CN112300004B - 一种基于no供体的维甲酸类衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种基于NO供体的维甲酸类衍生物及其制备方法与应用。本发明以多靶点药物理论为指导，以Am580为母核并结合其结构特点选择了有机硝酸酯类(Organic nitrate)类NO供体作为NO源，通过对NO供体进行化学修饰，得到一系列不同的供体，再通过脂或者酰胺键与母核偶联，设计合成了一系列新型的多靶点维甲酸衍生物，试验表明该类维甲酸衍生物的活性更高、毒副作用更低、抗肿瘤效果更好。本发明提供的基于NO供体的维甲酸类衍生物的结构通式如式(Ⅰ)所示：

Description

一种基于NO供体的维甲酸类衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种基于NO供体的维甲酸类衍生物及其制备方法与应用，特别是将其作为抗白血病药物方面的应用。
背景技术
维甲酸(Retinoic acid)类化合物起初是在人体内发现的维生素A的代谢产物，它在体内和体外调节许多细胞类型的增生、分化和凋亡。维甲酸类化合物的结构差别较大，一般都由三个部分组成：极性的尾端、疏水的头端和连接头尾的共轭链。人们通过对其进行化学修饰，发现了许多具有生物活性的先导化合物，这些化合物被广泛地用于皮肤病、癌症等疾病的治疗。
Am580是于1986年由Kagechika等首次合成，其对维甲酸α受体(RARα)有很强的选择性亲和力，从而对IL-4，IL-5与IL-13的合成有诱导作用，IL-12和IFNγ的合成有抑制作用，更重要的是其体外诱导APL细胞分化作用超过了天然全反式维甲酸(all-transretinoic acid，ATRA)的7倍。由于其良好的抗肿瘤活性以及相较于ATRA较低的副作用受到科研人员的广泛关注。Am580和ATRA的结构式如下：
Figure BDA0002780981970000021
一氧化氮(Nitric oxide，NO)开始被认为是一种有毒有害气体，因其在人体内的作用机制的发现，自上世纪90年代以来，关于这个信号分子的研究已扩展到各个领域。NO是一种寿命短且具有亲脂性的重要的信使和效应分子，它参与了人体内的多种病理生理过程，在循环系统、神经系统、免疫系统以及癌症的发生与发展的过程中起着至关重要的作用。高浓度的NO具有明确的细胞毒性，在生理条件下通过与超氧阴离子、分子氧等反应生成活性氮系列(RNS，包括NO，过氧亚硝酸根离子，氢氧自由基等)，通过多位点诱导肿瘤细胞凋亡或坏死。NO供体(NO donor)是指一类在体内经非代谢或代谢作用后能够释放出NO的化合物，该类化合物可以克服NO本身难携带、难定量、半衰期短等缺点。经过三十多年的发展，科研人员的研究极大丰富了NO供体化合物的种类，根据化学结构分类可将现有的供体种类分为如下几类：硝酸酯类、呋咱氮氧化物类、偶氮二醇烯鎓盐类、肟类、NO-金属配合物类、S-亚硝基硫醇类等。
近年来许多药物化学工作者将有明确抗肿瘤活性的化合物通过连接基团与NO供体连接，利用前药原理将已知药物或已知活性化合物的结构与各类NO供体通过各种连接基团结合而制成前药，通过其在体内释放NO和具有抗肿瘤活性的化合物达到多靶点协同治疗的效果，增加药物的抗肿瘤活性，且目前已取得了不错的效果。
新的维甲酸类化合物不断被开发，对维甲酸类化合物诱导细胞分化、凋亡和调节细胞增生的分子机制研究以及在治疗与维甲酸受体发挥主要作用的相关疾病中新思路的开拓产生着深远的影响。如何对NO供体进行化学修饰，探索开发出新的具有多靶点的维甲酸衍生物，以期得到活性更高，毒副作用更低，抗肿瘤效果更好的抗肿瘤新药，成为本发明亟待解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的就是为了解决上述技术问题，而提供一种基于NO供体的维甲酸类衍生物及其制备方法与应用。本发明以多靶点药物理论为指导，以Am580为母核并结合其结构特点选择了有机硝酸酯类(Organic nitrate)类NO供体作为NO源，通过对NO供体进行化学修饰，得到一系列不同的供体，再通过脂或者酰胺键与母核偶联，设计合成了一系列新型的多靶点维甲酸衍生物，试验表明该类维甲酸衍生物的活性更高、毒副作用更低、抗肿瘤效果更好。
本发明目的之一是提供一种基于NO供体的维甲酸类衍生物，所述维甲酸类衍生物具有如下式(Ⅰ)的结构通式：
Figure BDA0002780981970000031
其中，R4为硝酸酯残基。
