CN105175285B

CN105175285B - 多靶点型他米巴罗汀衍生物及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN105175285B
Application number: CN201510652561.4A
Authority: CN
Inventors: 张颖杰; 徐文方; 江余祺; 李晓杨; 侯金宁; 丁永正
Original assignee: Shandong University
Current assignee: Shandong University
Priority date: 2015-10-10
Filing date: 2015-10-10
Publication date: 2017-05-03
Anticipated expiration: 2035-10-10
Also published as: CN105175285A

Abstract

本发明提供了多靶点型他米巴罗汀衍生物及其制备方法和应用。更具体的说，本发明提供了将维甲酸受体(RAR)激动剂他米巴罗汀与已上市的抗肿瘤药物羟基脲、氟尿嘧啶和来那度胺分别通过酯键或酰胺键连接得到的三个多靶点协同前药，本发明还提供上述化合物的制备方法，以及在制备抗肿瘤药物尤其适用于治疗各种白血病的药物中的应用。本发明还涉及还有上述化合物的药物组合物。

Description

多靶点型他米巴罗汀衍生物及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及多靶点型他米巴罗汀衍生物及其制备方法，以及这些化合物的医药用途，特别是在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

维甲酸受体是核受体(nuclear receptors，NR)超家族的一个子家族，它由2类受体组成，分别为维甲酸受体(retinoic acid receptors,RARs)和维甲酸X受体(retinoid Xreceptors,RXRs)，RARs和RXRs又分别包括α、β和γ三个亚型。维甲酸类化合物(retinoids)是4000余个天然及合成化合物的总称，它们在结构与功能上均与维生素A(retinol)的代谢产物：全反式维甲酸(all-trans-retinoic acid,ATRA)有关。维甲酸类化合物具有广泛的生物学作用，在维持机体正常功能、抗肿瘤、治疗皮肤病和代谢疾病等方面具有重要的作用，其主要作用机制是通过结合和激活核受体RAR或RXR而调节靶基因的转录，进而调节功能性蛋白的表达来实现其生理作用。目前已上市的维甲酸受体亚型选择性药物包括他米巴罗汀(tamibarotene，AM80)和Bexarotene。

维甲酸类化合物临床应用中常见副作用有皮肤粘膜干燥，头痛，骨与关节疼痛，溃疡，恶心，呕吐等。ATRA、13-cisRA等经常出现耐药现象，这是限制维甲类化合物的主要原因，因为耐药的发生，导致疾病复发、疗效不佳甚至治疗失败；另外，一些维甲类药物长期用药的毒副作用较大，一方面影响了这类药物的疗效，另一面也使得病人的依从性降低，影响了药物的临床应用。

他米巴罗汀(Tamibarotene，AM80)化学名为4-[(5,5,8,8-四甲基-6,7-二氢萘-2-基)氨基甲酰]苯甲酸。由日本东光制药株式会社开发，是第一个上市的RARα亚型选择性激动剂，它针对ATRA的耐药性而开发，是对急性早幼粒细胞白血病复发患者具有显著分化诱导能力的药品。该药物显示对ATRA缓解后复发的APL具有显著有效性，对ATRA应答困难患者的有效性也可期待。与全反式维甲酸(ATRA)相比，其具有更高的疗效、更低的耐药性等优点，但是，其毒副作用包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、皮疹、骨痛、维甲酸综合征和致畸胎作用等限制了它的临床使用。

羟基脲(Hydroxycarbamide，HU)是一种核苷二磷酸还原酶抑制剂，可阻止核苷酸还原为脱氧核苷酸，干扰嘌呤及嘧啶碱基生物合成，选择性地阻碍DNA合成，对RNA及蛋白质合成无阻断作用。它是一种周期性的特异性药，对S期细胞敏感。临床上用于恶性黑色素瘤、胃癌、肠癌、乳癌、膀胱癌等实体瘤的治疗。目前研究还发现它与丙戊酸协同作用，可以更好地调节骨髓性白血病细胞中的NKG2DLs配体从而加强NK细胞的介入，起到更好的抗白血病的作用。

