CN113072484B - 含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用。所述化合物具有通式I所示的结构。本发明还涉及含有式I结构化合物的药物组合物。活性筛选实验显示本发明化合物具有很好的抗HBV活性，因此本发明还提供上述化合物在制备抗乙肝药物中的应用。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一种含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)是一种嗜肝DNA病毒，长期感染会引发慢性乙型肝炎、肝代谢失常、肝硬化和肝癌等疾病。根据世界卫生组织(World HealthOrganization，WHO)的相关统计，全球大概有2.6亿慢性乙肝患者，每年死于HBV感染及相关肝脏疾病者约100万例。而目前临床应用的抗乙肝病毒药物主要有免疫调节剂和核苷类药物只能缓解、控制病情，无法彻底治愈HBV感染。因此，立足于自主创新，研发具有自主知识产权的新结构、新机制的HBV抑制剂非常必要。
HBV衣壳蛋白在病毒生命周期的多个关键步骤中发挥重要作用,包括前基因组RNA(pregenomic RNA，pgRNA)逆转录、自由环状DNA(relaxed circular DNA，rcDNA)的合成和成熟病毒颗粒的形成过程。衣壳蛋白抑制剂可以感染衣壳蛋白正常的组装过程从而抑制HBV的复制，与已上市的核苷类HBV抑制剂有着不同的作用机制，可以与核苷类药物联用发挥协同抗病毒作用，具有良好的发展前景,是目前研究最多的非核苷类小分子抑制剂。
HBV衣壳蛋白抑制剂NVR 3-778，在细胞水平显示出良好的抗病毒活性，大鼠体内药代动力学性质较好，口服生物利用度达84.6％。临床试验表明NVR 3-778对于健康志愿者和HBV感染者显示出良好的耐受性和安全性，和干扰素类联用具有协同抗HBV效果。但是较差的水溶性以及较低的选择指数可能限制其临床应用，因此，通过合理的结构修饰得到水溶性好、安全高效的衣壳蛋白抑制剂NVR 3-778衍生物具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物及其制备方法，本发明还提供了该类化合物作为HBV抑制剂的活性结果和应用。
本发明的技术方案如下：
一、含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物
本发明的含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类衍生物，具有如下通式Ⅰ所示的结构：
其中，
R为H、CH3、CH2CH3、Ph、CH(CH3)2、CH2CH2N(CH3)2、CH2CH2N(C2H5)2；
根据本发明优选的，含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类，是下列之一：
2、含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物的制备方法
含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物的制备方法，步骤包括：在4-二甲氨基吡啶(DMAP)的催化作用下，NVR 3-778与丁二酸酐在二氯甲烷中反应得到化合物1。
合成路线如下：
试剂及条件:(i)丁二酸酐，4-二甲氨基吡啶，NVR 3-778，室温。
3、含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物的抗HBV活性及应用
本发明公开了含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物的抗HBV活性筛选结果及其作为抗乙肝病毒抑制剂的首次应用。通过实验证明本发明所提供含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物的可作为HBV衣壳蛋白抑制剂用于制备抗乙肝药物。本发明还提供上述化合物在制备抗乙肝病毒药物中的应用。本发明还提供了上述化合物的水溶性测试结果、初步的药代动力学测试结果。
目标化合物的抗HBV的活性和毒性实验
含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物在1μM浓度下抑制HBV复制活性、细胞毒性表1所示。在1μM浓度下，化合物1对HBV复制的抑制率为88.7％，与NVR 3-778抑制率(82.9％)相近；同时两个化合物在1μM浓度下均没有细胞毒性。说明化合物1与NVR 3-778具有相似的抗病毒活性。
