CN104370862A - 水溶性抗肿瘤化合物 - Google Patents

水溶性抗肿瘤化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN104370862A
CN104370862A CN201310350053.1A CN201310350053A CN104370862A CN 104370862 A CN104370862 A CN 104370862A CN 201310350053 A CN201310350053 A CN 201310350053A CN 104370862 A CN104370862 A CN 104370862A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
arg
ptx
drug
aem
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201310350053.1A
Other languages
English (en)
Other versions
CN104370862B (zh
Inventor
刘克良
冯思良
陈坤成
郭晓鹏
孟庆斌
周宁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Original Assignee
Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS filed Critical Institute of Pharmacology and Toxicology of AMMS
Priority to CN201310350053.1A priority Critical patent/CN104370862B/zh
Publication of CN104370862A publication Critical patent/CN104370862A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN104370862B publication Critical patent/CN104370862B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • C07K5/06095—Arg-amino acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及如式（Ⅰ）所示的水溶性抗肿瘤化合物，本发明还涉及所述化合物的制备方法及其用于制备抗肿瘤药物的用途。通过本发明的修饰方式可以得到水溶性好的稳定的紫杉醇类、喜树碱类等抗肿瘤化合物前药，克服由于溶剂或辅料原因导致的副作用。Drug-Linker-FG （I）。

Description

水溶性抗肿瘤化合物
技术领域
本发明涉及包括紫杉醇类和喜树碱类等抗肿瘤药物及其具有抗肿瘤活性的衍生物的氨基酸、肽、吗啉衍生物、氨基葡萄糖等水溶性基团的修饰物，及其在制备抗肿瘤等相关作用药物中的用途。
背景技术
癌症是严重威胁人们身体健康和生命安全的重大疾患，我国每年新增癌症患者以及癌症导致的死亡人数都呈快速上升趋势。因此，研发安全有效、毒副作用小的抗肿瘤药物是关系到国计民生的重大课题。
目前我国临床应用最为广泛的抗肿瘤药物包括紫杉醇类、喜树碱类、阿霉素类以及长春新碱类等天然产物（参见上式）的提取物及半合成衍生物。这些化合物具有抗肿瘤效果显著、作用机制明确以及价格相对较低、易于被普通患者所接受等优点。然而，这些化合物几乎都存在着水溶性差、毒副作用较大等缺陷。如临床应用最广的紫杉醇类药物，包括紫杉醇、多西紫杉醇等，由于不溶于水，都需要聚氧乙烯蓖麻油等助溶。而聚氧乙烯蓖麻油会引起体内组胺释放，导致30%左右的患者产生过敏反应，因此在给药前需预服抗组胺药。同时，聚氧乙烯蓖麻油还会浸出聚氯乙烯输液器中的增塑剂，引发毒性，因此必须使用特定的输液装置。这些都限制了紫杉醇的临床应用（J Drug Target,2005,13:73-80）。而我国临床使用的喜树碱类药物—羟喜树碱，由于水溶性差，其制剂中加入氢氧化钠助溶，而氢氧化钠的使用会引起化合物分子的内酯环开环，导致药效降低，毒性增加。
目前，解决此类药物水溶性差的问题主要通过制剂和化学修饰提高水溶性两种手段。研究发现，对于紫杉醇类药物而言，通过与C2’-OH或C7-OH或C10-OH成酯，引入亲水性基团，可以得到水溶性好的紫杉醇类前药。药物进入体内通过酯酶水解释放出原药发挥药效。多西紫杉醇在C10-OH经半乳糖修饰后发现，活性与多西紫杉醇相当，水溶性提高，体内迅速（1h内）水解释放出多西紫杉醇（Biol.Pharm.Bull.,2008,31(6):1155—1158）。紫杉醇C2’-OH经聚乙二醇修饰后，水溶性提高，体内外活性保持相当（Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2002,12:3301–3303）。紫杉醇C2’-OH经苹果酸修饰后，同样，水溶性提高，体内外活性保持相当（Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2000,8:427-432）。Michael Page等人在紫杉醇2’位以戊二酸为连接臂引入一系列C端羧基游离的天然氨基酸，结果发现，修饰产物的水溶性提高，但很不稳定，易分解，成药性差（Anticancer Res.,1998,18:2711-2716；美国专利，专利号US5981564）。
因此，如何在提高水溶性的同时保持稳定性是亟待解决的问题。
发明内容
本发明人经过不懈的努力和大量的实验研究，令人惊奇地发现，将C端酰胺化的氨基酸或肽或含吗啉基团的小分子或氨基葡萄糖等水溶性好的基团通过适当的连接臂与紫杉醇类、喜树碱类等抗肿瘤化合物分子相连后，水溶性普遍提高，稳定性普遍较好，而且体外活性评价显示，修饰产物大多保留了与母体药物分子相当的抗肿瘤活性，由此提供了本发明。
本发明第一方面涉及如式（Ⅰ）所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，
Drug-Linker-FG
（I）
其中，Drug为含有羟基或氨基等基团的难溶性抗肿瘤药物去掉羟基或氨基中的H后剩下的基团；
FG为特定的亲水性基团，例如亲水性氨基酸、铵盐、羧酸盐、多羟基化合物如糖等；
Linker为具有特定结构的连接臂，用以通过化学可行的键将Drug和FG连接起来形成前药分子。
在本发明的实施方案中，所述Drug选自紫杉醇类、喜树碱类、阿霉素类以及长春新碱类等抗肿瘤药物及其具有抗肿瘤活性的衍生物去掉羟基或氨基中的H后剩下的基团。
在本发明的具体实施方案中，所述Drug选自紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他赛、埃博霉素、喜树碱、10-羟基喜树碱、阿霉素、表阿霉素、长春新碱及其具有抗肿瘤活性的衍生物和代谢产物去掉羟基或氨基中的H后剩下的基团。
在本发明的实施方案中，所述Drug为Drug’-Y1-，所述Drug’-Y1-选自紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他赛、埃博霉素、喜树碱、10-羟基喜树碱、阿霉素、表阿霉素、长春新碱及其具有抗肿瘤活性的衍生物和代谢产物去掉羟基或氨基中的H后剩下的基团，其中Y1为O或N。
在本发明的实施方案中，所述Linker为-CO-Y2-(CH2)n1-(S-S)n2-(CH2)n3-Y3-，其中，
Y2可为O或NH或不存在；
n1和n3可各自独立地为0～6的整数（例如0、1、2、3、4、5、6），n2可为0或1；
Y3可为CO或不存在。
在本发明的实施方案中，所述FG可为AA-NR5R6、或其相应的盐、或其相应的盐、氨基葡萄糖等各种亲水性基团，其中，
AA可为各种L-或D-的天然氨基酸残基或非天然氨基酸残基或含有2～30个氨基酸残基的肽；
