CN102329246B - 多靶点型他米巴罗汀衍生物、其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类多靶点型他米巴罗汀衍生物及其制备方法和用途。更具体的说,本发明提供了结构通式(I)所示的化合物,其中R的定义见说明书,该类衍生物是由RAR激动剂他米巴罗汀与各种组蛋白去乙酰化酶抑制剂、各种RXR激动剂或者其他药效基团通过酯键或酰胺键直接连接或通过连接基团间接连接而得到的一类多靶点化合物,适合作为抗肿瘤药物用于治疗各种恶性肿瘤,尤其适用于治疗各种白血病。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及多靶点型他米巴罗汀衍生物及其制备方法,以及这些化合物的医药用途,特别是作为抗恶性肿瘤(尤其是白血病)药物的用途。
背景技术
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDAC)是一类广泛存在于各种真核细胞中的蛋白酶家族,目前已知有18个不同的亚型,按结构和功能的不同可分为4大类(I~IV)。HDAC是参入基因转录调控的关键因子之一,其通过参入组成转录共抑制复合物并间接结合至靶基因DNA上,催化相应的核小体组蛋白去乙酰化,使核小体结构变得紧密,抑制转录共抑制复合物结合DNA,从而抑制相关基因的转录。研究表明,HDAC还可对多种非组蛋白成分进行去乙酰化修饰而影响细胞功能,主要包括:转录因子P53、HMG蛋白、STAT3、c-MYC、NF-κB、GATA、E2F/Rb、AR、ER、SHP、YY1、HIF-1α、MyoD、EKLF、Smad7等以及细胞内蛋白α-Tubulin、Importin-α、HSP90和Ku70等和病毒蛋白E1A、HDAg等(Gene 363: 15-23,2005)。HDAC具有多方面的生理功能,I类HDAC主要参入细胞增殖的调控,HDAC1、2结合mSin3A、NuRD和CoREST等形成共抑制复合物参入调控细胞周期关键基因如P21等的转录而影响细胞周期,另外HDAC2还在抑制凋亡过程中发挥重要作用,HDAC3结合N-CoR、SMRT等形成共抑制复合物参入调控核受体如RAR等的转录而调控细胞周期、有丝分裂及造血细胞分化等,HDAC8对于平滑肌细胞的分化具有特别重要的调控作用。II类HDAC在细胞核与细胞质间穿梭,参入转录信号传导,HDAC4主要调节肌肉细胞增殖分化和神经元的凋亡等,HDAC5可以调控血管内皮细胞的功能,HDAC7主要调节T细胞凋亡、肌肉和平滑肌细胞的分化等,HDAC9主要参入T细胞的调控,HDAC6、10结构中具有独特的2个Zn2+催化中心但后者只有1个锌指催化中心有效,HDAC6是α-tubulin唯一的乙酰化酶,对于调控细胞有丝分裂具有重要作用,另外HDAC6还可通过将HSP90去乙酰化而促进HSP90结合细胞内的多种蛋白,使其宿主蛋白避免被蛋白酶体(proteasomes)降解。
组蛋白去乙酰化酶抑制剂 (histone deacetylase
inhibitors,HDACI)按其结构可分为多种类型,其中,短链脂肪酸类是最简单的组蛋白去乙酰化酶抑制剂,种类较少,包括丁酸、丙戊酸和苯丁酸等。HDACI应用于肿瘤化疗方面的巨大潜力已引起人们的广泛关注,研究显示,其单独使用或与其他药物联合用药可以有效抑制多种白血病和实体肿瘤细胞的增殖,并可以诱导其分化和凋亡而发挥抗肿瘤效应,包括各种白血病(如AML、ALL、CML、CLL等)、各种淋巴瘤、各种骨髓瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、甲状腺癌、结肠癌、胰腺癌、肾细胞癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、黑色素瘤、恶性神经胶质瘤等。其中,HDACI已被证明对白血病有确切的治疗效果。其抗白血病作用有多种机制,包括阻滞细胞周期进展、促进细胞分化、诱导细胞凋亡、抑制血管生成和诱导肿瘤免疫等(Curr Opin Pharmacol 6:
369-375,2006)。
维甲酸受体子家族属于核受体(nuclear receptors,NR)超家族的一个分支,包括2类受体:维甲酸受体(retinoic acid receptors,RAR)和维甲酸X受体(Retinoid X receptors,RXR),每类受体各包括α、β、γ三个亚型。RAR与RXR都是配体依赖性核转录因子,可以调节几十种重要靶基因的转录,影响大量功能性蛋白质的表达,对于机体的生长、发育、生殖以及抗肿瘤等方面具有至关重要的作用。
维甲酸类化合物(Retinoids)是一组维生素A及其衍生物和结构类似化合物的总称,其具有广泛的生物学作用,在维持机体正常功能、抗肿瘤、治疗皮肤病和代谢疾病等方面具有重要的作用,其主要作用机制是通过结合和激活核受体RAR或RXR而调节靶基因的转录,进而调节功能性蛋白的表达来实现其生理作用。维甲酸类化合物对许多恶性肿瘤细胞均有诱导分化、促进凋亡和抑制增殖的作用,包括白血病、淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、头颈癌、卵巢癌、前列腺癌和膀胱癌等,尤其在诱导分化疗法治疗血液肿瘤和皮肤肿瘤方面取得了显著的疗效,已经成为其主要治疗手段之一,如ATRA用于治疗APL有效缓解率可达70~80%,Bexarotene可有效治疗皮肤T细胞淋巴瘤而毒副作用很小和耐受性极佳,Tazarotene是良好的皮肤基底细胞癌的局部外用药等。维甲酸类化合物为代表的诱导分化疗法成功用于抗白血病治疗是人类恶性肿瘤研究领域的一个重要里程碑,与传统的直接杀伤肿瘤细胞的疗法不同,诱导分化疗法是采用诱导分化剂促使恶性肿瘤细胞分化成熟转变为正常机体细胞,从而重新纳入机体正常调控系统的处置而使患者恢复健康,其主要优点是毒副作用小,通常不影响正常细胞的功能而具有天然的靶向肿瘤细胞特性。
