CN102295618B - 一氧化氮供体型他米巴罗汀衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，公开了一类一氧化氮供体型他米巴罗汀衍生物及其制备方法和用途。更具体的说，本发明提供了结构通式(I)所示的化合物，其中R的定义见本专利的说明书，该类衍生物是由Furoxan型一氧化氮供体与RAR激动剂他米巴罗汀通过各种连接基团以酯键或酰胺键杂合而得到的一类多靶点化合物，适合作为抗肿瘤药物用于治疗各种白血病。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一氧化氮供体型他米巴罗汀衍生物及其制备方法，以及这些化合物的医药用途，特别是作为抗白血病药物的用途。
背景技术
一氧化氮(nitric oxide，NO) 是一种广泛存在于各种生物体内的重要的细胞信使分子，其作为信使分子可自由穿越生物膜而在细胞间传递信息，机体内源性的NO是由分子氧在一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)催化下氧化L-Arg末端的胍基N原子而生成的。NO广泛参与体内众多生理过程的调节，在免疫系统、神经系统以及心血管系统等发挥重要的生物学作用，特别在免疫系统中，NO作为非特异性免疫的关键效应分子发挥极其重要的作用，巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞等免疫细胞在细菌内毒素(LPS)和细胞因子如IFNγ、TNFα、IL-1等的刺激下可大量表达诱导型NOS (iNOS)，iNOS持续催化合成和释放高浓度的NO，高浓度NO具有细胞毒作用，可通过多种机制杀伤肿瘤细胞和病毒、细菌、真菌、原虫等病原微生物，对于机体的肿瘤免疫、微生物免疫和移植免疫等具有重要意义。NO诱导肿瘤细胞凋亡或者坏死是其主要抗肿瘤机制，其在生理条件下可通过与超氧阴离子、分子氧等反应生成活性氮家族(reactive nitrogen species，RNS)，包括NO、过氧亚硝酸根离子(ONOO-)、自由基•OH、•NO2以及N2O3等，各种RNS都可作为NO的抗肿瘤效应分子通过多位点、多种信号途径诱导肿瘤细胞凋亡，主要包括线粒体凋亡途径、P53凋亡途径和死亡受体途径等(Curr Pharm Des 12: 4445-4468，2006)。
NO供体(NO
donors)是指一类在体内经简单酶解或非酶作用释放NO的化合物，其作为NO的贮存形式，可以消除NO本身的各种缺点如难以携带、难以定量、半衰期极短等。Furoxans是一类重要的NO供体，近年来药理研究发现其具有多种重要的生物活性如舒张血管、抗血小板聚集、抗惊厥、抗病毒、抗细菌、抗原虫、细胞毒性和抗白血病活性等(Mini Rev Med Chem 5: 57-71，2005)，因此其越来越多的被应用于药物研究中。Furoxans类化合物在体内的代谢类似于亚硝酸酯，主要与各种硫醇类化合物如蛋白质的半胱氨酸残基等反应降解而释放 NO。Furoxans类化合物的药效团主要是其结构中的1,2,5-噁二唑-2-氧化物部分，其具有生物还原作用，也是NO的潜在来源。
他米巴罗汀（Tamibarotene,
AM80）是2005年在日本上市的选择性维甲酸受体α（RARα）激动剂，临床主要用于治疗各种类型的复发或难治性急性早幼粒细胞白血病(APL) (Gan To Kagaku Ryoho 33:397-401，2006)，与全反式维甲酸（ATRA）相比，其具有较高的疗效和较低的耐药性等优点，但是，他米巴罗汀的毒副作用包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、皮疹、骨痛、维甲酸综合征和致畸胎作用等限制了它的临床使用(Drugs Today 43: 563-568，2007)。另外他米巴罗汀原料药对皮肤的刺激性较大，大量制剂生产时的劳动保护条件要求较高，导致生产成本提高。因此，亟需发展他米巴罗汀的衍生物来提高用药安全性，同时保持或者提高其抗白血病活性。
苯基取代的Furoxans（Phenyl-substituted
Furoxans）和他米巴罗汀（AM80）的化学结构式如下：
多靶点药物(Multitarget
drugs)是当今新药研究的重要趋势，它是指可以同时作用于同一疾病的多个不同生理靶点而发挥协同治疗作用的药物。多靶点药物是基于提高药物疗效和改善药物安全性的总体目标而进行合理药物设计的产物，其通过全面调节疾病相关的多个病理靶点而产生更佳的治疗效果、更少的副作用和更低的耐药性，尤其适用于治疗多病理机制和多基因相关的各种重大疾病，包括白血病及其他恶性肿瘤、心血管疾病、中枢神经系统疾病和代谢性疾病等。其中，采用多靶点药物进行多靶点治疗已经成为治疗包括白血病在内的各种恶性肿瘤的最有效方法之一。
杂合型NO供体药物作为一种多靶点药物已经得到人们越来越多的关注，其主要是通过各种连接基团（linker）将Furoxans等NO供体与已知药物或者药效结构联接而制成，其在体内经代谢作用可以释放NO和其他药物，发挥多靶点的协同治疗作用，其疗效通常优于原药而毒副作用小于原药，另外，其研究开发成本更低而成药效率也更高。目前人们已经发展了NO供体与非甾体抗炎药(NSAIDs)、糖皮质激素、阿尔茨海默症(AD)治疗药、心血管类药物、中枢神经系统药物以及抗肿瘤药物等多种杂合型NO供体药物，但是目前在抗白血病药物与NO供体的杂合型NO供体药物方面的研究报道很少。
