CN105503627B - 一种新型棉酚希夫碱衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种新型棉酚希夫碱衍生物及其制备方法与应用，属于医药技术领域。本发明棉酚希夫碱衍生物的结构如式Ⅰ所示，其中，R为或n为自然数。通过非天然氨基酸或修饰后的非天然氨基酸与醋酸棉酚于乙醇中反应，反应结束后，经抽滤即可得到棉酚希夫碱衍生物。与现有已知的棉酚希夫碱衍生物相比本发明在抗癌活性方面有了很大的提高。

Description

一种新型棉酚希夫碱衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种新型棉酚希夫碱衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
棉酚是一种黄色的多酚类化合物，天然存在于锦葵科的某些植物中。棉酚作为一个有毒的天然产物很少引起关注，直到其抗肿瘤(参考文献：Jaroszewski,J.W.；Kaplan,O.；Cohen,J.S.Cancer Res.1990,50,6936-6943)和抗生育(参考文献：Waller,D.P.；Zaneveld,L.J.；Fong,H.H.Contraception 1980,22,183–187)的作用被发现，棉酚才逐步成为当代研究的热点。近来研究显示棉酚还具有抗疟(参考文献：Deck,L.M.；R.E.Royer,B.B.；Chamblee,V.M.；Hernandez,R.R.；Malone,J.E.；Torres,L.A.；Hunsaker,R.C.；Piper,M.T.；Makler,and D.L.；Vander Jagt,J.Med.Chem.1998,41,3879-3887)、抗寄生虫和抗病毒等多种生物活性，特别是对艾滋病毒、流感病毒、疱疹病毒等多种膜病毒显示出较强的抑制或杀灭作用，同时棉酚也是第一个来源于植物且非常有价值的干扰素诱生剂，是一种潜在的广谱抗病毒化合物。从结构上看，棉酚是集醛基和多个酚羟基于一体的天然化合物，化学名为2,2′-联二萘-8,8′二羟基醛-1,1′,6,6′7,7′-六羟基-5,5′二异丙基-3,3′二甲基，是一个具有手性的阻旋型旋光异构体，分为(+)-棉酚和(-)-棉酚，实验已证实(-)-棉酚生物活性往往要比(+)-棉酚和消旋棉酚更好(参考文献：M.Podbielkowska,；E.Kupidlowska,；M.Waleza,；K.Dobrzynska,；S.A.Louis,A.Keightley,；A.M.Zobel,；Int.J.Pharm.1994,32,262-273)。
Bcl-2蛋白家族是细胞程序性死亡中重要的调控因子，该家族蛋白过度表达会引发各种癌症。棉酚对Bcl-2蛋白家族中抗凋亡蛋白如Bcl-2、Mcl-1和Bcl-XL等均有着较强的抑制作用，尤其是(-)-棉酚的表现尤为突出，如今(-)-棉酚正用于临床Ⅱ期研究，是目前唯一一个可用于口服的Bcl-2、Mcl-1和Bcl-XL蛋白的抑制剂。由于棉酚分子中的醛基可与人体蛋白质的氨基酸残基作用形成希夫碱，从而产生毒性，限制了它在临床中的应用，因此目前棉酚的修饰改造主要集中在对醛基的去除和修饰这一方面。棉酚希夫碱衍生物是一种常见的改造产物，这种产物具有棉酚所有的生物活性，但是已报到的这类产物的抗肿瘤活性都不好，通常IC50值均在10μM以上(参考文献：Fei,Y.Xingxin,C.；Haixia,J.；Xiaolong,Z.；Jianyong,W.；Yihui,L.；Qiaoling,L.；Chen,Z.；Biao,J.；Fang,G.；J.Med.Chem.2010,53,5502-5510)，即使是拆分后(-)-棉酚的希夫碱衍生物抗癌效果也不是十分显著(参考文献：Long,Z.,Haixia,J.,Xingxin,C.,Huiyun,Z.,Fan,W.,Yunxin,C.,Biao,J.,Eur.J.Med.Chem.2009,44,3961-3972)。
目前发展起来的Bcl-2蛋白家族小分子抑制剂有(-)-棉酚、ABT-263、ABT-737、A-385358、Apogossypolone、TM-1206、TW37等(参考文献：Guillaume,L.,Peter,E.C.,Peter,M.C.Nature Reviews,2008,7,989-1000)。上述Bcl-2蛋白家族小分子抑制剂具有抑制剂活性强、特异性好等优点，但目前这些化合物均处于临床前或临床研究阶段，还未被发展成药物。因此急切需要开发出新型Bcl-2蛋白家族抑制剂抑制剂，拓宽临床用药的选择。目前发展的棉酚希夫碱类衍生物抗癌活性表现一般，很大程度上限制了其作为重要候选化合物应用于临床研究。
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术存在的缺点与不足，提供一种具有广谱抗癌作用的新型棉酚希夫碱衍生物。