进一步的是，所述R4为硝酸丙二醇酯残基或硝酸山梨醇酯残基。
本发明目的之二是提供一种基于NO供体的维甲酸类衍生物的制备方法，其包括以下步骤：
(1)将2,3-二溴丙烷-1-醇溶于有机溶剂中，与硝酸银反应得到3-羟基丙烷-1,2-二硝酸二酯；
(2)将步骤(1)所得产物在催化剂的催化下与Am580反应得到2,3-双(硝基氧基)丙基4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺基)苯甲酸酯；
(3)将脱水山梨醇溶于乙酸乙酯中，在硝酸银的催化下得到单硝酸山梨醇酯，后在三乙胺和TBTU的催化下将产物与Am580反应得到6-(硝基氧基)六氢呋喃[3,2-b]呋喃-3-基4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺基)苯甲酸酯。
进一步的是，步骤(1)中所述有机溶剂包括乙腈。
进一步的是，步骤(2)中所述催化剂包括DCC和DMAP。
上述目标产物的合成路线示意如下：
Figure BDA0002780981970000041
Figure BDA0002780981970000042
本发明目的之三是提供上述基于NO供体的维甲酸类衍生物的应用，尤其是将其应用于制备预防或治疗各种白血病的药物。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
本发明以多靶点药物理论为指导，以Am580为母核并结合其结构特点选择了有机硝酸酯类(Organic nitrate)类NO供体作为NO源，通过对NO供体进行化学修饰，得到一系列不同的供体，再通过脂或者酰胺键与母核偶联，设计合成了一系列新型的多靶点维甲酸衍生物，试验表明该类维甲酸衍生物的活性更高、毒副作用更低、抗肿瘤效果更好。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进行具体描述，有必要指出的是，以下实施例仅仅用于对本发明进行解释和说明，并不用于限定本发明。本领域技术人员根据上述发明内容所做出的一些非本质的改进和调整，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
3-羟基丙烷-1,2-二硝酸二酯(21)的合成
将2,3-二溴丙烷-1-醇(20)(2.00g，9.2mmol)，硝酸银(15.60g，91.8mmol)和CH3CN(100ml)混合，并在室温下搅拌2d。后将反应液用水(50ml)稀释，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。分离有机层合并有机相，用硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸馏滤液除去溶剂得到粗产物。硅胶柱色谱法纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)，得到21(0.63g，37.6％)。
实施例2
2,3-双(硝基氧基)丙基4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺基)苯甲酸酯(3a)的合成
化合物Am580(1.00g，2.8mmol)和化合物21(0.55g，3.0mmol)溶于二氯甲烷(30ml)中，然后加入DCC(0.62g，3.0mmol)和DMAP(0.12g，1.0mmol)，室温搅拌反应5h，后将反应液抽滤，滤液减压浓缩至干得粗产物，用甲醇重结晶的到3a(0.63g，43.3％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.24(s,6H),1.26(s,6H),1.65(s,4H),3.56(m,1H),3.79(m,1H),4.21(m,1H),4.26(m,1H),4.55(m,1H),7.13(m,1H),7.84(m,2H),8.15(d,J＝8.4Hz,2H),8.24(d,J＝8.4Hz,2H),10.34(s,1H)。
实施例3
单硝酸山梨醇酯(23)的合成
将脱水山梨醇(3.00g，20.5mmol)溶解于乙酸乙酯(50ml)中，冰水浴下加入硝酸银(3.50g)，缓慢滴加氯化亚砜(2.50g)液体，滴加完毕后保温反应10h，后将反应液抽滤，滤液用水洗涤至中性，有机相加入无水硫酸镁干燥，抽滤，滤液加入活性炭(0.50g)加热回流脱色30min，滤除活性炭，溶液减压浓缩至干，得固体23(3.44g，87.7％)。