正丁酸(Butyric acid,BA)属于短链脂肪酸类HDAC抑制剂,其在体内主要由食物纤维通过结肠厌氧菌酵解产生,也可由细胞内的长链脂肪酸氧化代谢生成,BA作为一种HDACI可抑制大部分种类的HDAC酶,其活性水平在毫摩尔级,临床试验结果显示,BA具有抑制细胞增殖、促进细胞分化和诱导细胞凋亡的生物学效应,其在生理浓度下即可对包括白血病在内的多种恶性肿瘤产生明显的抑制作用,另外,BA与维甲酸类化合物如ATRA等联合使用具有协同作用,可提高ATRA等对白血病细胞的诱导分化活性。BA在体内代谢迅速,生物利用度较差,可采用前药原理对其进行结构修饰以改善其药动学缺点,如Pivanex是BA与新戊酸采用拼合原理制成的前药,其具有更好的脂溶性和抗肿瘤效果,可用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。
丙戊酸(Valproate acid,VPA)是一个临床应用多年的抗惊厥和抗癫痫药物,具有低毒和人体耐受性良好的特点,后期药理研究发现它也是一种广谱的HDAC抑制剂,其对HDAC1、2、5、6的IC50分别为0.4、0.54、2.8、2.4mM (EMBO J 20:
6969-6978,2001)。VPA可通过提高组蛋白的乙酰化水平,促进p21的表达和阻滞细胞周期等,抑制白血病细胞的增殖、诱导其分化和促进其凋亡,另外,VPA与全反式维甲酸(ATRA)联合用药具有协同作用,可明显提高ATRA的抗白血病作用(Leukemia 19: 1161-1168,2005)。目前,VPA作为一种有效的抗白血病药物正在进行临床试验。
他米巴罗汀(Tamibarotene,AM80)是首个上市的维甲酸受体α(RARα)亚型选择性激动剂,临床主要用于治疗各种类型的复发或难治性急性早幼粒细胞白血病(APL)(Gan To Kagaku Ryoho
33:397-401,2006),与全反式维甲酸(ATRA)相比,其具有更高的疗效、更低的耐药性等优点,但是,其毒副作用包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、皮疹、骨痛、维甲酸综合征和致畸胎作用等限制了它的临床使用(Drugs Today 43: 563-568,2007)。另外他米巴罗汀原料药对皮肤的刺激性较大,大量制剂生产时的劳动保护条件要求高,导致生产成本提高。因此,亟需发展他米巴罗汀的衍生物来提高用药安全性,同时保持或者提高其抗白血病活性。
贝沙罗汀(Bexarotene,LGD1069),化学名为4-[1-(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)乙烯基]苯甲酸,该药是首个上市的RXR受体选择性激动剂,临床上主要用于治疗顽固性皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。其可以选择性结合并激活RXR受体,诱导肿瘤细胞如白血病HL60细胞等凋亡、诱导其分化和抑制其增殖,发挥抗肿瘤作用,其也与多种抗肿瘤药物具有协同作用,包括RAR激动剂(如ATRA)、紫杉醇等。4-[(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)羰基]苯甲酸(LG)也是一种与LGD1069结构类似的RXR受体选择性激动剂,其对RXRα、RXRβ、RXRγ的EC50分别为279±43nM、213±81nM、246±29nM (J Med Chem 38:
3146-3155,1995)。
正丁酸(BA)、丙戊酸(VPA)、他米巴罗汀(AM80)、贝沙罗汀(LGD1069)和4-[(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)羰基]苯甲酸(LG)的化学结构式如下:
多靶点药物(Multitarget drugs)是当今新药研究的重要趋势,它是指可以同时作用于同一疾病的多个不同病理靶点而发挥协同治疗作用的药物,其通过全面调节疾病相关的多个靶标而产生更佳的治疗效果、更少的副作用和更低的耐药性,尤其适用于治疗多病理机制和多基因相关的各种重大疾病,包括白血病及其他恶性肿瘤、心血管疾病、中枢神经系统疾病和代谢性疾病等。其中,采用多靶点药物进行多靶点治疗已经成为包括白血病在内的各种恶性肿瘤的最有效治疗方法之一。
传统多靶点疗法如联合化疗等是多靶点抗白血病药物开发的重要基础,研究显示,RAR配体与RXR配体联合使用具有协同作用,可以提高其对肿瘤细胞如白血病HL60细胞、神经母细胞瘤细胞等的抑制增殖、诱导凋亡和诱导分化活性等(Biochem Biophys Res
Commun 302: 462-468,2003);RAR激动剂如ATRA等与HDAC抑制剂如丁酸、丙戊酸、SAHA、FK228、MS-275及TSA等联合用药可以提高其对APL等急性白血病的疗效和减少其毒副作用等,尤其可以消除白血病患者对ATRA的耐药现象(Br J Haematol 108:
696-702,2000;Onkologie 31: 629-633,2008;J Med Chem 43: 2962-2966,2000;Mol Cancer Res 1: 903-912,2003)。
本发明基于多靶点药物理论为指导,设计和合成了一系列多靶点型他米巴罗汀剂衍生物,其在体内可代谢释放出RARα激动剂AM80和HDAC抑制剂BA、VPA等或RXR激动剂LGD1069、LG等,其中AM80作用于RARα受体而诱导白血病细胞的分化和抑制其增殖;HDAC抑制剂可抑制HDAC的酶活性,间接促进白血病细胞染色质组蛋白的乙酰化水平,促进p21的表达、激活细胞分化相关靶基因的转录和激活线粒体凋亡通路等途径,从而抑制白血病细胞的增殖、促进其分化和诱导其凋亡;RXR激动剂可激活各种核受体异源二聚体如RAR-RXR、PPAR-RXR等中的RXR部分,从而诱导白血病细胞的凋亡、促进其分化和抑制其增殖。从而实现RARα和HDAC或者RARα和RXR的双靶点协同调节作用,而提高药物的抗白血病疗效、降低毒副作用和减少耐药性。
发明内容
本发明首次公开了一类具有抗肿瘤活性的多靶点型他米巴罗汀衍生物及其制备方法,本发明还提供上述化合物的用途。
本发明的技术方案如下:
本发明提供的多靶点型他米巴罗汀衍生物是结构通式(I)所示的化合物:
其中结构通式(I)中R为下面取代基之一:
上述取代基中R1为碳原子数为2~6的二元醇残基、碳原子数为2~6的二元胺残基、乙醇胺残基、对苯二酚残基或者间苯二酚残基,R2为碳原子数为2~6的二元醇残基、碳原子数为2~6的二元胺残基或者乙醇胺残基。
上文所述的碳原子数为2~6的二元醇残基是指碳原子数为2~6的二元醇脱掉2个羟基氢的剩余部分基团,例如O(CH2)2O、O(CH2)3O、O(CH2)4O、O(CH2)5O、O(CH2)6O、OCH2CCCH2O等,其中优选的二元醇残基是乙二醇残基、丙二醇残基和丁炔二醇残基,特别优选的二元醇残基是乙二醇残基和丙二醇残基,最优选的二元醇残基是乙二醇残基。
上文所述的碳原子数为2~6的二元胺残基是指碳原子数为2~6的二元胺的2个胺基分别脱掉1个氢的剩余部分基团,例如HN(CH2)2NH、HN(CH2)3NH、HN(CH2)4NH、HN(CH2)5NH、HN(CH2)6NH等,其中优选的二元胺残基是乙二胺残基和己二胺残基,最优选的二元胺残基是乙二胺残基。
上文所述的乙醇胺残基是指乙醇胺的羟基和胺基分别脱掉1个活泼氢后的剩余部分基团,例如O(CH2)2NH、HN(CH2)2O。
上文所述的对苯二酚残基和间苯二酚残基是指对苯二酚或间苯二酚分别脱掉2个酚羟基氢的剩余部分基团,例如p-OPhO、m-OPhO。
优选的本发明的化合物是其中R为下述结构取代基之一的式(I)的化合物;
其中R1为碳原子数为2~6的二元醇残基、碳原子数为2~6的二元胺残基、乙醇胺残基、对苯二酚残基或者间苯二酚残基。
上文所述的R1优选乙二醇残基、丙二醇残基、乙二胺残基和对苯二酚残基,特别优选乙二醇残基和乙二胺残基,最优选乙二胺残基。
特别优选的本发明的化合物是其中R为下述结构取代基的式(I)的化合物;
其中R1为碳原子数为2~6的二元醇残基、碳原子数为2~6的二元胺残基、乙醇胺残基、对苯二酚残基或者间苯二酚残基。
上文所述的R1优选乙二醇残基、丙二醇残基和乙二胺残基,最优选乙二胺残基。
优选的本发明的化合物是其中R为下述结构取代基之一的式(I)的化合物;
其中R2为碳原子数为2~6的二元醇残基、碳原子数为2~6的二元胺残基或者乙醇胺残基。
上文所述的R2优选乙二醇残基和乙二胺残基,最优选乙二醇残基。
特别优选的本发明的化合物是其中R为下述结构取代基的式(I)的化合物;
其中R2为碳原子数为2~6的二元醇残基、碳原子数为2~6的二元胺残基或者乙醇胺残基。
上文所述的R2优选乙二醇残基和乙二胺残基,最优选乙二醇残基。
优选的本发明的化合物是其中R为下述结构取代基之一的式(I)的化合物;
特别优选的本发明的化合物是其中R为下述结构取代基之一的式(I)的化合物;
本发明另一方面提供了上述化合物的制备方法。
本发明结构通式(I)所示化合物的一种制备方法:正丁酸(BA)或者丙戊酸(VPA) 于DMF催化下与氯化亚砜回流反应得酰氯1,酰氯1在二氯甲烷中于吡啶催化下与各种碳原子数为2~6的二元醇、碳原子数为2~6的二元胺、乙醇胺、对苯二酚或间苯二酚反应得中间产物2,中间产物2在THF中于DCC和DMAP催化下与AM80室温反应得目标化合物(II)。
其具体合成路线如下:
其中R1为碳原子数为2~6的二元醇残基、碳原子数为2~6的二元胺残基、乙醇胺残基、对苯二酚残基或者间苯二酚残基,R3为H或CH3,R4为H或n-Pr,DMF为二甲基甲酰胺,Py为吡啶,THF为四氢呋喃,DCC为二环己基碳二亚胺,DMAP为4-二甲氨基吡啶,以下含义类同。
本发明结构通式(I)所示化合物的另一种制备方法:贝沙罗汀(LGD1069)或者4-[(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)羰基]苯甲酸(LG)在THF中于EDCI和HOBt催化下与各种碳原子数为2~6的二元醇、碳原子数为2~6的二元胺、乙醇胺室温反应得中间产物3,中间产物3在THF中于EDCI和DMAP催化下与AM80室温反应得目标化合物(III)。
其具体合成路线如下:
其中R2为碳原子数为2~6的二元醇残基、碳原子数为2~6的二元胺残基或者乙醇胺残基,R5为O或CH2,EDCI为1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐,HOBt为1-羟基苯并三唑,以下含义类同。
本发明也提供了上述结构通式(I)所示化合物的应用,尤其是在医药领域作为抗恶性肿瘤(尤其是白血病)药物方面的应用。
具体实施方式:
下面结合实施例对本发明做进一步说明,但不限于此。
实施例 1 :正丁酰氯(1a)与2-丙基戊酰氯(1b)的制备
正丁酸(88.1g,1.0mol)或者丙戊酸(144.2g,1.0mol)加至氯化亚砜(119.0g,1.0mol)中,然后加入0.1mL DMF作为催化剂,60℃下搅拌反应1小时,蒸馏收集正丁酰氯(常压蒸馏收集95~105℃馏分)或者2-丙基戊酰氯(减压蒸馏收集75~85℃/2.6kPa馏分),得无色透明液体(1a)(正丁酰氯,99.7g,收率93.6%)与(1b)(2-丙基戊酰氯,147.8g,收率90.9%),直接用于下一步反应。
实施例 2 :2-羟乙基丁酸酯(2a)与2-羟乙基-2-丙基戊酸酯(2d)的制备
正丁酰氯(1a) (10.7g,0.1mol)或者2-丙基戊酰氯(1b) (16.3g,0.1mol)溶于50 mL二氯甲烷中得溶液1,乙二醇(0.1mol)和三乙胺(15.2g,0.15mol)加至100mL二氯甲烷中得溶液2。室温搅拌下将溶液1缓慢滴加至溶液2中,2h内滴加完毕,然后室温搅拌反应5h,减压浓缩蒸除溶剂与过量的三乙胺,残余物进行柱色谱分离,洗脱液减压浓缩至干得纯品产物2-羟乙基丁酸酯(2a)(产率48.1%)和2-羟乙基-2-丙基戊酸酯(2d)(产率54.8%),直接用于下一步反应。
实施例 3 :N-(2-氨乙基)丁酰胺(2g)与N-(2-氨乙基)-2-丙基戊酰胺(2h)的制备
乙二胺(0.1mol)和三乙胺(15.2g,0.15mol)加至100mL二氯甲烷中得溶液1,正丁酰氯(1a) (10.7g,0.1mol)或者2-丙基戊酰氯(1b) (16.3g,0.1mol)溶于50 mL二氯甲烷中得溶液2。室温搅拌下将溶液2缓慢滴加至溶液1中,2h内滴加完毕,然后室温搅拌反应3h,减压浓缩蒸除溶剂与过量的三乙胺,残余物进行柱色谱分离,洗脱液减压浓缩至干得纯品产物N-(2-氨乙基)丁酰胺(2g)(产率56.7%)和N-(2-氨乙基)-2-丙基戊酰胺(2h)(产率63.5%),直接用于下一步反应。
实施例 4 :2-(丁酰氧基)乙基-4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基氨甲酰基)苯甲酸酯(IIa)的制备
2-羟乙基丁酸酯(2a) (3mmol)溶于50mL THF中得溶液1,他米巴罗汀(AM80) (1.05g,3mmol)溶于50 mL THF中,然后加入DCC(0.62g,3mmol)和DMAP(0.12g,1mmol),室温搅拌反应1h得活性中间体溶液2。室温搅拌下将活性中间体溶液2滴加至溶液1中,1h内滴加完毕,然后继续室温搅拌反应2h,TLC监测反应完全,抽滤除去白色絮状副产物,滤液减压浓缩得粗产物,粗产物进行柱色谱分离,柱色谱分离条件: 层析硅胶(固定相,200~300目),石油醚:乙酸乙酯=5:1(洗脱剂),洗脱液过滤,滤液减压浓缩至干得白色棉状固体(IIa),产率88.3%,mp 127.0~128.0℃; 1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ: 0.839~ 0.888(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.238(s,6H,2×CH3),1.250(s,6H,2×CH3),1.481~1.603(sext,J=7.2Hz,2H,CH2),1.648(s,4H,2×CH2),2.286~2.334(t,J=7.2Hz,2H,CO-CH2),4.391~ 4.535(m,4H,2×O-CH2),7.283~7.312(d,J=8.7Hz,1H,Ph-H),7.565~7.600(dd,J1=8.4Hz,J2=2.1Hz,1H,Ph-H),7.672~7.679(d,J=2.1Hz,1H,Ph-H),8.075(s,4H,4×Ph-H),10.286(s,1H,NH); IR(KBr,cm-1): 3298.71,2953.99,2931.43,2858.54,1741.63,1715.67,1649.44,1619.53,1594.83,1541.29,1494.86,1456.58; HR-MS (ESI-TOF) (m/z):466.2574[M+H]+
(calcd for [C28H35NO5+H]+:
466.2588)。
实施例 5 :2-(2-丙基戊酰氧基)乙基-4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基氨甲酰基)苯甲酸酯(IId)的制备
2-羟乙基-2-丙基戊酸酯(2d) (3mmol)溶于60mL THF中得溶液1,他米巴罗汀(AM80) (1.05g,3mmol)溶于60 mL THF中,然后加入DCC(0.62g,3mmol)和DMAP(0.12g,1mmol),室温搅拌反应1h得活性中间体溶液2。室温搅拌下将活性中间体溶液2滴加至溶液1中,1h内滴加完毕,然后继续室温搅拌反应2h,TLC监测反应完全,抽滤除去白色絮状副产物,滤液减压浓缩得粗产物,粗产物进行柱色谱分离,柱色谱分离条件: 层析硅胶(固定相,200~300目),石油醚:乙酸乙酯=5:1(洗脱剂),洗脱液过滤,滤液减压浓缩至干得白色固体(IId),产率87.1%,mp 131.0~133.0℃; 1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ: 0.751~0.799(t,J=7.2Hz,6H,2×CH3),1.140~1.215(m,4H,2×CH2),1.238(s,6H,2×CH3),1.250(s,6H,2×CH3),1.306~1.544(m,4H,2×CH2),1.647(s,4H,2×CH2),2.312~2.407(m,1H,CO-CH),4.420~4.546(m,4H,2×O-CH2),7.282~7.310(d,J=8.4Hz,1H,Ph-H),7.563~ 7.599(dd,J1=8.7Hz,J2=2.1Hz,1H,Ph-H),7.673~7.681(d,J=2.4Hz,1H,Ph-H),8.040~ 8.103(m,4H,4×Ph-H),10.282(s,1H,NH); IR(KBr,cm-1): 3314.97,2958.18,2931.06,2871.22,1730.00,1650.95,1612.47,1589.58,1531.99,1502.33,1457.40; HR-MS (ESI-TOF) (m/z):
522.3198 [M+H]+ (calcd for [C32H43NO5+H]+:
522.3214)。
实施例 6 :N1-(2-丁酰氨基乙基)-N4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)对苯二甲酰胺(IIg)的制备
N-(2-氨乙基)丁酰胺(2g) (3mmol)溶于40mL THF中得溶液1,他米巴罗汀(AM80) (1.05g,3mmol)溶于40 mL THF中,然后加入DCC(0.62g,3mmol)和DMAP(0.12g,1mmol),室温搅拌反应1h得活性中间体溶液2。室温搅拌下将活性中间体溶液2滴加至溶液1中,1h内滴加完毕,然后继续室温搅拌反应2h,TLC监测反应完全,抽滤除去白色絮状副产物,滤液减压浓缩得粗产物,粗产物进行柱色谱分离,柱色谱分离条件: 层析硅胶(固定相,200~300目),乙酸乙酯(洗脱剂),洗脱液过滤,滤液减压浓缩至干得白色固体粉末(IIg),产率82.5%,mp 245.0~246.0℃; 1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ: 0.819~0.868(t,J=7.2Hz,3H,CH3),1.238(s,6H,2×CH3),1.252(s,6H,2×CH3),1.452~1.575(sext,J=7.2Hz,2H,CH2),1.648(s,4H,2×CH2),2.028~2.077(t,J=7.2Hz,2H,CO-CH2),3.238~3.337(m,4H,2×N-CH2),7.277~7.306(d,J=8.7Hz,1H,Ph-H),7.572~7.608(dd,J1=8.7Hz,J2=2.1Hz,1H,Ph-H),7.680~7.687(d,J=2.1Hz,1H,Ph-H),7.924(s,1H,NH),7.943~8.047(m,4H,4×Ph-H),8.638~8.674(t,J=5.4Hz,1H,NH),10.193(s,1H,NH); IR(KBr,cm-1): 3263.70,2959.24,2930.71,2860.18,1649.04,1614.13,1594.52,1542.21,1498.96,1458.33; HR-MS (ESI-TOF) (m/z):
464.2895[M+H]+ (calcd for [C28H37N3O3+H]+:
464.2908)。
实施例 7 :N1-(2-(2-丙基戊酰氨基)乙基)-N4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)对苯二甲酰胺(IIh)的制备
N-(2-氨乙基)-2-丙基戊酰胺(2h) (3mmol)溶于50mL THF中得溶液1,他米巴罗汀(AM80) (1.05g,3mmol)溶于40 mL THF中,然后加入DCC(0.62g,3mmol)和DMAP(0.12g,1mmol),室温搅拌反应1h得活性中间体溶液2。室温搅拌下将活性中间体溶液2滴加至溶液1中,1h内滴加完毕,然后继续室温搅拌反应2h,TLC监测反应完全,抽滤除去白色絮状副产物,滤液减压浓缩得粗产物,粗产物进行柱色谱分离,柱色谱分离条件: 层析硅胶(固定相,200~300目),乙酸乙酯(洗脱剂),洗脱液过滤,滤液减压浓缩至干得白色固体粉末(IIh),产率85.7%,mp 228.0~229.0℃; 1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ: 0.775~0.823(t,J=7.2Hz,6H,2×CH3),1.109~1.217(m,4H,2×CH2),1.238(s,6H,2×CH3),1.252(s,6H,2×CH3),1.282~1.497(m,4H,2×CH2),1.649(s,4H,2×CH2),2.074~2.150(m,1H,CO-CH),3.265~3.353(m,4H,2×N-CH2),7.276~7.305(d,J=8.7Hz,1H,Ph-H),7.569~7.604(dd,J1=8.4Hz,J2=2.1Hz,1H,Ph-H),7.678~7.685(d,J=2.1Hz,1H,Ph-H),7.934(s,1H,NH),7.962~8.047(m,4H,4×Ph-H),8.575~8.609(t,J=5.1Hz,1H,NH),10.190(s,1H,NH); IR(KBr,cm-1): 3302.76,2955.71,2929.64,2870.08,1643.33,1589.20,1535.61,1504.05,1455.23; HR-MS (ESI-TOF) (m/z):
520.3511[M+H]+ (calcd for [C32H45N3O3+H]+:
520.3534)。
实施例 8 :2-羟乙基-4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-羰基)苯甲酸酯(3a)的制备
4-[(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)羰基]苯甲酸(LG) (5.3g,15mmol)溶于100mL THF中,然后加入EDCI(4.8g,25mmol)和HOBt(3.4g,25mmol),室温搅拌反应1h得活性中间体溶液1,乙二醇(0.5mol)溶于200mL THF中得二醇溶液2。室温搅拌下将活性中间体溶液1缓慢滴加至二醇溶液2中,2h内滴加完毕,然后继续室温搅拌反应5h,TLC监测反应完全,减压浓缩蒸除溶剂,冷至室温,搅拌下加入300 mL水,室温静置5h析出固体完全,抽滤,水洗,抽干,即得粗产物,粗产物进行柱色谱分离,柱色谱分离条件: 层析硅胶(固定相,200~300目),石油醚:乙酸乙酯=3:1(洗脱剂),洗脱液减压浓缩得白色固体(3a),产率81.9%,mp 129.0~130.0℃; 1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ: 1.171(s,6H,2×CH3),1.291(s,6H,2×CH3),1.658(s,4H,2×CH2),2.257(s,3H,Ph-CH3),3.702~3.754(q,J=5.7Hz,2H,O-CH2),4.315~4.347(t,J=4.8Hz,2H,O-CH2),4.948~4.986(t,J=5.7Hz,1H,OH),7.261 (s,1H,Ph-H),7.335(s,1H,Ph-H),7.802~7.830(d,J=8.4Hz,2H,2×Ph-H),8.128~8.156(d,J=8.4Hz,2H,2×Ph-H); IR(KBr,cm-1): 3512.21,2964.32,2925.97,2854.74,1719.26,1653.41,1607.30,1568.48,1501.70,1460.78; HR-MS (ESI-TOF) (m/z):
395.2200 [M+H]+ (calcd for [C25H30O4+H]+:
395.2217)。
实施例 9 :N-(2-氨乙基)-4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙烯基)苯甲酰胺(3i)的制备
贝沙罗汀(LGD1069) (3.1g,9mmol)、N-甲基吗啉(2.0g,20mmol)溶于100 mL THF中,冷却至-15℃,搅拌下加入氯甲酸异丁酯(1.2g,9mmol),-15℃下搅拌10min得活性中间体溶液1,乙二胺/己二胺/乙醇胺(0.3mol)溶于100mL THF中得溶液2。于剧烈搅拌条件下将活性中间体溶液1与溶液2迅速混合,-15℃下搅拌反应0.5h,然后升温至室温,搅拌反应2~4h,减压浓缩蒸除溶剂,冷至室温,搅拌下加入300 mL水,室温静置5h析出固体完全,抽滤,滤饼依次用饱和碳酸氢钠溶液,水,1.0mol•L-1的HCl溶液和水洗涤,抽干得粗产物,粗产物进行柱色谱分离,柱色谱分离条件: 中性氧化铝(固定相,100~200目),梯度洗脱: 乙酸乙酯→甲醇(洗脱剂),洗脱液减压浓缩得白色固体(3i),产率71.3%,mp 167.0~169.0℃(分解); 1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ: 1.226(s,6H,2×CH3),1.262(s,6H,2×CH3),1.652(s,4H,2×CH2),1.900(s,3H,Ph-CH3),2.664~2.708(t,J=6.6Hz,2H,N-CH2),3.231~3.293(q,J=6.6Hz,2H,N-CH2),5.228(s,1H,=CH),5.885(s,1H,=CH),7.064(s,1H,Ph-H),7.147(s,1H,Ph-H),7.277~7.305(d,J=8.4Hz,2H,2×Ph-H),7.785~7.813(d,J=8.4Hz,2H,2×Ph-H),8.388~8.426(m,1H,NH); IR(KBr,cm-1): 3359.54,3017.86,2962.09,2921.07,2855.91,1639.55,1606.21,1552.59,1497.40,1453.98,1387.73; HR-MS (ESI-TOF) (m/z):
391.2733[M+H]+ (calcd for [C26H34N2O+H]+:
391.2744)。
实施例 10 :2-(4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-羰基)苯甲酰氧基)乙基-4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基氨甲酰基)苯甲酸酯(IIIa)的制备
2-羟乙基-4-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-羰基)苯甲酸酯(3a) (3mmol)溶于50mL THF中得溶液1,他米巴罗汀(AM80)(1.05g,3mmol)溶于30mL THF中,然后加入EDCI (0.96g,5mmol)和DMAP (0.12g,1mmol),室温搅拌反应2h得活性中间体溶液2,。室温搅拌下将活性中间体溶液2滴加至溶液1中,0.5h内滴加完毕,然后继续室温搅拌反应4h,TLC监测反应完全,减压浓缩蒸除溶剂,加入300 mL水室温静置5h析出固体完全,抽滤,水洗,抽干得粗产物,粗产物进行柱色谱分离,柱色谱分离条件: 层析硅胶(固定相,200~300目),石油醚:乙酸乙酯=3:1(洗脱剂),洗脱液减压浓缩得白色固体(IIIa),产率85.4%,mp 108.0~110.0℃; 1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ: 1.146(s,6H,2×CH3),1.234(s,6H,2×CH3),1.244(s,6H,2×CH3),1.274(s,6H,2×CH3),1.643(s,8H,4×CH2),2.239(s,3H,Ph-CH3),4.702(s,4H,2×O-CH2),7.239(s,1H,Ph-H),7.276(s,1H,Ph-H),7.305~7.319(d,J=4.2Hz,1H,Ph-H),7.559~7.594(dd,J1=8.4Hz,J2=2.1Hz,1H,Ph-H),7.666~7.673(d,J=2.1Hz,1H,Ph-H),7.792~7.820(d,J=8.4Hz,2H,2×Ph-H),8.038~8.133(m,6H,6×Ph-H),10.266(s,1H,NH); IR(KBr,cm-1): 3325.93,2959.08,2926.01,2861.47,1728.49,1660.35,1611.64,1589.19,1530.52,1501.68,1457.43; HR-MS (ESI-TOF) (m/z):
728.3986[M+H]+ (calcd for [C47H53NO6+H]+:
728.3946)。
实施例 11 :N1-(2-(4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙烯基)苯甲酰氨基)乙基)-N4-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)对苯二甲酰胺(IIIi)的制备
N-(2-氨乙基)-4-(1-(3,5,5,8,8-五甲基-5,6,7,8-四氢萘-2-基)乙烯基)苯甲酰胺(3i) (3mmol)溶于60mL THF中得溶液1,他米巴罗汀(AM80)(1.05g,3mmol)溶于30mL THF中,然后加入EDCI (0.96g,5mmol)和DMAP (0.12g,1mmol),室温搅拌反应2h得活性中间体溶液2,。室温搅拌下将活性中间体溶液2滴加至溶液1中,1.0h内滴加完毕,然后继续室温搅拌反应6h,TLC监测反应完全,减压浓缩蒸除溶剂,加入250 mL水室温静置6h析出固体完全,抽滤,水洗,抽干得粗产物,粗产物进行柱色谱分离,柱色谱分离条件: 层析硅胶(固定相,200~300目),乙酸乙酯(洗脱剂),洗脱液减压浓缩得白色固体(IIIi),产率90.3%,mp 262.0~ 264.0℃; 1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ: 1.225(s,6H,2×CH3),1.238(s,6H,2×CH3),1.251(s,6H,2×CH3),1.260(s,6H,2×CH3),1.650(br.s,8H,4×CH2),1.902(s,3H,Ph-CH3),3.461(br.s,4H,2×N-CH2),5.232(s,1H,=CH),5.892(s,1H,=CH),7.065(s,1H,PhH),7.146(s,1H,PhH),7.276~7.318(dd,J1=8.4Hz,J2=4.2Hz,3H,3×PhH),7.569~7.605(m,1H,PhH),7.673~7.680(d,J=2.1Hz,1H,PhH),7.799~7.828(d,J=8.7Hz,2H,2×PhH),7.949~8.040(m,4H,4×PhH),8.618~8.763(m,2H,2×NH),10.182(s,1H,NH); IR(KBr,cm-1): 3278.38,2959.78,2925.30,2859.48, 1634.87,1612.80,1592.39,1540.96,1502.41,1456.99,1406.10; HR-MS (ESI-TOF) (m/z):
724.4443[M+H]+ (calcd for [C48H57N3O3+H]+:
724.4473)。
实施例 12 :体外药效学实验(MTT法)
取人白血病HL-60、NB4和K562细胞株以及人卵巢癌ES-2细胞株、人乳腺癌MDA-MB-231细胞株、人前列腺癌PC-3 细胞株和大肠癌HCT116 细胞株转接到细胞培养瓶中,加入培养基于37℃、5% CO2和饱和湿度条件下培养。取对数生长期的细胞1瓶,用移液管吹打均匀,然后取细胞悬液制备血球计数板涂片,于倒置显微镜下计数细胞数目,加入培养基调整细胞数目至1×105/mL。取96孔细胞培养板进行细胞接种和药物实验,周边孔不用(充填无菌PBS),设立空白对照组、阴性对照组、阳性对照组和药物实验组,其中空白对照组只加入细胞培养液150μL/孔,阴性对照组接种细胞悬液100μL/孔并且加入细胞培养液50μL/孔,阳性对照组接种细胞悬液100μL/孔并且加入阳性对照药溶液50μL/孔,药物实验组接种细胞悬液100μL/孔并且加入待测化合物溶液50μL/孔,阳性对照组和药物实验组分别设立5个不同的药物终浓度: 0.01、0.1、1、10、100μmol·L-1,每个药物浓度设3个平行复孔。药物加入完毕后,将96孔细胞培养板置于CO2培养箱中于37℃、5% CO2和饱和湿度条件下培养48h。取上述96孔细胞培养板,每孔加入20μL的MTT溶液(浓度5mg·mL-1),继续培养4h,取出培养板于2000rpm离心30min,小心吸弃各孔内的培养液,每孔加入100μL的DMSO,在平板振荡器上振荡15min,使formazan结晶溶解完全,然后用酶标仪于波长570nm处测定各孔的OD值,计算各药物在不同浓度下的细胞增殖抑制率,采用统计学软件SPSS16.0计算半数抑制浓度(IC50),其中细胞增殖抑制率按下面公式计算:
本发明所述结构通式(I)所示的部分化合物和阳性对照药AM80、SAHA对人白血病HL-60、NB4和K562细胞株以及人卵巢癌ES-2细胞株、人乳腺癌MDA-MB-231细胞株、人前列腺癌PC-3 细胞株、大肠癌HCT116 细胞株的增殖抑制活性结果见下面表格:
生物活性实验结果显示,本发明所述结构通式(I)所示的化合物中,化合物IIa、IIb、IIg、IIIa对人急性白血病HL-60细胞的增殖抑制活性优于阳性对照药AM80,化合物IIa、IIb、IIg、IIi对慢性白血病K562细胞的增殖抑制活性明显优于AM80,化合物IIIa、IIIg对慢性白血病K562细胞的增殖抑制活性与AM80相当,化合物WJD-C和WJD-F对人前列腺癌PC-3细胞株的增殖抑制活性明显优于阳性对照药SAHA。
Claims (2)
2.如权利要求1所述的多靶点型他米巴罗汀衍生物,其特征在于:所述的R为下述结构的取代基之一:
其中R2为碳原子数为2~6的二元醇残基、碳原子数为2~6的二元胺残基或者乙醇胺残基。
3.如权利要求2所述的多靶点型他米巴罗汀衍生物,其特征在于:所述的R为下述结构的取代基:
其中R2为乙二醇残基、丙二醇残基或者乙二胺残基。
4.如权利要求1所述的多靶点型他米巴罗汀衍生物,其特征在于:所述的R为下列取代基之一:
5.如权利要求4所述的多靶点型他米巴罗汀衍生物,其特征在于:所述的R为下列取代基:
。
6.如通式(II)所示的多靶点型他米巴罗汀衍生物的制备方法,其特征在于:
正丁酸(BA)或者丙戊酸(VPA)于二甲基甲酰胺(DMF)催化下与氯化亚砜回流反应得对应的酰氯,该酰氯在二氯甲烷中于吡啶(Py)催化下与各种碳原子数为2~6的二元醇、碳原子数为2~6的二元胺、乙醇胺、对苯二酚或者间苯二酚反应得中间产物,该中间产物在四氢呋喃(THF)中于二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化下与他米巴罗汀(AM80)反应得通式(II)所示的目标化合物;
其具体合成路线如下:
其中R1为碳原子数为2~6的二元醇残基、碳原子数为2~6的二元胺残基或者乙醇胺残基,R3为H或CH3,R4为H或n-Pr。
7.如通式(III)所示的多靶点型他米巴罗汀衍生物的制备方法,其特征在于:
贝沙罗汀(LGD1069)或者4-[(5,6,7,8-四氢-3,5,5,8,8-五甲基-2-萘基)羰基]苯甲酸(LG)在四氢呋喃(THF)中于1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBt)催化下与各种碳原子数为2~6的二元醇、碳原子数为2~6的二元胺或者乙醇胺反应得各种中间产物,该中间产物在四氢呋喃(THF)中于EDCI和4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化下与他米巴罗汀(AM80)反应得通式(III)所示的目标化合物;
其具体合成路线如下:
其中R2为碳原子数为2~6的二元醇残基、碳原子数为2~6的二元胺残基或者乙醇胺残基,R5为O或CH2。
8.如权利要求1-5中任意一项的多靶点型他米巴罗汀衍生物在制备预防或治疗各种恶性肿瘤药物中的应用。
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