)：7.30-7.23(m，3H，Ph-H)；7.10-7.08(m，2H，Ph-H)；6.09-6.07(m，1H，-NHCO-)；4.90-4.84(m，1H，H-3α)；4.68(m，1H，PhCH2CHNH-)；4.20(m，1H，-16α)；3.71(s，3H，-OMe)；3.13-3.06(m，2H，PhCH 2-)；2.66-2.57(m，2H，H-26)；2.61-2.57(m，2H，-NHCOCH 2 CH2CO2-)；2.51-2.47(m，2H，-NHCOCH2 CH 2 CO2-)；1.07(s，3H，Me-18)；1.04-1.02(d，3H，J＝7.1Hz，Me-21)；0.9(s，3H，Me-19)；0.85-0.83(d，3H，J＝6.2Hz，Me-27).13C(CDCl3，75MHz)：213.4；172.2；171.9；170.9；135.8；129.2；128.5；127.1；98.4；77.2；73.6；55.7；55.5；55.3；53.9；53.1；52.2；47.7；44.5；41.8；37.9；37.7；36.3；36.1；34.3；34.2；33.7；31.5；31.3；30.9；30.3；29.7；28.1；27.1；19.2；16.1；13.9；11.8.MS(m/z)：691.4([M+H]+).
实施例21
(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-(4-氧代丁酰氧)基L-谷氨酸二甲酯的合成
参照实施例19的方法，由(3β，5α，25R)-呋甾-26-叠氮基-20(22)-烯-12-氧代-3-醇(0.79g，1.7mmol)，得白色固体0.41g，收率59％。M.p.125-127℃.IR(KBr)：vmax3421.7，2932.2，2854.7，1737.5，1705.8，1660.3，1175.8cm-1.1H(CDCl3，300MHz)：6.36-6.33(m，1H，-NHCO-)；4.69-4.65(m，1H，H-3α)；4.63-4.61(m，1H，-CH2CHNH-)；4.58(m，2H，H-16α)；3.7(s，3H，-OCH 3)；3.67(s，3H，OCH 3)；2.66-2.58(m，2H，H-26)；2.62-2.58(m，2H，-NHCOCH 2 CH2CO2-)；2.53-2.46(m，2H，-NHCOCH2 CH 2 CO2-)；1.07(s，3H，Me-18)；1.04-1.02(d，3H，J＝7.0Hz，Me-21)；0.92(s，3H，Me-19)；0.85-0.83(d，3H，J＝6.0Hz，Me-27).13C(CDCl3，75MHz)：213.5；173.3；172.4；172.3；171.4；98.5；77.3；73.7；55.8；55.6；55.4；54.0；52.6；51.9；51.7；47.8；44.6；41.9；37.8；36.4；36.2；34.4；34.3；33.8；31.6；31.4；31.0；30.4；30.1；29.8；28.2；27.2；19.4；16.2；14.0；12.0.MS(m/z)：709.3([M+Na]+).
实施例22
(3β，5α，22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-(4-氧代丁酰氧)基L-脯氨酸甲酯的合成
参照实施例19的方法，由(3β，5α，25R)-呋甾-26-叠氮基-20(22)-烯-12-氧代-3-醇(0.79g，1.7mmol)，得白色固体0.39g，收率63％。M.p.177-179℃.IR(KBr)：vmax3445.2，2946.5，2865.8，1722.5，1648.0，1433.3，1198.5，1178.7cm-1.1H(CDCl3，300MHz)：4.72-4.64(m，1H，H-3α)；4.52-4.49(m，1H，H-16α)；4.22-4.18(m，1H，)；3.76(s，1H，-OCH 3)；3.71(s，2H，-OCH 3)；3.69-3.52(m，2H，)；2.76-2.69(m，2H，H-26)；1.07(s，3H，Me-18)；1.04-1.02(d，3H，J＝7.0Hz，Me-21)；0.92(s，3H，Me-19)；0.85-0.83(d，3H，J＝6.1Hz，Me-27).13C(CDCl3，75MHz)：213.5；172.8；172.5；170.2；98.4；77.3；73.4；59.3；58.6；55.7；55.5；55.4；53.9；52.6；52.2；47.7；46.9；46.4；44.5；41.8；37.8；36.3；36.1；34.3；34.2；33.8；31.5；31.3；30.3；29.2；29.1；28.2；27.2；24.7；22.6；19.3；16.1；14.0；11.9.MS(m/z)：641.3([M+H]+).
实施例23
片剂

Claims (5)

1.通式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐：
其特征在于，所述化合物是下列任一化合物及其药用盐：
(3β，5α,22α,25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基N-Boc-甘氨酸酯；
(3β，5α,22α,25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基甘氨酸酯；
(3β，5α,22α,25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基N-Boc-L-亮氨酸酯；
(3β，5α,22α,25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基L-亮氨酸酯；
(3β，5α,22α,25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基N-Boc-L-苯丙氨酸酯；
(3β，5α,22α,25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基L-苯丙氨酸酯；
(3β，5α,22α,25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基N-Boc-L-脯氨酸酯；
(3β，5α,22α,25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基L-脯氨酸酯；
(3β，5α,22α，25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基N-Boc-β-丙氨酸酯；
(3β，5α,22α,25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-基β-丙氨酸酯；
(3β，5α,22α,25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-(4’-氧代丁酰氧)基甘氨酸甲酯；
(3β，5α,22α,25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-(4’-氧代丁酰氧)基L-苯丙氨酸甲酯；
(3β，5α,22α,25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-(4’-氧代丁酰氧)基L-谷氨酸二甲酯；
(3β，5α,22α,25R)-螺甾碱烷-12-氧代-3-(4’-氧代丁酰氧)基L-脯氨酸甲酯。
2.权利要求1中所述的通式(I)化合物的制备方法，包括：
a.海柯吉宁溶于有机溶剂中，与乙酸酐和催化剂回流反应得到开环产物，反应时间为5～24小时，反应温度为在140～200℃；有机溶剂为吡啶、正戊醇、乙酸酐、正丁酸酐、苯、甲苯和二甲苯中的一种或两种以上任意比例混合的溶剂；催化剂为氯化铵、氟化铵、溴化铵、碘化钾、三甲基氯硅烷、吡啶盐酸盐、对甲苯磺酰氯、氯化铝或乙酰化氯；乙酸酐和海柯吉宁的投料体积质量比为5～30∶1，单位为ml∶g；开环产物经水解得到伪海柯吉宁，所采用的溶剂为甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、甲苯、正己烷和叔丁基甲基醚中的一种或两种以上任意比例混合的溶剂，所用的碱为氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；
b.伪海柯吉宁溶于有机溶剂中，加入对甲苯磺酰氯和催化剂，反应1～48小时，温度为冰浴至室温，得到伪海柯吉宁-28位对甲基苯磺酸酯；有机溶剂为甲醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、甲苯、正己烷和叔丁基甲基醚中的一种或两种以上任意比例混合的溶剂；催化剂采用三乙胺和N，N-二甲基吡啶；
c.伪海柯吉宁-28位对甲基苯磺酸酯溶于有机溶剂中，与叠氮化纳或叠氮化钾反应2～10小时，反应温度为50～70℃，经后处理得到假海柯吉宁-28位叠氮物；有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、甲苯、正己烷和叔丁基甲基醚中的一种或两种以上任意比例混合的溶剂；
在制备得到伪海柯吉宁-28位叠氮物后，反应式1中通式(I)所示的化合物中氨基酸未经连接基团直接和C3-OH连接的可由下述步骤制备：
反应式1
d.伪海柯吉宁-28位叠氮物溶于有机溶剂中，采用DCC为缩合剂，DMAP为催化剂，与不同N-保护的氨基酸缩合，反应时间为2～10小时，得到通式(5)的化合物；有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、甲苯、正己烷和叔丁基甲基醚中的一种或两种以上任意比例混合的溶剂；
e.式(5)化合物溶于乙腈中，与三甲基氯硅烷、碘化钾或碘化钠室温反应，并经10％Na2S2O3后处理得到相应的还原环合产物，即通式(6)的化合物；
f.式(6)化合物溶于干燥的有机溶剂中，与三氟醋酸反应1～10小时，得到反应式1中通式(I)的化合物；有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、甲苯、正己烷和叔丁基甲基醚中的一种或两种以上任意比例混合的溶剂；
在制备得到伪海柯吉宁-28位叠氮物后，反应式2中通式(I)所示的化合物中氨基酸经连接基团与C3-OH连接的化合物可由下述步骤制备：
反应式2
d.伪海柯吉宁-28位叠氮物溶于有机溶剂中，以DMAP为催化剂，与不同的酸酐反应得到式(7)化合物；其中，酸酐为丁二酸酐、戊二酸酐或己二酸酐；反应温度为室温至回流的任意温度；
e.式(7)化合物溶于乙腈中，与三甲基氯硅烷、碘化钾或碘化钠室温反应，并经10％Na2S2O3后处理得到相应的还原环合产物，即式(8)化合物；
f.式(8)化合物溶于有机溶剂中，依次加入不同的氨基酸甲酯盐酸盐、HBTU和DIPEA，反应1～10小时，后处理得到通式(I)的化合物；有机溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1，2-二氯甲烷、氯仿、甲苯、正己烷或叔丁基甲基醚中的一种或两种以上任意比例混合的溶剂；反应温度为从室温至回流的任意温度。
3.一种药物组合物，其中含有治疗有效量的权利要求1所述化合物和药学上可接受的载体。
4.权利要求1的化合物用于制备治疗肿瘤疾病的药物的用途。
5.权利要求4的用途，其特征在于，所述肿瘤疾病是肺癌、肝癌、胃癌、黑色素瘤、宫颈癌、乳腺癌、白血病、脑瘤、胰腺癌、前列腺癌或卵巢癌。
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