本发明的另一目的在于提供所述棉酚希夫碱衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供所述棉酚希夫碱衍生物的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一种棉酚希夫碱衍生物，其结构如式Ⅰ所示：
其中，R为n为自然数；优选的，为n＝1～6。
所述的棉酚希夫碱衍生物优选为：2,2′-{[(1,1′,6,6′-四羟基-5,5′-二异丙基-3,3′-二甲基-7,7′-二氧-[2,2′-联二萘]-8,8′(7H,7H′)-二基亚基)]双(甲基亚基)双(脲二基)}二醋酸二甲酯(LYZ-1，结构式中R为n为1)、4,4′-{[(1,1′,6,6′-四羟基-5,5′-二异丙基-3,3′-二甲基-7,7′-二氧-[2,2′-联二萘]-8,8′(7H,7H′)-二基亚基)]双(甲基亚基)双(脲二基)}二丁酸二甲酯(LYZ-3，结构式中R为n为3)、5,5′-{[(1,1′,6,6′-四羟基-5,5′-二异丙基-3,3′-二甲基-7,7′-二氧-[2,2′-联二萘]-8,8′(7H,7H′)-二基亚基)]双(甲基亚基)双(脲二基)}二戊酸二甲酯(LYZ-4，结构 式中R为n为4)、6,6′-{[(1,1′,6,6′-四羟基-5,5′-二异丙基-3,3′-二甲基-7,7′-二氧-[2,2′-联二萘]-8,8′(7H,7H′)-二基亚基)]双(甲基亚基)双(脲二基)}二己酸二甲酯(LYZ-5，结构式中R为n为5)。
所述的棉酚希夫碱衍生物，R为时，其制备方法包括如下步骤：将式1所示非天然氨基酸盐酸盐溶于乙醇中，搅拌下加入三乙胺，加入三乙胺后继续搅拌20～50min(中和游离氨基酸的氨基)，再加入醋酸棉酚进行反应。反应结束后，静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗，所得滤渣即为棉酚希夫碱衍生物。
所述的棉酚希夫碱衍生物，R为时，其制备方法包括如下步骤：将醋酸棉酚溶于乙醇中，搅拌下加入式2所示非天然氨基酸或式3所示修饰后的非天然氨基酸(6-氨基-N-苄基己酰胺)进行反应。反应结束后，静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗，所得滤渣即为棉酚希夫碱衍生物。
式1所示非天然氨基酸盐酸盐通过反应式A得到；优选通过包括如下步骤的方法制备得到：冰水浴下，将二氯亚砜(11mL，0.15mol)缓缓滴入到90mL无水甲醇中，滴加完后，缓缓升至室温，于室温下搅拌1h。加入式4所示非天然氨基酸(0.10mol)，10min后，加热至90℃，回流20h。旋干，用甲醇和乙醚重结晶，得到的目标产物。
式3所示修饰后的非天然氨基酸通过反应式B(6-氨基己酸甲酯盐酸盐与苄胺进行氨解反应)得到；优选通过包括如下步骤的方法制备得到：将通过反应式A得到的6-氨基己酸甲酯盐酸盐(545mg，3.0mol)溶于2mL甲醇中，加入苄胺(1.3mL，12.0mol)进行反应。反应结束后柱层析分离得到目标产物。
体外抗癌活性实验表明，上述棉酚希夫碱衍生物对人类60种癌细胞有较好的抑制作用。进一步对Bcl-2家族蛋白结合力以及抑制作用的研究表明这些棉酚希夫碱衍生物是通过与Bcl-2家族蛋白中抗凋亡蛋白如Bcl-2和Mcl-1等结合从而抑制其活性，进而发挥其广谱的抗癌作用的。基于此，上述棉酚希夫碱衍生物可用于制备抗癌药物。
一种抗癌药物，包含上述棉酚希夫碱衍生物；优选的，所述的抗癌药物还包含一种或多种所述棉酚希夫碱衍生物药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明相对于现有技术具有如下优点和效果：本发明不同链长非天然氨基酸及其甲酯衍生的棉酚希夫碱类化合物抗癌效果好，其中LYZ-3体外抗癌活性GI50值介于0.1～2.0μM之间，是目前已报到棉酚希夫碱类衍生物的抗肿瘤活性(通常IC50值均在10μM以上)的10～100倍，并且优于目前已经报道的(-)-棉酚希夫碱衍生物(IC50值在2.5到80μM之间)。本发明制备棉酚希夫碱类化合物的方法制备简便仅需简单过滤洗涤即可满足生物测试所需的纯度。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
2,2′-{[(1,1′,6,6′-四羟基-5,5′-二异丙基-3,3′-二甲基-7,7′-二氧-[2,2′-联二萘]-8,8′(7H,7H′)-二基亚基)]双(甲基亚基)双(脲二基)}二醋酸二甲酯(LYZ-1)的制备