实施例4
6-(硝基氧基)六氢呋喃[3,2-b]呋喃-3-基4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺基)苯甲酸酯(3b)的合成
将化合物Am580(1.00g，2.8mmol)用二氯甲烷和乙睛溶解，冰浴条件下加入TBTU(0.9g，2.75mmol)，三乙胺(0.4ml)，30min后，加入化合物28(0.45g)，三乙胺(0.4ml)，室温反应4h。后减压蒸馏除去大部分溶剂，用二氯甲烷萃取，有机相分别用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压蒸馏除去溶剂得到白色固体3b(0.97g，78％)。1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ:1.24(s,6H),1.26(s,6H),1.65(s,4H),2.04(d,J＝2.7Hz,1H),3.88(m,1H),3.99(m,3H),4.36(m,1H),4.41(d,J＝2.4Hz,1H),5.00(t,J＝2.6Hz,1H),5.35(m,1H),7.13(m,1H),7.84(m,2H),8.15(d,J＝8.4Hz,2H),8.24(d,J＝8.4Hz,2H),10.34(s,1H)。
实验例1
1NO释放测试
因亚硝酸盐(NO2-)和硝酸盐(NO3-)为NO最终代谢的稳定产物，利用测定NO2-和NO3-的含量可间接反应NO的产生量。而NO在体内或水溶液中极易氧化生成亚硝酸根离子(NO2-)，能够与格里斯Griess试剂发生重氮化、偶合反应，生成玫红色化合物，且所生成的重氮化合物的浓度与NO2-浓度具有线性关系，可在一定波长处测定其吸收度值，从而间接测定一氧化氮释放量。
1.1仪器与试剂
仪器：紫外可见分光光度计(ShimadzuUV-2550型，Shimadzu Corp.)
Griess试剂的配制：称取磺胺4g，N-萘乙二胺盐酸盐0.2g，置于100mL棕色容量瓶中，加85％磷酸10mL，用蒸馏水稀释至100mL。于暗处放置，备用。
含有过量L-半胱氨酸的磷酸盐缓冲溶液(pH 7.4)的配制：称取磷酸二氧钾6.8g，加0.1mol/L氧氧化钠溶液395mL和L-半胱氨酸0.6g，用水溶解并稀释至1000mL即得含有过量L-半胱氨酸(5mmol)的pH 7.4磷酸盐缓冲溶液。
亚硝酸钠标准液的配制：精密称取干燥的亚确酸钠(110℃烘干1h)0.15g，置于100mL容量瓶中，用适量蒸馏水溶解并稀释至刻度，摇匀。从中精密量取0.1mL至100mL容量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得1.5mg/L亚硝酸钠标准溶液。
1.2制备标准曲线
精密吸取亚硝酸钠标准溶液1.0mL置于10mL容量瓶中，用蒸馏水稀释至刻度，摇匀，即得浓度为0.15mg/L亚硝酸钠标准工作液。从该工作液中精密吸取8.0mL，置于20mL具塞试管中，精密加入格里斯试剂2.0mL充分混匀，室温放置10min，在500-700nm范围内进行扫描，确定紫外可见扫描图谱，最大吸收波长为540nm左右。
精密量取亚硝酸钠标准液1.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0mL分别置于6个10mL容量瓶中，用蒸馏水稀释至刻度，摇匀，配制成浓度分别为0.15、0.3、0.6、0.9、1.2、1.5mg/L的亚硝酸钠系列标准工作液。精密量取上述亚硝酸钠系列标准工作溶液各8.0mL，置于6个20mL具塞试管中，精密加入格里斯试剂2.0mL充分混匀，室温放置10min，于之前测定的最大吸收波长处测定其吸收度。根据所得数据绘制标准曲线，以吸光度值A对亚硝酸钠标准工作溶液浓度进行回归计算，得到回归方程A＝0.0257C+0.2524(r2＝0.998)，线性关系良好。
1.3NO释放实验
各精密量取合成的供试品1.0mL置于100mL容量瓶中，用含有过量的L-半胱氨酸(5mmol/L)的磷酸盐缓冲溶液稀释至刻度，摇匀，使各供试品溶液的最终浓度为10-4mol/L。将上述各供试品溶液置于37℃环境中孵化3h后，精密吸取反应液8.0mL，分别置于20mL具塞试管中，精密加入2.0mL格里斯试剂，充分混匀，室温放置10min，在最大吸收波长处测定吸收度。根据已获得的标准曲线，求算出各供试品溶液NO2-的浓度，从而间接反映各供试品NO的释放情况。
表1NO释放比例