5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil,5-FU)化学名为2,4-二羟基-5-氟嘧啶，为嘧啶类的氟化物，属于抗代谢抗肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷核，干扰DNA合成。对RNA的合成也有一定的抑制作用，临床用于结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌等。目前临床上有许多药物可与5-FU联合应用以增强细胞毒性，此外，已有一些与5-FU联合用药用于治疗白血病的研究。

来那度胺(Lenalidomide/Revlimid)化学名为3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮。由美国Celgene公司开发，是沙利度胺的衍生物，临床上用于治疗骨髓增生异常综合征及与地塞米松联合用药治疗多发性骨髓瘤。来那度胺对细胞内多种生物途径都有影响。在临床Ⅰ、Ⅱ期研究中发现其对多种肿瘤有抑制作用，包括多发性骨髓瘤、前列腺癌、甲状腺癌、肾癌、黑色素瘤、肝癌、慢性淋巴细胞白血病。

他米巴罗汀(AM80)、羟基脲(Hydroxycarbamide)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、来那度胺(Revlimid)的化学结构式如下：

多靶点药物(multitarget drugs)是当今新药研究的一个重要趋势，它指可以同时作用于同一疾病的多个不同病理靶点而发挥协同治疗作用的药物，其通过全面调节疾病相关的多个靶标而起到更佳的治疗效果、更少的副作用和更低的耐药性，尤其适用于治疗多病理机制和多基因相关的各种重大疾病，包括白血病及其他恶性肿瘤、中枢神经系统疾病、心血管疾病和代谢性疾病等。

针对恶性肿瘤的多重发病机制、多个病理环节设计多靶点药物或协同前药已成为当前药物设计领域的重要策略。药物在体内代谢降解，释放出多个药效结构后再分别结合不同靶点而实现协同调节作用，可以产生更好的治疗效果和更少的副作用等。此外，协同前药或多靶点药物相比联合用药具有单一的理化特性和均一的药代动力学特性，可以避免药物混合物的组分间相互作用以及各组分吸收分布代谢不同步等问题，从而可以更好的发挥协同作用，尤其在低浓度情况下，多靶点药物的疗效明显好于对应的单靶点药物联合用药的疗效。因而采用拼合原理设计合成具有协同治疗作用的新型抗癌药物，对于寻找疗效更佳、耐药性和副作用更低的抗癌药物具有重要意义。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种多靶点型他米巴罗汀衍生物，本发明还提供该衍生物的制备方法和应用。

本发明的技术方案如下：

1.多靶点型他米巴罗汀衍生物

一种多靶点型他米巴罗汀衍生物，是具有下列结构的化合物之一：

N-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)-4-((脲氧基)羰基)苯甲酰胺(1)；

(5-氟-2,4-二氧基-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基-4-((5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)氨基甲酰基)苯甲酸酯(3)；

N¹-(2-(2,6-哌啶二酮-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-N⁴(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)对苯二甲酰胺(5)。

2.多靶点型他米巴罗汀衍生物的制备方法

本发明化合物N-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)-4-((脲氧基)羰基)苯甲酰胺(1)的制备方法，步骤如下：

将他米巴罗汀(AM80)溶于无水四氢呋喃中，于1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐作用下与五氟苯酚缩合，将所得反应液加入羟基脲缩合得到目标化合物1；

合成路线如下：

反应条件：(a).五氟苯酚，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，羟基脲；

具体制备步骤如下：

将1mmol他米巴罗汀(AM80)溶于无水四氢呋喃中，冰浴下加入1.1mmol 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，加入1.1mmol事先用N,N-二甲基甲酰胺溶好的五氟苯酚；室温反应12h，TLC监测反应，反应完成后，蒸除溶剂待用；先将1mmol羟基脲溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入12mL N-甲基吗啉，将上部的五氟苯酚酯溶于无水二氧六环中，滴入N,N-二甲基甲酰胺反应液中；室温反应12h，直接过柱，用乙酸乙酯/石油醚＝5/1体积比洗脱得白色固体即为化合物1。

本发明化合物(5-氟-2,4-二氧基-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基-4-((5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)氨基甲酰基)苯甲酸酯(3)的制备方法，步骤如下：