本发明基于多靶点药物理论为指导，设计和合成了一系列一氧化氮供体型他米巴罗汀衍生物，其在体内可代谢释放出NO和RARα激动剂AM80，其中AM80作用于RARα受体而诱导白血病细胞的分化和抑制其增殖，而高浓度的NO可激活各种细胞凋亡途径诱导白血病细胞的凋亡，实现多靶点多机制的协同抗白血病作用，从而达到提高药物疗效、降低毒副作用和减少耐药性的目的。
发明内容
本发明首次公开了一类具有抗白血病活性的一氧化氮供体型他米巴罗汀衍生物及其制备方法，本发明还提供上述化合物的用途。
本发明的技术方案如下：
本发明提供的一氧化氮供体型他米巴罗汀衍生物是结构通式(I)所示的化合物:
其中结构通式(I)中R为O、碳原子数为2~6的二元醇残基、对苯二酚残基、间苯二酚残基、氨基酸残基或者下述结构通式(II)的连接基团。
结构通式(II)的连接基团中R1为碳原子数为2~6的二元醇残基、碳原子数为2~6的二元胺残基、乙醇胺残基、对苯二酚残基或者间苯二酚残基。
上文所述的碳原子数为2~6的二元醇残基是指碳原子数为2~6的二元醇脱掉2个羟基氢的剩余部分基团，例如O(CH2)2O、O(CH2)3O、O(CH2)4O、O(CH2)5O、O(CH2)6O、OCH2CCCH2O等，其中优选的二元醇残基是乙二醇残基、丙二醇残基和丁炔二醇残基，特别优选的二元醇残基是乙二醇残基和丁炔二醇残基，最优选的二元醇残基是丁炔二醇残基。
上文所述的碳原子数为2~6的二元胺残基是指碳原子数为2~6的二元胺的2个胺基分别脱掉1个氢的剩余部分基团，例如HN(CH2)2NH、HN(CH2)3NH、HN(CH2)4NH、HN(CH2)5NH、HN(CH2)6NH等，其中优选的二元胺残基是乙二胺残基和己二胺残基，最优选的二元胺残基是乙二胺残基。
上文所述的乙醇胺残基是指乙醇胺的羟基和胺基分别脱掉1个活泼氢后的剩余部分基团，例如O(CH2)2NH、HN(CH2)2O。
上文所述的对苯二酚残基和间苯二酚残基是指对苯二酚或间苯二酚分别脱掉2个酚羟基氢的剩余部分基团，例如p-OPhO、m-OPhO。
上文所述的氨基酸残基是指各种天然氨基酸的一个羧基和其α-胺基分别脱掉1个活泼氢后的剩余部分基团，其结构通式(III)如下：
结构通式(III)的连接基团中R2为各种天然氨基酸的α-侧链基团，例如H、CH3、n-Pr或者Bn等。
本发明的一种优选的实施方案是在上述的结构通式(I)中，其R为氧原子、对苯二酚残基和各种天然氨基酸残基，更优选氧原子、L-甘氨酸残基、L-苯丙氨酸残基和L-缬氨酸残基，特别优选氧原子、L-甘氨酸残基，最优选L-甘氨酸残基。
本发明的另一种优选的实施方案是在上述的结构通式(I)中，其R为结构通式(II)的连接基团，结构通式(II)的连接基团中R1优选乙二胺残基、乙醇胺残基和对苯二酚残基，特别优选乙二胺残基、对苯二酚残基，最优选乙二胺残基。
本发明另一方面提供了上述结构通式(I)所示化合物的制备方法。
本发明中制备目标化合物所需的几个关键中间体的制备方法：以肉桂醇为起始原料，其在氯仿中经过亚硝酸钠和冰醋酸处理转化为NO供体化合物3-羟甲基-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(2)，化合物2在二氯甲烷中于无水吡啶催化下与氯化亚砜进行氯代反应得3-氯甲基-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(3)，化合物3在DMF中于无水碳酸钾和碘化钾催化下与对羟基苯甲酸甲酯反应得3-((4-(甲氧羰基)苯氧基)甲基)-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(4)，化合物4在氢氧化锂催化下于DMF和水的混合溶剂中进行选择性水解得3-((4-羧基苯氧基)甲基)-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(5)。
其具体合成路线如下：
其中Py为吡啶，DMF为二甲基甲酰胺，以下含义类同。
当结构通式(I)所示的化合物中R为氧原子、碳原子数为2~6的二元醇残基、对苯二酚残基、间苯二酚残基时的制备方法：化合物2在THF中于EDCI和DMAP催化下与他米巴罗汀（AM80）室温搅拌反应得4-苯基-3-((4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基氨甲酰基)苯甲酰氧基)甲基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(6)。化合物3在DMF中于无水碳酸钾和碘化钾催化下与各种二元醇、对苯二酚、间苯二酚反应得中间化合物7，中间化合物7在THF中于EDCI和DMAP催化下与AM80室温反应得目标化合物8。
其具体合成路线如下：
其中EDCI为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，DMAP为4-二甲氨基吡啶，THF为四氢呋喃，以下含义类同。
当结构通式(I)所示的化合物中R为氨基酸残基时的制备方法：化合物3在DMF中于无水碳酸铯和碘化钾催化下与各种Boc保护的L-氨基酸进行醚化反应，中间产物在二氯甲烷中用三氟乙酸（TFA）处理除去保护基团得中间化合物9，中间化合物9在THF中于EDCI和HOBt（1-羟基苯并三唑）催化下与AM80进行立体选择性酰化反应得目标化合物10。
其具体合成路线如下：