Figure BDA0002780981970000091
2MTT法测定抗肿瘤细胞活性
2.1细胞株的培养
取人白血病HL-60、NB4和K562细胞株转接到细胞培养瓶中，加入培养基(含有10％胎牛血清的RPMI-1640完全培养基)于37℃、5％和饱和湿度条件下培养。
取对数生长期的某一细胞1瓶，吹打均匀后取细胞悬液制备血球计数板涂片，于倒置显微镜下计数细胞数目，加入培养基调整细胞数目至105/mL。
2.2实验的设计与处理
取96孔细胞培养板进行细胞接种和药物实验，设立空白对照组、阴性对照组、阳性对照组和药物实验组，其中空白对照组只加入细胞培养液150μL/孔，阴性对照组接种细胞悬液100μL/孔并且加入细胞培养液50μL/孔，阳性对照组接种细胞悬液100μL/孔并且加入阳性对照药溶液50μL/孔，药物实验组接种细胞悬液100μL/孔并且加入待测化合物溶液50μL/孔，阳性对照组和药物实验组分别设立5个不同的药物终浓度:0.01、0.1、1、10、100μmoL-1每个药物浓度设3个平行复孔。药物加入完毕后，将96孔细胞培养板置于CO2培养箱中于37℃、5％CO2和饱和湿度条件下培养48h。
取上述96孔细胞培养板，每孔加入20μL的5mg/mL浓度MTT溶液，继续培养4h，取出培养板于2000rpm离心30min，吸弃各孔内的培养液，每孔加入100μL的DMSO，在平板振荡器上振荡15min，使甲臜结晶溶解完全，然后用酶标仪于波长570nm处测定各孔的OD值，计算各药物在不同浓度下的细胞增殖抑制率，后采用spss软件计算半数抑制浓度(IC50)。其中细胞增殖抑制率按下面公式计算：
细胞增殖抑制率(％)＝(阴性对照孔平均OD值-药物孔平均OD值)÷(阴性对照孔平均OD值-空白孔平均OD值)×100％
以此方法计算出半数抑制浓度(IC50)值。
表2三种细胞株的IC50值
Figure BDA0002780981970000111
由表2中结果可得本发明获得的化合物无论是NO的释放能力还是对白血病HL-60、NB4和K562细胞株的增殖抑制活性相较于阳性对照均有较好的生物活性。说明多靶点协同的药物设计思路具有相当的可行性以及实用性，其可以同时作用于同一疾病的多个病理环节、多种药物靶点发挥协同治疗作用的优势对于抗肿瘤药物的设计和发展具有重大意义。

Claims (6)

1.一种基于NO供体的维甲酸类衍生物，其特征在于，所述维甲酸类衍生物具有如下3a或3b所示的结构：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
Figure 827435DEST_PATH_IMAGE002
2.一种如权利要求1所述的基于NO供体的维甲酸类衍生物的制备方法，其特征在于，所述维甲酸类衍生物为3a，其制备方法包括以下步骤：
（1）将2,3-二溴丙烷-1-醇溶于有机溶剂中，与硝酸银反应得到3-羟基丙烷-1,2-二硝酸二酯；
（2）将步骤（1）所得产物在催化剂的催化下与Am580反应得到2,3-双（硝基氧基）丙基4-（5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺基）苯甲酸酯；所述 Am580 的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE002
。
3.一种如权利要求1所述的基于NO供体的维甲酸类衍生物的制备方法，其特征在于，所述维甲酸类衍生物为3b，其制备方法包括以下步骤：将脱水山梨醇溶于乙酸乙酯中，在硝酸银的催化下得到单硝酸山梨醇酯，后在三乙胺和TBTU的催化下将产物与Am580反应得到 6-（硝基氧基）六氢呋喃[3,2-b]呋喃-3-基4-（5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-甲酰胺基）苯甲酸酯； 所述 Am580 的结构式为
Figure 775006DEST_PATH_IMAGE002
。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（1）中所述有机溶剂包括乙腈。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤（2）中所述催化剂包括DCC和DMAP。
6.权利要求1所述的基于NO供体的维甲酸类衍生物在制备预防或治疗白血病的药物上的应用。
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