目标化合物的水溶性测试
含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物的水溶性测试结果如表2所示，化合物1在不同pH下的溶解度分别为：695μg/mL(pH＝2.0)、7500μg/mL(pH＝7.0)、4416μg/mL(pH＝7.4)，远远超过NVR 3-778的溶解度：3.82μg/mL(pH＝2.0)、24.02μg/mL(pH＝7.0)、4.84μg/mL(pH＝7.4)。
目标化合物的初步的药代动力学测试
含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物的药代动力学测试结果如表4所示。实验组大鼠口服给药10mg/kg的化合物1，检测大鼠血浆中化合物1以及NVR 3-778的血药浓度；对照组大鼠口服给药10mg/kg的NVR 3-778，检测大鼠血浆中NVR 3-778的血药浓度。大鼠体内的化合物1在2h内迅速转化为NVR 3-778，NVR 3-778的血药浓度迅速上升，并在1h时达到峰值。相较于对照组，我们可以观察到口服化合物1可以提高大鼠体内NVR 3-778的半衰期。由于给药摩尔剂量的不同(化合物1：18.8nmol/kg；NVR 3-778：23.1nmol/kg)，实验组检测到的NVR 3-778的药-时曲线下面积较对照组偏低，换算为等摩尔剂量时两者应有相似的生物利用度。
因此，本发明所提供的含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物可作为HBV抑制剂用于制备抗乙肝药物。
一种抗HBV的药物组合物，含有上述的含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物及其药学上可接受的盐与药用辅料，制成不同剂型的药物。
具体实施方式
通过下述实施例有助于理解本发明，但是不能限制本发明的内容。
实施例1：4-((1-((2-氟-5-((3,4,5-三氟丙基)氨基甲酸基)苯基)磺酰)哌啶-4-基)氧基)-4-恶丁烷酸(化合物1)的制备
将NVR 3-778(2.01mmol，0.87g)、三乙胺(4.02mmol，0.56mL)、4-二甲氨基吡啶(4.02mmol，0.49g)以及丁二酸酐(12.07mmol，1.20g)加入到15mL的无水二氯甲烷中，室温搅拌10h。待反应完毕，向反应液中加入1N盐酸溶液20mL淬灭反应，二氯甲烷萃取(3×10mL)；合并有机层，加饱和氯化钠溶液洗涤(3×30mL)，有机相用无水硫酸钠干燥；过滤，减压蒸干溶剂；硅胶柱色谱分离到4-((1-((2-氟-5-((3,4,5-三氟丙基)氨基甲酸基)苯基)磺酰)哌啶-4-基)氧基)-4-噁丁烷酸(I-4)的纯品0.47g，白色固体，产率43.9％，mp：138-140℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.22(s,1H,COOH),10.83(s,1H,NH),8.34(ddd,J＝15.8,7.6,3.3Hz,2H,PhH),7.84–7.63(m,3H,PhH),4.81(tt,J＝7.7,3.7Hz,1H,CH),3.31(d,J＝4.6Hz,2H,CH2),3.15(ddd,J＝12.1,7.8,3.5Hz,2H,CH2),2.44(tt,J＝6.5,3.3Hz,4H,CH2×2),1.88(ddt,J＝11.5,7.2,3.7Hz,2H,CH2),1.61(ddq,J＝12.0,7.9,3.8Hz,2H,CH2).13CNMR(100MHz,DMSO-d6)δ173.85,171.79,164.01,160.64(d,1JCF＝259.7Hz),150.43(ddd,1JCF＝243.6Hz,2JCF＝9.9Hz,3JCF＝5.2Hz,C×2),136.23(dtd,1JCF＝136.4Hz,2JCF＝12.1Hz,3JCF＝4.2Hz),135.88(d,3JCF＝9.7Hz),131.39(d,3JCF＝3.3Hz),130.93(C×2),125.78(d,2JCF＝15.7Hz),118.62(d,2JCF＝23.0Hz),105.34(d,2JCF＝24.4Hz,C×2),68.28,51.83,43.04,30.18,29.44,29.14,28.98.EI-MS:531.3[M-H]-,C22H20F4N2O7S(532.46)。
实施例2：Hep38.7-Tet细胞中目标化合物的体外抗HBV活性测试实验
测试原理
HBV复制抑制实验：Hep38.7-Tet是HBV感染的肝癌细胞系，能够在一定时间内稳定分泌HBV DNA片段，被广泛应用于抗HBV药物的筛选。候选抗HBV药物加入培养基与该细胞系共同培养后，收集所得细胞培养上清液，其中DNA片段的数量由于药物的效力而发生变化。因此，可通过荧光定量PCR检测细胞培养上清中DNA片段的数量。
细胞毒性测试：MTT全称为溴化-3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基四唑氮(商品名：噻唑蓝)，可用于检测细胞的存活和生长。检测原理为：MTT可以与活的细胞内琥珀酸脱氢酶结合还原为水不溶性的蓝紫色结晶甲瓒沉积在细胞中，而死细胞并无此功能。二甲基亚砜可以溶解细胞中的甲瓒，用酶标仪检测其在590nm下的吸光度(A)值可以间接的反映活细胞的数量。
测试材料和方法
(1)Hep38.7-Tet细胞：由日本国立传染病研究所提供。
(2)MTT：购自美国Sigma公司。
(3)样品处理：样品临用前溶于DMSO配成适当浓度，并用双蒸水稀释到1μM浓度。
(4)阳性对照：NVR 3-778。
(5)测试方法：样品稀释后加入到Hep38.7-Tet细胞悬浊液中，一段时间后通过实时荧光定量PCR检测培养上清液中HBV DNA的含量。
引物：5′-AAGGTAGGAGCTGGAGCATTCG-3′、5′-AGGCGGATTTGCTGGCAAAG-3′
探针：5′-FAM-AGCCCTCAGGCTCAGGGCATAC-TAMRA-3′，
(6)MTT比色法：加入样品溶液培养一段时间后，向每孔加入MTT溶液(5mg/mL)20μL，继续培养若干小时后，弃染色液，并向每孔加入150μL DMSO，充分混合，用酶标仪中测定590nm下的吸光度值。
表1化合物1和NVR 3-788在1μM浓度下抑制HBV复制活性以及细胞毒性
在1μM浓度下，化合物1对HBV复制的抑制率为88.7％，与NVR 3-778抑制率(82.9％)相近；同时两个化合物在1μM浓度下均没有细胞毒性。说明化合物1与NVR 3-778具有相似的抗病毒活性，验证了设计的合理性。
实施例3：目标化合物的水溶性测试实验
实验原理
先配制标准品的DMSO饱和溶液，再用易溶的流动相梯度稀释，配制5个不同浓度的标准品溶液，通过高效液相色谱法以不同浓度下标准品的峰面积-标准品浓度建立化合物的标准曲线；将一定量化合物的饱和溶液加到不同缓冲液中，进样后测定峰面积，代入标准曲线计算其在不同缓冲溶液中的溶解度。
实验材料
高效液相色谱仪(岛津LC-20AT HPLC CUV系统)、超声波清洗器(购自昆山市超声仪器有限公司)、漩涡混合器(购自北京北方同正生物技术发展有限公司)、微量移液枪(购于德国Eppendorf公司)、纯净水、色谱甲醇(国药)、pH为2.0、7.0、7.4的磷酸盐缓冲液、待测化合物1和对照NVR 3-778等。
实验方法
(1)流动相预处理。实验开始前将所用的流动相(色谱甲醇和蒸馏水)微开瓶盖，超声除气约3h。
(2)预测待测化合物的溶解度。用DMSO溶解待测化合物，配成10mg/mL的母液。取10μL母液加到1mL纯净水中，在漩涡混合器上充分振荡，平衡后肉眼观察溶液中是否有悬浮物。如有，说明已饱和，可进行后续操作；若无，则应继续增大母液的浓度。
(3)标准曲线的制作。将步骤(2)中的母液在EP管中等倍稀释成等梯度浓度的标曲溶液，有机膜过滤后进样，测定不同浓度C下的峰面积A，以C和A为横纵坐标建立标准曲线，并计算得到标准曲线方程A＝kc+b。
(4)待测溶液的配制。取10μL步骤(2)中的母液加到不同pH的1mL磷酸盐缓冲液中，充分振荡混匀(30min)，静置备用。
(5)溶解度的测定。至少重复两次测定化合物在磷酸盐缓冲液的吸收峰面积，计算平均值，并代入到标准曲线方程中，计算相应的饱和溶解度。每测定完一个浓度，进样针应先用所用的色谱甲醇洗涤，再用下一个测试浓度溶液洗涤。
通过测定1000、200、40、8.0、1.6μg/mL五个浓度下的峰面积，成功建立了NVR 3-778浓度-峰面积标准曲线，标准曲线方程：A＝35268c+80359，R2＝0.9999；通过测定4000、1000、200、40、8.0μg/mL五个浓度下的峰面积，成功建立了化合物1的浓度-峰面积标准曲线，标准曲线方程：A＝16303c+714762，R2＝0.9990。(备注：由于化合物1在pH＝7.0和pH＝7.4的磷酸盐缓冲液的溶解度已经超过检测器量程，因此将化合物1饱和溶液稀释10倍进行测试)。化合物1在不同pH下的溶解度分别为：695μg/mL(pH＝2.0)、7500μg/mL(pH＝7.0)、4416μg/mL(pH＝7.4)，远远超过NVR 3-778的溶解度：3.82μg/mL(pH＝2.0)、24.02μg/mL(pH＝7.0)、4.84μg/mL(pH＝7.4)。
表2 NVR 3-778和化合物1的溶解度
实施例4：目标化合物的药代动力学测试实验
实验原理
实验组大鼠口服给药10mg/kg的化合物1，检测大鼠血浆中化合物1以及NVR 3-778的血药浓度；对照组大鼠口服给药10mg/kg的NVR 3-778，检测大鼠血浆中NVR 3-778的血药浓度。在不同时间点采集血液，测定给予受试物后大鼠血浆中化合物1和NVR 3-778的浓度，并计算相关药代动力学参数。
实验仪器和材料
LC-MS/MS、雄性SD大鼠10只(SPF级，体重约186～198g，年龄约5～7周龄)、透明饲养盒(笼盒尺寸≥500mm×360mm×200mm)、SPF大鼠生长繁殖饲料(购自北京科澳协力饲料有限公司)、纯净水、DMSO、生理盐水、PEG400。
测试方法
(1)样本及大鼠预处理。称量一定量的化合物1于EP管中，加入计算量的DMSO涡旋溶解，再加入计算量的PEG400，涡旋，最后加入计算量的生理盐水。涡旋制剂使其混匀即得浓度为1.0mg/mL的给药制剂溶液。6只健康的动物随机分成2组，所有动物禁食至少12h后称重，根据最新称量的动物体重计算给药量；给药后4h给予动物饲料。
(2)给药及采样。大鼠灌胃给药10mg/kg后，经颈静脉穿刺采血(采血点：给药前和给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、10h、24h)，每个样品采集约0.2mL全血/只/时间点，肝素钠抗凝，采集后放置冰上，1h之内离心分离血浆(离心条件：8000rpm，5min，8℃)。血浆样本在分析前存放于冷冻冰箱内。试验结束，所有存活动物按照医药科学委员会动物实验职业道德规定处死。
(3)样本的分析。样品采集结束后，采用LC-MS/MS法进行分析[Column:ThermoAccucore C18 column(50×2.1mm,2.6μM)；Mobile Phase A:H2O(0.1％Formic Acid)；Mobile Phase B:CAN；Flow rate:0.55mL/min]；采用药代动力学软件Phoenix 8.0计算AUC0-t、AUC0-∞、MRT0-t和T1/2等参数。
表3.HPLC流动相条件
含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物的药代动力学测试结果如表4所示。实验组大鼠口服给药10mg/kg的化合物1，检测大鼠血浆中化合物1以及NVR 3-778的血药浓度；对照组大鼠口服给药10mg/kg的NVR 3-778，检测大鼠血浆中NVR 3-778的血药浓度。大鼠体内的化合物1在2h内迅速转化为NVR 3-778，NVR 3-778的血药浓度迅速上升，并在1h时达到峰值。相较于对照组，我们可以观察到口服化合物1可以提高大鼠体内NVR 3-778的半衰期。由于给药摩尔剂量的不同(化合物1:18.8nmol/kg；NVR 3-778:23.1nmol/kg)，实验组检测到的NVR 3-778的药-时曲线下面积较对照组偏低，换算为等摩尔剂量时两者应有相似的生物利用度。
表4口服化合物1以及NVR 3-778主要药代动力学参数
Claims (5)
1.含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，具有如下所示的结构：
其中，R为H。
2.如权利要求1所述的含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物，其特征在于所述化合物的药学上可接受的盐是钠盐、盐酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐或柠檬酸盐。
3.如权利要求1所述的含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于步骤包括：在DMAP的催化作用下，NVR 3-778与丁二酸酐在二氯甲烷中反应得到1；
试剂及条件:(i)丁二酸酐，4-二甲氨基吡啶，NVR 3-778，室温。
4.一种如权利要求1所述含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物在制备抗乙型肝炎病毒药物中的应用。
5.一种药物组合物，包含权利要求1所述含有琥珀酸酯的磺胺苯甲酰胺类化合物和一种或多种药学上可接受载体或赋形剂。
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