5-氟尿嘧啶(5-FU)于体积百分比37％的甲醛溶液中反应得到中间体2，中间体2在四氢呋喃中于二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶催化下与他米巴罗汀(AM80)反应得目标化合物3；

合成路线如下：

具体制备步骤如下：

将10mmol 5-氟尿嘧啶(5-FU)和3mL体积百分比37％的甲醛水溶液混合，60℃下搅拌2h，减压蒸除水分，得到无色粘稠油状物；所得油状物用无水乙腈溶解，加入他米巴罗汀(AM80)10mmol，二环己基碳二亚胺11mmol和4-二甲氨基吡啶1mmol；24h后，TLC监测反应完全，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯溶解，有机相分别用水、1M盐酸、饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤；用无水硫酸镁干燥，过滤蒸除溶剂，残留物用硅胶柱分离，二氯甲烷/甲醇＝60:1体积比，得到白色固体即为化合物3。

本发明化合物N¹-(2-(2,6-哌啶二酮-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-N⁴(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)对苯二甲酰胺(5)的制备方法，步骤如下：

他米巴罗汀(AM80)在N,N-二甲基甲酰胺催化下与氯化亚砜回流反应得对应的酰氯4，酰氯4与来那度胺缩合得到目标化合物5；

合成路线如下：

具体制备步骤如下：

将他米巴罗汀(AM80)1mmol溶于20mL的氯化亚砜中，滴加两滴N,N-二甲基甲酰胺，75℃下搅拌回流2h；蒸除溶剂得到化合物黄色油状化合物4；将来那度胺1mmol溶于吡啶溶液中，冰浴下滴加化合物4的四氢呋喃溶液；撤去冰浴室温反应；24h后，TLC监测反应完全，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯溶解，有机相分别用水，1M盐酸，饱和氯化钠洗涤；用无水硫酸镁干燥，过滤蒸除溶剂，残留物用硅胶柱分离，石油醚/乙酸乙酯5:1体积比，得到白色固体即为化合物5。

3.多靶点型他米巴罗汀衍生物的应用

本发明化合物具有显著的抗肿瘤活性，因此，本发明也提供了上述化合物1,3,5的应用，尤其是在制备抗恶性肿瘤药物方面的应用。

优选的，本发明提供了上述化合物1,3,5在制备抗白血病药物方面的应用。

本发明还提供含有上述化合物的药物组合物，即：

一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含本发明化合物和一种或多种药学上可以接受载体或赋形剂。

一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含本发明化合物和一种或多种药学上可以接受载体或赋形剂。

本发明的有益效果如下：

本发明将RARα受体选择性激动剂他米巴罗汀(AM80)通过酯键或酰胺键融合到分子结构中，合成了一系列新的多靶点前药。化合物1和化合物3进入到体内后，在体内酯酶或酰胺酶催化下都可代谢释放出他米巴罗汀(AM80)，他米巴罗汀(AM80)作用于RARα受体而诱导白血病细胞的分化和抑制其增殖而发挥白血病治疗作用，另一细胞毒药物作用其各自的靶点，实现两个药物协同作用。

抗增殖实验结果表明，化合物1和化合物3对几种白血病细胞的抑制效果明显的优于其各自母体药物。体内动物实验结果同样表明了化合物1对U937移植瘤有明显的抑制效果。

附图说明

图1是化合物1在人工胃液中的稳定性图；

图2是化合物1在人工肠液中的稳定性图；

图3是化合物1在人血浆中的稳定性图；

图4是化合物3在人工胃液中的稳定性图；

图5是化合物3在人工肠液中的稳定性图；

图6是化合物3在人血浆中的稳定性图；

图7是化合物3在新鲜鼠血浆中的稳定性图；

图8是化合物3在鼠肝匀浆中的稳定性图；

以上图1-8中横坐标为时间t，单位：小时；纵坐标：峰面积；

图9是U937移植瘤抗肿瘤实验中各给药组瘤重图，纵坐标：瘤重，单位：g；其中SAHA为伏立诺他；

图10是U937移植瘤抗肿瘤实验中各给药组肿瘤图片，其中SAHA为伏立诺他，Ctrl为无菌PBS。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。