取甘氨酸甲酯盐酸盐(113mg，0.9mmol，3.0eq)置于10mL单口圆底烧瓶中，加入3mL乙醇，搅拌下加入三乙胺(182mg，1.8mmol，6.0eq)，继续搅拌30min后再加入醋酸棉酚(172mg，0.3mmol，1.0eq)进行反应。TCL监测反应进行，原料反应完全后，静置， 析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得黄色固体157mg，产率为80％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.36(s,1H),9.56(s,1H),7.89(brs,1H),7.57(s,1H),5.68(s,1H),4.23(s,2H),3.77(s,3H),3.74-3.65(m,1H),2.10(s,2H),1.51(dd,J＝6.4Hz,4.8,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.79,168.58,163.16,149.08,146.99,132.32,129.25,128.09,118.29,116.07,114.45,104.01,52.85,50.88,27.45,20.31,20.28,20.07.HRMS(ESI):m/z(M+H)+calcd for C36H41N2O10661.2761,found 661.2756.
实施例2
3,3′-{[(1,1′,6,6′-四羟基-5,5′-二异丙基-3,3′-二甲基-7,7′-二氧-[2,2′-联二萘]-8,8′(7H,7H′)-二基亚基)]双(甲基亚基)双(脲二基)}二丙酸二甲酯(LYZ-2)的制备
取β-丙氨酸甲酯盐酸盐(126mg，0.9mmol，3.0eq)置于10mL单口圆底烧瓶中，加入3mL乙醇，搅拌下加入三乙胺(182mg，1.8mmol，6.0eq)，继续搅拌30min后再加入醋酸棉酚(172mg，0.3mmol，1.0eq)进行反应。TCL监测反应进行，原料反应完全后，静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得黄棕色固体178mg，产率为87％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.37(s,1H),9.66(s,1H),7.99(brs,1H),7.58(s,1H),5.61(s,1H),3.82-3.73(m,3H),3.71(s,3H),2.72(t,J＝7.6Hz,2H),2.10(s,3H),1.57-1.47(m,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.03,171.20,163.13,148.99,147.11,131.93,129.03,127.54,118.20,115.80,114.62,103.32,52.21,46.18,34.90,27.42,20.36,20.31,20.07.HRMS(ESI):m/z(M+H)+calcd for C38H45N2O10689.3074,found 689.3069.
实施例3
(1)4,4′-{[(1,1′,6,6′-四羟基-5,5′-二异丙基-3,3′-二甲基-7,7′-二氧-[2,2′-联二萘]-8,8′(7H,7H′)-二基亚基)]双(甲基亚基)双(脲二基)}二丁酸二甲酯(LYZ-3)的制备
取γ-氨基丁酸甲酯盐酸盐(138mg，0.9mmol，3.0eq)置于10mL单口圆底烧瓶中，加入3mL乙醇，搅拌下加入三乙胺(182mg，1.8mmol，6.0eq)，继续搅拌30min后再加入醋酸棉酚(172mg，0.3mmol，1.0eq)进行反应。TCL监测反应进行，原料反应完全后，静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得黄棕色固体166mg，产率为78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.34(s,1H),9.63(s,1H),7.97(brs,1H),7.59(s,1H),5.62(s,1H),3.7-3.78(m,1H),3.65(s,3H),3.55(t,J＝6.8Hz,2H),2.43(t,J＝7.2Hz,2H),2.11(s,3H),2.07-1.99(m,2H),1.53(dd,J＝6.8,4.4Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.83,172.78,163.04,148.95,147.10,131.88,128.98,127.48,118.26,118.20,115.77,114.62,103.26,51.82,49.74,30.65,27.43,25.84,20.37,20.33,20.06.HRMS(ESI):m/z(M+H)+calcd for C38H49N2O6717.3387,found 717.3381.