R5和R6各自独立地为H，C1-C18（例如C1-C12、C1-C6、C1-C3）直链或者支链烷基，C2-C18（例如C1-C12、C1-C6、C1-C3）直链或者支链烯基或者炔基，C1-C18（例如C1-C12、C1-C6、C1-C3）直链或者支链烷氧基，C1-C18（例如C1-C12、C1-C6、C1-C3）直链或者支链烷硫基，C2-C18（例如C2-C12、C2-C6、C2-C3）直链或者支链烯基或者炔基氧基，C2-C18（例如C2-C12、C2-C6、C2-C3）直链或者支链烯基或者炔基硫基，环烷基或环链烯基（CH2）n-，芳基（CH2）n-，杂环基（CH2）n－；
n4、n5、n6各自独立地为0－6的整数（例如为0、1、2、3、4、5、6）；
或者，-N(R5R6)也可为环乙胺、吗啉、哌啶、哌嗪等环状胺类基团，n4、n5和n6各自独立地为1～6的整数（例如为1、2、3、4、5、6）。
根据本发明第一方面任一项所述的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其为如式（Ⅱ）所示的化合物，
Drug’-Y1-CO-Y2-(CH2)n1-(S-S)n2-(CH2)n3-Y3-FG
（II）
其中，所述Drug’-Y1-为含有羟基或氨基等基团的难溶性抗肿瘤药物去掉羟基或氨基中的H后剩下的基团，其中Y1为O或N；
Y2可为O或NH或不存在；
n1和n3可各自独立地为0～6的整数（例如0、1、2、3、4、5、6），n2可为0或1；
Y3可为CO或不存在；
所述FG为特定的亲水性基团，例如亲水性氨基酸、铵盐、羧酸盐、多羟基化合物如糖等。
在本发明的实施方案中，所述Drug’-Y1-选自紫杉醇类、喜树碱类、阿霉素类以及长春新碱类等抗肿瘤药物及其具有抗肿瘤活性的衍生物去掉羟基或氨基中的H后剩下的基团，其中Y1为O或N。
在本发明的具体实施方案中，所述Drug-Y1-选自紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他赛、埃博霉素、喜树碱、10-羟基喜树碱、阿霉素、表阿霉素、长春新碱及其具有抗肿瘤活性的衍生物和代谢产物去掉羟基或氨基中的H后剩下的基团，其中Y1为O或N。
在本发明的实施方案中，所述FG可为AA-NR5R6、或其相应的盐、或其相应的盐、氨基葡萄糖等各种亲水性基团，其中，
AA可为各种L-或D-的天然氨基酸残基或非天然氨基酸残基或含有2～30个氨基酸残基的肽；
R5和R6各自独立地为H，C1-C18（例如C1-C12、C1-C6、C1-C3）直链或者支链烷基，C2-C18（例如C1-C12、C1-C6、C1-C3）直链或者支链烯基或者炔基，C1-C18（例如C1-C12、C1-C6、C1-C3）直链或者支链烷氧基，C1-C18（例如C1-C12、C1-C6、C1-C3）直链或者支链烷硫基，C2-C18（例如C2-C12、C2-C6、C2-C3）直链或者支链烯基或者炔基氧基，C2-C18（例如C2-C12、C2-C6、C2-C3）直链或者支链烯基或者炔基硫基，环烷基或环链烯基（CH2）n-，芳基（CH2）n-，杂环基（CH2）n－；
n4、n5、n6各自独立地为0－6的整数（例如为0、1、2、3、4、5、6）；
或者，-N(R5R6)也可为环乙胺、吗啉、哌啶、哌嗪等环状胺类基团，n4、n5和n6各自独立地为1～6的整数（例如为1、2、3、4、5、6）。
根据本发明第一方面任一项的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其选自以下化合物：
PTX-2’-O-Su-Arg-NH-CH3；
PTX-2’-O-Su-Arg-Arg-NH-CH3；
PTX-2’-O-Su-Mop-NH-CH3；
PTX-2’-O-Su-Ilys-NH-CH3；
PTX-2’-O-Su-Arg-Gly-NH-CH3；
PTX-2’-O-Su-Gly-Arg-NH-CH3；
PTX-2’-O-Su-Arg-Lys(Biotin)-NH-CH3；
PTX-2’-O-Su-AEM；
PTX-2’-O-Su-Glu-(AEM)2；
PTX-2’-O-Su-Asp-(AEM)2；
PTX-2’-O-Su-Arg-AEM；
PTX-7-O-Su-Asp-(AEM)2；
PTX-2’-O-CO-O-CH2CH2-S-S-CH2-CO-Asp-(AEM)2；
PTX-7-O-CO-O-CH2CH2-S-S-CH2-CO-Asp-(AEM)2；
CTX-2’-O-Su-Arg-NH-CH3；
CTX-2’-O-Su-Arg-Arg-NH-CH3；
DTX-2’-O-Su-Arg-NH-CH3；
CPT-10-MeO-20-O-Su-(His)6-(Arg)6-NH2；
CPT-10-MeO-20-O-Su-(His)8-(Arg)6-NH2；
CPT-20-O-CO-O-CH2CH2-S-S-CH2-CO-Asp-(AEM)2。
本发明第二方面涉及药物组合物，其含有至少一种本发明第一方面任一项的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，以及任选的药学可接受的载体或赋形剂。
本发明第三方面涉及本发明第一方面任一项的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
在本发明中，所述肿瘤是指含有羟基或氨基等基团的难溶性抗肿瘤药物能够治疗的肿瘤。
在本发明的实施方案中，所述含有羟基或氨基等基团的难溶性抗肿瘤药物是指紫杉醇类、喜树碱类、阿霉素类以及长春新碱类等抗肿瘤药物及其具有抗肿瘤活性的衍生物。
在本发明的具体实施方案中，所述含有羟基或氨基等基团的难溶性抗肿瘤药物是指紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他赛、埃博霉素、喜树碱、10-羟基喜树碱、阿霉素、表阿霉素、长春新碱及其具有抗肿瘤活性的衍生物和代谢产物。
本发明还涉及提高难溶性抗肿瘤药物的水溶性的方法，所述方法包括将难溶性抗肿瘤药物制备成本发明第一方面任一项的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐的步骤。
在本发明中，所述难溶性抗肿瘤药物是指含有羟基或氨基等基团的难溶性抗肿瘤。
在本发明的实施方案中，所述含有羟基或氨基等基团的难溶性抗肿瘤药物是指紫杉醇类、喜树碱类、阿霉素类以及长春新碱类等抗肿瘤药物及其具有抗肿瘤活性的衍生物。
在本发明的具体实施方案中，所述含有羟基或氨基等基团的难溶性抗肿瘤药物是指紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他赛、埃博霉素、喜树碱、10-羟基喜树碱、阿霉素、表阿霉素、长春新碱及其具有抗肿瘤活性的衍生物和代谢产物。
本发明还涉及一种治疗肿瘤的方法，所述方法包括给有需要的受试者预防或治疗有效量的本发明第一方面任一项的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐的步骤。
在本发明中，所述肿瘤是指含有羟基或氨基等基团的难溶性抗肿瘤药物能够治疗的肿瘤。
在本发明的实施方案中，所述含有羟基或氨基等基团的难溶性抗肿瘤药物是指紫杉醇类、喜树碱类、阿霉素类以及长春新碱类等抗肿瘤药物及其具有抗肿瘤活性的衍生物。
在本发明的具体实施方案中，所述含有羟基或氨基等基团的难溶性抗肿瘤药物是指紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他赛、埃博霉素、喜树碱、10-羟基喜树碱、阿霉素、表阿霉素、长春新碱及其具有抗肿瘤活性的衍生物和代谢产物。
在本发明中，所述天然氨基酸指20种已知天然氨基酸。
在本发明中，所述非天然氨基酸包括但不限于N-取代氨基酸、β氨基酸等非天然氨基酸，例如Mop、Ilys、Lys(Biotin)。