其中R2为各种天然氨基酸的侧链残基，以下含义类同。
当结构通式(I)所示的化合物中R为结构通式(II)的连接基团时的制备方法：他米巴罗汀（AM80）在THF中于N,N'-羰基二咪唑（CDI）催化下与各种碳原子数为2~6的二元醇、二元胺、乙醇胺、对苯二酚、间苯二酚进行酰化反应得中间产物11，中间产物11在THF中于DCC（二环己基碳二亚胺）和DMAP催化下与NO供体化合物5进行酯化反应得目标化合物12。
其具体合成路线如下：
本发明也提供了上述结构通式(I)所示化合物的应用，尤其是在医药领域作为抗白血病药物方面的应用。
具体实施方式：
下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
实施例 1 ：3-羟甲基-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(2)的制备
肉桂醇(53.7g，0.40mol)和亚硝酸钠(55.2g，0.80mol)加至500mL三氯甲烷中，室温搅拌至肉桂醇溶解完全，然后于1.0h内缓慢滴加冰醋酸(48.0g，0.80mol)，滴加完毕继续于室温下搅拌反应1.0h，抽滤，滤液用蒸馏水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩除去溶剂，得棕黄色油状物，硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯: 石油醚=1: 5)，洗脱液减压浓缩得淡黄色固体(2)
(48.0g，62.4%)，mp
64~66℃。
实施例 2 ：3-氯甲基-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(3)的制备
3-羟甲基-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(2) (38.4g，0.2mol)和无水吡啶(32.2mL，0.4mol)加至600mL无水二氯甲烷中，室温搅拌溶解完全，冰水浴冷却至0~5℃，然后于1.0h内缓慢滴加氯化亚砜(28.4mL，0.4mol)，滴加完毕撤除冰水浴，室温搅拌反应12.0h，剧烈搅拌下将反应液慢慢倾至500mL冰水中，分取有机层，依次用饱和氯化钠溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液和蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩除去溶剂，硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯:石油醚=1:20)，洗脱液减压浓缩得淡黄色油状物，冰箱放置24h固化得淡黄色固体(3) (32.7g，77.6%)，mp
54.0~56.0℃。
实施例 3 ：3-((4-羧基苯氧基)甲基)-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(5)的制备
3-氯甲基-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(3) (10.5g，0.05mol)和对羟基苯甲酸甲酯(7.6g，0.05mol)溶于250mL
DMF中，然后加入无水碳酸钾(27.6g，0.2mol)和碘化钾(8.3g，0.05mol)，室温搅拌反应12h，然后于剧烈搅拌下将反应液倾至1000mL水中析出固体，抽滤，滤饼溶于500mL乙醚中，依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液和蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩除去溶剂，残余物进行硅胶柱色谱分离(乙酸乙酯:石油醚=1:5)，洗脱液减压浓缩，得白色结晶固体(4) (13.6g，83.4%)，mp 97.0~98.0℃。化合物(4) (13.1g，0.04mol)溶于250mL DMF和250mL水中，然后加入一水合氢氧化锂(16.8g，0.4mol)，室温搅拌反应10h，然后于剧烈搅拌下滴加HOAc调pH 3.0~4.0，室温静置6h析出固体完全，抽滤，滤饼水洗至pH中性，抽干得粗品，粗品用甲醇重结晶，即得白色固体(5) (9.1g，72.9%)，mp 196.0~198.0℃(分解); 1HNMR(300MHz，DMSO-d6) δ: 5.302(s，2H，O-CH2)，7.078~7.145(m，2H，Ph-H)，7.579~7.675(m，3H，Ph-H)，7.803~7.835(dd，J1=8.1Hz，J2=1.8Hz，2H，Ph-H)，7.893~7.923(d，J=9.0Hz，2H，Ph-H)，12.770(s，1H，COOH); IR(KBr，cm-1):
2978.88，1674.75，1607.86，1577.55，1509.20，1458.68; HR-MS (ESI-TOF) (m/z): 313.0820
[M+H]+ (calcd for [C16H12N2O5+H]+:
313.0819)｡
实施例 4 ：4-苯基-3-((4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基氨甲酰基)苯甲酰氧基)甲基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(6)的制备