以拆分的棉酚(参考文献：Jiang,H.X.；Cao,X.X.；Huang,H.；Jiang,B.；Tetrahedron:Asymmetry 2007,18,2437-2441)为原料，制备(+)-LYZ-3和(-)-LYZ-3。
(2)(+)-LYZ-3的制备
取γ-氨基丁酸甲酯盐酸盐(92mg，0.6mmol，4.0eq)置于10mL单口圆底烧瓶中，加入2mL乙醇，搅拌下加入三乙胺(122mg，1.2mmol，8.0eq)，继续搅拌30min后再加入(+)-棉酚(78mg，0.15mmol，1.0eq)进行反应。TCL监测反应进行，原料反应完全后，静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得黄棕色固体37mg，产率为35％。
(c 0.24,CHCl3),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.35(s,1H),9.63(d,J＝10.0,1H),7.97(s,1H),7.59(s,1H),5.59(s,1H),3.77-3.70(m,1H),3.65(s,3H),3.60-3.50(m,2H),2.43(t,J＝7.2,2H),2.11(s,3H),2.07-2.00(m,2H),1.53(dd,J＝6.8,4.4,6H).
(3)(-)-LYZ-3的制备
取γ-氨基丁酸甲酯盐酸盐(92mg，0.6mmol，4.0eq)置于10mL单口圆底烧瓶中，加入2mL乙醇，搅拌下加入三乙胺(122mg，1.2mmol，8.0eq)，继续搅拌30min后再加入(+)-棉酚(78mg，0.15mmol，1.0eq)进行反应。TCL监测反应进行，原料反应完全后，静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得黄棕色固体46mg，产率为44％。
(c 0.24,CHCl3),1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.35(s,1H),9.63(d,J＝10.0,1H),7.97(s,1H),7.59(s,1H),5.60(s,1H),3.78-3.73(m,1H),3.65(s,3H),3.62-3.51(m,2H),2.43(t,J＝7.2,2H),2.11(s,3H),2.09-2.01(m,2H),1.53(dd,J＝6.8,4.4,6H).
实施例4
5,5′-{[(1,1′,6,6′-四羟基-5,5′-二异丙基-3,3′-二甲基-7,7′-二氧-[2,2′-联二萘]-8,8′(7H,7H′)-二基亚基)]双(甲基亚基)双(脲二基)}二戊酸二甲酯(LYZ-4)的制备
取5-氨基戊酸甲酯盐酸盐(151mg，0.9mmol，3.0eq)置于10mL单口圆底烧瓶中，加入3mL乙醇，搅拌下加入三乙胺(182mg，1.8mmol，6.0eq)，继续搅拌30min后再加入醋酸棉酚(172mg，0.3mmol，1.0eq)进行反应。TCL监测反应进行，原料反应完全后，静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得黄棕色固体197mg，产率为89％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.32(s,1H),9.63(s,1H),7.59(s,1H),5.66(s,1H),3.77-3.68(m,1H),3.64(s,3H),3.53-3.43(s,2H),2.38-2.30(m,2H),2.11(s,3H),1.79-1.66(m,4H),1.52(dd,J＝6.0,3.2Hz,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.45,172.53,162.97,148.96,147.13,131.83,128.90,127.39,118.15,115.80,114.68,103.18,51.68,50.45,33.35,30.04,27.43,21.87,20.39,20.34,20.10.HRMS(ESI):m/z(M+H)+calcd forC42H53N2O10745.3700,found 745.3695.
实施例5
6,6′-{[(1,1′,6,6′-四羟基-5,5′-二异丙基-3,3′-二甲基-7,7′-二氧-[2,2′-联二萘]-8,8′(7H,7H′)-二基亚基)]双(甲基亚基)双(脲二基)}二己酸二甲酯(LYZ-5)的制备
取6-氨基己酸甲酯盐酸盐(163mg，0.9mmol，3.0eq)置于10mL单口圆底烧瓶中，加入3mL乙醇，搅拌下加入三乙胺(182mg，1.8mmol，6.0eq)，继续搅拌30min后再加入醋酸棉酚(172mg，0.3mmol，1.0eq)进行反应。TCL监测反应进行，原料反应完全后，静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得黄棕色固体202mg，产率为88％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.32(s,1H),9.63(s,1H),7.59(s,1H),5.62(s,1H),3.76-3.67(m,1H),3.64(s,3H),3.48(t,J＝6.4Hz,2H),2.30(t,J＝7.2Hz,2H),2.11(s,3H),1.74-1.60(m,4H),1.55-1.49(m,6H),1.47-1.38(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ173.85,172.47,162.98,148.94,147.14,131.78,128.88,127.32,118.15,115.73,114.68,103.11,51.58,50.53,33.73,30.28,27.42,26.03,24.37,20.39,20.34,20.09.HRMS(ESI):m/z(M+H)+calcd for C44H57N2O10773.4013,found 773.4008.