在本发明中，所述含有2～30个氨基酸残基的肽，可以为含有2～20个、2～16个、2～14个、2～12个、2～10个、或2、3、4、5、6、7、8、9、10个氨基酸残基的肽，所述氨基酸为水溶性好的氨基酸或者有羧基、氨基等反应位点可以引入亲水性基团的氨基酸，例如可以为本发明上述定义的天然氨基酸或非天然氨基酸（例如可以为Arg、Mop、Ilys、Glu、Asp、Gly、His或Lys(Biotin)），所述氨基酸可以相同，也可以不相同；例如为Arg、Mop、Ilys、Glu、Asp等氨基酸，例如为Gly和Arg组成的肽，Arg和Lys(Biotin)组成的肽，或者His和Arg组成的肽。在本发明的实施方案中，所述含有2～30个氨基酸残基的肽为-Arg-Arg-、-Arg-Gly-、-Gly-Arg-、-Arg-Lys(Biotin)、-(His)6-(Arg)6-或-(His)8-(Arg)6-。
在本发明的实施方案中，所述Drug是指喜树碱、卡巴他赛、多西紫杉醇、紫杉醇或其衍生物、代谢产物去掉羟基或氨基中的H后剩下的基团。在本发明的实施方案中，所述衍生物为喜树碱的衍生物，例如为CPT-10-MeO-20-OH或者CPT-20-OH。
在本发明中，所述烷基是指包含指定数目碳原子的直链和支链的饱和烃基，通常例如是甲基、乙基，正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、己基等。
在本发明中，所述烯基是指包含指定数目碳原子的直链或支链烯烃，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和不同的丁烯基、戊烯基和己烯基异构体。
在本发明中，所述炔基是指是指包含指定数目碳原子的直链或支链炔烃，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和不同的丁炔基、戊炔基和己炔基异构体。
在本发明中，所述烷氧基是指烷基-O-基团，其中所述的烷基如上文所述。烷氧基实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
在本发明中，所述烯氧基是指烯基-O-基团，其中所述的烯基如上文所述。烯氧基实例包括H2C＝CHCH2O、（CH3）2C＝CHCH2O、（CH3）CH＝CHCH2O、（CH3）CH＝C（CH3）CH2O和CH2＝CHCH2CH2O。
在本发明中，所述炔氧基是指炔基-O-基团，其中所述的炔基如上文所述。炔氧基实例包括HC≡CCH2O、CH3C≡CCH2O和CH3C≡CCH2CH2O。
在本发明中，所述烷硫基是指烷基-S-基团，其中所述的烷基如上文所述，烷硫基实例包括甲硫基、乙硫基和不同的丙硫基、丁硫基、戊硫基己硫基异构体。
在本发明中，所述烯基硫基和炔基硫基与上文的定义类似。
在本发明中，所述环烷基，例如为环状C3-C6烃基，如环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在本发明中，所述芳基为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代或三取代的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如苯基或者或萘基等。
在本发明中，所述杂环基可为未取代的或被独立地选自卤素，硝基，羧基或C1-C4烷基的取代基单取代或二取代的、含有1－5个独立地选自N、O和S等的杂原子的4、5、6、或7元单环或双环芳香基团，如吡咯基，呋喃基，吡啶基等。
本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品，本领域技术人员根据该解释可类似明了“药物组合物”所具有的含义，并且在某些情况下“组合物”与“药物组合物”可以互换使用。依据给药方式的不同，本发明组合物中可以含有重量比0.1%，或更合适的重量比10-60%的活性组分。但组分中包含单位剂量时，每个单位最好包含1-500毫克活性成分。
本发明式（Ⅰ）化合物或其药学可接受的盐还可以形成溶剂合物，例如水合物、醇合物等。上述化合物还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前衍生物是本领域技术人员公知技术。一般来说，对于本发明的目的，与药学可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。
当用于上述治疗或其他治疗时，治疗有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的盐、酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药学可接受的赋形剂的药物组合物给药。词语“治疗有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学治疗的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到所需的效果。一般说来，本发明化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.0001～1000mg/kg体重/天，例如介于0.001～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～10mg/kg体重/天。
本发明还提供包含任选地与一种或多种无毒药学可接受的稀释剂、载体、赋形剂、辅料或媒介物配制在一起的本发明化合物的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。
在本发明中，通过本发明的修饰方式得到了水溶性好的稳定的紫杉醇类、喜树碱类等抗肿瘤化合物前药，克服了由于溶剂或辅料等原因导致的副作用。
具体实施方式
根据本发明，在本发明中使用的缩写词具有下面的含义：
AEM－胺乙基吗啉
Arg－精氨酸
Asp－天冬氨酸
Biotin－生物素，其结构式为：
Boc－叔丁氧羰基
CPT－喜树碱
CTX－卡巴他赛
DCC－二环己基碳二亚胺
DCM－二氯甲烷
DMAP－二甲基胺基吡啶
DMEM－Dulbecco极限必需培养基
DMF－N,N-二甲基甲酰胺
DMSO－二甲基亚砜
DTX－多西紫杉醇
EDCI－1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
EDT－乙二硫醇
ESI-MS－电喷雾质谱
Fmoc－芴甲氧羰基
HCPT－10-羟基喜树碱
His-组氨酸
HOBt－1-羟基苯并三唑
IC50－半数抑制浓度
Ilys－异丙基赖氨酸
MCF-7－人乳腺癌细胞株
MDCK－犬肾细胞
Mop－4-吗啉甲基苯丙氨酸
MTT－3-(4,5-二甲基噻唑-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐
Pbf－2,2,4,6,7-五甲基苯并呋喃-5-磺酰基
PTX－紫杉醇
RP-HPLC－反相液相色谱
Su－丁二酰基（succinyl）
TBDMSCl－叔丁基二甲基硅氯
TCID50－半数培养感染剂量
TFA－三氟乙酸
THF－四氢呋喃
Trt－三苯甲基
Lys(Biotin)是指Biotin与Lys侧链氨基通过酰胺键相连。
-Glu-(AEM)2或-Asp-(AEM)2是指Glu或Asp的两个羧基分别与一个AEM通过酰胺键相连。
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例所用各种保护氨基酸为上海吉尔生化有限公司或成都诚诺新技术有限公司产品，紫杉醇、多西紫杉醇以及卡巴他赛为北京中硕医药科技开发有限公司产品，喜树碱、10-羟基喜树碱和10-甲氧基喜树碱购自北京偶合化学试剂有限公司，其他试剂均为国产分析纯试剂。
本发明以紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他赛、喜树碱、10-羟基喜树碱、丁二酸酐、戊二酸酐以及多种保护氨基酸为原料，分别合成紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他赛以及喜树碱、10-羟基喜树碱、10-甲氧基喜树碱的氨基酸修饰物以及肽修饰物。各化合物经质谱确证了结构，经反相液相色谱（RP－HPLC）鉴定了纯度。