他米巴罗汀（AM80）(1.05g，3mmol)溶于30mL THF中，然后加入EDCI(0.96g，5mmol)和DMAP(0.12g，1mmol)，室温搅拌反应2h，即得活性中间体溶液1；3-羟甲基-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(2) (3mmol)溶于60mL
THF中得溶液2。室温搅拌下将活性中间体溶液1滴加至溶液2中，1h内滴加完毕，然后继续室温搅拌反应6h，TLC监测反应完全，减压浓缩至约25 mL体积，搅拌下加入200
mL蒸馏水，搅拌0.5h后静置5h析出固体完全，抽滤得粗产物，粗产物进行柱色谱分离，柱色谱分离条件: 层析硅胶(固定相，200~300目)，石油醚: 乙酸乙酯=4:1(洗脱剂)，洗脱液减压浓缩得白色固体产物(6)，产率81.5%，mp
194.0~195.0℃; 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ:
1.233(s，6H，2×CH3)，1.244(s，6H，2×CH3)，1.641(s，4H，2×CH2)，5.500(s，2H，O-CH2)，7.275~7.304(d，J=8.7Hz，1H，Ph-H)，7.556~7.672(m，5H，5×Ph-H)，7.848~7.880(m，2H，2×Ph-H)，7.939~8.042(q，J=8.7Hz，4H，4×Ph-H)，10.275(s，1H，NH);
IR(KBr，cm-1): 3250.85，2962.59，2924.84，2861.97，1743.40，1648.54，1600.98，1577.73，1501.44，1460.12; HR-MS (ESI-TOF) (m/z): 526.2327 [M+H]+ (calcd for [C31H31N3O5+H]+:
526.2336)｡
实施例 5 ：3-((4-羟基苯氧基)甲基)-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(7a)的制备
3-氯甲基-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(3) (2.1g，10mmol)和对苯二酚(10mmol)溶于60mL无水DMF中，然后加入无水碳酸钾(4.1g，30mmol)和碘化钾(1.7g，10mmol)，室温搅拌反应5h，TLC监测反应完全，然后于搅拌下将反应液倾至200mL水中，再加入乙醚抽提2次(150mL×2)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩除去溶剂，即得类白色固体粗产物，粗产物进行柱色谱分离，柱色谱分离条件:
层析硅胶(固定相，200~300目)，石油醚:乙酸乙酯=5:1(洗脱剂)，洗脱液减压浓缩得白色固体(7a)，产率69.5％，mp 126.0~127.0℃。
实施例 6 ：4-苯基-3-((4-(4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基氨甲酰基)苯甲酰氧基)苯氧基)甲基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(8a)的制备
他米巴罗汀（AM80）(1.05g，3mmol)溶于30mL THF中，然后加入EDCI(0.96g，5mmol)和DMAP(0.12g，1mmol)，室温搅拌反应2h，即得活性中间体溶液1；3-((4-羟基苯氧基)甲基)-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(7a) (3mmol)溶于60mL THF中得溶液2。室温搅拌下将活性中间体溶液1滴加至溶液2中，1h内滴加完毕，然后继续室温搅拌反应6h，TLC监测反应完全，减压浓缩至约25 mL体积，搅拌下加入200
mL蒸馏水，搅拌0.5h后静置5h析出固体完全，抽滤得粗产物，粗产物进行柱色谱分离，柱色谱分离条件: 层析硅胶(固定相，200~300目)，石油醚:乙酸乙酯=3:1(洗脱剂)，洗脱液减压浓缩得白色固体产物(8a)，产率71.3%，mp
140.0~142.0℃; 1HNMR (300MHz，DMSO-d6)δ:
1.241(s，6H，2×CH3)，1.257(s，6H，2×CH3)，1.650(s，4H，2×CH2)，5.255(s，2H，O-CH2)，7.075~7.129(m，2H，2×Ph-H)，7.272~7.321(m，3H，3×Ph-H)，7.587~7.677(m，4H，4×Ph-H)，7.691~7.699(d，J=2.4Hz，1H，Ph-H)，7.835~7.867(m，2H，2×Ph-H)，8.133~8.161(d，J=8.4Hz，2H，2×Ph-H)，8.233~8.261(d，J=8.4Hz，2H，2×Ph-H)，10.346(s，1H，NH);
IR(KBr，cm-1): 3336.23，2958.51，2925.52，2861.72，1737.10，1651.64，1599.12，1578.97，1503.81，1456.98; HR-MS
(ESI-TOF) (m/z):
618.2591[M+H]+ (calcd for [C37H35N3O6+H]+:
618.2599)｡