实施例6
7,7′-{[(1,1′,6,6′-四羟基-5,5′-二异丙基-3,3′-二甲基-7,7′-二氧-[2,2′-联二萘]-8,8′(7H,7H′)-二基亚基)]双(甲基亚基)双(脲二基)}二庚酸二甲酯(LYZ-6)的制备
取7-氨基庚酸甲酯盐酸盐(176mg，0.9mmol，3.0eq)置于10mL单口圆底烧瓶中，加入3mL乙醇，搅拌下加入三乙胺(182mg，1.8mmol，6.0eq)，继续搅拌30min后再加入醋酸棉酚(172mg，0.3mmol，1.0eq)进行反应。TCL监测反应进行，原料反应完全后，静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得黄棕色固体169mg，产率为71％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.31(s,1H),9.64(s,1H),7.59(s,1H),5.67(s,1H),3.79-3.69(m,1H),3.61(s,3H),3.51-3.40(m,2H),2.28(t,J＝6.8Hz,2H),2.11(s,3H),1.77-1.67(m,2H),1.66-1.57(m,2H),1.56-1.48(m,6H),1.46-1.29(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ174.05,172.39,163.01,148.98,147.15,131.77,128.86,127.29,118.10,115.79,114.72,103.12,51.50,50.65,33.84,30.36,28.56,27.42,26.19,24.64,20.39,20.34,20.09.HRMS(ESI):m/z(M+H)+calcd for C46H61N2O10801.4326,found801.4321.
实施例7
2,2′-{[(1,1′,6,6′-四羟基-5,5′-二异丙基-3,3′-二甲基-7,7′-二氧-[2,2′-联二萘]-8,8′(7H,7H′)-二基亚基)]双(甲基亚基)双(脲二基)}二乙酸(LYZ-7)的制备
取醋酸棉酚(172mg，0.3mmol，1.0eq)置于10mL单口圆底烧瓶中，加入2mL乙醇，搅拌下再加入甘氨酸(68mg，0.9mmol，3.0eq)进行反应。TCL监测反应进行，原料反应完全后，静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得黄色固体118mg，产率为63％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.13(brs,1H),9.66(d,J＝9.6Hz,1H),8.44(brs,1H),7.86(brs,1H),7.44(s,1H),4.38(s,2H),3.73-3.66(m,1H),1.93(s,3H),1.44(dd,J＝6.8,5.6Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.36,171.34,163.68,150.60,147.21,132.29,127.95,127.61,121.11,117.50,116.69,104.48,51.62,27.44,21.99,21.25,21.22,21.12.HRMS(ESI):m/z(M+H)+calcd for C34H37N2O10633.2448,found 633.2443.
实施例8
3,3′-{[(1,1′,6,6′-四羟基-5,5′-二异丙基-3,3′-二甲基-7,7′-二氧-[2,2′-联二萘]-8,8′(7H,7H′)-二基亚基)]双(甲基亚基)双(脲二基)}二丙酸(LYZ-8)的制备
取醋酸棉酚(172mg，0.3mmol，1.0eq)置于10mL单口圆底烧瓶中，加入2mL乙醇，搅拌下再加入β-丙氨酸(80mg，0.9mmol，3.0eq)进行反应。TCL监测反应进行，原料反应完全后，静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得黄色固体196mg，产率为68％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.16(brs,1H),9.76(d,J＝7.6Hz,1H),8.41(brs,1H),7.44(s,1H),3.72-3.64(m,3H),2.65(t,J＝6.0Hz,2H),1.93(s,3H),1.47-1.38(m,6H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ172.49,171.88,149.61,146.25,138.31,131.14,126.84,126.38,120.15,115.85,109.50,103.05,46.28,34.78,26.46,20.30,20.27,20.19.HRMS(ESI):m/z(M+H)+calcd for C36H41N2O10661.2761,found 661.2756.
实施例9
4,4′-{[(1,1′,6,6′-四羟基-5,5′-二异丙基-3,3′-二甲基-7,7′-二氧-[2,2′-联二萘]-8,8′(7H,7H′)-二基亚基)]双(甲基亚基)双(脲二基)}二丁酸(LYZ-9)的制备
取醋酸棉酚(172mg，0.3mmol，1.0eq)置于10mL单口圆底烧瓶中，加入2mL乙醇，搅拌下再加入γ-氨基丁酸(93mg，0.9mmol，3.0eq)进行反应。TCL监测反应进行，原料反应完全后，静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得黄色固体143mg，产率为70％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.27(brs,1H),9.78(s,1H),8.43(brs,1H),7.44(s,1H),3.74-3.67(m,1H),3.60-3.48(m,2H),2.29(t,J＝7.2Hz,2H),1.94(s,3H),1.90-1.81(m,2H),1.44(dd,J＝6.8,6.0Hz,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.86,171.69,162.45,149.81,146.19,131.16,126.75,126.44,120.41,115.93,103.18,49.16,30.66,25.69,20.31,20.28,20.22.HRMS(ESI):m/z(M+H)+calcd for C38H45N2O10689.3074,found689.3069.
实施例10
5,5′-{[(1,1′,6,6′-四羟基-5,5′-二异丙基-3,3′-二甲基-7,7′-二氧-[2,2′-联二萘]-8,8′(7H,7H′)-二基亚基)]双(甲基亚基)双(脲二基)}二戊酸(LYZ-10)的制备
取醋酸棉酚(172mg，0.3mmol，1.0eq)置于10mL单口圆底烧瓶中，加入2mL乙醇，搅拌下再加入5-氨基戊酸(105mg，0.9mmol，3.0eq)进行反应。TCL监测反应进行，原料反应完全后，静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得黄色固体162mg，产率为76％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.32(s,1H),12.07(brs,1H),9.76(d,J＝10.8Hz,1H),8.42(brs,1H),7.85(s,1H),7.45(s,1H),3.74-3.67(m,1H),3.55-3.48(m,2H),2.27(t,J＝7.2Hz,2H),1.93(s,3H),1.69-1.52(m,4H),1.48-1.38(m,6H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.21,171.62,162.44,149.58,146.25,131.12,126.80,126.36,120.09,115.84,103.09,49.58,33.05,29.50,26.46,21.51,20.32,20.29,20.20.HRMS(ESI):m/z(M+H)+calcd forC40H49N2O10717.3387,found 717.3382.
实施例11
6,6′-{[(1,1′,6,6′-四羟基-5,5′-二异丙基-3,3′-二甲基-7,7′-二氧-[2,2′-联二萘]-8,8′(7H,7H′)-二基亚基)]双(甲基亚基)双(脲二基)}二己酸(LYZ-11)的制备
取醋酸棉酚(172mg，0.3mmol，1.0eq)置于10mL单口圆底烧瓶中，加入2mL乙醇，搅拌下再加入6-氨基己酸(118mg，0.9mmol，3.0eq)进行反应。TCL监测反应进行，原料反应完全后，静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得黄色固体188mg，产率为85％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.27(brs,1H),9.83(s,1H),8.40(brs,1H),7.42(s,1H),3.76-3.64(m,1H),3.59-3.41(m,2H),2.24-2.12(m,2H),1.93(s,3H),1.68-1.59(m,2H),1.56-1.49(m,2H),1.47-1.37(m,6H),1.37-1.27(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.56,171.53,162.50,150.04,146.13,131.03,126.60,126.33,120.98,116.18,113.81,103.16,49.62,33.74,29.77,25.47,24.09,20.32,20.30,20.24.HRMS(ESI):m/z(M+H)+calcd for C42H53N2O10745.3700,found 745.3695.
实施例12
7,7′-{[(1,1′,6,6′-四羟基-5,5′-二异丙基-3,3′-二甲基-7,7′-二氧-[2,2′-联二萘]-8,8′(7H,7H′)-二基亚基)]双(甲基亚基)双(脲二基)}二庚酸(LYZ-12)的制备
取醋酸棉酚(172mg，0.3mmol，1.0eq)置于10mL单口圆底烧瓶中，加入2mL乙醇，搅拌下再加入7-氨基庚酸(131mg，0.9mmol，3.0eq)进行反应。TCL监测反应进行，原料反应完全后，静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得黄棕色固体181mg，产率为79％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.31(s,1H),11.96(brs,1H),9.77(d,J＝9.6,1H),8.43(brs,1H),7.85(brs,1H),7.45(s,1H),3.78-3.65(m,1H),3.57-3.47(m,2H),2.18(t,J＝7.2Hz,2H),1.93(s,3H),1.68-1.58(m,2H),1.53-1.47(m,2H),1.47-1.41(m,6H),1.38-1.26(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ174.42,171.58,149.57,146.26,131.11,126.79,126.31,120.06,115.85,103.06,49.76,33.50,29.85,28.04,26.45,25.70,24.31,20.32,20.29,20.19.HRMS(ESI):m/z(M+H)+calcd for C44H57N2O10773.4013,found 773.4008.