实施例1.PTX-2’-O-Su-Arg-NH-CH3（3）的合成
1．紫杉醇2’-琥珀酸半酯（1）的合成
（参考：J.Med.Chem.,1989,32,788-792）
取一50mL茄形瓶，称取紫杉醇0.51g（0.6mmol）和丁二酸酐0.79g（7.9mmol），加入吡啶10毫升溶解，磁力搅拌，室温反应4h，减压除去吡啶，得白色浆状物，加入0.1N的盐酸溶液40mL，剧烈搅拌。减压抽滤，滤饼用水洗3次，干燥，所得固体用丙酮/水重结晶，得产物0.49g（0.51mmol），收率86%。
2．精氨酸甲酰胺（2）的合成
取一50mL茄形瓶，称取精氨酸乙酯盐酸盐0.5mmol，加甲胺醇溶液10mL溶解，磁力搅拌，室温反应5h，减压除去溶剂，即得目标化合物，直接用于下步反应。
3．PTX-2’-O-Su-Arg-NH-CH3的合成
在上步精氨酸甲酰胺（2）中加入DMF20mL溶解，加入紫杉醇2’-琥珀酸半酯0.5mmol、DCC0.5mmol和HOBt0.5mmol，室温反应4h，减压除去DMF，加入DCM20mL，滤出不溶物，所得溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水、0.1N盐酸和饱和食盐水各洗2次，无水硫酸钠干燥后，减压旋干，得粗产物，经中压色谱纯化，冻干，得产物64mg，HPLC纯度>95%，收率11.4%。经ESI-MS鉴定，分子量正确（理论分子量1123，实测M+1=1123.7）。
实施例2.PTX-2’-O-Su-Arg-Arg-NH-CH3（6）的合成
1．化合物（5）的合成
首先按实施例1中步骤2操作得到2mmol精氨酸甲酰胺，加DMF30mL溶解，然后加入Boc-Arg(pbf)-OH1.53g（2.0mmol）、DCC0.41g（2.0mmol）和HOBt0.27g（2.0mmol），室温反应4h，减压除去DMF，加入DCM50mL，滤出不溶物，所得溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水、0.1N盐酸和饱和食盐水各洗2次，无水硫酸钠干燥后，减压旋干得粗产物（4），加入95%TFA/水溶液40mL，室温反应2h，减压旋出溶剂得粘稠油状液体，加入无水乙醚50mL，析出白色固体，搅拌均匀，抽滤，无水乙醚洗3次，得白色粉末状固体，即为化合物（5），直接用于下步反应。
2．PTX-2’-O-Su-Arg-Arg-NH-CH3的合成
取一50mL茄形瓶，称取化合物（1）0.1mmol、化合物（5）0.1mmol以及DCC和HOBt各0.1mmol，加入DMF10mL溶解，加入DIEA0.3mmol，室温反应4h，减压除去DMF，加入DCM20mL，滤出不溶物，所得溶液依次用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水、0.1N盐酸和饱和食盐水各洗2次，无水硫酸钠干燥后，减压旋干得粗产物，经中压色谱纯化，得产品59mg，HPLC纯度>95%，收率46.1%。经ESI-MS鉴定，分子量正确（M+1=1280.3）。
实施例3.PTX-2’-O-Su-Mop-NH-CH3（7）的合成
具体合成方法参照化合物PTX-2’-O-Su-Arg-NH-CH3。最后得产物54mg，HPLC纯度>95%，收率11.1%。经ESI-MS鉴定，分子量正确（M+1=1214.1）。
实施例4.PTX-2’-O-Su-Ilys-NH-CH3（8）的合成
具体合成方法参照化合物PTX-2’-O-Su-Arg-NH-CH3。最后得产物52mg，HPLC纯度>95%，收率13.4%。经ESI-MS鉴定，分子量正确（M+1=1137.7）。
实施例5.PTX-2’-O-Su-Arg-Gly-NH-CH3（9）的合成
具体合成方法参照化合物PTX-2’-O-Su-Arg-Arg-NH-CH3。最后得产物46mg，HPLC纯度>95%，收率15.2%。经ESI-MS鉴定，分子量正确（M+1=1181.2）。
实施例6.PTX-2’-O-Su-Gly-Arg-NH-CH3（10）的合成
具体合成方法参照化合物PTX-2’-O-Su-Arg-Arg-NH-CH3。最后得产物51mg，HPLC纯度>95%，收率13.6%。经ESI-MS鉴定，分子量正确（M+1=1181.2）。
实施例7.PTX-2’-O-Su-Arg-Lys(Biotin)-NH-CH3（16）的合成
取500ml三口瓶，加200ml甲醇，氩气保护，与-10℃反应浴中，稳定后，逐滴加入1.3ml SOCl2，反应10mins，取出，恢复至室温，称取1.98g（4.19mmol）Boc-Lys(Biotin)-OH加入到三口瓶中，室温搅拌过夜，将反应液转移到500ml茄形瓶中，减压蒸干甲醇溶液，得到化合物12，向茄形瓶中加入适量DMF使固体溶解，再称取2.66g（5.03mmol）Boc-Arg(Pbf)-OH，1.94g（10.06mmol）EDCI，1.37g（10.06mmol）HOBt，量取2ml（12mmol）DIEA，加入到茄形瓶中，室温搅拌24h，减压蒸干DMF，向茄形瓶中加入少量甲醇，在加入12ml甲胺醇溶液，室温搅拌过夜，减压整除甲胺醇溶液，得化合物14，向茄形瓶中加入95%的TFA/H2O溶液50ml，室温搅拌2h，向反应液中加入500ml无水乙醚，快速搅拌，有固体析出，2h后抽滤，滤饼用乙醚洗涤两次，固体用中压色谱分离纯化，得1.93g化合物15，取161.7mg（0.3mmol）化合物15，83.4mg（0.44mmol）EDCI，85mg（0.45mmol）HOBt室温搅拌6h，减压整除DMF，制备液相纯化，得产物80.4mg，纯度>95%，收率18.1%，经ESI-MS鉴定，分子量正确（M+1=1478.0）。
实施例8.PTX-2’-O-Su-AEM（18）的合成
化合物PTX-2’-SA-AEM的合成：称取286.5mg（0.3mmol）化合物1，58mg（0.3mmol）EDCI和41mg（0.3mmol）HOBt于50mL茄形瓶中，加DCM溶解，溶液澄清，20min后，加入40μL（0.33mmol）N-(-2-氨乙基)吗啉，室温搅拌3h，停止反应，溶液用饱和NaHCO3洗涤两次，再用饱和NaCl溶液洗涤两次，加无水Na2SO4干燥，抽滤，滤液蒸干，加50%的乙腈/水4ml溶解，制备液相分离纯化，冻干，得白色固体产物155mg，产率：48.5%，经ESI-MS鉴定，分子量正确（M+1=1066.9）。
实施例9.PTX-2’-O-Su-Glu-(AEM)2(21)的合成
化合物19的合成：称取1.11g（3mmol）Fmoc-Glu-OH，1.8g（9mmol）EDCI和0.82g（6mmol）HOBt于250mL茄形瓶中，加DMF溶解，溶液澄清，20min后，加入0.92mL（7mmol）N-(-2-氨乙基)吗啉，溶液迅速变黄，室温搅拌过夜，TLC检测，反应完全，停止搅拌，减压蒸除DMF，再加入50mL DCM溶解，溶液用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，每次100mL，再用饱和NaCl溶液100mL洗涤一次，DCM层加无水Na2SO4干燥，抽滤，DCM溶液减压蒸干，得浅黄色固体，直接进行下一步反应。
化合物20的合成：将上步反应得到的固体置于250mL茄形瓶中，加30%的二乙胺/乙腈溶液100mL，室温搅拌1h，TCL检测反应反应完全，减压蒸干溶剂，向茄形瓶中加100mL无水乙醚，逐渐析出固体，抽滤，得白色粉末状固体产物0.72g，产率65%。