实施例1:N-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)-4-((脲氧基)羰基)苯甲酰胺(1)的制备

他米巴罗汀(AM80)(0.35g，1mmol)溶于无水四氢呋喃中，冰浴下加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(0.21g,1.1mmol),加入事先用N,N-二甲基甲酰胺溶好的五氟苯酚(0.20g,1.1mmol)。室温反应12h,TLC监测反应。反应完成后，蒸除溶剂待用。先将羟基脲(0.08g,1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入N-甲基吗啉(12mL)将上部的五氟苯酚酯溶于无水二氧六环中，滴入N,N-二甲基甲酰胺反应液中。室温反应12h。直接过柱(EA/PE＝5/1)得白色固体1(0.11g，27％)。ESI-MS m/z:410.5(M+H)⁺，¹H-NMR(600MHzDMSO-d₆):δ1.24-1.25(m,12H)，1.64-1.66(m,4H)，6.67(s,2H)，7.31(d,J＝8.4Hz,1H)，7.60(dd,J＝8.4Hz,1H)，7.68(s,1H)，8.11(d,J＝8.4Hz,2H)，8.16(d,J＝8.4Hz,2H),9.87(s,1H)，10.31(s,1H)。mp:124-125℃。

实施例2:(5-氟-2,4-二氧基-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基-4-((5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)氨基甲酰基)苯甲酸酯(3)的制备

5-氟尿嘧啶(5-FU)(1.3g,10mmol)和3mL体积百分比37％的甲醛水溶液混合，60℃下搅拌2h，减压蒸除水分，得到无色粘稠油状物。所得油状物用无水乙腈溶解，加入AM80(3.51g,10mmol)，二环己基碳二亚胺(2.3g,11mmol)，4-二甲氨基吡啶适量。24h后，TLC监测反应完全，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯溶解，有机相分别用水，1M盐酸，饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠洗涤。用无水硫酸镁干燥，过滤蒸除溶剂，残留物用硅胶柱分离(二氯甲烷/甲醇60:1)得到白色固体3(2.93g,60％)。ESI-MS m/z:494.5(M+H)⁺，¹H-NMR(600MHz DMSO-d₆):δ1.24-1.25(m,12H),1.65(s,4H),5.87(s,2H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(dd,J₁＝2.4Hz,J₂＝8.4Hz,1H),7.67(d,J＝2.4Hz,1H),8.07-8.11(m,4H),8.30(d,J＝6.6Hz,1H),10.31(s,1H),12.04(s,1H).mp:124-125℃。

实施例3:N¹-(2-(2,6-哌啶二酮-3-基)-1-氧代异吲哚啉-4-基)-N⁴(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)对苯二甲酰胺(5)的制备

他米巴罗汀(AM80)(0.35g，1mmol)溶于20mL的氯化亚砜中，滴加两滴DMF，75℃下搅拌回流2h。蒸除溶剂得到化合物黄色油状化合物4。将来那度胺(0.26g,1mmol)溶于吡啶溶液中，冰浴下滴加化合物4的四氢呋喃溶液。撤去冰浴室温反应。24h后，TLC监测反应完全，蒸除溶剂，加入乙酸乙酯溶解，有机相分别用水，1M盐酸，饱和氯化钠洗涤。用无水硫酸镁干燥，过滤蒸除溶剂，残留物用硅胶柱分离(石油醚/乙酸乙酯5:1)得到白色固体5(0.33g，55％)。ESI-MS m/z:593.6(M+H)⁺，¹H-NMR(600MHz DMSO-d₆):δ1.25-1.30(m,12H)，1.64-1.65(m,4H)，2.00-2.02(m,1H)，2.39-2.42(m,1H)，2.60(d,J＝16.8Hz,1H)，2.89-2.92(m,1H)，4.43-4.51(m,2H)，5.15-5.18(m,1H)，7.31(d,J＝8.4Hz,1H)，7.57-7.61(m,2H)，7.65(d,J＝7.2Hz,1H)，7.71(d,J＝1.2Hz,1H)，7.77(d,J＝7.8Hz,1H)，8.12-8.14(m,4H)，10.27(s,1H)，10.52(s,1H)，11.02(s,1H).mp:207-209℃。

实施例4：体外药效学实验(MTT法)

取人白血病HL60、U937和K562细胞株转接到细胞培养瓶中，加入培养基于37℃、5％CO₂和饱和湿度条件下培养。取对数生长期的细胞1瓶，用移液管吹打均匀，然后取细胞悬液制备血球计数板涂片，于倒置显微镜下计数细胞数目，加入培养基调整细胞数目至1×10⁵/mL。取96孔细胞培养板进行细胞接种和药物实验，周边孔不用(充填无菌PBS)，设立空白对照组、阴性对照组、阳性对照组和药物实验组，其中空白对照组只加入细胞培养液150μL/孔，阴性对照组接种细胞悬液100μL/孔并且加入细胞培养液50μL/孔，阳性对照组接种细胞悬液100μL/孔并且加入阳性对照药溶液50μL/孔，药物实验组接种细胞悬液100μL/孔并且加入待测化合物溶液50μL/孔，阳性对照组和药物实验组分别设立5个不同的药物终浓度:0.01、0.1、1、10、100μmol·L^-1，每个药物浓度设3个平行复孔。药物加入完毕后，将96孔细胞培养板置于CO₂培养箱中于37℃、5％CO₂和饱和湿度条件下培养48h。取上述96孔细胞培养板，每孔加入20μL的噻唑蓝(MTT)溶液(浓度5mg/mL)，继续培养4h，取出培养板于2000rpm离心30min，小心吸弃各孔内的培养液，每孔加入100μL的DMSO，在平板振荡器上振荡15min，使formazan结晶溶解完全，然后用酶标仪于波长570nm处测定各孔的OD值，计算各药物在不同浓度下的细胞增殖抑制率，采用统计学软件SPSS16.0计算半数抑制浓度(IC₅₀)，其中细胞增殖抑制率按下面公式计算：

本发明所述的目标化合物1,3和阳性对照药他米巴罗汀(AM80)对人白血病HL60、U937和K562细胞株的增殖抑制活性结果(IC₅₀/μM^a)见下面表1：

表1：对人白血病U937、K562、HL60细胞株的增殖抑制活性结(IC₅₀/μM^a)

化合物	U937	K562	HL60
				1	15.66±3.49	ND^b	21.31±2.66
3	8.21±1.56	10.64±4.81	9.87±1.41
				他米巴罗汀	72.45±12.28	31.93±7.47	25.47±1.78
羟基脲	262.83±10.34	ND^b	415.59±37.19
				五氟尿嘧啶	102.11±26.24	155.56±35.13	129.96±20.97

^a表中数值为三次实验的平均结果，“±”后的数值表示标准偏差，^b未测。

以上生物活性实验结果显示，本发明所示的目标化合物1和3对上述肿瘤细胞都有一定的增殖抑制作用，与阳性对照药他米巴罗汀相比，1和3都表现出了更好的增殖抑制活性。此外，化合物1和3的活性均分别优于它们相应的母体阳性药羟基脲和五氟尿嘧啶。

实施例5：体外稳定性实验(HPLC分析法)

我们研究了化合物1和3在人工胃液，人工肠液，人血浆，新鲜鼠血浆以及鼠肝匀浆中的稳定性，为进一步动物实验提供科学依据。

本实验中人工胃液，肠液的配制的配制参考2010版药典二部。鼠血浆及鼠肝匀浆取自Wistar大鼠((山东大学实验动物中心，♀，200±20g)，动物合格证号：SCXK(鲁)20090001)。检测方法为HPLC，液相条件：色谱柱：ODS HYPERSIL(5μm,4.6mm×250mm)；流动相：甲醇：乙腈：水(0.2％甲酸)＝68％：7％：25％(％均为体积百分比)；最大吸收波长为239nm；流速：1mL/min；进样量：20μM。化合物1的保留时间t＝5.462min,AM80为t＝8.284min，化合物3保留时间t＝7.130min。

化合物1的稳定性结果如图1、2、3所示：从图中我们可以看出化合物1在人工胃液中稳定，在人工肠液及人血浆中能释放出AM80.化合物3的稳定性如图4-8所示，结果显示在人工胃液中稳定，在人工肠液和人血浆中不稳定且有缓慢降解出AM80，在新鲜鼠血浆及鼠肝匀浆中不稳定，有大量的AM80降解。结果说明化合物1及3都如我们预期设计那样进入体内后能缓慢释放出他米巴罗汀(AM80)和另一细胞毒药物。

实施例6：体内药效实验(U937移植瘤实验)

1、实验材料：BALB/c-nu小鼠，雌性，4-5周龄；人白血病细胞株U937。

2、实验步骤：

人白血病细胞株U937用含10％胎牛血清的RPMI-1640培养液在37℃，5％CO₂的细胞培养箱中常规培养。动物购买后，实验室平衡饲养1周。取处于对数生长期的肿瘤细胞，收集于离心管，1000rpm离心5min，弃去上清，PBS洗涤1次。用PBS重悬细胞，细胞计数板计数，使得细胞密度为5×10⁷/mL。裸鼠皮肤消毒后用1mL注射器分别在右侧颈背部皮下接种细胞悬液100μL。接种时尽量使裸鼠皮下瘤呈圆形，形态规则，易于观察测量。接种一周后，瘤子长到接近100mm³时对裸鼠进行随机分组(每组5只)：(1)、空白组；(2)、(SAHA)(100mg/kg/d,po)；(3)、化合物1(50mg/kg/d,po)；所有组连续给药14天。给药方式为灌胃给药，阴性对照组给予等体积的配制药物所用溶剂。给药期间记下小鼠体重变化。

3、实验结果：

实验结果如下图9、10所示，从图中我们可以看出化合物1对U937具有一定的抑制活性，相比较于另一上市抗肿瘤药物伏立诺他(SAHA)，表现出了相当甚至更好的活性(肿瘤抑制率：伏立诺他为32.1％，化合物1为36.8％)。

Claims

1.一种多靶点型他米巴罗汀衍生物，是具有下列结构的化合物之一：

(5-氟-2,4-二氧基-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基-4-((5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)氨基甲酰基)苯甲酸酯(3)。

2.如权利要求1所述的多靶点型他米巴罗汀衍生物的制备方法，其特征在于：化合物N-(5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)-4-((脲氧基)羰基)苯甲酰胺(1)的制备方法，步骤如下：

合成路线如下：

具体制备步骤如下：

将1mmol他米巴罗汀(AM80)溶于无水四氢呋喃中，冰浴下加入1.1mmol 1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐，加入1.1mmol事先用N,N-二甲基甲酰胺溶好的五氟苯酚；室温反应12h，TLC监测反应，反应完成后，蒸除溶剂待用；先将1mmol羟基脲溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入12mL N-甲基吗啉，将上步反应所得的五氟苯酚酯溶于无水二氧六环中，滴入N,N-二甲基甲酰胺反应液中；室温反应12h，直接过柱，用乙酸乙酯/石油醚＝5/1体积比洗脱得白色固体即为化合物1。

3.如权利要求1所述的多靶点型他米巴罗汀衍生物的制备方法，其特征在于：化合物(5-氟-2,4-二氧基-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)甲基-4-((5,5,8,8-四甲基-5,6,7,8-四氢-2-萘基)氨基甲酰基)苯甲酸酯(3)的制备方法，步骤如下：

合成路线如下：

具体制备步骤如下：

4.如权利要求1中所述的多靶点型他米巴罗汀衍生物在制备抗恶性肿瘤药物方面的应用。

5.如权利要求1中所述的多靶点型他米巴罗汀衍生物在制备抗白血病药物方面的应用。

6.一种适于口服给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1的化合物和一种或多种药学上可以接受的载体或赋形剂。

7.一种适于胃肠外给予哺乳动物的药物组合物，包含权利要求1的化合物和一种或多种药学上可以接受的载体或赋形剂。