实施例 7 ：4-苯基-3-((2-(4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基氨甲酰基)苯甲酰氨基)乙酰氧基)甲基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(10a)的制备
甘氨酸(0.1mol)溶于100mL
1.0mol•L-1的NaOH溶液中，加入150mL二氧六环，室温搅拌5min，即得氨基酸钠盐溶液，备用。另取(Boc)2O (24.0g，0.11mol)溶于50mL二氧六环中得(Boc)2O溶液。0℃搅拌条件下于0.5h内将上述(Boc)2O溶液滴加至氨基酸钠盐溶液中，于0℃搅拌0.5h，然后升温至室温，TLC监测至反应完全，减压浓缩蒸除二氧六环，剩余水溶液冷却至室温，加入柠檬酸调节pH2.0~3.0，室温搅拌0.5h，然后加入等体积的乙酸乙酯抽提3次，合并有机层，饱和NaCl溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩至干得粗产物，粗产物重结晶，减压干燥得白色固体N-t-Boc-Gly，产率75.6％，mp 86~89℃。
3-氯甲基-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(3) (2.1g，10mmol)和化合物N-t-Boc-Gly
(10mmol)溶于60mL无水DMF中，然后加入碳酸铯(3.3g，10mmol)和碘化钾(1.7g，10mmol)，室温搅拌反应3h，TLC监测反应完全，然后于搅拌下将反应液倾至150mL水中，再加入乙醚抽提3次(100mL×3)，合并有机层，依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩除去溶剂，得油状物中间产品，将其加至15mL浓度为5.0mol•L-1的TFA的二氯甲烷溶液中，室温搅拌反应6h，TLC监测反应完全，减压浓缩除去溶剂得粗产物，粗产物进行柱色谱分离，洗脱液减压浓缩得油状物中间产物(9a)，产率72.2％; ESI-MS (m/z): 250.2 [M+H]+，直接用于下一步反应。
他米巴罗汀（AM80）(1.05g，3mmol)溶于30 mL THF中，然后加入EDCI
(0.96g，5mmol)和HOBt
(0.68g，5mmol)，室温搅拌反应2h得活性中间体溶液1，中间产物(9a) (3mmol)溶于60mL
THF中得溶液2。室温搅拌下将活性中间体溶液1滴加至溶液2中，1h内滴加完毕，然后继续室温搅拌反应6h，TLC监测反应完全，减压浓缩蒸除溶剂，残留物加入200
mL乙醚溶解，依次用0.1mol•L-1的HCl溶液，饱和NaCl溶液，饱和NaHCO3溶液和蒸馏水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，即得粗产物，粗产物进行柱色谱分离，柱色谱分离条件: 层析硅胶(固定相，200~300目)，石油醚:乙酸乙酯=2:1(洗脱剂)，洗脱液减压浓缩得白色固体粉末(10a) ，产率87.5%，mp
183.0~184.0℃; 1HNMR (300MHz，DMSO-d6)δ:
1.239(s，6H，2×CH3)，1.253(s，6H，2×CH3)，1.649(s，4H，2×CH2)，4.074
~4.093(d，J=5.7Hz，2H，N-CH2)，5.220(s，2H，O-CH2)，7.054~7.084(m，2H，2×PhH)，7.279~
7.308(d，J=8.7Hz，1H，PhH)，7.558~7.642(m，4H，4×PhH)，7.657~7.686(m，1H，PhH)，7.778~7.810(m，2H，2×PhH)，7.954~8.059(q，J=8.4Hz，4H，4×PhH)，9.155~9.192
(t，J=5.7Hz，1H，NH)，10.210(s，1H，NH);
IR(KBr，cm-1): 3283.25，2957.70，2922.81，2858.11，1764.25，1642.12，1611.50，1580.67，1499.43，1457.91; HR-MS (ESI-TOF) (m/z): 583.2511[M+H]+ (calcd
for [C33H34N4O6+H]+: 583.2551)。
实施例 8 ：2-羟乙基-4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基氨甲酰基)苯甲酸酯(11a)的制备
他米巴罗汀（AM80）(2.1g，6mmol)溶于60mL无水THF中，然后加入CDI
(2.4g，15mmol)，于50℃下搅拌反应3h得活性中间体溶液1，乙二醇 (200mmol)溶于100mL THF中得溶液2。然后于室温搅拌下将活性中间体溶液1缓慢滴加至溶液2中，2h内滴加完毕，然后继续室温搅拌反应12h，TLC监测反应完全，减压浓缩蒸除溶剂，搅拌下加入200mL水，室温静置5h析出固体完全,乙酸乙酯抽提后减压浓缩至干，即得粗品，粗品进行柱色谱分离，柱色谱分离条件:
层析硅胶(固定相，200~300目)，石油醚:乙酸乙酯=1:1(洗脱剂)，洗脱液减压浓缩至干得白色固体(11a)，产率85.3%，mp
172.0~174.0℃; 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ:
1.239(s，6H，2×CH3)，1.252(s，6H，2×CH3)，1.648(s，4H，2×CH2)，3.710~3.761(q，J=5.4Hz，2H，O-CH2)，4.310~4.343(t，J=5.1Hz，2H，O-CH2)，4.957~4.995(t，J=5.7Hz，1H，OH)，7.283~7.312(d，J=8.7Hz，1H，Ph-H)，7.568~7.603(dd，J1=8.7Hz，J2=2.1Hz，1H，Ph-H)，7.676~7.683(d，J=2.1Hz，1H，Ph-H)，8.064~8.143(q，J=8.4Hz，4H，4×Ph-H)，10.286(s，1H，NH); IR(KBr，cm-1): 3398.42，3315.50，2956.17，2919.84，2856.48，1720.31，1661.82，1612.12，1573.37，1505.68，1454.46; HR-MS (ESI-TOF) (m/z): 396.2162 [M+H]+ (calcd for [C24H29NO4+H]+:
396.2170)｡
实施例 9 ：4-苯基-3-((4-((2-(4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基氨甲酰基)苯甲酰氧基)乙氧基)羰基)苯氧基)甲基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(12a)的制备
3-((4-羧基苯氧基)甲基)-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(5) (0.94g，3mmol)和2-羟乙基-4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基氨甲酰基)苯甲酸酯(11a) (3mmol)溶于30mL CH2Cl2中，然后加入DCC(0.62g，3mmol)和DMAP(0.12g，1mmol)，室温搅拌反应3h，反应液中生成大量白色絮状物，TLC监测反应完全，反应液抽滤，滤液减压浓缩至干得粗产物，粗产物进行柱色谱分离，柱色谱分离条件: 层析硅胶(固定相，200~300目)，石油醚:乙酸乙酯=2:1(洗脱剂)，洗脱液减压浓缩得白色固体结晶(12)，产率87.7%，mp
154.0~ 156.0℃; 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ:
1.226(s，6H，2×CH3)，1.240(s，6H，2×CH3)，1.634(s，4H，2×CH2)，4.619~4.649(m，4H，2×O-CH2)，5.300(s，2H，O-CH2)，7.094~7.133(m，2H，2×PhH)，7.270~7.299(d，J=8.7Hz，1H，PhH)，7.546~7.646(m，4H，4×PhH)，7.666~7.673(d，J=2.1Hz，1H，PhH)，7.780~7.812(m，2H，2×PhH)，7.912~7.951(m，2H，2×PhH)，8.038~8.101(m，4H，4×PhH)，10.266(s，1H，NH);
IR(KBr，cm-1): 3336.39，2959.07，2926.78，2862.40，1720.18，1654.35，1606.73，1580.60，1507.70，1457.22; HR-MS (ESI-TOF) (m/z): 690.2784 [M+H]+ (calcd for [C40H39N3O8+H]+:
690.2810)｡
实施例 10 ：N1-(2-氨乙基)-N4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)对苯二甲酰胺(11g)的制备
他米巴罗汀（AM80）(2.1g，6mmol)溶于60mL无水THF中，然后加入CDI
(2.4g，15mmol)，于50℃下搅拌反应3h得活性中间体溶液1，乙二胺 (200mmol)溶于100mL THF中得溶液2。然后于室温搅拌下将活性中间体溶液1缓慢滴加至溶液2中，2h内滴加完毕，然后继续室温搅拌反应5h，TLC监测反应完全，减压浓缩蒸除溶剂，搅拌下加入150mL水，室温静置6h析出固体完全，抽滤得粗品，粗品进行柱色谱分离，柱色谱分离条件: 中性氧化铝(固定相，100~200目)，梯度洗脱:乙酸乙酯→甲醇(洗脱剂)，洗脱液减压浓缩至干得淡黄色固体(11g)，产率82.9%，mp
>300.0℃(分解); 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ:
1.238(d，6H，2×CH3)，1.251(d，6H，2×CH3)，1.649(s，4H，2×CH2)，2.727~2.768(t，J=6.0Hz，2H，NH2)，3.579~3.623(m，2H，N-CH2)，7.276~7.305(d，J=8.7Hz，1H，Ph-H)，7.568~7.604(m，1H，Ph-H)，7.679~7.686(d，J=2.1Hz，1H，Ph-H)，7.965~8.045(q，J=8.7Hz，4H，4×Ph-H)，8.700(br.s，1H，NH)，10.201(s，1H，Ph-NH);
IR(KBr，cm-1): 3281.44，2957.76，2923.35，2857.87，1644.93，1614.20，1587.97，1535.38，1500.76，1458.16; HR-MS (ESI-TOF) (m/z):
394.2470 [M+H]+ (calcd for [C24H31N3O2+H]+:
394.2490)｡
实施例 11 ：4-苯基-3-((4-(2-(4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基氨甲酰基)苯甲酰氨基)乙基氨甲酰基)苯氧基)甲基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(12g)的制备
3-((4-羧基苯氧基)甲基)-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物(5) (0.94g，3mmol)和N1-(2-氨乙基)-N4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)对苯二甲酰胺(11g)
(3mmol)溶于30mL CH2Cl2中，然后加入DCC(0.62g，3mmol)和DMAP(0.12g，1mmol)，室温搅拌反应2h，反应液中生成大量白色絮状物，TLC监测反应完全，反应液抽滤，滤液减压浓缩至干得粗产物，粗产物进行柱色谱分离，柱色谱分离条件: 层析硅胶(固定相，200~300目)，乙酸乙酯(洗脱剂)，洗脱液减压浓缩得白色固体粉末(12g)，产率80.9%，mp
193.0~ 194.0℃; 1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ:
1.238(s，6H，2×CH3)，1.252(s，6H，2×CH3)，1.648(s，4H，2×CH2)，3.455(br.s，4H，2×N-CH2)，5.287(s，2H，O-CH2)，7.054~7.084(m，2H，2×Ph-H)，7.278~7.307(d，J=8.7Hz，1H，Ph-H)，7.574~7.650(m，4H，4×Ph-H)，7.680~7.688(m，1H，Ph-H)，7.806~7.857(m，4H，4×Ph-H)，7.956~7.985(d，J=8.7Hz，2H，2×Ph-H)，8.020~8.049(d，J=8.7Hz，2H，2×Ph-H)，8.544(br.s，1H，NH)，8.767(br.s，1H，NH)，10.197(s，1H，NH);
IR(KBr，cm-1): 3340.87，2959.40，2929.70，2858.63，1644.17，1608.76，1579.53，1501.89，1457.23; HR-MS (ESI-TOF) (m/z): 688.3107[M+H]+ (calcd for [C40H41N5O6+H]+:
688.3130)｡
实施例 12 ：体外抗白血病药效学实验（MTT法）
⑴细胞培养：取人白血病HL-60、NB4和K562细胞株转接到细胞培养瓶中，加入培养基（含有10%胎牛血清的RPMI-1640完全培养基）于37℃、5% CO2和饱和湿度条件下培养。
⑵细胞计数、接种与药物试验：取对数生长期的HL-60细胞（或NB4、K562细胞）1瓶，用移液管吹打均匀，然后取细胞悬液制备血球计数板涂片，于倒置显微镜下计数细胞数目，加入培养基调整细胞数目至1×105/mL。取96孔细胞培养板进行细胞接种和药物实验，周边孔不用(充填无菌PBS)，设立空白对照组、阴性对照组、阳性对照组和药物实验组，其中空白对照组只加入细胞培养液150μL/孔，阴性对照组接种细胞悬液100μL/孔并且加入细胞培养液50μL/孔，阳性对照组接种细胞悬液100μL/孔并且加入阳性对照药溶液50μL/孔，药物实验组接种细胞悬液100μL/孔并且加入待测化合物溶液50μL/孔，阳性对照组和药物实验组分别设立5个不同的药物终浓度: 0.01、0.1、1、10、100μmol·L-1，每个药物浓度设3个平行复孔。药物加入完毕后，将96孔细胞培养板置于CO2培养箱中于37℃、5% CO2和饱和湿度条件下培养48h。
⑶MTT法检测：取上述96孔细胞培养板，每孔加入20μL的MTT溶液（浓度5mg·mL-1），继续培养4h，取出培养板于2000rpm离心30min，小心吸弃各孔内的培养液，每孔加入100μL的DMSO，在平板振荡器上振荡15min，使formazan结晶溶解完全，然后用酶标仪于波长570nm处测定各孔的OD值，计算各药物在不同浓度下的细胞增殖抑制率，采用统计学软件SPSS16.0计算半数抑制浓度(IC50)，其中细胞增殖抑制率按下面公式计算：
本发明所述结构通式(I)所示的部分化合物和阳性对照药AM80对人白血病HL-60、NB4和K562细胞株的增殖抑制活性结果见下面表格：
生物活性实验结果显示，本发明所述结构通式(I)所示的化合物中，测试的所有目标化合物均对人类白血病HL-60、NB4和K562细胞株的具有明显的增殖抑制活性，其中化合物6、8a、10a、10d、12g对人急性白血病HL-60和NB4细胞的增殖抑制活性明显优于阳性对照药AM80，化合物10b、10c对急性白血病HL-60和NB4细胞的增殖抑制活性与AM80相当。化合物6、10a、12g对慢性白血病K562细胞的增殖抑制活性明显优于阳性对照药AM80。
实施例 13 ：体内抗白血病初步药效学实验（NOD-SCID小鼠白血病模型法）
⑴白血病小鼠模型的建立：NOD-SCID小鼠全部于SPF标准条件下适应性饲养7天，然后每只小鼠腹腔注射环磷酰胺(CTX)注射液2mg/day，连续注射3天，抑制小鼠体内的残留免疫细胞而提高白血病小鼠模型建立的成功率。然后取对数生长期的HL-60细胞，用移液管吹打均匀，然后取细胞悬液制备血球计数板涂片，于倒置显微镜下计数细胞数目，采用无菌PBS制备成细胞悬液(1×107/mL)，然后取上述环磷酸胺预处理的NOD-SCID小鼠腹腔注射HL-60细胞悬液0.1mL/只，SPF标准条件下饲养2周至外观鉴定多数小鼠发病，然后选取发病小鼠进行分组给药试验。
⑵实验分组与给药：取发病的NOD-SCID小鼠用记号笔标记，称体重，然后随机分组，每组至少6只，设立阴性对照组(若小鼠数量不够可取消该组)、阳性对照组、待测药物组。各组小鼠腹腔注射给药，一日一次，连续给药30d，阴性对照组小鼠每只每次0.1mL生理盐水，阳性对照组给药阳性对照药AM80溶液，待测药物组给药待测化合物12d的溶液，阳性对照组和待测药物组都只设立一个给药剂量组，给药剂量采用预试验确定的最大耐受剂量。
⑶观察指标与数据处理：每日观察记录各组小鼠的活动、饮食、外观消瘦等一般情况指标，记录各组小鼠的生存期（小鼠从接种HL-60细胞到死亡的存活天数），计算生存率。采用统计学软件SPSS16.0进行数据分析，比较待测药物组小鼠的生存期与阳性对照组之间是否存在显著性差异（F检验和t检验）。
本发明所述结构通式(I)所示的示例化合物12d和阳性对照药AM80对NOD-SCID小鼠白血病模型的抗白血病体内初步药效学实验结果见下面表格：
统计学分析结果显示，实验组的小鼠生存期与阳性对照组之间不存在统计学意义的差别，说明化合物12d对NOD-SCID小鼠-人白血病模型的治疗效果与阳性对照药物AM80相当。
Claims (2)
1.通式(I)所示的一氧化氮供体型他米巴罗汀衍生物：
其中结构通式(I)中R为氧原子、对苯二酚残基、甘氨酸残基、L-丙氨酸残基、L-亮氨酸残基、L-缬氨酸残基或者下述结构通式(II)的连接基团：
结构通式(II)的连接基团中R1为碳原子数为2~6的二元醇残基、碳原子数为2~6的二元胺残基、乙醇胺残基。
2.如权利要求1所述的一氧化氮供体型他米巴罗汀衍生物，其特征在于：其中R为甘氨酸残基、L-丙氨酸残基或者L-缬氨酸残基。
3．如权利要求1所述的一氧化氮供体型他米巴罗汀衍生物，其特征在于：其中R为氧原子或者对苯二酚残基。
4．如权利要求1所述的一氧化氮供体型他米巴罗汀衍生物，其特征在于：其中R为下述结构通式(II)的连接基团：
结构通式(II)的连接基团中R1为碳原子数为2~6的二元醇残基、碳原子数为2~6的二元胺残基、乙醇胺残基。
5．如权利要求4所述的一氧化氮供体型他米巴罗汀衍生物，其特征在于：其中R为下面结构的连接基团：
6．如权利要求1所述的一氧化氮供体型他米巴罗汀衍生物的制备方法，其特征在于：
3-羟甲基-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物在四氢呋喃(THF)中于1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化下与他米巴罗汀（AM80）反应得4-苯基-3-((4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基氨甲酰基)苯甲酰氧基)甲基)-1,2,5-噁二唑-2-氧化物；3-氯甲基-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物在二甲基甲酰胺(DMF)中于无水碳酸钾和碘化钾催化下与对苯二酚反应得一个中间产物，该中间产物在THF中于EDCI和DMAP催化下与他米巴罗汀（AM80）反应得目标化合物8，其合成路线如下：
其中R为对苯二酚残基。
7．如权利要求1所述的结构通式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于：
3-氯甲基-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物在二甲基甲酰胺(DMF)中于无水碳酸铯和碘化钾催化下与各种Boc保护的L-氨基酸进行醚化反应得各种中间产物，该中间产物在二氯甲烷中用三氟乙酸（TFA）处理除去保护基团得各种关键中间体，该关键中间体在四氢呋喃(THF)中于1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBt)催化下与他米巴罗汀（AM80）进行立体选择性酰化反应得结构通式(I)所示的目标化合物，其合成路线如下：
其中R2为H或CH3。
8．如权利要求1所述的结构通式(I)所示的化合物的制备方法，其特征在于：
他米巴罗汀（AM80）在四氢呋喃(THF)中于N,N'-羰基二咪唑（CDI）催化下与碳原子数为2~6的二元醇、碳原子数为2~6的二元胺或者乙醇胺进行酰化反应得中间产物，该中间产物在四氢呋喃(THF)中于二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化下与3-((4-羧基苯氧基)甲基)-4-苯基-1,2,5-噁二唑-2-氧化物进行酯化反应得结构通式(I)所示的目标化合物，其合成路线如下：
其中R1为碳原子数为2~6的二元醇残基、碳原子数为2~6的二元胺残基或者乙醇胺残基。
9．如权利要求1所述的结构通式(I)所示的化合物在制备预防或治疗各种白血病的药物中的应用。
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