化合物PTX-2’-O-Su-Glu-(AEM)2的合成：称取191mg（0.2mmol）化合物1，60mg（0.3mmol）EDCI和27mg（0.2mmol）HOBt加入到50mL茄形瓶中，加5mL DMF溶解，溶液澄清，1h后，称取75mg（0.2mmol）化合物20用5mL DMF溶解，加入到茄形瓶中，室温搅拌过夜，高效液相检测反应完全，停止搅拌，减压整除DMF，然后加50mL DCM溶解，DCM溶液用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，再用饱和NaCl溶液洗涤一次，DCM层加无水Na2SO4干燥，抽滤，DCM溶液减压蒸干，得白色固体，制备液相分离纯化，冻干，得白色固体产物65mg，产率：24.9%，经ESI-MS鉴定，分子量正确（M+1=1308.0）。
实施例10.PTX-2’-O-Su-Asp-(AEM)2（22）的合成
具体合成路线参照化合物PTX-2’-O-Su-Glu-(AEM)2的合成，最终得化合物171mg，HPLC纯度>95%，收率52.9%,经ESI-MS鉴定，分子量正确（M+1=1294.1）。
实施例11.PTX-2’-O-Su-Arg-AEM（23）的合成
具体合成路线参照化合物PTX-2’-O-Su-Glu-(AEM)2的合成，最终得化合物71mg，HPLC纯度>95%，收率22.8%，经ESI-MS鉴定，分子量正确（M+1=1222.9）。
实施例12.PTX-7-O-Su-Asp-(AEM)2（27）的合成
化合物24的合成：称取4.27g（5.0mmol）紫杉醇，7.55g（50mmol）TBDMSCl，3.74g（55mmol）咪唑加入到250ml茄形瓶中，加100mlDMF溶解，室温搅拌20h，减压整除DMF加20ml DCM溶解，硅胶柱纯化，得到化合物24。
化合物26的合成：称取968mg（1mmol）化合物24，1000mg（10mmol）丁二酸酐，36mg（0.3mmol）DMAP，加入到250ml茄形瓶中，加30ml DMF溶解，85℃反应24h，减压整除DMF，加水100ml，析出浅黄色固体，抽滤，固体加THF溶解，称取408mg（1.5mmol）Bu4NF，100μl（1mmol）冰醋酸用1ml THF溶解，加入到茄形瓶中，室温搅拌5h，蒸干THF，向茄形瓶中加入50ml DCM，用饱和NaCl溶液洗涤两次，加无水Na2SO4干燥，抽滤，蒸干溶剂得1.02g化合物26，纯度约80%。
化合物PTX-7-O-Su-Asp-(AEM)2的合成参考化合物PTX-2’-O-Su-Asp-(AEM)2的合成，最终得产物39mg，纯度>95%，收率43.7%，经ESI-MS鉴定，分子量正确（M+1=1294.0）。
实施例13.PTX-2’-O-CO-O-CH2CH2-S-S-CH2-CO-Asp-AEM2（39）的合成
化合物30的合成：称取278.8g（1.0mol）化合物29，于1000mL茄形瓶中加500mL DCM溶解，再加入200mL巯基乙醇29，溶液变黄，室温反应4h，TLC检测反应完全，停止反应，减压蒸除溶剂得浅黄色粉末状固体，向茄形瓶中加200mL乙酸乙酯溶解，然后向溶液中加石油醚，有白色固体析出，抽滤，滤饼用石油醚洗涤三次，得白色粉末状固体产物280g，产率87.5%。
化合物31的合成：称取334mg（1mmol）化合物30于50mL茄形瓶中加10mL四氢呋喃溶解，冰浴条件下加入100μL（1.2mmol）氯甲酸异丁酯和14μL N-甲基吗啉（NMM），迅速生成白色沉淀，称取371mg（1mmol）化合物24溶于乙腈中，加入到茄形瓶中，室温搅拌，高效液相监测反应，3h后反应完全，将溶剂减压蒸出，加入无水乙醚，有浅黄色固体析出，过滤，滤饼吸潮明显，将滤饼用甲醇溶解，然后将甲醇减压蒸干，得浅黄色油状液体产物0.44g，产率：65.7%。
化合物32的合成：称取0.44g（0.64mmol）化合物31，于250mL茄形瓶中，加5%乙二硫醇（EDT）/三氟醋酸（TFA）溶液10mL，室温搅拌，1h后，向茄形瓶中加入100mL无水乙醚，溶液中有白色固体析出，抽滤，滤饼用无水乙醚洗涤两次，弃滤液，滤饼加50mL双蒸水溶解，冻干，得黄色固体产物400mg，中压纯化得白色固体产物260mg，产率：60.5%。
化合物35的合成：称取0.49g（2.2mmol）化合物34于50mL茄形瓶中，加10mL无水甲醇溶解，量取78μL（1.1mmol）巯基乙醇（33）溶于20mL甲醇中，通过滴液漏斗向茄形瓶中滴加，溶液变黄，3h后，取样TLC检测，反应完全，减压浓缩反应液，过硅胶柱纯化，石油醚∶乙酸乙酯=2.5∶1洗脱，得浅黄色油状液体产物0.16g，产率：85.6%。
化合物37的合成：称取0.646g（3.2mmol）对硝基氯甲酸苯酯36于50mL茄形瓶中，加10mL重蒸DCM溶解，称取0.407g（2.2mmol）化合物35加10mL DCM溶解，并向溶液中加入225μL（3.2mmol）吡啶，通过滴液漏斗向茄形瓶中滴加，溶液变浅黄色，室温搅拌10h，TLC检测，反应完全，减压浓缩反应液，过硅胶柱纯化，石油醚∶乙酸乙酯=5∶1洗脱，得黄色油状固体产物0.62g，产率80.8%。
化合物38的合成：称取0.8671g（1.02mmol）紫杉醇，0.3878g（1.1mmol）化合物37和0.1406g（1.15mmol）DMAP加入到25mL茄形瓶中，加15mL重蒸DCM溶解，避光室温搅拌24h，TLC检测反应完全，停止反应，反应液加50mL DCM进行稀释，然后用饱和NaHCO3溶液洗涤两次，再用饱和NaCl溶液洗涤两次，加无水NaSO4干燥2h，过滤，将滤液浓缩过硅胶柱纯化，DCM∶MeOH=100∶1洗脱，得白色固体产物0.971g，产率89%，ESI-MS:1067(m+1)+。
化合物39的合成：称取0.425g（0.4mmol）化合物38和0.5mg（1.2mmol）化合物32，于150mL茄形瓶中加20mL DMSO溶解，液相检测反应，室温搅拌20h后，仍有部分原料剩余，停止反应，将反应液加50mL水，20mL乙腈稀释，中压液相纯化，冻干，得白色固体产物329mg，产率：51.3%，经ESI-MS鉴定，分子量正确（M+1=1388.4）。
实施例14.PTX-7-O-CO-O-CH2CH2-S-S-CH2-CO-Asp-AEM2（18）的合成
化合物PTX-2’-TBDMS的合成：称取4.27g（5.0mmol）紫杉醇，7.55g（50mmol）TBDMSCl（叔丁基二甲基硅氯），3.74g（55mmol）咪唑加入到250ml茄形瓶中，加100ml DMF溶解，室温搅拌20h，减压整除DMF加20ml DCM溶解，硅胶柱纯化，得到化合物40。
化合物41的合成：称取61.2mg（0.06mmol）化合物39，64.3mg（0.18mmol）化合物37，9.8mg（0.08mmol）DMAP，加入到25ml茄形瓶中，加5ml DCM溶解，氩气保护，室温搅拌48h，减压蒸干DCM，加乙腈溶解，制备液相纯化，得产物51.3mg。
化合物42的合成：称取800mg（0.67mmol）化合物41，加入到150ml茄形瓶中，加8ml THF溶解，称取272.5mg（1.04mmol）Bu4NF，66μl（0.67mmol）冰醋酸，加1ml THF溶解，加入到茄形瓶中，室温搅拌5h，蒸干THF，向茄形瓶中加入50ml DCM，用饱和NaCl溶液洗涤两次，加无水Na2SO4干燥，抽滤，蒸干溶剂，得769mg化合物42。
化合物43的合成参照化合物39的合成。最终得产物35mg，HPLC纯度>95%，收率15.2%。经ESI-MS鉴定，分子量正确（M+1=1388.4）。
实施例15.CTX-2’-O-Su-Arg-NH-CH3（45）的合成
其余步骤参照化合物PTX-2’-O-Su-Arg-NH-CH3的合成，最终得产物43mg，纯度>95%，收率23.6%，经ESI-MS鉴定，分子量正确（M+1=1106.0）。
实施例16.CTX-2’-O-Su-Arg-Arg-NH-CH3（46）的合成
其余步骤参照化合物PTX-2’-O-Su-Arg-Arg-NH-CH3的合成，最终得产物29mg，纯度>95%，收率21.2%，经ESI-MS鉴定，分子量正确（M+1=1262.1）。
实施例17.DTX-2’-O-Su-Arg-NH-CH3（47）的合成