实施例13
6,6′-{[(1,1′,6,6′-四羟基-5,5′-二异丙基-3,3′-二甲基-7,7′-二氧-[2,2′-联二萘]-8,8′(7H,7H′)-二基亚基)]双(甲基亚基)双(脲二基)}双(N-苄基己酰胺)(LYZ-13)的制备
取醋酸棉酚(172mg，0.3mmol，1.0eq)置于10mL单口圆底烧瓶中，加入2mL乙醇，搅拌下再加入6-氨基-N-苄基己酰胺(231mg，0.9mmol，3.0eq)进行反应。TCL监测反应进行，原料反应完全后，静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗3次，得黄色固体180mg，产率为66％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.28(s,1H),9.63(d,J＝8.8,1H),7.97(s,1H),7.59(s,1H),7.33-7.27(m,2H),7.25-7.16(m,3H),5.99-5.85(m,1H),5.76(s,1H),4.33(d,J＝5.6Hz,2H),3.79-3.66(m,1H),3.54-3.42(m,2H),2.17(t,J＝7.2Hz,2H),2.11(s,3H),1.74-1.67(m,4H),1.55-1.48(m,6H),1.46-1.37(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ172.48,172.42,163.07,149.00,147.08,138.24,131.84,128.81,128.69,127.78,127.50,127.39,115.99,114.75,103.14,50.43,43.54,36.27,30.16,27.42,26.09,25.03,20.40,20.35,20.12.HRMS(ESI):m/z C56H67N4O8(M+H)+calcd for 923.4959,found 923.4953.
实施例14棉酚希夫碱衍生物体外抗肿瘤细胞系活性(MTT测试)
收集对数期细胞铺板(96孔平底板)将待测肿瘤细胞调密度至1000-10000孔(边缘孔用无菌PBS填充)，待测肿瘤细胞分别选人前列腺癌细胞DU-145、人乳腺癌细胞MCF-7、人大肠癌细胞HCT-116、鼠大肠癌细胞CT-26。5％CO237℃孵育至细胞单层铺满孔底。加入浓度梯度的化合物，一般5-7个梯度，每孔100μL，设3-5个复孔。3.5％CO237℃孵育48小时。每孔加入20μL MTT溶液(5mg/mL，即0.5％MTT)，继续培养4h。先离心后弃去培养液用PBS 冲2-3遍后，再加入含MTT的培养液。终止培养，吸去孔内培养液。加入150μL二甲基亚砜，置摇床上低速振荡10min，使结晶物充分溶解。在酶联免疫检测仪490nm处测量各孔的吸光值。肿瘤细胞抑制率(％)＝[1-(加化合物细胞OD值/对照细胞OD值)]×100。以化合物浓度为横坐标，细胞抑制率为纵坐标作图，然后得到50％抑制率时候的化合物浓度，就是IC50，计算结果如表1所示。
表1.本发明化合物对肿瘤细胞50％抑制率的浓度
a：IC50值为三次实验结果的平均值。
b：“-”无取代基。
实施例15棉酚希夫碱衍生物体外抗NCI60肿瘤细胞系活性
NCI体外筛选系统由60种不同的人体肿瘤细胞株组成，测定每个受试化合物在一定浓度范围抑制各种肿瘤细胞生长的能力或细胞毒性的程度。其筛选过程分为两个阶段，首先对化合物进行60种细胞株的单剂量(10μM)筛选，然后根据单剂量的筛选结果来判断是否选择进行五剂量筛选并给出半数增长抑制率(GI50)。
后者将所有60种肿瘤细胞株细胞接种在96孔细胞培养板上，将受试化合物10倍梯度稀释，一般最高浓度采用10μmol。每个化合物测试5种不同浓度。不同浓度的样品加入细胞悬液后培育48小时，此后用细胞染色法测定细胞的生长曲线，用sulforhodamine(SRB)染色，再测定吸光度用以估计活细胞数目。根据比色结果做出60条剂量——抑制率曲线，最后计算出化合物的50％生长抑制浓度(GI50)、100％生长抑制浓度(TGI)以及50％细胞死亡浓度(LC50)，部分化合物的GI50、TGI和LC50见表。
表1.本发明优选化合物对NCI60的50％生长抑制浓度(GI50)
NDα：未测试
表2.本发明优选化合物对NCI60的100％生长抑制浓度(TGI)
NDα：未测试
表3.本发明优选化合物对NCI60的50％细胞死亡浓度(LC50)
NDα：未测试
体外癌细胞抗增殖活性测试结果表明：本发明的棉酚希夫碱衍生物对所测试的癌细胞均有抑制活性。进一步NCI60测试结果表明优选的棉酚希夫碱衍生物的抑制效果更为明显，其中LYZ-3最好，对所有的癌细胞的抑制活性GI50值介于0.1～2.0μM之间，对肺癌、白血病、结肠癌、前列腺癌的抑制作用较为明显，优于目前报道的棉酚希夫碱衍生物及(-)-棉酚。
实施例15棉酚希夫碱衍生物对Bcl-2和Mcl-1蛋白的抑制作用、相对结合力测试
在测试缓冲液(1×PBS)中加入40nM靶蛋白(靶蛋白通过大肠杆菌表达纯化得到，参考文献：2010,Journal of Molecular Biology,398,5,747–762)和不同浓度的待测化合物(0.1 μM，0.2μM，1μM，5μM，10μΜ)，混匀后室温避光孵育30min。再加入5nM FAM-Bid-BH3多肽(5-FAM-EDIIRNIARHLAQVGDSMDR，上海HD Biosenceces合成)，使各溶液的总体积均为200μL，混匀后室温避光孵育20min。将上述溶液及校正溶液(1nM荧光黄，10mM NaOH)各取60μL转移至黑色384孔板中(平行三组)，立即在酶标仪上进行荧光偏振的检测，以485nm为激发波长，535nm为发射波长，将校正溶液的荧光偏振值定为20mP，极化值测定结果取平均值。用GraphPad Prism软件处理数据和做图，得出化合物的IC50值。根据测量中所使用的蛋白总浓度、荧光多肽的总浓度、蛋白-多肽复合物的解离常数以及检测化合物的IC50值，使用下列文献中的计算方法得出化合物的竞争性抑制常数Ki(Nikolovska-Coleska,Z.；etal.Development and optimization ofa binding assay for the XIAP BIR3domainusing fluorescence polarization.AnalBiochem.2004，332，261-273)。优选化合物的IC50和Ki值见表4。
表4.本发明优选化合物对Bcl-2和Mcl-1蛋白抑制作用以及相对结合力测试结果
对蛋白的相对结合力测试表明该系列化合物对Bcl-2和Mcl-1都有着良好的结合力，化合物LYZ-1(Ki＝5nM)、LYZ-2(Ki＝90nM)对Bcl-2的结合力明显优于报道的(-)-棉酚((-)-棉酚对Bcl-2和Mcl-1结合力Ki分别为320nM和180nM，参考文献：Bruncko,M.；Oost,T.K.；Belli,B.A.；Ding,H.；Joseph,M.K.；Kunzer,A.；Martineau,D.；mMcClellan,W.J.；Mitten,M.；Shoemaker A.R.；Song,X.；Wang,X.；Wendt,M.D.；Zhang,H.；Fesik.S.W.；Rosenberg,S.H.；Elmore,S.W.；J.Med.Chem.2007,50,641-662)。化合物LYZ-4(Ki＝139nM)对Mcl-1的结合力优于(-)-棉酚。对蛋白的抑制作用表明本发明中活性较好的化合物LYZ-1、2、3、4、5对Bcl-2蛋白的抑制作用较好，均优于对照棉酚；对Mcl-1的抑制作用一般。此外，拆分后的单一异构体(+)-LYZ-3和(-)-LYZ-3对Bcl-2蛋白的影响较大，对Mcl-1几乎无影响。
以上数据表明，本发明化合物可用于制备抗癌药物。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种棉酚希夫碱衍生物，其特征在于：结构如式Ⅰ所示：
其中，R为n＝2～5。
2.权利要求1所述的棉酚希夫碱衍生物的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：将式1所示非天然氨基酸盐酸盐溶于乙醇中，搅拌下加入三乙胺，加入三乙胺后继续搅拌20～50min，再加入醋酸棉酚进行反应；反应结束后，静置，析出固体，抽滤，滤渣用乙醇洗，所得滤渣即为棉酚希夫碱衍生物；
3.权利要求1所述的棉酚希夫碱衍生物在制备抗癌药物中的应用。
4.一种抗癌药物，其特征在于：包含权利要求1所述的棉酚希夫碱衍生物。
5.根据权利要求4所述的抗癌药物，其特征在于：还包含一种或多种所述棉酚希夫碱衍生物药学上可接受的载体或赋形剂。
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