其余步骤参照化合物PTX-2’-O-Su-Arg-NH-CH3的合成，最终得产物33mg，纯度>95%，收率26.7%，经ESI-MS鉴定，分子量正确（M+1=1077.6）。
实施例18.CPT-10-MeO-20-O-Su-(His)6-(Arg)6-NH2(50)的合成
1．10-甲氧基喜树碱（10-MeO-CPT，48）的合成
（参考：Bioorg.&Med.Chem.Letters,2008,18,6441–6443；CN200410052756.7，page8。）
两口瓶中加入羟基喜树碱（1.00g，2.74mmol）和无水碳酸钾（2.00g，28.8mmol），在氮气保护下，加入无水丙酮50ml，加热至回流反应10分钟。加入碘甲烷（1mL，12.5mmol），回流反应至原料基本消失，约6个小时左右。
反应液倒入100ml二氯甲烷中，依次用1N盐酸（100ml×2）、水（100ml×2）洗涤，硫酸镁干燥，过滤，减压蒸干。氯仿重结晶，收得晶体少量。加入石油醚适量，大量黄色粉末固体析出，过滤，减压抽干。黄色粉末固体。收率约52.8%（100mg）。ESI-MS鉴定分子量正确（379.2[M+H]+）。
2．10-甲氧基喜树碱-20-琥珀酸单酯（10-MeO-CPT-20-O-Su-OH，49）的合成
圆底烧瓶中加入10-甲氧基喜树碱（500mg，1.32mmol）、琥珀酸酐（132mg，1.32mmol）和4-甲氨基吡啶（161mg，1.32mmol），在氮气保护下，加入80mL二氯甲烷，加热回流5小时后，原料基本消失。
过滤除去反应液中的白色不溶物，减压浓缩，得到棕色粘稠液体。无水甲醇重结晶，大量黄色固体粉末析出，过滤，减压抽干。最终得到黄色粉末410mg，收率：65%。ESI-MS鉴定分子量正确（479.3[M+H]+）。
3．10-MeO-CPT-20-O-Su-Arg6-His6-NH2（50）的合成
通过固相肽合成法的Fmoc保护策略，首先合成了Fmoc-[His(Trt)]6-[Arg(pbf)]6-Rink酰胺树脂（0.125mmol）。洗涤抽干后，加入25%哌啶/DMF，脱去Fmoc保护基，游离出氨基，洗涤树脂，抽干。依次加入20-琥珀酸单酯-10-甲氧基喜树碱（120mg，0.25mmol）、二环己基碳二亚胺（0.05g，0.25mmol）和1-羟基苯并三唑（0.03g，0.25mmol，），在N,N-二甲基甲酰胺（2mL）中室温下反应12小时。
洗涤抽干，冰浴下裂解（TFA：9.5mL；苯甲醚：0.25mL；超纯水：0.25mL；乙二硫醇：0.5mL）30分钟，室温下裂解1.5小时。加入约200mL的无水乙醚，黄色沉淀析出。G4砂芯漏斗抽滤，得到黄色沉淀。加入5mL超纯水溶解，抽滤，得到黄绿色透明溶液。高效制备液相纯化，冻干，得到黄绿色粉末200mg，收率：32.4%。ESI-MS鉴定分子量正确（2238.2[M+H]+）。
实施例19.CPT-10-MeO-20-O-Su-(His)8-(Arg)6-NH2(51)的合成
合成以及纯化方法同化合物50的合成。得到黄绿色粉末178mg，收率：28%。ESI-MS鉴定分子量正确（2513.2[M+H]+）。
实施例20.CPT-20-O-CO-O-CH2CH2-S-S-CH2-CO-Asp-AEM2(53)的合成
1．化合物（52）的合成
圆底烧瓶中加入喜树碱（695mg，1.6mmol）、三光气（300mg，1.0mmol）和DMAP（610mg，5.0mmol），在40mL二氯甲烷中搅拌10分钟。然后加入化合物35（296mg，1.6mmol），室温下搅拌36小时。
减压浓缩，依次加入40mL乙酸乙酯和饱和柠檬酸水溶液30mL，室温下搅拌，分层后，取有机相用40mL水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。硅胶柱层析纯化后得到280mg黄绿色固体粉末，即为化合物52，收率31%。
2．化合物（53）的合成
具体步骤参照化合物39的合成。以280mg上步产物52为起始原料，最终得产物231mg，HPLC纯度>95%，收率52.6%。经ESI-MS鉴定，分子量正确（883.2[M+H]+）。
实施例21.化合物的溶解度测定
（参考：南开大学学报(自然科学)，2000，33(1)：58-60）
向10mg实施例1－20获得的修饰产物逐滴加水，涡旋，直至溶解，按最后体积计算修饰物的溶解度(mg/mL)。结果见表1。紫杉醇的溶解度为0.0004mg/mL（J Drug Target,2005,13:73-80）。
表1紫杉醇及修饰物溶解度
其中“～”表示“大约为”。
从表1中可以看出，与先导化合物（紫杉醇或羟喜树碱）相比，所有修饰产物的水溶性皆大幅提高。
实施例22.抗肿瘤活性的评价
选择人乳腺癌细胞MCF-7，接种细胞于含10%胎牛血清的RPMI1640或DMEM细胞培养液中（补充青、链霉素各100u/mL），置于37℃含5%CO2的细胞培养箱中，每2-3天换液一次，0.25%胰蛋白酶消化，传代和收集细胞。将对数生长期细胞，用含10%胎牛血清的RPMI1640细胞培养液配制成2.5×104/mL浓度的细胞悬液，按每孔3000细胞（100μL）加入到96孔细胞培养板中，培养24小时后每孔加入含有不同浓度受试物的培养基100μL，每个浓度设3～4个平行孔。培养72小时后弃上清。每孔加入100μL新鲜配制的0.5mg/mL四氮唑蓝（MTT）的无血清培养液，37℃培养4小时后弃上清。以100μLDMSO溶解，轻度振荡15分钟后，用酶标仪检测吸光度（OD值），检测波长为570nm、参比波长为450nm。设置样品浓度为20μM，2μM，0.2μM，0.04μM，0.008μM，0.0016μM，0.00032μM7个浓度，另设空白对照。药物临用前，用细胞培养液溶解使用。
数据处理：抑制率=（对照组OD值－给药组OD值）/对照组OD值×100%；药物效应指标用半数抑制浓度（IC50）表示。用MicroCalOrigin软件作图，及该软件中的四参数Logistic程序拟合肿瘤细胞生长曲线，求出半数抑制浓度（IC50，nM）。具体结果见表1。
由表1可以看出，修饰后产物对MCF-7肿瘤细胞的抑制活性与紫杉醇（或羟喜树碱）相当。
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，本领域技术人员将会理解。根据已经公开的所有教导，可以对那些细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (9)

1.式（Ⅰ）所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，
Drug-Linker-FG
（I）
其中，Drug为含有羟基或氨基等基团的难溶性抗肿瘤药物去掉羟基或氨基中的H后剩下的基团；
FG为特定的亲水性基团，例如亲水性氨基酸、铵盐、羧酸盐、多羟基化合物如糖等；
Linker为具有特定结构的连接臂，用以通过化学可行的键将Drug和FG连接起来形成前药分子。
2.权利要求1的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，所述Linker为-CO-Y2-(CH2)n1-(S-S)n2-(CH2)n3-Y3-，其中，
Y2可为O或NH或不存在；
n1和n3可各自独立地为0～6的整数（例如0、1、2、3、4、5、6），n2可为0或1；
Y3可为CO或不存在。
3.权利要求1或2的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其为如式（Ⅱ）所示的化合物，
Drug’-Y1-CO-Y2-(CH2)n1-(S-S)n2-(CH2)n3-Y3-FG
（II）
其中，所述Drug’-Y1-为含有羟基或氨基等基团的难溶性抗肿瘤药物去掉羟基或氨基中的H后剩下的基团，其中Y1为O或N；
Y2可为O或NH或不存在；
n1和n3可各自独立地为0～6的整数（例如0、1、2、3、4、5、6），n2可为0或1；
Y3可为CO或不存在；
FG为特定的亲水性基团，例如亲水性氨基酸、铵盐、羧酸盐、多羟基化合物如糖等。
4.权利要求1-3任一项的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述Drug或Drug’-Y1-选自紫杉醇类、喜树碱类、阿霉素类以及长春新碱类等抗肿瘤药物及其具有抗肿瘤活性的衍生物去掉羟基或氨基中的H后剩下的基团；优选地，所述Drug或Drug’-Y1-选自紫杉醇、多西紫杉醇、卡巴他赛、埃博霉素、喜树碱、10-羟基喜树碱、阿霉素、表阿霉素、长春新碱及其具有抗肿瘤活性的衍生物和代谢产物去掉羟基或氨基中的H后剩下的基团。
5.权利要求1-4任一项的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其中所述FG可为AA-NR5R6、或其相应的盐、或其相应的盐、氨基葡萄糖等各种亲水性基团，其中，
AA可为各种L-或D-的天然氨基酸残基或非天然氨基酸残基或含有2～30个氨基酸残基的肽；
R5和R6各自独立地为H，C1-C18（例如C1-C12、C1-C6、C1-C3）直链或者支链烷基，C2-C18（例如C1-C12、C1-C6、C1-C3）直链或者支链烯基或者炔基，C1-C18（例如C1-C12、C1-C6、C1-C3）直链或者支链烷氧基，C1-C18（例如C1-C12、C1-C6、C1-C3）直链或者支链烷硫基，C2-C18（例如C2-C12、C2-C6、C2-C3）直链或者支链烯基或者炔基氧基，C2-C18（例如C2-C12、C2-C6、C2-C3）直链或者支链烯基或者炔基硫基，环烷基或环链烯基（CH2）n-，芳基（CH2）n-，杂环基（CH2）n－；
n4、n5、n6各自独立地为0－6的整数（例如为0、1、2、3、4、5、6）；
或者，-N(R5R6)也可为环乙胺、吗啉、哌啶、哌嗪等环状胺类基团，n4、n5和n6各自独立地为1～6的整数（例如为1、2、3、4、5、6）。
6.权利要求1-5任一项的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，其选自以下化合物：
PTX-2’-O-Su-Arg-NH-CH3；
PTX-2’-O-Su-Arg-Arg-NH-CH3；
PTX-2’-O-Su-Mop-NH-CH3；
PTX-2’-O-Su-Ilys-NH-CH3；
PTX-2’-O-Su-Arg-Gly-NH-CH3；
PTX-2’-O-Su-Gly-Arg-NH-CH3；
PTX-2’-O-Su-Arg-Lys(Biotin)-NH-CH3；
PTX-2’-O-Su-AEM；
PTX-2’-O-Su-Glu-(AEM)2；
PTX-2’-O-Su-Asp-(AEM)2；
PTX-2’-O-Su-Arg-AEM；
PTX-7-O-Su-Asp-(AEM)2；
PTX-2’-O-CO-O-CH2CH2-S-S-CH2-CO-Asp-AEM2；
PTX-7-O-CO-O-CH2CH2-S-S-CH2-CO-Asp-AEM2；
CTX-2’-O-Su-Arg-NH-CH3；
CTX-2’-O-Su-Arg-Arg-NH-CH3；
DTX-2’-O-Su-Arg-NH-CH3；
CPT-10-MeO-20-O-Su-(His)6-(Arg)6-NH2；
CPT-10-MeO-20-O-Su-(His)8-(Arg)6-NH2；
CPT-20-O-CO-O-CH2CH2-S-S-CH2-CO-Asp-AEM2。
7.药物组合物，其含有至少一种权利要求1-6任一项的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐，以及任选的药学可接受的载体或赋形剂。
8.权利要求1-6任一项的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的用途。
9.提高难溶性抗肿瘤药物的水溶性的方法，所述方法包括将难溶性抗肿瘤药物制备成权利要求1-6任一项的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐的步骤。
CN201310350053.1A 2013-08-13 2013-08-13 水溶性抗肿瘤化合物 Active CN104370862B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310350053.1A CN104370862B (zh) 2013-08-13 2013-08-13 水溶性抗肿瘤化合物

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310350053.1A CN104370862B (zh) 2013-08-13 2013-08-13 水溶性抗肿瘤化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN104370862A true CN104370862A (zh) 2015-02-25
CN104370862B CN104370862B (zh) 2019-04-23

Family

ID=52550097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310350053.1A Active CN104370862B (zh) 2013-08-13 2013-08-13 水溶性抗肿瘤化合物

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104370862B (zh)

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106432141A (zh) * 2016-07-19 2017-02-22 浙江大学 卡巴他赛药物前体的制备方法和应用
CN110025790A (zh) * 2018-01-12 2019-07-19 烟台药物研究所 一种还原响应型康布斯汀的两亲性聚合物药物前体及其制备方法和应用
CN110314237A (zh) * 2018-03-30 2019-10-11 烟台药物研究所 一种还原响应型肿瘤靶向多肽药物偶联物及其制备方法和应用
CN110423259A (zh) * 2019-08-13 2019-11-08 广东工业大学 一种喜树碱糖缀合物及其制备方法和应用
CN110974972A (zh) * 2019-12-03 2020-04-10 沈阳药科大学 难溶性药物的弱酸性衍生物及其脂质体制剂
CN111110860A (zh) * 2018-10-31 2020-05-08 烟台药物研究所 一种还原响应型Her2靶向的多肽药物偶联物及其制备方法和应用
CN111110858A (zh) * 2018-10-31 2020-05-08 烟台药物研究所 一种Her2靶向的多肽药物偶联物及其制备方法和应用
WO2021005583A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Camptothecin derivatives with a disulfide moiety and a piperazine moiety
WO2021110004A1 (zh) * 2019-12-03 2021-06-10 沈阳药科大学 紫杉醇弱酸性衍生物主动载药脂质体及其制备与应用
CN113717189A (zh) * 2021-10-08 2021-11-30 哈尔滨理工大学 一种10-甲氧基喜树碱的制备方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000001682A1 (en) * 1998-07-01 2000-01-13 Bcm Developpement Inc. Water-soluble derivatives of paclitaxel, method for producing same and uses thereof
WO2009062138A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Thiolated paclitaxels for reaction with gold nanoparticles as drug delivery agents
WO2009099636A1 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Conjugation of small molecules to octaarginine transporters for overcoming multi-drug resistance
CN102850301A (zh) * 2011-06-28 2013-01-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 水溶性紫杉醇衍生物及其药物组合物及其医药用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000001682A1 (en) * 1998-07-01 2000-01-13 Bcm Developpement Inc. Water-soluble derivatives of paclitaxel, method for producing same and uses thereof
WO2009062138A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 Virginia Tech Intellectual Properties, Inc. Thiolated paclitaxels for reaction with gold nanoparticles as drug delivery agents
WO2009099636A1 (en) * 2008-02-07 2009-08-13 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Conjugation of small molecules to octaarginine transporters for overcoming multi-drug resistance
CN102850301A (zh) * 2011-06-28 2013-01-02 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 水溶性紫杉醇衍生物及其药物组合物及其医药用途

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106432141A (zh) * 2016-07-19 2017-02-22 浙江大学 卡巴他赛药物前体的制备方法和应用
CN110025790A (zh) * 2018-01-12 2019-07-19 烟台药物研究所 一种还原响应型康布斯汀的两亲性聚合物药物前体及其制备方法和应用
CN110314237A (zh) * 2018-03-30 2019-10-11 烟台药物研究所 一种还原响应型肿瘤靶向多肽药物偶联物及其制备方法和应用
CN111110858A (zh) * 2018-10-31 2020-05-08 烟台药物研究所 一种Her2靶向的多肽药物偶联物及其制备方法和应用
CN111110860A (zh) * 2018-10-31 2020-05-08 烟台药物研究所 一种还原响应型Her2靶向的多肽药物偶联物及其制备方法和应用
WO2021005583A1 (en) 2019-07-11 2021-01-14 Sun Pharma Advanced Research Company Ltd. Camptothecin derivatives with a disulfide moiety and a piperazine moiety
CN110423259A (zh) * 2019-08-13 2019-11-08 广东工业大学 一种喜树碱糖缀合物及其制备方法和应用
CN110423259B (zh) * 2019-08-13 2021-01-26 广东工业大学 一种喜树碱糖缀合物及其制备方法和应用
CN110974972A (zh) * 2019-12-03 2020-04-10 沈阳药科大学 难溶性药物的弱酸性衍生物及其脂质体制剂
WO2021110004A1 (zh) * 2019-12-03 2021-06-10 沈阳药科大学 紫杉醇弱酸性衍生物主动载药脂质体及其制备与应用
CN110974972B (zh) * 2019-12-03 2023-01-20 沈阳药科大学 难溶性药物的弱酸性衍生物及其脂质体制剂
CN113717189A (zh) * 2021-10-08 2021-11-30 哈尔滨理工大学 一种10-甲氧基喜树碱的制备方法
CN113717189B (zh) * 2021-10-08 2024-01-26 哈尔滨理工大学 一种10-甲氧基喜树碱的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN104370862B (zh) 2019-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN104370862A (zh) 水溶性抗肿瘤化合物
CN103183724B (zh) 多西紫杉醇共缀物的制备方法
WO2021139395A1 (zh) 细胞及活体内自催化合成的高效低毒抗癌化合物及其合成方法
KR102245556B1 (ko) 신규 클로린 e6 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 응용
CN106750250B (zh) 以氨基酸作为连接臂的聚乙二醇齐墩果酸衍生物及其制备方法和应用
CN113087712A (zh) L-氨基酸-6-胶霉毒素酯三氟乙酸盐及其制备方法
CN102249987B (zh) 一种考布他汀类化合物及其制备方法和用途
CN107892686B (zh) 一种染料木素衍生物及其制备方法和应用
CN107286220B (zh) 1,2,4-三氮唑偶联的二氢杨梅素衍生物及其制备方法和应用
CN111253411B (zh) 一种小檗碱亚油酸缀合物及其制备方法和用途
CN106631957B (zh) 一种靶向FAP-alpha酶的抗肿瘤化合物及其制备方法与应用
AU763351B2 (en) Reversible boronate complexes of 1,2-(cis)-diol cyclic-peptides
CN110437285B (zh) 青蒿素钌金属配合物及其制备方法和医药用途
CN104558102A (zh) 凋亡抑制蛋白抑制剂及其用途
CN107793410B (zh) 苯并硒二唑的衍生物及其应用
CN100381459C (zh) 阿霉素的衍生物及其制备方法和用途
CN103183722B (zh) 一种乙二醛酶i抑制剂及其制备方法和医药用途
CN114751953A (zh) 一种用于绝经后乳腺癌靶向光动力治疗的酞菁衍生物及其制备方法
CN110092789B (zh) 一种吲哚并[2,3-b]咔唑衍生物及其应用
CN110922450B (zh) Psma激活式抗肿瘤前药cpt-x及其制备方法和应用
CN102050867A (zh) 四肽类似物、制备方法及其应用
CN116041421B (zh) 一种肿瘤靶向激活的铂类化合物、其制备方法及应用
CN112279889B (zh) 一种多肽、衍生物及其在制备抗肿瘤药物方面的应用
CN103204896B (zh) 12-氧代蜀羊泉碱氨基酸缀合物、其制备方法、制剂及其医药用途
CN114957340B (zh) 一种诱导铁死亡的双核铱配合物的制备方法及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant