KR20130042501A - 이중기능 복합체의 화학합성 및 항 종양과 항 종양 전이 작용 - Google Patents

이중기능 복합체의 화학합성 및 항 종양과 항 종양 전이 작용 Download PDF

Info

Publication number
KR20130042501A
KR20130042501A KR1020127034117A KR20127034117A KR20130042501A KR 20130042501 A KR20130042501 A KR 20130042501A KR 1020127034117 A KR1020127034117 A KR 1020127034117A KR 20127034117 A KR20127034117 A KR 20127034117A KR 20130042501 A KR20130042501 A KR 20130042501A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
group
pharmaceutically acceptable
cancer
tumor
reaction
Prior art date
Application number
KR1020127034117A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101477194B1 (ko
Inventor
깡 류
난 저
여 마
Original Assignee
인스티투트 오브 마타리아 메디카, 차이니즈 아카데미 오브 메디칼 사이언스
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 인스티투트 오브 마타리아 메디카, 차이니즈 아카데미 오브 메디칼 사이언스 filed Critical 인스티투트 오브 마타리아 메디카, 차이니즈 아카데미 오브 메디칼 사이언스
Publication of KR20130042501A publication Critical patent/KR20130042501A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101477194B1 publication Critical patent/KR101477194B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 식(Ⅰ)과 같은 이중기능 복합체의 화학합성 및 항 종양과 항 종양 전이 작용에 관한 것으로서, 더 상세하게는 택솔 또는 도세탁솔과 무라밀디펩티드(MDP) 유도체가 형성한 복합물에 관한 것이다. 택솔 또는 도세탁솔과 면역강화제인 무라밀디펩티드(MDP)의 단순화물질을 연결하므로 화학치료 및 면역치료가 결합된 항 종양 및 항 종양 전이의 이종 효능을 가지게 된다. 본 발명은 고체상 합성 및 액상 합성 방법에 의하여 여러 개의 택솔 또는 도세탁솔과 무라밀디펩티드(MDP) 단순화물질의 복합물을 합성되며, 또한 믿을 수 있는 생물학 실험방법 및 데이터로 통해 상기 복합물이 항 종양의 제조에 사용할 수 있다는 것을 증명한다.

Description

이중기능 복합체의 화학합성 및 항 종양과 항 종양 전이 작용{CHEMICAL SYNTHESIS AND ANTI-TUMOR AND ANTI-METASTATIC EFFECTS OF DUAL FUNCTIONAL CONJUGATE}
본 발명은 택솔 또는 도세탁솔과 무라밀디펩티드(MDP) 유도체가 형성한 복합물 및 그 합성방법과 암 치료에의 응용에 관한 것으로서, 의약기술분야에 속한다.
택솔은 주목나무에서 분리해낸 탁산계 화합물의 일종[1]으로, 미국 국립암연구소(NCI)의 선별을 통해 항 종양 활성 성분으로 분류되었다. 초기의 메커니즘 연구를 통해, 택솔은 유사분열 억제제로 암세포 미세관의 단백질을 결합시킴과 동시에 그것이 해체되는 것을 억제하고, 이로써 암세포 방추체의 형성을 억제하여 G2 단계와 M 단계에서 성장을 멈추도록 하고, 항암작용을 일으킨다[2]는 사실이 밝혀졌다. 그 후 진행된 연구에 따르면 택솔은 역시 리포폴리사카라이(LPS)의 유사물로서, 면역계통 내 대식세포의 기능에 영향을 주거나 변화를 줌으로써 항 종양의 효과를 볼 수 있다. 예를 들어 대식세포의 종양괴사인자 -α(TNF-α)와 인터류킨1(IL-1)의 발현[3, 4]을 유도한다. 또한, MAP-2 인산화효소를 활성화시켜 타이로신 인산화[5, 6]를 촉진시키는 등의 방법을 통해 항 종양의 결과를 얻을 수 있다.
무라밀디펩티드(N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin, MDP)는 미코박테리움 세포벽 펩티도글리칸 중에서 항원보강제 활성을 갖춘 가장 작은 구성단위[7, 8]로, 사전에 혹은 동시에 항원과 함께 체내에 주입하면, 해당 항원에 대한 생물체의 면역응답을 향상시키거나 면역응답유형을 바꿀 수 있다. 또한 무라밀디펩티드(MDP)는 비특이성 항감염(폐렴간균, 대장균, 녹농균, 단구세포 증가성 리스테리아균, 칸디다 알비칸스 등), 비특이성 항 종양(섬유육종, 간세포종양 등) 과 면역조절 등[9-13]과 같은 기타 생물활성을 가지고 있다. 연구에 따르면, 비특이성 면역강화제무라밀디펩티드(MDP)는 리포폴리사카라이(LPS)와 함께 대식세포 발현을 활성화시키는 세포인자의 기능을 크게 높일 수 있다[14-16].
따라서, 본 연구팀은 택솔과 무라밀디펩티드(MDP)의 공동 작용을 통해 유사한 협동 메커니즘을 형성할 수 있다고 추측하고, 최초로 화학약물 택솔과 면역강화제 무라밀디펩티드(MDP)를 화학적으로 연결시켜 일련의 복합물을 합성시켰으며, 생물학실험을 통해 그 효능을 검증하고, 화학치료와 면역치료를 결합한 항 종양 및 항 종양 전이에 대한 새로운 의견을 제시했다[17].
본 연구팀이 신청한 조기 특허권[18]은 무라밀디펩티드(MDP)을 택솔 의 2'-O-메틸리보오스(2'-O-MTC，도 1) 나 3'-N-벤질기 택솔의 3'-N-메틸리보오스 (3'-N-MTC，도 1) 와 각각 연결하여 형성한 두 종류의 복합물을 보호한다. 연구에 의하면, 그 중 2'-O-MTC 복합물은 체외에서 택솔의 항암활성을 지니고 있으며 또한 생쥐 대식세포의 종양괴사인자 -α(TNF-α)와 인터류킨1(IL-1) 생성을 돕는 것으로 밝혀졌으며, 이는 잠재적으로 종양의 전이를 억제할 수 있음을 의미한다. 하지만 3'-N-메틸리보오스 복합물의 각 활성 테스트 결과에서는 별다른 현상이 나타나지 않았다. 이를 통해 해당 복합물의 가장 좋은 연결위치가 2'-O-메틸리보오스라는 것을 알 수 있다. 아쉬운 점은 생쥐 체내 실험에서 2'-O- 메틸리보오스 복합물의 항 종양 전이 결과가 충분히 나타나지 않았는데, 아마도 분자의 물리적 화학적 성질 또는 약물학 성질과 관련이 있을 것이다. 이러한 신약 디자인을 위하여, 본 연구팀은 2'-O-MTC계 화합물에 대해 일련의 최적화를 진행하고, 무라밀디펩티드(MDP)계 분자를 간소화시켰으며, 생쥐 체내 실험에서 분명한 항 종양 및 항 종양 전이의 효과를 일으키도록 하고, 해당 분자의 약물 제작 가능성을 크게 높여, 해당 특허권에 의해 보호받아야 하는 새로운 연구 성과를 거두었다.
Figure pct00001
도 1 본 연구팀이 특허출원된 두 종류의 복합물
무라밀디펩티드(MDP)-택솔 복합물을 구성하는 화학약물인 택솔은 탁산계 약물에 속하며, 도세탁솔，도 2 는 같은 계열의 또 다른 중요 구성부분으로, 택솔 의 반합성 유도체이며, 말기 유선암, 비소세포 폐암, 난소암, 췌장암, 간암, 두경부 종양 등에 효과가 있다. 연구에 따르면, 도세탁솔은 주로 세포의 아포토시스를 유도함으로써 세포를 죽게 하는데, 미세관 결합을 촉진하여 안정된 미세관 결합물을 형성하고 결합 해제[19]를 억제하고 종양 세포의 유사분열, 증식을 억제하는 것이 주요 메커니즘이다[20]. 연구를 통해 도세탁솔 가 박스를 증가시키고, Bcl-2의 단백발현을 낮출 수 있으며, 종양 세포를 G2/M 단계에 정체되도록 한다는 것이 밝혀졌다. 따라서 본 특허는 원래의 화합물 중의 화학치료 약물인 택솔을 도세탁솔로 교체하고, 도세탁솔과 무라밀디펩티드(MDP) 단순화물질로 형성된 복합물 (MDC)을 합성하고 연구하며, 이는 역시 초월한 항 종양 활성을 지니고 있다.
Figure pct00002
도 2 도세탁솔
무라밀디펩티드(MDP)-택솔 복합물을 구성하는 면역 강화제인 무라밀디펩티드(MDP)는 광범위한 생물학 활성을 가지고 있으며, 발견 당시 사람들의 큰 주목을 끌었다. 하지만 면역원이 일으키는 알레르기 반응, 발열, 염증 유발, 수면 촉진 등의 무라밀디펩티드(MDP)의 일부 부작용으로 인해 임상에서 응용되는 데 한계가 있었다. 활성이 높고 부작용이 적은 화합물을 찾기 위해, 화학자들은 수백 개의 무라밀디펩티드(MDP) 단순화물질 또는 유사물질을 합성하고, 그에 대해 생물학 활성 방면의 연구를 진행했다. L-트레오닌-무라밀디펩티드는 L-트레오닌으로 무라밀디펩티드 분자 중의 L-알아닌을 치환하며 얻는 것으로, 항원 보강제가 무라밀디펩티드(MDP)보다 강하고, 발열원 성질을 100여 배 낮추며, 항원 보강제로 사용할 경우 그것과 함께 복용한 항원의 면역 반응만을 일으키고, 대식세포 및 비특이성 항 감염 작용은 일으키지 않고, 항원보강 활성과 기타 부작용을 효과적으로 분리시킬 수 있다. 이는 매우 이상적인 항원 보강제이다[22].
Murabutide는 무라밀디펩티드(MDP) 분자 내에서 친지방성 긴사슬을 인입하면서 얻는 것이다. Murabutide는 숙주 면역 계통의 비특이성 항 감염, 항 바이러스 감염 능력을 향상시키고, 집락자극인자의 활성을 유도할 수 있을 뿐 아니라, 인간이 Murabutide에 대해 내성을 갖게 한다[23-26]. 다른 외인성 면역조절제에 비해 Murabutide는 비 열원성[23]으로, 염증성반응을 일으키지 않으며, 선택적 치료 세포인자와 함께 Th1 세포인자의 해방을 도울 수 있다[27, 28]. 또한, Murabutide를 IFN-α또는 IL-2와 함께 투여한 약은 세포인자의 항 종양 기능을 크게 높이고, IFN-α의 항 바이러스와 항 염증 기능을 높일 수 있다[29, 30].
Murabutide 는 대식세포 조절 기능도 있다. Murabutide 는 체외에서 IFN-α의 효능이 나타나도록 돕기 때문에 HCV 치료에도 응용된다.
MTP-PE는 인사결합이 무라밀디펩티드(MDP) 분자 내에서 친지방성 긴사슬을 끌어들이면서 얻어진다. MTP-PE는 단구세포와 대식세포를 활성화 시킬 수 있으며 이로써 종양 세포를 사살한다. L-MTP-PE를 정맥에 주사할 때, 주로 폐와 간, 비장의 대식세포 활성화에 초점을 맞추며, 활성화를 10배에서 수 백배로 높이고, 발열원 성질을 크게 낮춘다. 전이성 흑색종환자의 정맥에 주사를 맞고 2시간 이후에, 혈장 속 종양 괴사인자가 16배 늘고, 혈장 속 네오푸테린과 인터류킨 수치가 향상되었다.
무라밀디펩티드(MDP)-Lys(L18)은 라이신이 무라밀디펩티드(MDP) 분자 내에서 친지방성 긴사슬을 끌어들이면서 얻는 것이다. 무라밀디펩티드(MDP)-Lys（L18）은 CSFs, IL-1, IL-6, 종양괴사인자(TNF-α) 등과 같은 세포인자를 생성시키며, 이러한 세포인자는 조혈계통에서 매우 중요한 작용을 담당한다[35, 36]. 무라밀디펩티드(MDP)-Lys(L18) 은 이 밖에도 뛰어난 항 감염 및 항종양의 역할을 한다.
무라밀디펩티드(MDP)-C는 라이신이 무라밀디펩티드(MDP) 분자 내에서 방향복합시스템을 끌어들임으로써 얻게 된다. 무라밀디펩티드(MDP)-C는 P388 백혈병 세포에 대한 대식세포와 비대세포종앙 P815 에 대한 CTLs 를 유도함으로써 세포독성의 활성을 강하게 한다. 연구에 의하면, 무라밀디펩티드(MDP)-C 는 생쥐 골수의 BMDCs 를 자극시켜 세포인자 IL-2 와 IL-12 (인터류킨)를 만들어내고, 사살성 T 림프세포를 활성화 시킴으로써 γ 방해물질을 만들어내고, 강력한 면역강화제로서 사용할 수 있다. 소량의 무라밀디펩티드(MDP)-C는 Concanavalin A(ConA) 가 유도하는 생쥐 비장 림프세포를 증식을 돕는다. 또한, 무라밀디펩티드(MDP)-C는 CD11c, MHCI, 세포부착분자-1을 발현시키는 등 일부 BMDCs 표면분자를 증가시킨다. 체외실험 중에서, 무라밀디펩티드(MDP)-C 는 항체와 특이적 HBsAg T세포 반응을 일으킴으로써 HBsAg 유전자 생쥐에 대한 면역계통의 HBsAg 반응을 더욱 강하게 했다[38, 39].
AdDP는 무라밀디펩티드(MDP) 분자 중 디펩티드 부분의 카복시기단자와 아다임민아민의 결합으로 얻어진다. AdDP 는 안정성이 좋고 바이러스 감염을 막아주는 작용을 한다. 다른 무라밀디펩티드(MDP) 유사물에 비해, AdDP 는 생물적으로 이용도가 높다[40]. AdDP 와 단백질 면역원을 경구복용 또는 복막의 형식으로 함께 약으로 투여할 경우, BALB/c 쥐와 토끼의 액체 면역을 높일 수 있다[41].
화학자들은 FK-156, FK-565와 같은 항감염, 항바이러스, 항종양 효과가 비교적 강한 무라밀디펩티드(MDP)의 일부 무당고리류 물질을 천연물질에서 분리시키거나 합성했다.
[1] Mansukhlal C. Wani, Harold Lawrence Taylor, Monroe E. Wall, Philip Coggon, Andrew T.　McPhail; Plant antitumor agents. VI. Isolation and structure of taxol, a novel antileukemic and antitumor agent from Taxus brevifolia; J. Am. Chem. Soc.; 1971, 93(9), 2325-2327. [2] Peter B. Schiff and Susan B. Horwitz; Taxol stabilizes microtubules in mouse fibroblast cells; Proc. Natl. Acad. Sci. USA; 1980, 77(3), 1561-1565. [3] A. H. Ding, F. Porteu, E. Sanchez, and C.F. Nathan; Shared actions of endotoxin and taxol on TNF receptors and TNF release; Science; 1990, 20, 370-372. [4] Christian Bogdan and Aihao Ding; Taxol, a microtubule-stabilizing antineoplastic agent, induces expression of tumor necrosis factor a and interleukin-1 in macrophages; Journal of Leukocyte Biology; 1992, 52, 119-121. [5] B. Brugg and A. Matus; Phosphorylation determines the binding of microtubule-a- ssociated protein 2 (MAP2) to microtubules in living cells; J. Cell Biol.; 1991, 114 (4), 735-743. [6] Carboni, J., Singh, C., Tepper, M.; Cancer Institute Workshop on Taxol and Taxus, Alenandria, V. A.; NCI, 1992. [7] Ellouz F., Adam A., Ciorbaru R., et al; Minimal structural requirements for djuvant activity of bacterial peptidoglycan derivatives; Biochem. Biophys. Res. Commun.; 1974, 59, 1317-1325. [8] Adam, A., Ciorbaru, R., Ellouz, F., Petit, J.F. and Lederer, E.; Adjuvant activity of monomeric bacterial cell wall peptidoglycans; Biochem. Biophys. Res. Commun.; 1974, 56(3), 561-567. [9] F. Audibert, L. Chedid, P. Lefrancier, J. Choay; Distinctive adjuvanticity of synthetic analogs of mycobacterial water-soluble components; Cellular Immunology; 1976, 21, 243-249. [10] M. A. Parant, F. M. Audibert, L. A. Chedid, M. R. Level, P. L. Lefrancier, J. P. Choay, and E. Lederer; Immunostimulant activities of a lipophilic muramyl dipeptide derivative and of desmuramyl peptidolipid analogs; Infect. Immun.; 1980, 27, 826-831. [11] Adam A., Petit J. F., Chedid L.; Influence of a synthetic adjuvant (MDP) on qualitative and quantitative changes of serum globulins; Immunology; 1978, 35(6), 963-970. [12] Dietrich F. M., Hochkeppel H. K., Lukas B.; Enhancement of host resistance against virus infections by MTP-PE, a synthetic lipophilic muramyl peptide-increased survival in mice and guinea pigs after single drug administration prior to infection, and the effect of MTP-PE on interferon levels in sera and lungs; Int. J. Immunopharmacol; 1986, 8, 931-932. [13] Adam A., Lederer E.; Muramyl peptides: immunomodulators, sleep factors, and vitamins; Med. Res. Rev., 1984, 4(2), 111-152. [14] Anton V. Gorbachev, Nancy A. DiIulio, and Robert L.; Fairchild IL-12 augments CD81 T cell development for contact hypersensitivity responses and circumvents Anti-CD154 antibody-mediated inhibition; The Journal of Immunology, 2001, 167, 156-162. [15] Alexandre A. Vetcher, Marek Napierala, Ravi R. Iyer, Paul D. Chastain, Jack D. Griffith, and Robert D.; Wells sticky DNA, a long GAA·AA·TC triplex that is formed intramolecularly, in the sequence of intron 1 of the frataxin gene; J. Biol. Chem.; 2002, 277, 39217-39227. [16] C. L. Contel, N. Temime, D. J. Charron, and M.A. Parant; Modulation of lipopolysaccharide-induced cytokine gene expression in mouse bone marrow-derived macrophages by muramyl dipeptide; The Journal of Immunology; 1993, 150, 4541-4549. [17] Xuqin Li, Junli Yu, Song Xu, Nan Wang, Hongzhen Yang, Zheng Yan, Guifang Cheng, Gang Liu; Chemical conjugation of muramyl dipeptide and paclitaxel to explore the combination of immunotherapy and chemotherapy for cancer; Glycoconj J.; 2008, 25(5), 415-425. [18] Patent No. 200510081265X. [19] Toshiyuki Harada, Shigeaki Ogura, Koichi Yamazaki, Ichiro Kinoshita, Tomoo Itoh, Hiroshi Isobe, Katsushige Yamashiro, Hirotoshi Dosaka-Akita, Masaharu Nishimura; Predictive value of expression of P53, Bcl-2 and lung resistance-related protein for response to chemotherapy in non-small cell lung cancers; Cancer Science; 2005, 94(4), 394-399. [20] David L. Morse, Heather Gray, Claire M. Payne, and Robert J. Gillies; Docetaxel induces cell death through mitotic catastrophe in human breast cancer cells; Mol Cancer Ther; 2005, 4, 1495-1504. [21] Yu Q, Gao J. X., He X. S., et a1; Docetaxcel induces apoptosis and regulatesexpressions of bax an d bcl-2 protein in human breast carcinoma MCF-7 Cells; Cancer Res. Pre. Treatment, 2006, 33(6), 388-390. [22] Deborah A. Eppstein, Noelene E. Byars, Anthony C. Allison; New adjuvants for vaccines containing purified protein antigens; Advanced Drug Delivery Reviews 1990, 4, 233-253. [23] L. A. Chedid, M. A. Parant, F. M. Audibert, G. J. Riveau, F. J. Parant, E. Lederer, J. P. Choay, and P. L. Lefrancier; Biological activity of a new synthetic muramyl peptide adjuvant devoid of pyrogenicity; Infection and Immunity; 1982, 35, 417-424. [24] Chomel J. J., Simon-Lavoine N., Thouvenot D., Valette M., Choay J., Chedid L., Aymard M.; Prophylactic and therapeutic effects of murabutide in OF1 mice infected with influenza A and B viruses; International Journal of Immunopharmacology; 1985, 7(3), 346-347. [25] George M. Bahr, Edith Darcissac, Dorian Bevec, Peter Dukor, Louis Chedid; Immunopharmacological activities and clinical development of muramyl peptides with particular emphasis on murabutide; International Journal of Immunopharmacology; 1995 17(2), 117-131. [26] A. Galelli, P. Lefrancier, and L. Chedid; Colony-stimulating activity induced by synthetic muramyl peptides: variation with chemical structure and association with anti-infectious activity; Infection and Immunity; 1984, 46, 495-500. [27] George M.　Bahr, Edith　Darcissac, Philippe R.　Pouillart, Louis A.　Chedid; Synergistic effects between recombinant interleukin-2 and the synthetic immunomodulator murabutide: selective enhancement of cytokine release and potentiation of antitumor activity; Journal of Interferon and Cytokine Research; 1996, 16(2), 169-178. [28] Edith C. A. Darcissac, George M. Bahr, Philippe R. Pouillart, Gilles J. Riveau, Monique A. Parant; Selective potentiation of cytokine expression in human whole blood by murabutide, a muramyl dipeptide analogue; Cytokine, 1996, 8, 658-666. [29] George M.　Bahr, Philippe R.　Pouillart, Louis A.　Chedid; Enhancement in vivo of the anti-inflammatory and antitumor activities of type I interferon by association with the synthetic immunomodulator murabutide; Journal of Interferon and Cytokine Research; 1996, 16(4), 297-306. [30] Philippe R. Pouillart, Francoise M. Audibert, Louis A. Chedid, Pierre L. Lefrancier, George M. Bahr; Enhancement by muramyl peptides of the protective response of interferon-α/β against encephalomyocarditis virus infection; International Journal of Immunopharmacology; 1996, 18(3), 183-192. [31] Gilles J. Riveau, Beatrice G. Brunel-Riveau, Francoise M. Audibert, Louis A. Chedid; Influence of a muramyl dipeptide on human blood leukocyte functions and their membrane antigens; Cellular Immunology; 1991, 134, 147-156. [32] E. C. A.　Darcissac, V.　Vidal, M.　Guillaume, J. J.　Thebault, G. M.　Bahr; Clinical tolerance and profile of cytokine induction in healthy volunteers following the simultaneous administration of IFN-α and the synthetic immunomodulator murabutide; Journal of Interferon and Cytokine Research; 2001, 21(9), 655-661. [33] (a). Nardin A., Lefebvre M. L., Labroquere K., Faure O., Abastado J. P.; Liposomal muramyl tripeptide phosphatidylethanolamine: tTargeting and activating macrophages for adjuvant treatment of osteosarcoma; Current Cancer Drug Targets; 2006, 6, 123-133. (b). Meyers Paul A., Schwartz Cindy L., et al; A randomized, prospective trial of the addition of ifosfamide and/or muramyl tripeptide to cisplatin, doxorubicin, and high-dose methotrexate; J. Clin. Oncol.; 2005, 23(9), 2004-2011. [34] Liebes L., Walsh C. M., Chachoua A., et al; Modulation of monocyte functions by muramyl triptide phosphatidylethanolamine in a phase II study in patients with metastatic melanoma; J. Natl. Cancer. Inst.; 1992, 84, 694-699. [35] Y. Osada, T. Otani, M. Sato, T. Une, K. Matsumoto, and H. Ogawa; Polymorphonuclear leukocyte activation by a synthetic muramyl dipeptide analog; Infection and Immunity; 1982, 38, 848-854. [36] Kenji Namba, Eiko Yamamura, Hironobu Nitanai, Tsuyoshi Otani, Ichiro Azuma; Romurtide, a synthetic muramyl dipeptide derivative, promotes megakaryocytopoiesis through stimulation of cytokine production in nonhuman primates with myelosuppression; Vaccine, 1997, 15(4), 405-413. [37] Ichiro Azuma, Tsukasa Seya; Development of immunoadjuvants for immunotherapy of cancer; International Immunopharmacology; 2001, 1(7), 1229-1392. [38] Hong-Zhen Yang, Song Xu, Xue-Yan Liao, Suo-De Zhang, Zheng-Lun Liang, Bai-He Liu, Jin-Ye Bai, Chao Jiang, Jian Ding, Gui-Fang Cheng, and Gang Liu; A novel immunostimulator, N2-[α-O-Benzyl-N-(acetylmuramyl)-l-alanyl-d- isoglutaminyl]-N6-trans-(m-nitrocinnamoyl)-l-lysine, and its adjuvancy on the hepatitis B surface antigen; J. Med. Chem.; 2005, 48(16), 5112-5122. [39] Patent No. CN1609118A. [40] P. Walder,　E. Buchar, Z. Machkova T. Vrba, M. Flegel, I. Janku, K. Mas'ek; Pharmacokinetic profile of the immunomodulating compound adamantylamide dipeptide(AdDP), a muramyl dipeptide derivative in mice; Immunopharmacology and Immunotoxicology, 1991, 13(1 and 2), 101-119. [41] Pablo D. Becker, Ricardo S. Corral, Carlos A. Guzman, Saul Grinstein; Adamantylamide dipeptide as effective immunoadjuvant in rabbits and mice; Vaccine; 2001, 19(32), 4579-4903. [42] A. M. Kolodziejczyk, A. S. Kolodziejczyk, S. Stoev; New convenient synthesis of immunostimulating peptides containingmeso-diaminopimelic acid Syntheses of FK-565 and FK-156; International Journal of Peptide and Protein Research; 1992, 39(4), 382-387.
상술한 기술문제를 해결하기 위해, 본 발명의 제 1목적은 일종의 항 종양과 항 종양 전이에 협동작용을 가지는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 제 2목적은 상기 화합물의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 제 3목적은 상기 화합물의 약물 조합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 제4목적은 상기 화합물을 항 종양과 항 종양 전이에 협동작용을 가지는 약물 제조 중의 응용하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위한 본 발명의 항 종양과 항 종양 전이에 협동작용을 가지는 화합물( 아래 I 화학식 참조) 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 아래와 같다:
Figure pct00003
이 중, A가 페닐기일 때, B는 아세톡시기이며, A가 t-뷰톡시기일 때, B 는 수산기이다.
n 은 2 내지 12 중의 자연수인 2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12 중에서 선택된다.
바람직하게는 n 은 2 내지 10 중의 자연수인 2,3,4,5,6,7,8,9,10 중에서 선택된다.
더 바람직하게는 n 은 2 내지 8 중의 자연수인 2,3,4,5,6,7,8 중에서 선택된다.
가장 바람직하게는 n 은 2 내지 5 중의 자연수인 2,3,4,5 중에서 선택된다.
X 는 C1-6 알킬기, C1-6 알켈렌, 헤테로원자를 가진 C1-6 알킬기 또는 X는 단일 결합이며, 즉 M과 아실기가 직접 연결되며, 상기 헤테로원자는 산소원자, 황원자, 질소원자 중에서 선택된다.
바람직하게는 상기 X는 C1-4 알킬기, C1-4 알켈렌, 헤테로원자를 가진 C1-4 알켈렌 또는 X는 단일 결합이며, 즉 M과 아실기가 직접 연결되며, 상기 헤테로원자는 산소원자 또는 황원자 중에서 선택된다.
더 바람직하게는 상기 X는 C1-3 알켈렌, C1-3 알킬기, 헤테로원자를 가진 C1-3 알킬기 또는 X는 단일 결합이며, 즉 M과 아실기가 직접 연결되며, 상기 헤테로원자는 산소원자이다.
가장 바람직하게는 상기 X는 -C=C-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, 단일결합 중에서 선택된다.
M은 치환 또는 미치환 아릴기, 치환 또는 미치환 헤테로아릴기 중에서 선택되고;
M고리는 아릴기, 헤테로아릴기 중에서 선택된다.
바람직하게는 상기 아릴기는 5 내지14원 아릴기 중에서 선택된다.
더 바람직하게는 상기 아릴기는 5원 아릴기, 6원 아릴기, 9원 접합고리 아릴기 , 10원 접합고리아릴기, 13원 접합고리아릴기, 14원 접합고리아릴기 중에서 선택된다.
상기 5원 아릴기는
Figure pct00004
이며;
상기 6원 아릴기는
Figure pct00005
이고;
상기 9원 접합고리아릴기는
Figure pct00006
,
Figure pct00007
중에서 선택된다.
상기 10원 접합고리아릴기는
Figure pct00008
이다.
바람직하게는 상기 헤테로아릴기는 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한 헤테로아릴기이다.
더 바람직하게는 상기 헤테로아릴기는 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한 5 내지 14원 헤테로아릴기이다.
가장 바람직하게는 상기 헤테로아릴기는 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한 5원 헤테로사이클릭기, N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한 6원 헤테로사이클릭기, N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한 8원 접합고리 아릴기, N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한 9원 헤테로사이클릭기, N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한 10원 헤테로사이클릭기 중에서 선택된다.
상기 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한 5원 헤테로사이클릭기는 아래 중에서 선택된다.
Figure pct00009
상기 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한 6원 헤테로사이클릭기는 아래 중에서 선택된다.
Figure pct00010
상기 N, O 또는 S에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한 8원 헤테로사이클릭기는 아래 중에서 선택된다.
Figure pct00011
상기 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한 9원 헤테로사이클릭기는 아래 중에서 선택된다.
Figure pct00012
상기 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한 10원 헤테로사이클릭기는 아래 중에서 선택된다.
Figure pct00013
R은 한 개 또는 여러 개의 치환기를 의미하며, M과 임의대로 이어진 위치에서 연결될 수 있다.
상기 R은 수소, 치환 또는 미치환의 C1-6 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬기, 수산기, 치환 또는 미치환의 C1-6 곧은 사슬 또는 가지사슬 알콕시기, 메르캅토기, 치환 또는 미치환의 C1-6 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬황기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아미노기, 치환 또는 미치환의 C1-6 곧은 사슬또는 가지사슬 알킬아미노기(그 중에서 모노알킬아미노기와 디알킬아미노기를 포함함), 알데히드 기, 치환 또는 미치환의 C1-6 곧은 사슬 또는 가지사슬 알카노일기, 카복시기, 치환 또는 미치환의 C1-6 곧은 사슬 또는 가지사슬 아실옥시알킬기, 카르바밀기, 치환 또는 미치환의 C1-6 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬아마이드기, C2-6의 알칸, 할로칸, 니트록시기, 시안기 중에서 선택된다.
C1-6 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬기의 치환기는 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 알데히드기, 카복시기, 카르바밀기, 할로칸, 니트록시기, 시안기 중에서 선택된다.
바람직하게는 상기 R은 수소, 치환 또는 미치환의 C1-4 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬기, 수산기, 치환 또는 미치환의 C1-4 곧은 사슬또는 가지사슬 알콕시기, C1-4 알콕시 C1-4 알킬기, 메르캅토기, 치환 또는 미치환의 C1-4 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬황기, 아미노기, 모노알킬아미노기와 디알킬아미노기를 포함하는 치환 또는 미치환의 C1-4 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬아미노기, 알데히드기, 치환 또는 미치환의 C1-4 곧은 사슬 또는 가지사슬 알카노일기, 카복시기, 치환 또는 미치환의 C1-4 곧은 사슬 또는 가지사슬 아실옥시알킬기, 카르바밀기, 치환 또는 미치환의 C1-4 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬아마이드기, C2-4의 알칸, 할로칸, 니트록시기, 시안기 중에서 선택된다.
C1-4 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬기의 치환기는 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 알데히드기, 카복시기, 카르바밀기, 불소, 염소, 브롬, 니트록시기, 시안기 중에서 선택된다.
C1-4 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬기의 치환기는 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 알데히드기, 카복시기, 카르바밀기, 불소, 염소, 브롬, 니트록시기, 시안기 중에서 선택된다.
더 바람직하게는 상기 R은 수소, C1-4 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬기, 수산기, C1-4 곧은 사슬 또는 가지사슬 알콕시기, 메르캅토기, C1-4 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬황기, 아미노기, C1-4 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬아미노기, 할로칸, 니트록시기, 시안기 중에서 선택된다.
가장 바람직하게는 상기 R은 수소, 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 불소, 염소, 브롬, 니트록시기, 시안이기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 메톡시기, 옥시에틸기, 옥시프로필기, 이소프로폭시기 중에서 선택된다.
바람직한 식Ⅰ의 화합물은 식ⅠA의 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
Figure pct00014
R11 은 한 개 또는 여러 개의 치환기를 의미하며, 페닐기와 임의대로 이어진 위치에서 연결될 수 있고, H, 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 알데히드기, 카복시기, 카르바밀기, 할로칸, 니트록시기, 시안이기, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 알킬아미노기, C1-4 알콕시 C1-4 알킬기 중에서 선택된다.
바람직한 식Ⅰ의 화합물은 식ⅠB의 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
Figure pct00015
R12 는 한 개 또는 여러 개의 치환기를 의미하며, 티오펜기와 임의대로 이어진 위치에서 연결될 수 있고, H, 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 알데히드기, 카복시기, 카르바밀기, 할로칸, 니트록시기, 시안이기, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 알킬아미노기, C1-4 알콕시 C1-4 알킬기 중에서 선택된다.
바람직한 식Ⅰ의 화합물은 식ⅠC의 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
Figure pct00016
R13 은 한 개 또는 여러 개의 치환기를 의미하며, 페닐기와 임의대로 이어진 위치에서 연결될 수 있고, H, 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 알데히드기, 카복시기, 카르바밀기, 할로칸, 니트록시기, 시안이기, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 알킬아미노기, C1-4 알콕시 C1-4 알킬기 중에서 선택된다.
바람직한 식Ⅰ의 화합물은 식ⅠD의 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
Figure pct00017
R14은 한 개 또는 여러 개의 치환기를 의미하며, 티오펜기와 임의대로 이어진 위치에서 연결될 수 있고, H, 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 알데히드기, 카복시기, 카르바밀기, 할로칸, 니트록시기, 시안이기, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 알킬아미노기, C1-4 알콕시 C1-4 알킬기 중에서 선택된다.
바람직한 식Ⅰ의 화합물은 식ⅠE의 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
Figure pct00018
R15 은 한 개 또는 여러 개의 치환기를 의미하며, 나프틸기와 임의대로 이어진 위치에서 연결될 수 있고, H, 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 알데히드기, 카복시기, 카르바밀기, 할로칸, 니트록시기, 시안이기, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 알킬아미노기, C1-4 알콕시 C1-4 알킬기 중에서 선택된다.
바람직한 식Ⅰ의 화합물은 식ⅠF의 화합물을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
Figure pct00019
R21 은 한 개 또는 여러 개의 치환기를 의미하며, 페닐기와 임의대로 이어진 위치에서 연결될 수 있고, H, 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 알데히드기, 카복시기, 카르바밀기, 할로칸, 니트록시기, 시안이기, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 알킬아미노기, C1-4 알콕시 C1-4 알킬기 중에서 선택된다.
본 발명의 C1-6 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬기는 바람직하게는C1-4 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬기 또는 C2-5 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬기이며, 바람직한C1-6 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬기는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 노말부틸기, 이소부틸기, 터셔리부틸기, 아밀기, 네오-아밀기, 이소아밀기 중에서 선택된다. 바람직하게는 C1-4 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬기는 메틸기, 에틸기, 이소프로필기, 노말부틸기, 이소부틸기, 터셔리부틸기 중에서 선택되고, 바람직하게는 C2-5 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬기는 에틸기, 이소프로필기, 노말부틸기, 이소부틸기, 터셔리부틸기, 아밀기, 이소아밀기 중에서 선택된다.
본 발명의 치환 또는 미치환의 C1-6 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬기의 치환기는 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 알데히드기, 카복시기, 카르바밀기, 할로칸, 니트록시기, 시안기 중에서 선택된다.
본 발명의 치환 또는 미치환의 C1-4, 또는 C1-4 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬기의 치환기는 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 알데히드기, 카복시기, 카르바밀기, 불소, 염소, 브롬, 니트록시기, 시안기 중에서 선택된다.
C2-6의 알칸은 탄소원자 2 내지 6개를 보유하는 곧은 사슬 또는 가지사슬의 알칸이며, 예를 들어 비닐기, 1- 프로필렌이기, 2- 프로필렌이기, 1- 뷰틸렌기, 2- 뷰틸렌기, 1- 펜텐일기, 1- 헥세닐기 등이 있으며, 바람직하게는 C2-4의 알칸이다.
전문용어 "알콕시기"는 -O-알칼기를 의미한다.
전문용어 "할로칸"은 불소, 염소, 브롬, 요오드를 의미하며, 바람직하게는 브롬, 염소 원자이다.
가장 바람직하게는 R-M-CO-기는 p-클로로-신나모일기, p-히드록시-신나모일기, p-메틸기-신나모일기, 2,4-이불소-신나모일기, 3-불소-4-클로로-신나모일기, 3-클로로-4-불소-신나모일기, 4-불소-신나모일기, 3-불소-신나모일기, 3,4-이불소-신나모일기, 2-퀴놀린-아실기, 2-시엔닐-아크릴로일기, 2-니트로-4-클로로-벤조일기, 2-naphthyloxy-아세틸기， 중에서 선택된다.
위의 바람직한 화합물과 산이 형성시킨 약학적으로 허용 가능한 염은 역시 본 발명의 일부분이며, 본 발명의 화합물 분자의 염기성 질소 원자는 산과 함께 염을 형성할 수 있으며, 알칼리와 염을 형성하고, 약학적으로 허용 가능한 산이기만 하면 모두 가능하고, 이에 대해 특별히 한정되지 않다. 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산 등 무기산과 초산, 푸마르산, 말레산, 호박산, 구연산, 타르타르산, Methanesulfonic acid(MSA), p-톨루엔설폰산 등 유기산이 있다.
본 발명은 택솔 또는 도세탁솔과 무라밀디펩티드(MDP) 단순화물질 복합물의 합성방법을 제시하며, 구체적인 절차는 아래와 같다.
1. 택솔 또는 도세탁솔 2'-O-알칸이산모노에스터를 액상 합성한다.
2. 무라밀디펩티드(MDP) 단순화물질을 고체상 또는 액상 합성한다.
3. 택솔 또는 도세탁솔과 무라밀디펩티드(MDP) 단순화물질의 복합물을 액상 합성한다.
그 중에, 택솔 또는 도세탁솔 2'-O-알칸이산모노에스터의 액상 합성 방법의 구체적인 절차는 아래와 같다.
1) 택솔 2'-O-알칸이산모노에스터의 액상합성방법
(1) 먼저 택솔, 알칸이산앤하이드라이드, 4-N, N-2-피콜린을 피리딘에 녹이고, 실온에서 4시간 동안 저어주고, 반응이 끝난다.
(2) 그리고 차례로 초산에틸로 피리딘용액을 희석시키고, 포화 황산동용액으로 초산에틸을 세정하며, 물로 초산에틸을 세정한다.
(3) 마지막으로 초산에틸을 분리하고 용제를 감압농축하고, 소량의 잔여액에 다량의 물을 부으면, 시스템 내에서 백색 고체를 추출하고, 여과, 냉동건조 후 목표 산물을 얻는다.
2) 도세탁솔 2'-O-알칸이산모노에스터의 액상합성방법
(1) 먼저 도세탁솔, 알칸이산앤하이드라이드와4-N, N-2-피콜린을 N,N- 다이메틸메탄아마이드에 녹이고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응이 끝난다.
(2) 그리고 차례로 디클로로메탄으로 N,N- 다이메틸메탄아마이드 용액을 희석시키고, 2N 염산수 용액으로 디클로로메탄을 세정하고, 물로 디클로로메탄을 세정한다.
(3) 마지막으로 디클로로메탄을 분리하고, 용제을 감압농축하고, 소량의 메틸알코올로 잔여물을 용해시킨 뒤, 다시 다량의 물을 넣으면, 시스템 내에서 백색 고체를 추출하고, 여과, 냉동건조 후 목표 산물을 얻는다.
그 중 무라밀디펩티드(MDP) 단순화물질의 고체상과 액체상 합성방법은 아래와 같은 구체적인 절차를 포함한다.
1) 고체상 합성방법
(1) 아미노산 중간체 Fmoc-D-iso-Gln-OH을 합성한다.
합성루트는 아래와 같다.
Figure pct00020
반응시약과 조건: (a) r.t., 3d; (b) DCC, 0℃, 5h, r.t, 20h; (c) NH3; -10℃, 1.5h.
(2) Rink-Amide AM 수지(부하량0.88mmol/g)과 같은 각종 아미노수지를 고체상 저장체로 하고, 폴리펩티드 고체상 합성 전략을 통해 수지쪽으로 Fmoc-L-Lys(Boc)-COOH, Fmoc-D-iso-Gln-COOH, Fmoc-L-Ala-COOH, 유기 카복실산을 차례로 인입한다. 응축반응이 끝난 뒤, 수지 세정, 수지 열분해, 결과물 순화 등의 단계를 거쳐, 각종 무라밀디펩티드(MDP) 단순화물질을 얻는다. 반응 중의 각종 아실화반응 과정은 정상적인 아미드응축반응으로, 과량의 반응시약(아미노산 또는 유기 카복실산), 강력한 응축제(예 HATU, HBTU, BOP, PyBOP 등)을 넣으면 완전한 응축 반응을 일으킬 수 있다. 이 방법의 특징은 유기 카복실산을 인입할 때 유기 카복실산의 구조(예, 방향성 또는 비방향성, 곧은 사슬 또는 가지사슬), 입체방해, 물리학과 화학적 성질, 전자 효율, 링계와 선형 등 요소의 영향을 받지 않도록 하는 것이다. 따라서 상기 세 가지 아미노산을 Fmoc-D-Lys(Boc)-COOH, Fmoc-L-iso-Gln-COOH, Fmoc-L-Gln-COOH, Fmoc-D-Gln-COOH, Fmoc-D-Ala-COOH과 같은 다른 임의의 천연 및 비천연 아미노산으로 대체할 수 있다.
합성루트는 다음과 같다.
Figure pct00021
반응 시약과 조건: (a) 20% piperidine/DMF; rt, 1h; (b) Fmoc-Lys(Boc)-OH, HOBt, DIC; r.t, 8h; (C) Fmoc-D-iso-Gln-OH, HOBt, DIC; r.t, 12h; (d) Fmoc-Ala-OH, HOBt, DIC; r.t, 8h; (e) organic aicdⓒ HOBt, DIC; r.t, 8h; (f) 90%TFA/H2O, r.t., 2h.
2) 액상 합성방법
(1) 아미노산 중간체 Boc-D-Glu(Obzl)-NH2를 합성한다
합성루트는 다음과 같다.
Figure pct00022
반응시약과 조건: (a) C6H5CH2OH, BF3 ·Et2O; r.t., 15h; (b) (Boc)2O, NaHCO3; r.t., 20h; (c) HOSu, DCC, NH3; -10℃, 1.5h.
(2) 아미노산 중간체 Boc-Lys(Z)-NH2 를 합성한다.
합성루트는 다음과 같다.
Figure pct00023
반응시약과 조건: (a) HOSu, DIC, NH3; -10℃, 1.5h.
(3) Active ester method을 사용하여 차례로 디펩티드부분 Boc-Ala-D-Glu(OBzl)-NH2와 트리펩티드부분 R-Ala-D-Glu(OBzl)-NH2을 합성하고, 브롬화수소산의 아세트산 용액 또는 기타 산성이나 염기성 조건을 이용하여 트리펩티드부분의 Bzl보호기를 탈착하고, 계속 Active ester method을 사용하여 테트라펩타이드 R-Ala-D-iso-Gln-Lys(Z)-NH2을 합성한다.
(4) 마지막으로Boron Trifluoride diethyl etherate(BFEE), FTA, 에틸 메르캅탄의 혼합용액(체적비는 9:9:2)을 사용하여 Z보호기를 탈착하고, 결과물을 얻으며, 순화시킨 뒤, 무라밀디펩티드(MDP) 단순화물질을 얻는다.
합성루트는 아래와 같다.
Figure pct00024
반응시약과 조건: (a) 50%TFA/DCM; rt 1h; (b) Boc-Ala-OH, HOSu, DIC; 0℃, 5h, r.t., 20h; (c) organic acidⓒ, HOSu, DIC; 0℃, 5h, r.t., 20h; (d) HBr/HOAc; r.t., 3h; (e) HOSu, DIC; 0℃, 5h, r.t., 20h; (f) BF3 ·Et2O, TFA, EtSH(9:9:2); r.t. 2h.
그 중에, 무라밀디펩티드(MDP) 단순화물질과 택솔 또는 도세탁솔의 복합물의 구체적인 액상합성방법은 아래와 같다.
1) 택솔 또는 도세탁솔 2'-O-알칸이산모노에스터, 특정 몰비율(2:1-1:2)의 HOSu와 DIC를 디메틸술폭시드 또는 N,N-다이메틸메탄아마이드, 또는 N-메틸 피로리돈 등의 용액에 녹이고, -20℃ 내지 +50℃ 온도 범위 내에서 1-10시간 동안 반응한다.
2) 동등 몰 비율의 무라밀디펩티드(MDP) 단순화물질을 상기 디메틸술폭시드 또는 DMF 또는 NMF 등의 용액에 넣고, N-메틸몰포린등의 약염기성 시약을 사용하여 반응 시스템의 pH값을 6~8로 조절하고, 1-10시간 동안 반응한다. 반응이 끝나면 복합물이 형성된다.
3) 마지막으로 반응액에 물, 메틸알코올 또는 에틸알코올 등, 에틸에테르, 석유에테르, 1-에톡시부단 등의 침전용제를 넣고, 고체를 추출하고, 여과시키고 순화를 거쳐 목표 산물을 얻는다.
4) 순화 방법은 HPLC제조법, 재결정방법을 포함한다.
합성루트는 아래와 같다.
Figure pct00025
반응시약과 조건: (a) anhydride, DMAP, r.t., 4h; (b) HOSu, EDC·HCl, DMSO, r.t., 20h; MDA derivatives, r.t., 12h.
상기 알칸이산, 알칸이산앤하이드라이드는 C4-C14 알칸이산, C4-C14알칸이산앤하이드라이드 중에서 선택된다.
본 발명의 복합물의 제조방법은 그 조건이 비교적 까다롭지 않고 반응시간이 짧으며, 수율이 안정적이고, 조합화학방법을 이용하여 화합물 집합체의 합성을 진행하는데 유리하다. 조합화학방법을 이용하여 화합물 집합체를 합성하는 방법 역시 본 발명의 범위에 속한다.
본 분야의 기술자는 수율을 향상시키기 위해 위의 단계를 바꿀 수 있으며, 본 분야의 기본지식에 따라 반응물, 용제, 온도를 선택하는 등의 합성루트를 정할 수 있다. 또한 각종 일상적인 보호기를 사용하여 부반응의 발생을 방지함으로써 수율을 높일 수 있다. 이러한 일상적인 반응은 다음과 같은 각종 관련 폴리펩티드 합성화학 서적을 참고할 수 있다.
1）Gang LIU and Kit S. LAM, "One-bead one-compound combinatorial library method", Combinatorial Chemistry, A Practical Approach, Edited by Hicham Fenniri, OXFORD University Press, 2000, Chapter 2, pp 33-50; 2）류강(劉剛)，샤오샤오이(蕭曉毅)등 저，《신약연구 중의 조합화학 탐구》，과학출판사，2003，6월; 3) N. Leo Benoiton, Chemistry of Peptide Synthesis, published in 2005 by CRC press; 4) Miklos Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis by Publisher of Springer Verlag　(Edition: 2ND/REV). 상기 변경 또는 변동은 모두 본 발명의 범위에 속한다.
본 발명은 각종 종양 및 그로 인해 야기되는 각종 암을 치료하고 예방하는 약물 또는 예방약을 제조하는 과정에서 본 발명의 복합물의 응용에 관한 것이다. 상기 종양은 악성 흑색종, 위암, 폐암, 유선암, 신장암, 간암, 구강상피세포암, 자궁경부암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 결장암이다.
따라서 본 발명은 치료량을 포함하는 본 발명 화합물 약물, 한 종류 또는 여러 종류의 약학에서 수용된 저장체와/또는 부형체의 약학조성물을 다루고 있다. 저장체에는 염수, 완충식염수, 포도당, 물, 글리세린, 에틸알코올과 그것들의 결합을 포함하며, 이는 후술에서 더욱 상세하게 설명한다. 필요할 경우, 상기 조합물에는 비교적 소량의 습윤제 또는 유화제, 또는 pH완충제를 포함한다. 상기 조합물이 또한 액체용액, 현탁액, 유제, 정제, 환약, 지속방사제 또는 분말이 있다. 상기 조합물은 트리카르복실산 글리세리드로 만든 좌약과 같은 전통적 접착제와 저장체를 사용할 수 있다. 경구 제제는 약물 등급의 마니톨, 유당, 전분, 마그네슘스테아레트, 사카린나트륨염, 섬유소, 탄산마그네슘 등과 같은 표준 저장체를 포함할 수 있다. 제제 필요 여부에 따라 조제는 혼합, 알 제조와 압축 또는 용액성분을 다룰 수 있다. 또 다른 방법에서 해당 조합물은 나노미터 입자로 제조될 수 있다.
사용한 약물 저장체는 고체 또는 액체일 수 있다.
저장체 또는 부형체는 글리세린 모노스테아레이트 또는 디글리세린 모노스테아레이트와 같이 본 분야에서 이미 알려진 시간 지연 재료일 수 있으며, 여기에는 왁스, 에틸셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 메틸메타크릴산 에스테르 등도 포함된다. 경구용으로 제제를 사용할 경우, 공인된 PHOSALPG-50（phospholipid와 1,2-프로판디올농축，A. Nattermann & Cie. GmbH）의 0.01% 트윈 80은 기타 화합물의 수용가능한 경구 제제 제조에 사용되며, 본 발명의 각종 화합물 제조에 적용할 수 있다.
본 발명 화합물은 각종 약물 형식을 통해 줄 수 있다. 만일 고체 저장체를 사용할 경우, 제제의 형식은 정제, 경질 캡슐에 담긴 분말 또는 작은 알약 형식 또는 알약 또는 약용캔디가 될 수 있다. 고체 저장체의 용량은 광범위하게 변화하지만, 약 25g에서 1g을 우선적으로 선택된다. 만일 액체 저장체를 사용할 경우, 제제의 형식은 시럽, 유제, 연질 캡슐, 앰플 또는 작은 병 또는 물이 아닌 액체 현탁액 속의 무균주사용액 또는 현탁액이 될 수 있다.
각종 방출시스템은 이미 알려지고 화학물 또는 그 제제에 사용되는 약 투여로, 이러한 제제에는 정제, 캡슐, 주사가능한 용액, 리포솜 속의 캡슐, 미립자, 미세캡슐 등이 포함된다. 인입 방법은 피부, 피부 내부, 근육 내부, 복막 내부, 정맥 내부, 피하, 비강 내부, 폐, 경막 외부, 눈, (바람직하게는) 경구의 경로를 포함하되, 이에 국한되지는 않는다. 화합물은 모든 편리한 또는 기타 적합한 방법을 통해 약을 투여할 수 있다. 그 예로 주입 또는 정맥주사, 상피 또는 점막 경로를 통한(구강점막, 직장과 장점막 등등) 흡입, 약물담체 및 기타 생물활성제와 함께 약 투여하기가 있다. 전신 또는 국부에 약을 투여할 수 있다. 코, 기관지 또는 폐질환 치료 또는 예방에 사용할 경우, 바람직하게는 경구 투여, 코 투여 또는 기관지 연무제 또는 분무기 투약이다.
상술한 본 발명은 각종 종양 및 그로 인해 야기되는 각종 암을 치료하고 예방하는 약물 또는 예방약을 제조하는 과정에서 본 발명의 복합물의 응용에 관한 것이다. 상기 종양은 악성 흑색종, 위암, 폐암, 유선암, 신장암, 간암, 구강상피세포암, 자궁경부암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 결장암이다.
본 발명의 복합물의 제조방법은 그 조건이 비교적 까다롭지 않고 반응시간이 짧으며, 수율이 안정적이고, 조합화학방법을 이용하여 화합물 집합체의 합성을 진행하는데 유리하다. 조합화학방법을 이용하여 화합물 집합체를 합성하는 방법 역시 본 발명의 범위에 속한다.
본 분야의 기술자는 수율을 향상시키기 위해 위의 단계를 바꿀 수 있으며, 본 분야의 기본지식에 따라 반응물, 용제, 온도를 선택하는 등의 합성루트를 정할 수 있다. 또한 각종 일상적인 보호기를 사용하여 부반응의 발생을 방지함으로써 수율을 높일 수 있다.
도 1은 인간 종양세포주 60주에 대한 MTC-220의 50% 생장 억제농도(GI50)와 50% 킬러세포의 농도(LC50);
도 2는 인간 종양세포주 60주에 대한 MTC-302의 50% 생장 억제농도(GI50)와 50% 킬러세포의 농도(LC50);
도 3은 인간 종양세포주 60주에 대한 MTC-213의 50% 생장 억제농도(GI50)와 50% 킬러세포의 농도(LC50);
도 4는 인간 종양세포주 60주에 대한 MTC-219의 50% 생장 억제농도(GI50)와 50% 킬러세포의 농도(LC50);
도 5는 인간 종양세포주 60주에 대한 MTC-233의 50% 생장 억제농도(GI50)와 50% 킬러세포의 농도(LC50);
도 6은 인간 종양세포주 60주에 대한 MDC-400의 50% 생장 억제농도(GI50)와 50% 킬러세포의 농도(LC50);
도 7은 MTC-301, 302, 303, 304 체외 항 10주 종양세포의 활성;
도 8은 MTC-305, 306, 307, 308 체외 항 10주 종양세포의 활성;
도 9는 MDC-403, 404, 405 체외 항 10주 종양세포의 활성;
도 10은 MDC-406, MDC-407, 408 체외 항 10주 종양세포의 활성;
도 11은 MTC-220이 MDA-MB-231 tumor-bearing mice체중에 미치는 영향;
도 12는 MDA-MB-231 tumor-bearing mice종양 생장에 대한 MTC-220의 억제 작용;
도 13은 동일한 양의 MTC-220이 투여방식에 따라 MDA-MB-231 tumor-bearing mice 종양 RTV에 미치는 영향;
도 14는 동일한 양의 MTC-220이 투여방식에 따라 MDA-MB231 tumor-bearing mice 체중에 미치는 영향;
도 15는 MTC-220이 H460 tumor-bearing mice 체중에 대해 미치는 영향;
도 16은 H460 tumor-bearing mice 종양 생장에 대한 MTC-220의 억제 작용;
도 17은 MCF-7 tumor-bearing mice 종양 생장에 대한 MTC-220의 억제 작용;
도 18은 MTC-220이 MCF-7 tumor-bearing mice체중에 미치는 영향;
도 19는 A549 tumor-bearing mice 종양 생장에 대한 MTC-220의 억제 작용;
도 20은 MTC-220이 A549 tumor-bearing mice체중에 미치는 영향;
도 21은 MTC-220이 H1975 tumor-bearing mice 체중에 미치는 영향;
도 22는 H1975 tumor-bearing mice 종양 생장에 대한 MTC-220의 억제 작용;
도 23은 MTC-220이 생쥐 유선암 생장 활성을 억제(1);
도 24는 MTC-220이 유선암 생쥐 체중에 대해 미치는 영향(2);
도 25는 MTC-220이 항 생쥐 유선암 자연전이 활성 (3);
도 26은 MTC-220이 생쥐 Lewis 폐얌 종양 생장 활성을 억제(1);
도 27은 MTC-220이 Lewis 폐암 생쥐 체중에 미치는 영향(2);
도 28은 MTC-220이 항 생쥐 Lewis 폐암 자연전이 활성 (3);
도 29는 MTC-220이 항 생쥐 Lewis 폐암 인공전이 활성.
아래의 택솔 또는 도세탁솔과 무라밀디펩티드(MDP) 단순화물질의 화합물(MTC 또는 MDC) 합성과 생물학의 바람직한 실시예는 본 발명의 내용과 특징을 설명한 것이다. 본 분야의 기술자는 이러한 실시예가 설명 목적으로만 사용되고, 본 발명의 범위에 한정되지 않는다는 것을 알아야 한다. 본 발명의 보호 범위는 청구항에만 한정된다. 청구항 범위에 위배되지 않는 조건 하에, 본 분야의 기술자는 본 발명의 각 방면에 대해 각종 수정과 개선을 실시할 수 있고, 이러한 수정과 개선 역시 본 발명의 보호 범위에 속한다.
또한 주의해야 할 것은, 특별히 명시된 것을 제외하고, 아래의 실시예에서 사용하는 모든 재료와 시약은 본 분야에서 자주 사용되는 재료와 시약이며, 일반적인 비즈니스 경로를 통해 얻을 수 있다. 사용된 모든 중간체는 일상적인 비즈니스 경로를 통해 얻거나 널리 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 사용된 방법은 모두 본 분야 기술자가 모두 알고 있는 일반적인 방법이다.
화학 실시예
실시예 1: 택솔2 '-O- 뷰테인다이오산 -1- 메틸에스터의 액상 합성
(합성방법은 중국 특허 200510081265를 참고)
합성루트는 다음과 같다.
Figure pct00026
반응시약과 조건: succinic anhydride, DMAP, r.t., 4h.
8.53g(1.0eq) 택솔, 1.2g(1.2eq) 무수호박산, 0.12g(0.1eq) 4-N, N-2-피콜린을 피리딘에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반하고 반응한다. 그리고 차례로 초산에틸로 피리딘 용액을 희석시키고, 포화 황산동용액으로 초산에틸을 세정하고, 물로 초산에틸을 세정한다. 마지막으로 초산에틸을 분리하고, 용제를 감압농축하고, 소량의 잔여액체에 다량의 물을 넣는다. 시스템 내에서 백색 고체를 추출하고, 여과, 냉동건조 후 8.1g의 목표 산물을 얻는다. 생산율은 85%이며 m.p.= 178-180℃이다.
1H-NMR(600MHz, DMSO-d6): 4.63(1H, br.s, 1-OH), 5.40(1H, d, J=8.4Hz, 2-H), 3.58(1H, d, J=8.4Hz, 3-H), 4.90(1H, d, J=10.8Hz, 5-H), 1.62(1H, t, J=14.4Hz, 6-Ha), 2.31(1H, m, 6-Hb), 4.10(1H, dd, J=12.0 and 8.4Hz, 7-H), 4.89(1H, d, J=10.8Hz, 7-OH), 6.29(1H, s, 10-H), 5.81(1H, t, J=10.8Hz, 13-H), 1.51(1H, m, 14-Ha), 1.81(1H, m, 14-Hb), 0.99(3H, s, 16-H), 1.02(3H, s, 17-H), 1.75(3H, s, 18-H), 1.49(3H, s, 19-H), 3.98(1H, d, J=10.2Hz, 20-Ha), 4.02(1H, d, J=10.2Hz, 20-Hb), 2.10(3H, s, 4-OCOCH3), 2.23(3H, s, 10-OCOCH3), 5.35(1H, d, J=10.8Hz, 2'-H), 5.54(1H, dd, J=10.8 and 10.2Hz, 3'-H), 9.21(1H, d, J=10.2Hz, 3'-NH), 7.49(2H, m, ph-o-H), 7.47(2H, m, ph-m-H), 7.54(1H, m, ph-p-H), 7.84(2H, d, J=10.2Hz, NBz-o-H), 7.43(2H, m, NBz-m-H), 7.19(1H, m, NBz-p-H), 7.97(2H, d, J=9.6Hz, OBz-o-H), 7.65(2H, m, OBz-m-H), 7.72(1H, m, OBz-p-H), 2.61(2H, t, J=7.2Hz, -CH 2 -CH2-COOH), 2.32(2H, m, -CH2-CH 2 -COOH), 12.23(1H, br.s, -CH2-CH2-COOH).
13C-NMR(150MHz, DMSO-d6): 76.7(1-C), 74.5(2-C), 46.1(3-C), 80.2(4-C), 83.6(5-C), 36.5(6-C), 70.4(7-C), 57.3(8-C), 202.3(9-C), 74.7(10-C), 133.3(11-C), 139.4(12-C), 70.7(13-C), 34.4(14-C), 42.9(15-C), 26.3(16-C), 21.3(17-C), 13.8(18-C), 9.7(19-C), 75.2(20-C), 169.6(2-OCO), 169.6, 22.5(4-OCOCH3), 168.7, 20.6(10-OCOCH3), 169.0(1'-C), 74.7(2'-C), 53.9(3'-C), 166.4(3'-NHCO), 137.3(ph-q-C), 127.6(ph-o-C), 128.3(ph-m-C), 131.4(ph-p-C), 129.9(NBz-q-C), 127.4(NBz-o-C), 128.6(NBz-m-C), 128.2(NBz-p-C), 134.3(OBz-q-C), 129.5(OBz-o-C), 128.6(OBz-m-C), 133.4(OBz-p-C), 172.9, 28.4, 30.9, 171.6(-CO-CH2-CH2-COOH).
R: 3471.3(νOH and νNH), 3065.2(ν=C-H), 2957.5(ν-C-H), 1717.3, 1642.0(νC=O), 1602.4, 1579.8, 1525.9(νC=C), 1487.4, 1370.4(δ-C-H), 1241.4(νC-O-C), 978.6, 904.7, 948.5, 776.0, 708.3(δ= CH).
ESI-MS: 954.75 [M+H]+, 1929.13 [2M+Na]+.
HR-MS(TOF): 954.3552 [M+H]+, 976.3352 [M+Na]+, C51H55NO17.
실시예 2-3: 고체상 합성 무라밀디펩티드 단순화물질 MDA
실시예2: 합성 Fmoc -D- iso - Gln - OH
합성루트는 아래와 같다:
Figure pct00027
반응시약 및 조건: (a) r.t., 3d; (b) DCC, 0℃, 5h, r.t, 20h; (c) NH3; -10℃, 1.5h.
절차 1: 합성 Fmoc-D-Glu-OH
Figure pct00028
29.4g (1.0eq) D 원자배열 글루탐산(H-D-Glu-OH)을 아세톤-물 혼합물을 섞은 혼합액(체적비 1:1) 에 용해하고 얼음수조 조건에서 교반한다. 완전용해 후 소량으로 여러 차례에 걸쳐 23.3g(1.1eq) NaHCO3을 첨가하고, 67.4g(1.0eq) Fmoc-Osu을 천천히 첨가하며, 얼음 수조로 실온에서 3일 동안 교반하고 반응한다. 얼음 수조 조건에서, 2N 염산을 이용하여 용액 시스템의 PH값을 2-3으로 조절하고, 반응시스템 중의 아세톤용액을 진공증발하고, 잔존액을 초산에틸을 이용하여 4차례로 추출하고, 초산에틸층을 합병하고, 무수황산마크네슘을 하루 동안 건조하고, 여과하여, 초산에틸 용액을 진공증발하고, 잔존물은 초산에틸을 이용하여 사이클로헥산을 재결정하여, 59.8g의 목표 산물을 얻는다. 생산율은 81%이다.
절차 2: 합성 Fmoc-D-iso-Gln-OH
Figure pct00029
59.8g（1.0eq）Fmoc-D-Glu-OH을 무수 324mL의 무수 테트라히드로푸란 [tetrahydrofuran] (농도=0.5mol/L)에 용해하고, 얼음수조 조건에서 교반하고, 천천히 40.1g（1.2eq）DCC를 첨가하고, 얼음수조 조건에서 2시간 반응하고, 실온에서 계속하여 8시간 반응한다.
시스템 내에서 대량의 백색 침전（DCU）을 추출, 여과하며, 소량의 테트라히드로푸란 [tetrahydrofuran] 으로 필터 케이크를 세정한다. 여과액은 염화나트륨 얼음 염 수조 내에서 교반하고 두고, 동시에 시스템 내에 건조 무수의 기체를 통과시키면, 15분 후 시스템 내에 대량의 백색침전물이 생산되며, 계속하여 1.5시간 동안 반응하며, 시스템 내 백색침전생산을 멈추면 반응은 종료된다. 가만히 30분간 방치하고, 용액 시스템 내에 소량의 무수매탄올을 첨가하면 백색침전이 신속히 용해된다. 얼음 수조 조건 아래 2N 염산을 이용하여 용액시스템의 pH값을 2-3으로 조절한다. 용제를 진공증발하고, 잔존액은 초산에틸을 이용하여 용해 희석하며, 순서대로 묽은 염산용액, 포화 탄산수소나트륨용액과 수용액을 이용하여 초산에틸을 추출세정하고, 초산에틸을 분리하고, 무수 황산마그네슘을 건조하고 하루를 지내며, 여과하고, 초산에틸용액을 진공증발하고, 잔존물은 초산에틸-사이클로헥산을 이용하여 재결정하며, 46.5g 목표 산물을 얻는다. 생산률은 78%이다. m.p.=204-205℃，[α]=-4.2°(C=10mg/mL,DMF)이다.
1H-NMR(500MHz, DMSO): 7.88(2H, d, J=8.0Hz), 7.72(2H, m), 7.42(2H, m), 7.40(1H, m), 7.40(1H, br.s), 7.32(2H, m, 7.02(1H, br.s),4.27(2H, m), 4.20(1H, m), 3.93(1H, dd, J=13.5 and 8.5Hz), 2.25(2H, m), 1.89(1H, m),.1.73(1H, m).
13C-NMR（125MHz，DMSO): 173.9, 173.4, 155.9, 143.8, 140.7, 127.6, 127.0, 125.3, 120.0, 65.6, 53.8, 46.6, 30.4, 27.2.
ESI-MS: 369.03 [M+H]+, 759.98 [2M+Na]+.
HR-MS(TOF): 369.1448 [M+H]+, 759.2623 [2M+Na]+, C20H20N2O5.
실시예 3: 무라밀디펩티드 단순화물질 MDA 의 고체상 합성
Figure pct00030
합성루트는 아래와 같다:
Figure pct00031
반응시약 및 조건: (a) 20% piperidine/DMF; rt, 1h; (b) Fmoc-Lys(Boc)-OH, HOBt, DIC; r.t, 8h; (C) Fmoc-D-iso-Gln-OH, HOBt, DIC; r.t, 12h; (d) Fmoc-Ala-OH, HOBt, DIC; r.t, 8h; (e) 4-chloro-cinnamic acid(R), HOBt, DIC; r.t, 8h; (f) 90%TFA/H2O, r.t., 2h.
100g (0.88mmol/g，1.0eq) Rink-Amide AM수지를 고체상 반응기에 투입하고, 감압하여 진공상태 1시간 후, 500mL 정밀한 무수의 다이클로로메테인을 45분간 팽윤한다. 건식 다이클로로메테인 용제를 500mL의 20%(체적비) 피페리진의 N, N- 디메틸포름아미드를 함유한 용액에 첨가하고 수지의 Fmoc 보호기를 탈착한다. 반응 1시간 후 건식 반응액을 추출건조하고, 다음 앞뒤로 500mL N,N-디메틸포름아미드와 다이클로로메테인을 사용하여 수지를 6차례 세정하고, 용제를 추출건조한다. 반응기 내에 61.8g（1.5 eq）Fmoc-Lys(Boc)-COOH，17.8g（1.5 eq）HOBt，20.8mL（1.5 eq）DIC및500mL N,N-디메틸포름아미드 용제를 첨가하고, 수지에 제1기 아미노산을 인입하고, 반응 8시간 후 소량의 수지를 얻고, 닌히드린법으로 검사를 진행하며, 수지가 파란색을 띄지 않으면, 음성이고, 반응이 완전하다는 의미이며, 반응액을 추출건조하고, 20%(체적비) 피페리진N,N-디메틸포름아미드 용액 500mL를 첨가하여 아미노산의 Fmoc 보호기를 탈착하고, 반응 1시간 후 반응액을 추출건조하고, 차례로 500mL N,N-디메틸포름아미드와 다이클로로메테인을 이용하여 수지를 6차례 세정하고, 용제를 추출건조한다.
반응기 내에 48.5g（1.5eq）Fmoc-D-iso-Gln-COOH，17.8g（1.5eq）HOBt，20.8mL（1.5eq）DIC및 500mL N,N-디메틸포름아미드 용제를 첨가하고, 수지에 제2기 아미노산을 인입하고, 반응 12시간 후 소량의 수지를 얻고, 닌히드린법 검사를 진행하며, 수지가 파란색을 나타나지 않으면 음성으로, 반응이 완전하다는 것을 의미하며, 반응액을 추출건조하고, 20%（체적비）피페리진N,N-디메틸포름아미드 용액 500mL를 첨가하여 아미노산의 Fmoc 보호기를 탈착하고, 반응 1시간 후 반응액을 추출건조하고, 차례로 500mL N,N-디메틸포름아미드와 다이클로로메테인을 이용하여 수지를 6차례 세정하고, 용제를 추출건조한다
반응기 내에 41.0g（1.5eq）Fmoc-Ala-COOH，17.8g（1.5eq）HOBt，20.8mL（1.5eq）DIC 및 500mL N,N-디메틸포름아미드 용제를 첨가하고, 수지에 제3기 아미노산을 인입하고, 반응 8시간 후 소량의 수지를 얻고, 닌히드린법 검사를 진행하며, 수지가 파란색을 띄지 않으면 음성으로, 반응이 완전하다는 것을 의미하며, 반응액을 추출건조하고 20%（체적비）피페리진N,N-디메틸포름아미드 용액 500mL를 첨가하여 아미노산의 Fmoc 보호기를 탈착하고, 반응 1시간 후 반응액을 추출건조하고, 차례로 500mL N,N-디메틸포름아미드와 다이클로로메테인을 이용하여 수지를 6차례 세정하고, 용제를 추출건조한다.
DIC 및 500mL N,N-디메틸포름아미드 용제를 반응기 내에 24.1g（1.5eq） 클로로-신남산, 17.8g（1.5eq）HOBt，20.8mL（1.5eq）DIC 및 500mL N,N-디메틸포름아미드 용제를 첨가하고, 수지에 제4기 유기산을 인입하며, 반응 8시간 후 소량의 소량의 수지를 얻고, 닌히드린법 검사를 진행하며, 수지가 파란색을 띄지 않으면 음성으로, 반응이 완전하다는 것을 의미하며, 반응액을 추출건조하고, 500mL N,N-디메틸포름아미드 용액과 다이클로로메테인을 이용하여 수지를 6차례 세정하고, 용제를 추출건조한다.
90%（체적비） 트리불소아세트산 (TFA)용액을 첨가하고, 2시간 분해하며, 분해액을 수집하고 90%(체적비)의 트리불소아세트산 (TFA)용액을 계속 1시간 분해하며, 분해액을 수집하고, 마지막으로 200mL의 다이클로로메테인으로 수지를 세정하고, 여과액과 분해액을 합쳐, 용제를 진공증발하고, 얼음수조 조건에서 소량의 잔존액에 대량의 무수 에틸에테르를 첨가하고, 시스템 내에서 즉시 백색 고체를 추출하고, ~시간 가만히 방치하며, 상청액을 추출하고, 계속해서 무수 에틸에테르를 첨가하고 백색 고체를 세정하고, 여러 차례 반복하며, 여과하여 39.8g의 목표 산물 조제품을 얻는다. 생산율은 89%이다. 38.9g 목표생산 조제품은 ODS 컬럼 분석을 통해 메탄올-물 경사도로 정화하고, 목표 산물을 포함한 용액과 합쳐, 용제를 진공증발하고, 냉동건조하여 35.8g 순도는 98.5%의 목표 산물을 얻는다. m.p.=215-217℃，[α]=+37.7°(C=11.05mg/mL，DMF).
1H-NMR(600MHz, DMSO-d6): 7.47(2H, d, J=8.4Hz, 2 and 6-H), 7.57(2H, d, J=8.4Hz, 3 and 5-H), 7.39(1H, d, J=15.9Hz, 7-H), 6.75(1H, d, J=15.9Hz, 8-H), 8.39(1H, d, J=6.6Hz, 10-H), 4.38(1H, m, 11-H), 1.26(3H, m, 12-H), 8.21(1H, d, J=8.4Hz, 14-H), 4.14(1H, m, 15-H), 6.98(1H, s, 17-Ha), 7.41(1H, s, 17-Hb), 1.71(1H, m, 18-Ha), 1.97(1H, m, 18-Hb), 2.15(2H, t, J=7.2Hz, 19-H), 7.90(1H, d, J=8.4Hz, 21-H), 4.11(1H, m, 22-H), 7.10(1H, s, 24-Ha), 7.30(1H, s, 24-Hb), 1.46(1H, m, 25-Ha), 1.63(1H, m, 25-Hb), 1.27(2H, m, 26-H), 1.53(2H, m, 27-H), 2.73(2H, m, 28-H), 7.75(2H, br.s, 29-H).
13C-NMR(150MHz，DMSO-d6): 134.0(1-C), 129.0(2 and 6-C), 129.2(3 and 5-C), 133.8(4-C), 137.6(7-C), 122.7(8-C), 164.7(9-C), 48.8(11-C), 18.1(12-C), 172.4(13-C), 52.2(15-C), 173.8(16-C), 27.7(18-C), 31.7(19-C), 171.6(20-C), 52.1(22-C), 173.3(23-C), 31.3(25-C), 22.4(26-C), 26.8(27-C), 38.7(28-C).
IR: 3282.3, 3202.2(νOH and νNH), 3067.3(ν= CH), 2938.0(ν- CH), 1609.5(ν-C=O), 1537.5, 1450.2(νC=C), 1199.0, 1180.2, 1130.6(δ- CH), 972.4, 820.4, 799.4, 720.0(δ= CH and νC- Cl).
ESI-MS: 509.60 [M+H]+, 1017.24 [2M+H]+.
HR-MS(TOF): 509.2292 [M+H]+, C23H33ClN6O5.
실시예 4 내지10 : 액상 합성 무라밀디펩티드 단순화물질 MDA
합성루트는 아래와 같다.
Figure pct00032
반응시약 및 조건：(a) HOSu, DIC, NH3; -10℃, 1.5h; (b) 50%TFA/DCM; rt 1h; (c) HOSu, DIC; 0℃, 5h, r.t., 20h; (d) 0℃, 5h, r.t., 24h; (e) HBr/HOAc; r.t., 3h; (f) BF3 ·Et2O, TFA, EtSH(9:9:2); r.t. 2h.
실시예 4: 액상 합성 Boc -D- Glu ( OBzl )- NH 2
합성루트는 아래와 같다.
Figure pct00033
반응시약 및 조건：(a) C6H5CH2OH, BF3 ·Et2O; r.t., 15h; (b) (Boc)2O, NaHCO3; r.t., 20h; (c) HOSu, DCC, NH3; -10℃, 1.5h.
절차 1：액상 합성 H-D-Glu(OBzl)-OH
Figure pct00034
29.1g（1.0eq）D 원자배열 글루탐산(H-D-Glu-OH)을 205.6M(10.0eq)의 벤질알코올에 용해하고, 실온에서 섞고, 47.7mL(2.0eq) 삼플루오르화붕소 에틸에테르용액을 계속해서 천천히 첨가하고, 10분 후 샘플을 용해한다. 15시간 후 반응이 마치면, 반응시스템에 616.8Ml(벤질알코올의 3배)의 테트라히드로푸란 을 첨가하고, 균일하게 교반하고, 다시 55.1mL의 트리에틸아민 용액(2.0eq)를 계속해서 천천히 첨가하고, 반응시스템 내에서 대량의 백색 침전의 진득진득한 침전물을 추출하고, 테트라히드로푸란을 진공증발시키고, 냉각 후 적당량의 초산에틸을 첨가하면, 진득진득한 침전물이 가루분말 상태의 침전물로 나타나며, 여과하여 충분히 추출건조하여 36.6g의 목표 산물을 얻는다. 생산율을 78%이다. m.p.=174-176℃。
절차 2: 액상 합성 Boc-D-Glu(OBzl)-OH
Figure pct00035
36.6g（1.0eq）H-D-Glu(OBzl)-OH을 500mL 다이옥세인 용액(체적비 1:1)에 용해하고, 차례로 67.3g（2.0eq）Boc 산무수물과 25.3g（2.0eq）의 탄산수소나트륨을 첨가하고, 유욕(기름수조)을 가열하여 용해를 돕고, 샘플을 완전히 용해한 후 실온에서 20시간 반응한다. 반응을 마친 후 다이옥세인 용제를 진공증발하고, 대량의 백색의 진득진득한 고체를 얻는다. 500mL 물에 희석하여 용해를 돕고, 30분간 교반하고 샘플을 용해한다. 얼음 수조에서 2N 염산을 이용하여 용액 시스템의 PH값을 2-3으로 조절하고, 시스템이 혼탁해지면 30분간 가만히 방치한다. 그 후 초산에틸을 이용하여 5차례 추출하고, 초산에틸을 분리 및 합병하고, 무수 황산마그네슘을 하루 동안 건조하고, 여과하여 초산에틸용액을 진공증발하여 48.6g의 목표 산물(황색 기름 침전물)을 얻는다. 생산율은 96%이다.
절차 3：액상합성Boc-D-Glu(OBzl)-NH2
Figure pct00036
48.6g（1.0eq）Boc-D-Glu(OBzl)-OH을 테트라히드로푸란에 용해하고, 차례로 24.8g（1.5eq）HOSu과44.5g（1.5eq）DCC을 첨가하고, 얼음수조에서 5시간 반응하며, 실온에서 계속 20시간 반응한다. 시스템 내에서 대량의 백색침전물을(DCU)를 추출하고, 여과하여 소량의 테트라히드로푸란을 이용하여 필터 케이크를 세정한다. 여과액을 염화나트륨 얼음물 수조에서 교반하고 동시에 시스템 내에 건조무수의 암모니아가스 통과시키면, 15분 후, 시스템 내에 대량의 백색침전이 생성된다. 계속하여 1.5시간 반응하면, 시스템 내에 백색침전 생산을 중지하고, 반응을 마친다. 여과하여 소량의 테트라히드로푸란을 이용하여 필터 케이크를 세정하고, 테트라히드로푸란을 진공증발하여 황색 기름 침전물을 얻는다. 적당량의 초산에틸 용액을 이용, 얼음 수조 조건에서 2N 염산을 이용 용액시스템의 pH값은 7로 조정하고, 가만히 30분간 둔다. 그 후 차례대로 묽은 염산용액, 포화 탄산수소나트륨용액과 수용액을 이용 초산에틸을 추출세정하고, 초산에틸을 분리하고, 무수 황산마그네슘을 하루 동안 건조하고, 여과하며, 초산에틸용액을 진공증발하고, 잔존물을 초산에틸-사이클로헥산을 이용 재결정하고, 34.2g의 목표 산물을 얻는다. 생산율은 75%이다. m.p.=122-123℃，[α]=-1.8°(C=9.8mg/mL，DMF).
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6): 1.36(9H, s, -C(CH3)3), 6.82(1H, d, J=8.4Hz, 4-H), 3.86(1H, m, 5-H), 7.01(1H, s, 7-Ha), 7.31(1H, s, 7-Hb), 1.73(1H, m, 8-Ha), 1.88(1H, m, 8-Hb), 2.36(2H, t, J=7.2Hz, 9-H), 5.07(2H, s, 11-H), 7.25-7.39(5H, m, 12-16-H).
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6): 28.1(1-C), 78.0(2-C), 155.3(3-C), 53.3(5-C), 173.5(6-C), 27.1(8-C), 30.2(9-C), 172.2(10-C), 65.4(11-C), 127.8(12 and 16-C), 128.4(13 and 15-C), 127.9(14-C).
ESI-MS: 337.75 [M+H]+, 673.32 [2M+H]+.
HR-MS(TOF): 337.1754 [M+H]+, 359.1572 [M+Na]+, C17H24N2O5.
실시예 5: 액상 합성 Boc - Lys (Z)- NH 2
Figure pct00037
38.0g（1.0eq）Boc-Lys(Z)-OH를 테트라히드로푸란에 용해하고, 차례로 13.8g（1.2eq）HOSu과18.9ml（1.2eq）DIC을 첨가하고, 얼음수조 조건에서 5시간 반응하며, 실온에서 계속하여 20시간 반응한다. 시스템 내에서 대량의 백색침적(DIU)를 추출하며, 여과하고, 소량의 테트라히드로푸란 을 이용 필터 케이크를 세정한다. 여과액을 염화나트퓸 얼음소금수조 내에서 교반하고 두고, 동시에 시스템 내에 무수의 암모니아가스를 통과시킨다.
15분 후, 시스템 내에 대량의 백색침전이 생성된다. 계속하여 1.5시간 반응하고, 시스템 내 백색침전 생산을 중지하고, 반응을 마친다. 여과하여 소량의 테트라히드로푸란을 이용하여 필터 케이크를 세정하고, 테트라히드로푸란을 진공증발하여 백색고체를 얻는다. 적당량의 초산에틸 용액을 이용 용해하고, 얼음수조 조건에서 2N 염산을 이용 용액시스템의 pH값은 7로 조정하고, 조용히 30분간 둔다. 그 후 차례대로 묽은 염산용액, 포화 탄산수소 나트륨 용액과 수용액을 이용 초산에틸을 추출세정하고, 초산에상, 무수황산마그네슘을 분리하여 하루 동안 건조하고, 여과하여, 초산에틸용액을 진공증발하여 잔존물을 초산에틸-사이클로헥산을 이용하여 재결정하고, 35.0g의 목표 산물을 얻는다. 생산율을 92%이다. m.p.=137-138℃。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 1.37(9H, br.s, 1-H), 6.71(1H, d, J=8.1Hz, 4-H), 3.79(1H, m, 5-H), 7.23(2H, br.s, 7-H), 1.28(2H, m, 8-H), 1.45(2H, m, 9-H), 1.58(2H, m, 10-H), 2.95(2H, m, 11-H), 6.93(1H, br.s, 12-H), 5.00(2H, s, 14-H), 7.22-7.39(5H, m, 16~20-H).
ESI-MS: 380.71 [M+H]+, 759.50 [2M+H]+.
HR-MS(TOF): 380.2201 [M+H]+, 781.4102 [2M+Na]+, C19H29N3O5.
실시예 6: 액상 합성 디펩티드부분 Boc - Ala -D- Glu ( OBzl )- NH 2
Figure pct00038
16.9g（1.0eq）Boc-Ala-OH를 테트라히드로푸란 중 용해하고, 차례로 12.3g（1.2eq）HOSu과16.9mL（1.2eq）DIC을 첨가하고, 얼음수조 조건에서 5시간 반응하며, 실온에서 계속하여 20시간 반응한다. 시스템 내에서 대량의 백색침적(DIU)를 추출하며, 여과하고, 소량의 테트라히드로푸란을 이용 필터 케이크를 세정한다. 여과 액(Boc-Ala-OSu) 대기한다.
30g（1.0eq）Boc-D-Glu(OBzl)-NH2을 100mL의 트리불소아세트산 (TFA) 다이클로로메테인 용액(체적비 1:1)에 용해하여 실온에서 1시간 교반하고, Boc 보호기를 탈착한다. 반응종료 후 (트리불소아세트산 (TFA)을 진공증발하고, 잔존액은 무수 에틸에테르를 이용하여 반복해서 연마, 세정 및 증발건조하고, 마지막으로 소량의 테트라히드로푸란 에 용해하여, 얼음수조에서 N-메틸몰포린(NMM)을 이용하여, 용액시스템의 pH값을 7-8로 조정한다. 다음 Boc-Ala-OSu용액 소량을 여러 차례 그 안에 첨가하고, 얼음수조 조건에서 5시간 반응시키고, 실온에서 계속해서 24시간 반응한다. 반응종료 후 용제를 진공증발시키고, 잔존물을 적당량의 초산에틸에 용해하여 순서대로 묽은 염산용액, 포화 탄산수소나트륨용액과 수용액을 이용하여 초산에틸상을 추출세정하고, 초산에틸용액을 진공증발하여, 잔존물을 메탄올-물을 이용 재결정하고, 대량의 무수 에틸에테르를 이용 세정하여, 29.4g의 목표 산물을 얻는다. 생산율은 81%이다. m.p.=134-135℃.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 1.36(9H, br.s,.1-H), 7.92(1H, d, J=7.8Hz, 4-H), 4.17(1H, m, 5-H), 1.15(3H, d, J=7.2Hz, 6-H), 7.10(1H, d, J=6.6Hz, 8-H), 3.91(1H, m, 9-H), 7.18(1H, br.s, 11-Ha), 7.31(1H, br.s, 11-Hb), 1.75(1H, m, 12-Ha), 2.03(1H, m, 12-Hb), 2.33(2H, t, J=7.5Hz, 13-H), 5.07(2H, s, 15-H), 7.31-7.40(5H, m, 17~21-H).
ESI-MS: 408.71 [M+H]+, 815.44 [2M+H]+.
HR-MS(TOF): 408.2137 [M+H]+, 430.1955 [M+Na]+, C20H29N3O6.
실시예 7: 액상 합성 트라이펩타이드 부분
Figure pct00039
13.2g(1.0eq) 클로로-신남산을 테트라히드로푸란에 용해시키고, 차례로 9.9g（1.2eq）HOSu과13.6mL（1.2eq）DIC을 첨가하고, 얼음수조 조건에서 5시간 반응하고, 실온에서 계속해서 20시간 반응한다. 시스템 내에서 대량의 백색침전(DIU)를 추출하고, 여과하며, 소량의 테트라히드로푸란을 이용 필터 케이크를 세정한다. 여과액(Ac-OSu) 대기한다.
29.4g（1.0eq）Boc-Ala-D-Glu(OBzl)-NH2을 100mL의 트리불소아세트산 (TFA)다이클로로메테인 용액（체적비1:1）에 용해하고, 실온에서 1시간 교반하고, Boc보호기를 탈착한다. 반응종료 후 트리불소아세트산 (TFA)을 진공증발하고, 잔존액을 무수 에틸에테르를 이용하여 반복연마, 세정 및 증발건조하고, 마지막으로 소량의 테트라히드로푸란에 용해하고, 얼음수조 조건에서 N-메틸몰포린（NMM)을 이용하여 용액 시스템 PH값을 7-8로 조정한다.
다음 Ac-OSu용액 소량을 여러 차례 그 안에 첨가하고, 얼음수조 조건에서 5시간 반응시키고, 실온에서 계속해서 24시간 반응한다. 마지막으로 가열하여 2시간 동안 환류한다. 반응종료 후 30분간 가만히 방치하고, 시스템 내 대량의 백색의 진득진득한 침전물이 생성되며, 여과하고, 테트라히드로푸란을 이용하여 필터 케이크를 세정하고, 추출 후 얻은 고체는 적당량의 초산에틸에 용해하여, 순서대로 묽은 염산용액, 포화 탄산수소나트륨용액, 수용액을 이용 세정 유기상을 추출하고, 초산에틸상, 무수 황산마그네슘을 하루 동안 건조하여 분리하고, 여과하며, 초산에틸용액을 진공증발하며, 잔존물을 메탄올-물을 이용 재결정하고, 대량의 무수 에틸에테르로 세정하고 26.8g의 목표 산물을 얻는다. 생산율은 79%이다. m.p.=226-228℃。
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 7.48(2H, d, J=8.7Hz, 2~6-H), 7.59(2H, d, J=8.7Hz, 3~5-H), 7.39(1H, d, J=15.9Hz, 7-H), 6.76(1H, d, J=15.9Hz, 8-H), 8.39(1H, d, J=6.6Hz, 10-H), 4.38(1H, m, 11-H), 1.23(3H, d, J=6.9Hz, 12-H), 8.25(1H, d, J=8.1Hz, 14-H), 4.18(1H, m, 15-H), 7.16(1H, br.s, 17-Ha), 7.31(1H, br.s, 17-Hb), 1.78(1H, m, 18-Ha), 2.05(1H, m, 18-Hb), 2.38(2H, m, 19-H), 5.07(2H, s, 21-H), 7.31-7.36(5H, m, 23-27-H).
ESI-MS: 472.33 [M+H]+, 943.17 [2M+H]+.
HR-MS(TOF): 472.1635 [M+H]+, 943.3174 [2M+H]+, C24H26ClN3O5.
실시예 8: 액상 합성 트라이펩타이드 부분
Figure pct00040
26.8g 실시예 7의 합성한 트라이펩타이드 부분을 브로민화수소산의 초산용액에 용해하고, 실온에서 2시간 교반하고, Bzl보호기를 탈착한다. 반응종료 후 반응액을 적당량의 얼음물에 넣고, 10%의 NaOH 용액을 이용 위에 기술한 용액의 pH값을 10~11이 되게 하고, 초산에틸을 이용 수상을 추출한다. 10%의 HCl용액을 이용 수상의 PH값을 2~3으로 조정하고, 다시 초산에틸 용제를 이용하여 수상을 3차례 추출하고, 초산에틸상과 합병하고, 포화한 NaCl용액을 이용 세정하고, 무수 Na2SO4를 이용하여 건조하고, 여과하며, 체내에서 대량의 백색 고체를 추출하고, 여과하여, 건조 후 18.5g 무게의 산물을 얻는다. 생산율을 85%이다.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 7.45(2H, d, J=8.1Hz, 2~6-H), 7.56(2H, d, J=8.1Hz, 3~5-H), 7.42(1H, d, J=15.3Hz, 7-H), 6.75(1H, d, J=15.3Hz, 8-H), 8.39(1H, d, J=6.6Hz, 10-H), 4.37(1H, m, 11-H), 1.25(3H, d, J=6.6Hz, 12-H), 8.21(1H, d, J=8.1Hz, 14-H), 4.16(1H, m, 15-H), 7.11(1H, br.s, 17-Ha), 7.30(1H, br.s, 17-Hb), 1.72(1H, m, 18-Ha), 1.98(1H, m, 18-Hb), 2.22(2H, m, 19-H), 12.25(1H, br.s, 21-H).
ESI-MS: 382.17 [M+H]+, 785.04 [2M+Na]+.
HR-MS(TOF): 382.1171 [M+H]+, 785.2073 [2M+Na]+, C17H20ClN3O5.
실시예 9: 액상 합성 테트라펩타이드 부분
Figure pct00041
16.3g（1.0eq） 실시예 8에서 탈취한 Bzl보호의 트라이펩타이드 부분을 테트라히드로푸란 에 용해하고, 차례로 5.9g（1.2eq）HOSu과 8.1mL（1.2eq）DIC을 첨가하고 얼음수조 조건에서 5시간 반응하고, 실온에서 계속해서 20시간 반응한다. 시스템 내에서 대량의 백색침전(DIU)를 추출하고, 여과하며, 소량의 테트라히드로푸란을 이용 필터 케이크를 세정한다. 여과액 대기한다.
16.2g（1.0eq）Boc-Lys（Z）-NH2을 100mL의 트리불소아세트산 (TFA) 다이클로로메테인 용액(체적비 1:1)에 용해하고, 실온에서 1시간 교반하고, Boc보호기를 탈착한다. 반응종료 후 트리불소아세트산 (TFA)을 진공증발하고 잔존액을 무수 에틸에테르를 이용하여 반복적으로 연마, 세정 및 증발건조하고, 마지막으로 소량의 테트라히드로푸란에 용해하여 얼음수조 조건에서 N-메틸몰포린（NMM）용액을 이용하여 시스템의 pH값을 7-8로 조정한다. 다음 상술한 여과액 소량을 여러 차례에 걸쳐 그 가운데 첨가하고, 얼음수조 조건에서 5시간 반응하고, 실온에서 계속해서 24시간 반응한다. 반응 시스템 내에 대량의 백색 진득진득한 침전이 생산되고, 여과하며, 소량의 테트라히드로푸란으로 필터 케이크를 세정하고, 추출건조 후 14.6g의 목표 산물을 얻는다. 생산율은 74%이다. m.p.=195-196℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6): 7.47(2H, m, 2 and 6-H), 7.58(2H, m, 3 and 5-H), 7.38(1H, d, J=15.3Hz, 7-H), 6.79(1H, d, J=15.3Hz, 8-H), 8.45(1H, d, J=8.1Hz, 10-H), 4.40(1H, m, 11-H), 1.28(3H, m, 12-H), 8.29(1H, d, J=8.1Hz, 14-H), 4.19(1H, m, 15-H), 6.95(1H, s, 17a-H), 7.41(1H, s, 17b-H), 1.71(1H, m, 18a-H), 1.96(1H, m, 18b-H), 2.14(2H, m, 19-H), 7.92(1H, m, 21-H), 4.12(1H, m, 22-H), 7.09(1H, s, 24a-H), 7.33(1H, m, 24b-H), 1.49(1H, m, 25a-H), 1.65(1H, m, 25b-H), 1.27(2H, m, 26-H), 1.53(2H, m, 27-H), 2.91(2H, m, 28-H), 6.91(1H, br.s, 29-H), 5.00(2H, s, 31-H), 7.20-7.38(5H, m, 33~37-H).
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6): 133.9(1-C), 129.0(2 and 6-C), 129.2(3 and 5-C), 133.8(4-C), 137.6(7-C), 122.8(8-C), 164.7(9-C), 48.9 (11-C), 18.1(12-C), 172.4(13-C), 52.1(15-C), 173.9(16-C), 27.6(18-C), 31.6(19-C), 171.5(20-C), 52.1(22-C), 173.3(23-C), 31.4(25-C), 22.7(26-C), 27.5(27-C), 38.7(28-C), 156.0(30-C), 65.1(31-C), 137.5(32-C), 127.7(33 and 37-C), 128.3(34 and 36-C), 127.0(35-C).
ESI-MS: 643.31 [M+H]+.
HR-MS(TOF): 643.2635 [M+H]+, 665.2451 [M+Na]+, C31H39ClN6O7.
실시예 10: 액상 합성 무라밀디펩티드 단순화물질 MDA
Figure pct00042
14.6g（1.0eq） 실시예 9의 Terapeptide 부분을 에틸에테르, 트리불소아세트산 (TFA)와 에탄올 혼합용액(체적비 9:9:2)을 용해하고, 실온에서 2시간 교반하고 완전히 반응하고, 용제를 진공증발하고, 얼음수조 조건에서 잔존액에 대량의 무수 에틸에테르를 첨가하여, 백색침전을 추출한다. 원심으로, 상청액을 추출하고, 대량의 무수 에틸에테르를 이용 반복하여 세정하고, 8.3g의 목표 산물 조제품을 얻는다. 생산율은 72%이다. 8.3g 목표 산물 조제물은 ODS 컬럼분석을 거쳐 메탄올-물 경사도로 세탁하여 정화하고, 목표 산물이 함유된 용액과 합병하고, 용제를 진공증발, 냉동건조하여 6.8g, 순도 98.5%의 목표 산물을 얻는다.
1H-NMR(600MHz, DMSO-d6): 7.47(2H, d, J=8.4Hz, 2 and 6-H), 7.57(2H, d, J=8.4Hz, 3 and 5-H), 7.39(1H, d, J=15.9Hz, 7-H), 6.75(1H, d, J=15.9Hz, 8-H), 8.39(1H, d, J=6.6Hz, 10-H), 4.38(1H, m, 11-H), 1.26(3H, m, 12-H), 8.21(1H, d, J=8.4Hz, 14-H), 4.14(1H, m, 15-H), 6.98(1H, s, 17-Ha), 7.41(1H, s, 17-Hb), 1.71(1H, m, 18-Ha), 1.97(1H, m, 18-Hb), 2.15(2H, t, J=7.2Hz, 19-H), 7.90(1H, d, J=8.4Hz, 21-H), 4.11(1H, m, 22-H), 7.10(1H, s, 24-Ha), 7.30(1H, s, 24-Hb), 1.46(1H, m, 25-Ha), 1.63(1H, m, 25-Hb), 1.27(2H, m, 26-H), 1.53(2H, m, 27-H), 2.73(2H, m, 28-H), 7.75(2H, br.s, 29-H).
13C-NMR(150MHz，DMSO-d6): 134.0(1-C), 129.0(2 and 6-C), 129.2(3 and 5-C), 133.8(4-C), 137.6(7-C), 122.7(8-C), 164.7(9-C), 48.8(11-C), 18.1(12-C), 172.4(13-C), 52.2(15-C), 173.8(16-C), 27.7(18-C), 31.7(19-C), 171.6(20-C), 52.1(22-C), 173.3(23-C), 31.3(25-C), 22.4(26-C), 26.8(27-C), 38.7(28-C).
IR: 3282.3, 3202.2(νoH and νNH), 3067.3(ν= CH), 2938.0(ν- CH), 1609.5(ν-C=O), 1537.5, 1450.2(νC=C), 1199.0, 1180.2, 1130.6(δ- CH), 972.4, 820.4, 799.4, 720.0(δ= CH and νC- Cl).
ESI-MS: 509.60 [M+H]+, 1017.24 [2M+H]+.
HR-MS(TOF): 509.2292 [M+H]+, C23H33ClN6O5.
실시예 11 내지 22: 고체상 합성 무라밀디펩티드 단순화물질
실시예 11: 고체상 합성 무라밀디펩티드 단순화물질 MDA -201
Figure pct00043
고체합성 방법을 채용, Rink-Amide AM수지(하중량 0.88mmol/g)을 사용하고, 차례로 수지에 Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH과 파라 쿠마르산을 인입하고, 축합반응을 완성한다. 충분히 세정하여 수지를 추출하고, 마지막으로 90%(체적비)의 트리불소아세트산 (TFA)수용액에 계속해서 1시간 분해하고, 용제를 진공증발, 얼음수조 조건에서 소량의 잔존액에 대량의 무수 에틸에테르를 첨가하고, 시스템 내에서 즉시 백색 고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물 조제품을 얻는다. 생산율은 85%이다. 조제품은 ODS 컬럼 분석을 거쳐 냉동건조 후 순도 98.5%의 백색 고체를 얻는다. m.p.=143~144℃.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 9.94(1H, s, 1-OH), 6.79(2H, d, J=8.7Hz, 2 and 6-H), 7.59(2H, d, J=8.7Hz, 3 and 5-H), 7.36(1H, d, J=15.9Hz, 7-H), 6.51(1H, d, J=15.9Hz, 8-H), 8.25(1H, d, J=6.3Hz, 10-H), 4.34(1H, m, 11-H), 1.24(3H, m, 12-H), 8.17(1H, d, J=8.4Hz, 14-H), 4.12(1H, m, 15-H), 6.98(1H, s, 17-Ha), 7.31(1H, s, 17-Hb), 1.72(1H, m, 18-Ha), 1.98(1H, m, 18-Hb), 2.15(2H, m, 19-H), 7.89(1H, d, J=7.8Hz, 21-H), 4.11(1H, m, 22-H), 7.10(1H, s, 24-Ha), 7.31(1H, s, 24-Hb), 1.48(1H, m, 25-Ha), 1.63(1H, m, 25-Hb), 1.25(2H, m, 26-H), 1.50(2H, m, 27-H), 2.74(2H, m, 28-H), 7.76(2H, br.s, 29-H).
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6): 159.0(1-C), 115.8(2 and 6-C), 129.3(3 and 5-C), 125.8(4-C), 139.2(7-C), 118.2(8-C), 165.5(9-C), 48.9(11-C), 17.9(12-C), 172.6(13-C), 52.2(15-C), 173.8(16-C), 27.6(18-C), 31.7(19-C), 171.6(20-C), 52.1(22-C), 173.3(23-C), 31.3(25-C), 22.4(26-C), 26.7(27-C), 38.7(28-C).
IR: 3273.8, 3194.6(νoH and νNH), 3064.6(ν= CH), 2943.4(ν- CH), 1663.6(ν-C=O), 1605.7, 1537.3, 1515.0, 1450.4(νC=C), 1201.6, 1180.2, 1135.7(δ- CH), 983.8, 835.0, 800.4, 721.6(δ= CH).
ESI-MS: 491.39 [M+H]+, 981.21 [2M+H]+.
HR-MS(TOF): 491.2597 [M+H]+, C23H34N6O6.
실시예 12: 고체상 합성 무라밀디펩티드 단순화물질 MDA -202
Figure pct00044
고체합성 방법을 채용, Rink-Amide AM수지(하중량 0.88mmol/g)을 사용하고, 차례로 수지에 Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH과 Methyl 신남산을 인입하고, 축합반응을 완성한다. 충분히 세정하여 수지를 추출하고, 마지막으로 90%(체적비)의 트리불소아세트산 (TFA)수용액에 계속해서 1시간 분해하고, 용제를 진공증발, 얼음수조 조건에서 소량의 잔존액에 대량의 무수 에틸에테르를 첨가하고, 시스템 내에서 즉시 백색 고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물 조제품을 얻는다. 생산율은 86%이다. 조제품은 ODS 컬럼분석을 거쳐 냉동건조 후 순도 98.5%의 백색 고체를 얻는다. m.p.=150~151℃.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 2.30(3H, s, 1-CH3), 7.44(2H, d, J=8.1Hz, 2 and 6-H), 7.21(2H, d, J=8.1Hz, 3 and 5-H), 7.37(1H, d, J=15.9Hz, 7-H), 6.69(1H, d, J=15.9Hz, 8-H), 8.35(1H, d, J=6.6Hz, 10-H), 4.37(1H, m, 11-H), 1.25(3H, m, 12-H), 8.21(1H, d, J=8.1Hz, 14-H), 4.12(1H, m, 15-H), 6.99(1H, s, 17-Ha), 7.32(1H, s, 17-Hb), 1.73(1H, m, 18-Ha), 1.97(1H, m, 18-Hb), 2.16(2H, m, 19-H), 7.90(1H, d, J=7.8Hz, 21-H), 4.10(1H, m, 22-H), 7.11(1H, s, 24-Ha), 7.34(1H, s, 24-Hb), 1.49(1H, m, 25-Ha), 1.63(1H, m, 25-Hb), 1.28(2H, m, 26-H), 1.51(2H, m, 27-H), 2.74(2H, m, 28-H), 7.80(2H, br.s, 29-H).
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6): 20.9(1-CH3), 139.0(2 and 6-C), 129.6(2 and 6-C), 127.5(3 and 5-C), 132.1(4-C), 139.3(7-C), 120.8(8-C), 165.2(9-C), 48.9(11-C), 18.0(12-C), 172.5(13-C), 52.2(15-C), 173.9(16-C), 27.6(18-C), 31.8(19-C), 171.7(20-C), 52.1(22-C), 173.4(23-C), 31.3(25-C), 22.4(26-C), 26.7(27-C), 38.7(28-C).
IR: 3278.8, 3199.9(νoH and νNH), 3063.3(ν= CH), 2941.3(ν- CH), 1656.3(νC=0), 1540.7, 1452.5(νC=C), 1202.2, 1184.1, 1135.3(δ- CH), 984.0, 835.8, 813.6, 800.7, 721.6(δ= CH).
ESI-MS: 489.48 [M+H]+, 977.29 [2M+H]+.
HR-MS(TOF): 489.2819 [M+H]+, C24H36N6O5.
실시예 13: 고체상 합성 무라밀디펩티드 단순화물질 MDA -203
Figure pct00045
고체합성 방법을 채용, Rink-Amide AM수지(하중량 0.88mmol/g)을 사용하고, 차례로 수지에 Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH과 2,4-DI불소신남산을 인입하고, 축합반응을 완성한다. 충분히 세정하여 수지를 추출하고, 마지막으로 90%(체적비)의 트리불소아세트산 (TFA)수용액에 계속해서 1시간 분해하고, 용제를 진공증발, 얼음수조 조건에서 소량의 잔존액에 대량의 무수 에틸에테르를 첨가하고, 시스템 내에서 즉시 백색 고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물 조제품을 얻는다. 생산율은 80%이다. 조제품은 ODS 컬럼 분석을 거쳐 냉동건조 후 순도 98.5%의 백색 고체를 얻는다. m.p.=189~190℃.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 7.35(1H, m, 2-H), 7.72(1H, dd, J=15.2 and 8.7Hz, 5-H), 7.18(1H, td, J=8.4 and 2.4Hz, 6-H), 7.44(1H, d, J=15.9Hz, 7-H), 6.82(1H, d, J=15.9Hz, 8-H), 8.51(1H, d, J=6.6Hz, 10-H), 4.40(1H, m, 11-H), 1.27(3H, d, J=7.2Hz,, 12-H), 8.24(1H, d, J=8.1Hz, 14-H), 4.17(1H, m, 15-H), 7.00(1H, s, 17-Ha), 7.33(1H, s, 17-Hb), 1.71(1H, m, 18-Ha), 1.97(1H, m, 18-Hb), 2.17(2H, t, J=7.8Hz, 19-H), 7.91(1H, d, J=8.4Hz, 21-H), 4.13(1H, m, 22-H), 7.07(1H, s, 24-Ha), 7.32(1H, s, 24-Hb), 1.49(1H, m, 25-Ha), 1.64(1H, m, 25-Hb), 1.29(2H, m, 26-H), 1.50(2H, m, 27-H), 2.75(2H, m, 28-H).
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6): 163.7(m, 1-C), 104.7(t, J=26.0Hz, 2-C), 159.6(m, 3-C), 118.5(m, 4-C), 130.6(m, 5-C), 112.4(d, J=18.4Hz, 6-C), 137.4(s, 7-C), 124.3(s, 8-C), 164.7(s, 9-C), 48.9(11-C), 18.0(12-C), 172.2(13-C), 52.1(15-C), 173.2(16-C), 27.6(18-C), 31.7(19-C), 171.6(20-C), 52.0(22-C), 172.3(23-C), 31.3(25-C), 22.4(26-C), 26.8(27-C), 38.7(28-C).
IR: 3279.8, 3198.2(νoH and νNH), 3066.7(ν= CH), 2939.5(ν- CH), 1656.2(νC=0), 1616.4, 1544.6, 1504.2, 1454.1(νC=C), 1202.1, 1181.7, 1138.8(νC--F and δ-CH), 967.5, 836.7, 800.7, 721.4(νC- Cl and δ= CH).
ESI-MS: 511.28 [M+H]+, 1021.02 [2M+H]+.
HR-MS(TOF): 511.2482 [M+H]+, C24H36N6O5.
실시예 14: 고체상 합성 무라밀디펩티드 단순화물질 MDA -204
Figure pct00046
고체합성 방법을 채용, Rink-Amide AM수지(하중량 0.88mmol/g)을 사용하고, 차례로 수지에 Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH과 2-4 클로로-신남산을 인입하고, 축합반응을 완성한다. 충분히 세정하여 수지를 추출하고, 마지막으로 90%(체적비)의 트리불소아세트산 (TFA)수용액에 계속해서 1시간 분해하고, 용제를 진공증발, 얼음수조 조건에서 소량의 잔존액에 대량의 무수 에틸에테르를 첨가하고, 시스템 내에서 즉시 백색 고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물 조제품을 얻는다. 생산율은 88%이다. 조제품은 ODS 컬럼 분석을 거쳐 냉동건조 후 순도 98.5%의 백색 고체를 얻는다. m.p.=149~150℃.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 7.54(1H, dd, J=10.8 and 1.8Hz, 2-H), 7.69(1H, t, J=8.7Hz, 5-H), 7.36(1H, dd, J=10.5 and 2.1Hz, 6-H), 7.44(1H, d, J=15.9Hz, 7-H), 6.87(1H, d, J=15.9Hz, 8-H), 8.57(1H, d, J=6.6Hz, 10-H), 4.40(1H, m, 11-H), 1.27(3H, d, J=7.2Hz,, 12-H), 8.27(1H, d, J=8.1Hz, 14-H), 4.13(1H, m, 15-H), 6.99(1H, s, 17-Ha), 7.35(1H, s, 17-Hb), 1.72(1H, m, 18-Ha), 1.98(1H, m, 18-Hb), 2.17(2H, t, J=7.8Hz, 19-H), 8.08(1H, d, J=8.1Hz, 21-H), 4.10(1H, m, 22-H), 7.12(1H, s, 24-Ha), 7.32(1H, s, 24-Hb), 1.49(1H, m, 25-Ha), 1.64(1H, m, 25-Hb), 1.29(2H, m, 26-H), 1.51(2H, m, 27-H), 2.74(2H, m, 28-H).
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6): 135.1(d, J=10.9Hz, 1-C), 117.2(d, J=25.8Hz, 2-C), 160.7(d, J=252.5Hz, 3-C), 122.1(d, J=11.6Hz, 4-C), 130.8(s, 5-C), 125.9(d, J=3.0Hz, 6-C), 137.3(m, 7-C), 125.8(d, J=6.3Hz, 8-C), 164.6(s, 9-C), 49.4(11-C), 18.5(12-C), 172.8(13-C), 52.7(15-C), 174.3(16-C), 28.1(18-C), 32.2(19-C), 172.1(20-C), 52.6(22-C), 173.8(23-C), 31.8(25-C), 22.9(26-C), 27.5(27-C), 38.7(28-C).
IR: 3358.7， 3284.3， 3199.3(νoH and νNH), 3067.3(ν= CH), 2933.4(ν- CH), 1654.7，1642.5, 1642.5, 1622.9(νC=0), 1540.6, 1489.9, 1453.6(νC=C), 1202.4, 1129.9(νC--F and δ- CH), 978.2, 815.0, 720.6, 690.2(νC- Cl and δ= CH).
ESI-MS: 527.49 [M+H]+, 1053.17 [2M+H]+.
HR-MS(TOF): 527.2192 [M+H]+, C23H32ClFN6O5.
실시예 15: 고체상 합성 무라밀디펩티드 단순화물질 MDA -205
Figure pct00047
고체합성 방법을 채용, Rink-Amide AM수지(하중량 0.88mmol/g)을 사용하고, 차례로 수지에 Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH과 2-4 클로로-신남산을 인입하고, 축합반응을 완성한다. 충분히 세정하여 수지를 추출하고, 마지막으로 90%(체적비)의 트리불소아세트산 (TFA)수용액에 계속해서 1시간 분해하고, 용제를 진공증발, 얼음수조 조건에서 소량의 잔존액에 대량의 무수 에틸에테르를 첨가하고, 시스템 내에서 즉시 백색 고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물 조제품을 얻는다. 생산율은 86%이다. 조제품은 ODS 컬럼 분석을 거쳐 냉동건조 후 순도 98.5%의 백색 고체를 얻는다. m.p.=137~138℃.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 7.55(1H, dd, J=8.7 and 1.8Hz, 2-H), 7.77(1H, m, 5-H), 7.36(1H, m, 6-H), 7.66(1H, d, J=15.9Hz, 7-H), 6.79(1H, d, J=15.9Hz, 8-H), 8.47(1H, d, J=6.6Hz, 10-H), 4.42(1H, m, 11-H), 1.27(3H, d, J=6.9Hz, 12-H), 8.24(1H, d, J=8.4Hz, 14-H), 4.16(1H, m, 15-H), 7.00(1H, s, 17-Ha), 7.31(1H, s, 17-Hb), 1.72(1H, m, 18-Ha), 1.99(1H, m, 18-Hb), 2.17(2H, t, J=7.8Hz, 19-H), 7.91(1H, d, J=8.7Hz, 21-H), 4.13(1H, m, 22-H), 7.12(1H, s, 24-Ha), 7.33(1H, s, 24-Hb), 1.49(1H, m, 25-Ha), 1.65(1H, m, 25-Hb), 1.30(2H, m, 26-H), 1.52(2H, m, 27-H), 2.75(2H, br.s, 28-H), 7.79(2H, br.s, 29-H).
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6): 162.7(d, J=250.0Hz, 1-C), 115.9(d, J=21.6Hz, 2-C), 134.6(d, J=10.0Hz, 3-C), 129.9(d, J=3.8Hz, 4-C), 129.7(d, J=10.0Hz, 5-C), 117.7(d, J=25.1Hz, 3-C), 137.5(7-C), 125.4(8-C), 164.8(9-C), 49.3(11-C), 18.6(12-C), 172.1(13-C), 52.6(15-C), 174.2(16-C), 28.2(18-C), 32.2(19-C), 172.1(20-C), 52.5(22-C), 173.7(23-C), 31.8(25-C), 22.9(26-C), 27.2(27-C), 38.2(28-C).
IR: 3279.8(νoH and νNH), 3066.0(ν= CH), 2937.1(ν- CH), 1776.1, 1656.3(νC=0), 1537.0, 1489.0, 1452.2(νC=C), 1238.1, 1201.1, 1181.0, 1135.6(νC--F and δ-CH), 910.6, 835.5, 800.1, 721.3(νC- Cl and δ= CH).
ESI-MS: 527.28 [M+H]+, 1075.00 [2M+Na]+.
HR-MS(TOF): 527.2201 [M+H]+, C23H32ClFN6O5.
실시예 16: 고체상 합성 무라밀디펩티드 단순화물질 MDA -206
Figure pct00048
고체상 합성 방법을 채용, Rink-Amide AM수지(하중량 0.88mmol/g)을 사용하고, 차례로 수지에 Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH과 4 클로로-신남산을 인입하고, 축합반응을 완성한다. 충분히 세정하여 수지를 추출하고, 마지막으로 90%(체적비)의 트리불소아세트산 (TFA)수용액에 계속해서 1시간 분해하고, 용제를 진공증발, 얼음수조 조건에서 소량의 잔존액에 대량의 무수 에틸에테르를 첨가하고, 시스템 내에서 즉시 백색고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물 조제품을 얻는다. 생산율은 92%이다. 조제품은 ODS 컬럼분석을 거쳐 냉동건조 후 순도 98.5%의 백색고체를 얻는다. m.p.=218~220℃.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 7.26(2H, t, J=8.7Hz, 2 and 6-H), 7.63(2H, dd, J=8.4 and 5.7Hz, 3 and 5-H), 7.42(1H, d, J=15.9Hz, 7-H), 6.71(1H, d, J=15.9Hz, 8-H), 8.37(1H, d, J=6.6Hz, 10-H), 4.40(1H, m, 11-H), 1.27(3H, d, J=7.2Hz, 12-H), 8.21(1H, d, J=8.1Hz, 14-H), 4.15(1H, m, 15-H), 7.00(1H, s, 17-Ha), 7.32(1H, s, 17-Hb), 1.71(1H, m, 18-Ha), 1.99(1H, m, 18-Hb), 2.17(2H, t, J=7.8Hz, 19-H), 7.90(1H, d, J=8.1Hz, 21-H), 4.14(1H, m, 22-H), 7.12(1H, s, 24-Ha), 7.32(1H, s, 24-Hb), 1.49(1H, m, 25-Ha), 1.64(1H, m, 25-Hb), 1.29(2H, m, 26-H), 1.52(2H, m, 27-H), 2.76(2H, m, 28-H), 7.71(2H, br.s, 29-H).
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6): 163.2(d, J=245.8Hz, 1-C), 116.4(d, J=21.6Hz, 2 and 6-C), 130.1(d, J=8.5Hz, 3 and 5-C), 131.9(4-C), 138.3(7-C), 122.2(8-C), 165.3(9-C), 49.3(11-C), 18.5(12-C), 172.8(13-C), 52.6(15-C), 174.2(16-C), 27.2(18-C), 32.2(19-C), 172.1(20-C), 52.5(22-C), 173.7(23-C), 31.8(25-C), 22.9(26-C), 27.2(27-C), 38.5(28-C).
IR: 3278.5, 3198.1(νoH and νNH), 3068.1(ν= CH), 2931.9(ν- CH), 1672.8, 1639.9(νC=0), 1614.9, 1539.4, 1509.6, 1451.7(νC=C), 1201.7, 1134.3(νC--F and δ- CH), 971.4, 831.4, 800.6, 721.0(δ= CH).
ESI-MS: 493.25 [M+H]+, 1007.02 [2M+Na]+.
HR-MS(TOF): 493.2580 [M+H]+, 515.2381 [M+Na]+, C23H33FN6O5.
실시예 17: 고체상 합성 무라밀디펩티드 단순화물질 MDA -207
Figure pct00049
고체상 합성 방법을 채용, Rink-Amide AM수지(하중량 0.88mmol/g)을 사용하고, 차례로 수지에 Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH과 3 클로로-신남산을 인입하고, 축합반응을 완성한다. 충분히 세정하여 수지를 추출하고, 마지막으로 90%(체적비)의 트리불소아세트산 (TFA)수용액에 계속해서 1시간 분해하고, 용제를 진공증발, 얼음수조 조건에서 소량의 잔존액에 대량의 무수 에틸에테르를 첨가하고, 시스템 내에서 즉시 백색 고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물 조제품을 얻는다. 생산율은 75%이다. 조제품은 ODS 컬럼분석을 거쳐 냉동건조 후 순도 98.5%의 백색 고체를 얻는다. m.p.=195~196℃.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 7.21(1H, s, 2-H), 7.38(1H, m, 3-H), 7.41(1H, m, 5-H), 7.47(1H, m, 6-H), 7.47(1H, d, J=15.9Hz, 7-H), 6.79(1H, d, J=15.9Hz, 8-H), 8.39(1H, d, J=6.0Hz, 10-H), 4.38(1H, m, 11-H), 1.26(3H, d, J=6.9Hz, 12-H), 8.22(1H, d, J=7.5Hz, 14-H), 4.13(1H, m, 15-H), 6.97(1H, s, 17-Ha), 7.30(1H, s, 17-Hb), 1.65(1H, m, 18-Ha), 1.97(1H, m, 18-Hb), 2.15(2H, m, 19-H), 7.90(1H, d, J=8.4Hz, 21-H), 4.13(1H, m, 22-H), 7.01(1H, s, 24-Ha), 7.30(1H, s, 24-Hb), 1.48(1H, m, 25-Ha), 1.65(1H, m, 25-Hb), 1.28(2H, m, 26-H), 1.48(2H, m, 27-H), 2.72(2H, m, 28-H).
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6): 116.7(d, J=21.0Hz, 1-C), 162.9(d, J=242.3Hz, 2-C), 114.4(d, J=21.4Hz, 3-C), 137.9(d, J=7.8Hz, 4-C), 124.0(d, J=22.6Hz, 5-C), 131.4(6-C), 138.1(7-C), 124.0(8-C), 165.1(9-C), 49.3(11-C), 18.6(12-C), 172.8(13-C), 52.6(15-C), 174.3(16-C), 28.2(18-C), 32.2(19-C), 172.0(20-C), 52.5(22-C), 173.7(23-C), 31.8(25-C), 22.9(26-C), 27.2(27-C), 38.5(28-C).
IR: 3276.4, 3201.1(νoH and νNH), 3069.1(ν= CH), 2938.1(ν- CH), 1647.7(νC=0), 1539.0, 1448.0, 1421.8(νC=C), 1200.8, 1180.2, 1134.1(νC--F and δ- CH), 972.1, 834.9, 798.7, 721.2(δ= CH).
ESI-MS: 493.25 [M+H]+, 1007.09 [2M+Na]+.
HR-MS(TOF): 493.2582 [M+H]+, C23H33FN6O5.
실시예 18: 고체상 합성 무라밀디펩티드 단순화물질 MDA -208
Figure pct00050
고체상 합성 방법을 채용, Rink-Amide AM수지(하중량 0.88mmol/g)을 사용하고, 차례로 수지에 Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH과 3, 4- DI불소신남산을 인입하고, 축합반응을 완성한다. 충분히 세정하여 수지를 추출하고, 마지막으로 90%(체적비)의 트리불소아세트산 (TFA)수용액에 계속해서 1시간 분해하고, 용제를 진공증발, 얼음수조 조건에서 소량의 잔존액에 대량의 무수 에틸에테르를 첨가하고, 시스템 내에서 즉시 백색 고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물 조제품을 얻는다. 생산율은 95%이다. 조제품은 ODS 컬럼분석을 거쳐 냉동건조 후 순도 98.5%의 백색 고체를 얻는다. m.p.=139~140℃.
1H-NMR(300MHz, DMSO-d6): 7.66(1H, m, 3-H), 7.48(1H, m, 5-H), 7.45(1H, m, 6-H), 7.40(1H, d, J=15.9Hz, 7-H), 6.75(1H, d, J=15.9Hz, 8-H), 8.37(1H, d, J=6.9Hz, 10-H), 4.40(1H, m, 11-H), 1.27(3H, d, J=7.2Hz,, 12-H), 8.22(1H, d, J=7.8Hz, 14-H), 4.16(1H, m, 15-H), 700(1H, s, 17-Ha), 7.33(1H, s, 17-Hb), 1.71(1H, m, 18-Ha), 1.97(1H, m, 18-Hb), 2.17(2H, t, J=7.8Hz, 19-H), 7.90(1H, d, J=8.1Hz, 21-H), 4.13(1H, m, 22-H), 7.12(1H, s, 24-Ha), 7.31(1H, s, 24-Hb), 1.49(1H, m, 25-Ha), 1.65(1H, m, 25-Hb), 1.29(2H, m, 26-H), 1.52(2H, m, 27-H), 2.76(2H, m, 28-H) , 7.73(2H, br.s, 29-H).
13C-NMR(150MHz，DMSO-d6): 149.3(dd, J=35.6 and 12.8Hz, 1-C), 151.2(dd, J=38.5 and 12.9Hz, 2-C), 118.6(d, J=17.5Hz, 3-C), 133.3(m, 4-C), 125.1(m, 5-C), 116.7(d, J=17.4Hz, 6-C), 137.3(s, 7-C), 123.8(s, 8-C), 165.0(9-C), 49.3(11-C), 18.6(12-C), 172.8(13-C), 52.6(15-C), 174.3(16-C), 28.2(18-C), 31.8(19-C), 172.1(20-C), 52.5(22-C), 173.7(23-C), 31.8(25-C), 22.9(26-C), 27.2(27-C), 38.2(28-C).
IR: 3275.8, 3196.4(νoH and νNH), 3064.8(ν= CH), 2938.1(ν- CH), 1673.1(νC=0), 1612.9, 1542.1, 1516.7, 1451.5(νC=C), 1201.6, 1135.4(νC--F and δ- CH), 969.3, 834.3, 800.6, 721.2(δ= CH).
ESI-MS: 511.30 [M+H]+, 1021.09 [2M+H]+.
HR-MS(TOF): 511.2479 [M+H]+, C23H32F2N6O5.
실시예 19: 고체상 합성 무라밀디펩티드 단순화물질 MDA -113
Figure pct00051
고체상 합성 방법을 채용, Rink-Amide AM수지(하중량 0.88mmol/g)을 사용하고, 차례로 수지에 Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH과 2- 퀴놀린 카복시기산을 인입하고, 축합반응을 완성한다. 충분히 세정하여 수지를 추출하고, 마지막으로 90%(체적비)의 트리불소아세트산 (TFA)수용액에 계속해서 1시간 분해하고, 용제를 진공증발, 얼음수조 조건에서 소량의 잔존액에 대량의 무수 에틸에테르를 첨가하고, 시스템 내에서 즉시 백색 고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물 조제품을 얻는다. 생산율은 80%이다. 조제품은 ODS 컬럼분석을 거쳐 냉동건조 후 순도 98.5%의 백색 고체 MDA-113을 얻는다.
실시예 20: 고체상 합성 무라밀디펩티드 단순화물질 MDA -119
Figure pct00052
고체상 합성 방법을 채용, Rink-Amide AM수지(하중량 0.88mmol/g)을 사용하고, 차례로 수지에 Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH과 2-Propenoic acid를 인입하고, 축합반응을 완성한다. 충분히 세정하여 수지를 추출하고, 마지막으로 90%(체적비)의 트리불소아세트산 (TFA)수용액에 계속해서 1시간 분해하고, 용제를 진공증발, 얼음수조 조건에서 소량의 잔존액에 대량의 무수 에틸에테르를 첨가하고, 시스템 내에서 즉시 백색 고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물 조제품을 얻는다. 생산율은 83%이다. 조제품은 ODS 컬럼 분석을 거쳐 냉동건조 후 순도 98.5%의 백색 고체 MDA-119을 얻는다.
실시예 21: 고체상 합성 무라밀디펩티드 단순화물질 MDA -130
Figure pct00053
고체상 합성 방법을 채용, Rink-Amide AM수지(하중량 0.88mmol/g)을 사용하고, 차례로 수지에 Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH과 2- 니트로기-4-클로로-벤조산을 인입하고, 축합반응을 완성한다. 충분히 세정하여 수지를 추출하고, 마지막으로 90%(체적비)의 트리불소아세트산 (TFA)수용액에 계속해서 1시간 분해하고, 용제를 진공증발, 얼음수조 조건에서 소량의 잔존액에 대량의 무수 에틸에테르를 첨가하고, 시스템 내에서 즉시 백색 고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물 조제품을 얻는다. 생산율은 81%이다. 조제품은 ODS 컬럼 분석을 거쳐 냉동건조 후 순도 98.5%의 백색 고체 MDA-130을 얻는다.
실시예 22: 고체상 합성 무라밀디펩티드 단순화물질 MDA -133
Figure pct00054
고체상 합성 방법을 채용, Rink-Amide AM수지(하중량 0.88mmol/g)을 사용하고, 차례로 수지에 Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH과 2- naphthoxy 아세트산 를 인입하고, 축합반응을 완성한다. 충분히 세정하여 수지를 추출하고, 마지막으로 90%(체적비)의 트리불소아세트산 (TFA)수용액에 계속해서 1시간 분해하고, 용제를 진공증발, 얼음수조 조건에서 소량의 잔존액에 대량의 무수 에틸에테르를 첨가하고, 시스템 내에서 즉시 백색고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물 조제품을 얻는다. 생산율은 88%이다. 조제품은 ODS 컬럼분석을 거쳐 냉동건조 후 순도 98.5%의 백색고체 MDA-133을 얻는다.
실시예 23 내지 35: 액상 합성 복합물 MTC
실시예 23: 액상 합성 복합물 MTC -220
합성루트는 아래와 같다.
Figure pct00055
반응시약 및 조건：(a) HOSu, EDC·HCl, DMSO, r.t., 20h; (b) MDA, DMSO, r.t., 12h.
9.53g（1.0eq）택솔 2'-O-뷰테인다이오산-1-메틸에스터, 1.15g（1.0eq）HOSu과1.92g（1.0eq)EDC·HCl을 디메틸술폭시드에 용해하고, 실온에서 20시간 반응한다. 다음 5.08g（1.0eq） 무라밀디펩티드 유도체 MDA 소량을 여러 차례 디메틸술폭시드 중에 첨가하고, N-메틸몰포린을 이용하여 반응시스템 pH값을 7-8로 조정하고, 계속해서 12시간 반응한다. 반응완료 후 반응시스템 내에 대량의 물을 첨가하고, 시스템 내에서 백색고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물을 얻고, ODS 컬럼분석 정화를 거쳐 냉동건조하여 11.8g의 고체를 얻는다. 생산율은 82%이다. m.p.=180~181℃，[α]=-9.8°(C=10.1mg/mL，DMF).
1H-NMR(600MHz, DMSO-d6): 4.63(1H, br.s, 1-OH), 5.42(1H, d, J=7.2Hz, 2-H), 3.58(1H, d, J=7.2Hz, 3-H), 4.90(1H, m, 5-H), 1.62(1H, m, 6-Ha), 2.30(1H, m, 6-Hb), 4.12(1H, m, 7-H), 4.91(1H, m, 7-OH), 6.30(1H, s, 10-H), 5.82(1H, t, J=9.0Hz, 13-H), 1.46(1H, m, 14-Ha), 1.79(1H, m, 14-Hb), 1.00(3H, s, 16-H), 1.03(3H, s, 17-H), 1.77(3H, s, 18-H), 1.50(3H, s, 19-H), 3.99(1H, d, J=9.0Hz, 20-Ha), 4.02(1H, d, J=9.0Hz, 20-Hb), 2.24(3H, s, 4-OCOCH3), 2.11(3H, s, 10-OCOCH3), 5.34(1H, d, J=9.0Hz, 2'-H), 5.54(1H, t, J=9.0Hz, 3'-H), 9.21(1H, d, J=9.0Hz, 3'-NH), 7.48(2H, m, ph-o-H), 7.46(2H, m, ph-m-H), 7.55(1H, t, J=7.2Hz, ph-p-H), 7.83(2H, m, NBz-o-H), 7.44(2H, m, NBz-m-H), 7.19(1H, m, NBz-p-H), 7.98(2H, d, J=7.2Hz, OBz-o-H), 7.66(2H, t, J=7.2Hz, OBz-m-H), 7.74(1H, t, J=7.2Hz, OBz-p-H), 2.61(2H, m, 22-H), 2.36(2H, t, J=7.2Hz, 23-H), 7.82(1H, m, 25-H), 2.90(1H, m, 26-Ha), 3.00(1H, m, 26-Hb), 1.22(2H, m, 27-H), 1.32(2H, m, 28-H), 1.45(1H, m, 29-Ha), 1.63(1H, m, 29-Hb), 4.11(1H, m, 30-H), 6.96(1H, s, 32-Ha), 7.30(1H, s, 32-Hb), 7.87(1H, m, 33-H), 2.16(2H, t, J=7.2Hz, 35-H), 1.71(1H, m, 36-Ha), 1.99(1H, m, 36-Hb), 4.13(1H, m, 37-H), 7.10(1H, s, 39-Ha), 7.30(1H, s, 39-Hb), 8.21(1H, d, J=8.4Hz, 40-H), 4.40(1H, t, J=7.2Hz, 42-H), 1.28(3H, d, J=6.6Hz, 43-H), 8.37(1H, d, J=7.2Hz, 44-H), 6.76(1H, d, J=15.6Hz, 46-H), 7.41(1H, d, J=15.6Hz, 47-H), 7.58(2H, d, J=9.0Hz, 49 and 53-H), 7.49(2H, d, J=9.0Hz, 50 and 52-H).
13C-NMR(150MHz, DMSO-d6): 76.7(1-C), 74.5(2-C), 46.1(3-C), 80.2(4-C), 83.6(5-C), 36.5(6-C), 70.4(7-C), 57.4(8-C), 202.4(9-C), 74.7(10-C), 133.3(11-C), 139.2(12-C), 70.7(13-C), 34.7(14-C), 42.9(15-C), 26.3(16-C), 21.4(17-C), 13.9(18-C), 9.8(19-C), 75.3(20-C), 165.2(2-OCO), 169.6, 22.5(4-OCOCH3), 168.8, 20.6(10-OCOCH3), 169.1(1'-C), 74.4(2'-C), 54.0(3'-C), 166.4(3'-NHCO), 137.3(ph-q-C), 127.7(ph-o-C), 128.3(ph-m-C), 131.5(ph-p-C), 129.9(NBz-q-C), 127.4(NBz-o-C), 129.0(NBz-m-C), 128.2(NBz-p-C), 134.3(OBz-q-C), 129.6(OBz-o-C), 128.7(OBz-m-C), 133.5(OBz-p-C), 172.0(21-C), 28.8(22-C), 29.5(23-C), 170.0(24-C), 38.5(26-C), 28.5(27-C), 22.9(28-C), 31.6(29-C), 52.3(30-C), 173.9(31-C), 171.5(34-C), 31.7(35-C), 27.7(36-C), 52.1(37-C), 173.3(38-C), 172.3(41-C), 48.8(42-C), 18.1(43-C), 164.7(45-C), 122.7(46-C), 137.6(47-C), 133.8(48-C), 129.0(49 and 53-C), 129.2(50 and 52-C), 133.9(51-C).
IR: 3316.9(νoH and νNH), 3066.0(ν= CH), 2935.0, 2873.1(ν- CH), 1736.0, 1655.0(νC=0), 1537.3, 1492.9(νC=C), 1451.7, 1371.8(δ- CH), 1241.5(νC-O-C), 980.2, 906.6, 822.6, 776.2, 708.9(δ= CH).
ESI-MS: 1444.56 [M+H]+, 1466.46 [M+Na]+.
HR-MS(TOF): 1444.5645 [M+H]+, 1466.5475 [M+Na]+, C74H86ClN7O21.
실시예 24: 액상 합성 복합물 MTC -301
Figure pct00056
953mg（1.0eq）택솔2'-O-뷰테인다이오산-1-메틸에스터, 115mg（1.0eq）HOSu과192mg（1.0eq）EDC·HCl을 디메틸술폭시드에 용해하고, 실온에서 4시간 반응한다. 다음 490mg（1.0eq） 무라밀디펩티드 단순화물질 MDA-201 소량을 여러 차례 디메틸술폭시드 중에 첨가하고, N-메틸몰포린을 이용하여 반응시스템 pH값을 7-8로 조정하고, 계속해서 4시간 반응한다. 반응완료 후 반응시스템 내에 대량의 물을 첨가하고, 시스템 내에서 백색고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물을 얻고, ODS 컬럼 분석 정화를 거쳐 냉동건조하여 1.18g의 고체를 얻는다. 생산율은 83%이다. m.p.=179~180℃.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): 4.62(1H, br.s, 1-OH), 5.40(1H, d, J=7.0Hz, 2-H), 3.56(1H, d, J=7.0Hz, 3-H), 4.89(1H, m, 5-H), 1.62(1H, m, 6-Ha), 2.31(1H, m, 6-Hb), 4.12(1H, m, 7-H), 4.92(1H, m, 7-OH), 6.28(1H, s, 10-H), 5.81(1H, t, J=7.5Hz, 13-H), 1.46(1H, m, 14-Ha), 1.75(1H, m, 14-Hb), 1.01(3H, s, 16-H), 1.04(3H, s, 17-H), 1.78(3H, s, 18-H), 1.48(3H, s, 19-H), 3.99(1H, d, J=8.5Hz, 20-Ha), 4.00(1H, d, J=8.5Hz, 20-Hb), 2.23(3H, s, 4-OCOCH3), 2.10(3H, s, 10-OCOCH3), 5.33(1H, d, J=9.0Hz, 2'-H), 5.52(1H, t, J=9.0Hz, 3'-H), 9.21(1H, d, J=8.5Hz, 3'-NH), 7.48(2H, d, J=7.5Hz, ph-o-H), 7.47(2H, d, J=7.5Hz, ph-m-H), 7.55(1H, t, J=7.5Hz, ph-p-H), 7.83(2H, m, NBz-o-H), 7.43(2H, m, NBz-m-H), 7.17(1H, m, NBz-p-H), 7.98(2H, d, J=7.5Hz, OBz-o-H), 7.65(2H, t, J=8.0Hz, OBz-m-H), 7.74(1H, t, J=7.5Hz, OBz-p-H), 2.72(2H, m, 22-H), 2.35(2H, t, J=7.0Hz, 23-H), 7.82(1H, m, 25-H), 2.96(1H, m, 26-Ha), 3.00(1H, m, 26-Hb), 1.22(2H, m, 27-H), 1.32(2H, m, 28-H), 1.45(1H, m, 29-Ha), 1.62(1H, m, 29-Hb), 4.10(1H, m, 30-H), 6.96(1H, s, 32-Ha), 7.30(1H, m, 32-Hb), 7.86(1H, m, 33-H), 2.14(2H, t, J=8.0Hz, 35-H), 1.75(1H, m, 36-Ha), 1.99(1H, m, 36-Hb), 4.11(1H, m, 37-H), 7.10(1H, s, 39-Ha), 7.30(1H, m, 39-Hb), 8.19(1H, d, J=8.0Hz, 40-H), 4.36(1H, m, 42-H), 1.25(3H, d, J=7.0Hz, 43-H), 8.22(1H, d, J=6.5Hz, 44-H), 6.51(1H, d, J=15.5Hz, 46-H), 7.32(1H, d, J=15.5Hz, 47-H), 7.46(2H, d, J=8.5Hz, 49 and 53-H), 6.78(2H, d, J=8.5Hz, 50 and 52-H), 9.85(1H, s, 51-OH).
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6): 76.7(1-C), 74.5(2-C), 46.1(3-C), 80.3(4-C), 83.6(5-C), 36.5(6-C), 70.4(7-C), 57.4(8-C), 202.4(9-C), 74.7(10-C), 133.3(11-C), 139.2(12-C), 70.4(13-C), 34.7(14-C), 42.9(15-C), 26.3(16-C), 21.4(17-C), 13.9(18-C), 9.8(19-C), 75.3(20-C), 165.2(2-OCO), 169.6, 22.6(4-OCOCH3), 168.8, 20.7(10-OCOCH3), 169.2(1'-C), 74.4(2'-C), 54.0(3'-C), 166.4(3'-NHCO), 137.4(ph-q-C), 127.7(ph-o-C), 128.3(ph-m-C), 131.5(ph-p-C), 129.9(NBz-q-C), 127.5(NBz-o-C), 129.0(NBz-m-C), 128.2(NBz-p-C), 134.3(OBz-q-C), 129.6(OBz-o-C), 128.7(OBz-m-C), 133.5(OBz-p-C), 172.0(21-C), 28.8(22-C), 29.5(23-C), 170.0(24-C), 38.5(26-C), 28.5(27-C), 22.9(28-C), 31.6(29-C), 52.4(30-C), 173.9(31-C), 171.6(34-C), 31.8(35-C), 27.7(36-C), 52.1(37-C), 173.3(38-C), 172.3(41-C), 48.8(42-C), 18.0(43-C), 164.7(45-C), 118.2(46-C), 137.4(47-C), 125.8(48-C), 127.5(49 and 53-C), 115.8(50 and 52-C), 158.9(51-C).
IR: 3324.4(νoH and νNH), 3075.1(ν= CH), 1740.6, 1657.2(νC=0), 1603.9, 1518.3, 1450.8(νC=C), 1243.4(νC-O-C), 980.6, 710.3(δ= CH).
ESI-MS: 1426.31 [M+H]+, 1449.03 [M+Na+H]2+.
HR-MS(TOF): 1426.5974 [M+H]+, 1448.5786 [M+Na]+, C74H87N7O22.
실시예 25: 액상 합성 복합물 MTC -302
Figure pct00057
953mg（1.0eq） 택솔 2'-O-뷰테인다이오산-1-메틸에스터, 115mg（1.0eq）HOSu과192mg（1.0eq）EDC·HCl을 디메틸술폭시드 에 용해하고, 실온에서 4시간 반응한다. 다음 488mg（1.0eq）무라밀디펩티드 단순화물질 MDA-202 소량을 여러 차례 디메틸술폭시드 중에 첨가하고, N-메틸몰포린을 이용하여 반응시스템 pH값을 7~8로 조정하고, 계속해서 4시간 반응한다. 반응완료 후 반응시스템 내에 대량의 물을 첨가하고, 시스템 내에서 백색고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물을 얻고, ODS 컬럼 분석 정화를 거쳐 냉동건조하여 1.09g의 고체를 얻는다. 생산율은 77%이다. m.p.=172~174℃.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): 4.63(1H, br.s, 1-OH), 5.40(1H, d, J=7.0Hz, 2-H), 3.56(1H, d, J=7.0Hz, 3-H), 4.89(1H, m, 5-H), 1.62(1H, m, 6-Ha), 2.31(1H, m, 6-Hb), 4.12(1H, m, 7-H), 4.91(1H, m, 7-OH), 6.28(1H, s, 10-H), 5.81(1H, t, J=9.5Hz, 13-H), 1.46(1H, m, 14-Ha), 1.79(1H, m, 14-Hb), 0.98(3H, s, 16-H), 1.01(3H, s, 17-H), 1.75(3H, s, 18-H), 1.48(3H, s, 19-H), 3.99(1H, d, J=8.0Hz, 20-Ha), 4.01(1H, d, J=8.0Hz, 20-Hb), 2.23(3H, s, 4-OCOCH3), 2.09(3H, s, 10-OCOCH3), 5.34(1H, d, J=9.0Hz, 2'-H), 5.52(1H, t, J=9.0Hz, 3'-H), 9.21(1H, d, J=8.5Hz, 3'-NH), 7.49(2H, m, ph-o-H), 7.48(2H, m, ph-m-H), 7.55(1H, d, J=7.5Hz, ph-p-H), 7.85(2H, m, NBz-o-H), 7.46(2H, m, NBz-m-H), 7.18(1H, m, NBz-p-H), 7.97(2H, d, J=8.0Hz, OBz-o-H), 7.65(2H, d, J=7.5Hz, OBz-m-H), 7.72(1H, d, J=7.0Hz, OBz-p-H), 2.60(2H, m, 22-H), 2.36(2H, m, 23-H), 7.84(1H, m, 25-H), 2.91(1H, m, 26-Ha), 2.96(1H, m, 26-Hb), 1.22(2H, m, 27-H), 1.32(2H, m, 28-H), 1.44(1H, m, 29-Ha), 1.62(1H, m, 29-Hb), 4.11(1H, m, 30-H), 6.96(1H, s, 32-Ha), 7.30(1H, m, 32-Hb), 7.86(1H, m, 33-H), 2.16(2H, m, 35-H), 1.75(1H, m, 36-Ha), 1.99(1H, m, 36-Hb), 4.12(1H, m, 37-H), 7.10(1H, s, 39-Ha), 7.22(1H, m, 39-Hb), 8.21(1H, d, J=8.0Hz, 40-H), 4.37(1H, m, 42-H), 1.28(3H, d, J=7.0Hz, 43-H), 8.31(1H, d, J=6.5Hz, 44-H), 6.68(1H, d, J=15.5Hz, 46-H), 7.43(1H, d, J=16.0Hz, 47-H), 7.57(1H, m, 49 and 53-H), 7.49(1H, m, 50 and 52-H), 2.31(3H, m, 51-CH3).
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6): 76.7(1-C), 74.5(2-C), 46.1(3-C), 80.2(4-C), 83.6(5-C), 36.5(6-C), 70.4(7-C), 57.4(8-C), 202.4(9-C), 74.7(10-C), 133.3(11-C), 139.4(12-C), 70.7(13-C), 34.7(14-C), 42.9(15-C), 26.3(16-C), 21.4(17-C), 13.9(18-C), 9.8(19-C), 75.3(20-C), 165.2(2-OCO), 169.7, 22.6(4-OCOCH3), 168.8, 20.7(10-OCOCH3), 169.1(1'-C), 74.6(2'-C), 54.0(3'-C), 166.4(3'-NHCO), 137.4(ph-q-C), 127.7(ph-o-C), 128.3(ph-m-C), 131.5(ph-p-C), 129.9(NBz-q-C), 127.5(NBz-o-C), 129.0(NBz-m-C), 128.3(NBz-p-C), 134.3(OBz-q-C), 129.6(OBz-o-C), 128.7(OBz-m-C), 133.5(OBz-p-C), 172.0(21-C), 28.8(22-C), 29.5(23-C), 170.0(24-C), 38.5(26-C), 28.7(27-C), 23.0(28-C), 31.6(29-C), 52.3(30-C), 173.9(31-C), 171.5(34-C), 31.7(35-C), 27.7(36-C), 52.1(37-C), 173.3(38-C), 172.4(41-C), 48.8(42-C), 18.1(43-C), 165.1(45-C), 120.8(46-C), 137.4(47-C), 132.1(48-C), 129.6(49 and 53-C), 128.7(50 and 52-C), 138.9(51-C), 20.9(51-CH3).
IR: 3324.5(νoH and νNH), 3066.3(ν= CH), 2938.3(ν- CH), 1740.3, 1724.1, 1657.2(νC=0), 1603.9, 1535.1, 1451.8(νC=C), 1242.8(νC-O-C), 981.3, 709.7(δ=CH).
ESI-MS: 1424.33 [M+H]+, 1446.55 [M+Na]+.
HR-MS(TOF): 1424.6184 [M+H]+, 1446.5996 [M+Na]+, C75H89N7O21.
실시예 26: 액상 합성 복합물 MTC -303
Figure pct00058
953mg（1.0eq）택솔 2'-O-뷰테인다이오산-1-메틸에스터, 115mg（1.0eq）HOSu과192mg（1.0eq）EDC·HCl을 디메틸술폭시드에 용해하고, 실온에서 4시간 반응한다. 다음 510mg（1.0eq） 무라밀디펩티드 단순화물질 MDA-203 소량을 여러 차례 디메틸술폭시드 중에 첨가하고, N-메틸몰포린을 이용하여 반응시스템 pH값을 7~8로 조정하고, 계속해서 4시간 반응한다. 반응완료 후 반응시스템 내에 대량의 물을 첨가하고, 시스템 내에서 백색 고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물을 얻고, ODS 컬럼 분석 정화를 거쳐 냉동건조하여 1.29g의 고체를 얻는다. 생산율은 89%이다. m.p.=178~180℃.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): 4.62(1H, br.s, 1-OH), 5.40(1H, d, J=7.0Hz, 2-H), 3.56(1H, d, J=7.0Hz, 3-H), 4.91(1H, m, 5-H), 1.62(1H, m, 6-Ha), 2.31(1H, m, 6-Hb), 4.13(1H, m, 7-H), 4.92(1H, m, 7-OH), 6.28(1H, s, 10-H), 5.80(1H, t, J=7.5Hz, 13-H), 1.45(1H, m, 14-Ha), 1.77(1H, m, 14-Hb), 0.98(3H, s, 16-H), 1.01(3H, s, 17-H), 1.75(3H, s, 18-H), 1.48(3H, s, 19-H), 3.98(1H, d, J=8.0Hz, 20-Ha), 4.00(1H, d, J=8.0Hz, 20-Hb), 2.23(3H, s, 4-OCOCH3), 2.10(3H, s, 10-OCOCH3), 5.33(1H, d, J=9.0Hz, 2'-H), 5.52(1H, t, J=9.0Hz, 3'-H), 9.21(1H, d, J=8.5Hz, 3'-NH), 7.48(2H, m, ph-o-H), 7.46(2H, m, ph-m-H), 7.55(1H, t, J=7.5Hz, ph-p-H), 7.82(2H, m, NBz-o-H), 7.44(2H, m, NBz-m-H), 7.18(1H, m, NBz-p-H), 7.97(2H, d, J=7.5Hz, OBz-o-H), 7.67(2H, m, OBz-m-H), 7.72(1H, d, J=8.0Hz, OBz-p-H), 2.60(2H, m, 22-H), 2.36(2H, m, 23-H), 7.82(1H, m, 25-H), 2.90(1H, m, 26-Ha), 2.96(1H, m, 26-Hb), 1.22(2H, m, 27-H), 1.32(2H, m, 28-H), 1.45(1H, m, 29-Ha), 1.62(1H, m, 29-Hb), 4.11(1H, m, 30-H), 7.06(1H, s, 32-Ha), 7.29(1H, m, 32-Hb), 7.87(1H, m, 33-H), 2.14(2H, m, 35-H), 1.75(1H, m, 36-Ha), 2.06(1H, m, 36-Hb), 4.13(1H, m, 37-H), 7.11(1H, s, 39-Ha), 7.29(1H, m, 39-Hb), 8.23(1H, d, J=8.5Hz, 40-H), 4.40(1H, m, 42-H), 1.27(3H, m, 43-H), 8.47(1H, d, J=6.5Hz, 44-H), 6.89(1H, d, J=17.0Hz, 46-H), 7.41(1H, d, J=16.0Hz, 47-H), 7.34(1H, td, J=11.5 and 2.0Hz, 50-H), 7.17(1H, m, 52-H), 7.74(1H, m, 53-H).
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6): 76.7(1-C), 74.5(2-C), 46.1(3-C), 80.2(4-C), 83.6(5-C), 36.5(6-C), 70.4(7-C), 57.4(8-C), 202.4(9-C), 74.7(10-C), 133.3(11-C), 139.6(12-C), 70.7(13-C), 34.7(14-C), 42.9(15-C), 26.3(16-C), 21.4(17-C), 13.9(18-C), 9.8(19-C), 75.3(20-C), 165.2(2-OCO), 169.7, 22.6(4-OCOCH3), 168.8, 20.7(10-OCOCH3), 169.1(1'-C), 74.6(2'-C), 54.0(3'-C), 166.4(3'-NHCO), 137.4(ph-q-C), 127.7(ph-o-C), 128.3(ph-m-C), 131.5(ph-p-C), 129.9(NBz-q-C), 127.5(NBz-o-C), 129.0(NBz-m-C), 128.2(NBz-p-C), 134.3(OBz-q-C), 129.6(OBz-o-C), 128.7(OBz-m-C), 133.5(OBz-p-C), 172.0(21-C), 28.8(22-C), 29.5(23-C), 170.0(24-C), 38.5(26-C), 28.7(27-C), 23.0(28-C), 31.6(29-C), 52.3(30-C), 173.9(31-C), 171.5(34-C), 31.7(35-C), 27.7(36-C), 52.1(37-C), 173.3(38-C), 172.3(41-C), 48.9(42-C), 18.1(43-C), 164.6(45-C), 124.4(s, 46-C), 137.4(s, 47-C), 118.5(m, 48-C), 161.7(m, 49-C), 104.6(t, J=26.1Hz, 50-C), 163.7(m, 51-C), 112.4(d, J=19.9Hz, 52-C), 130.5(m, 53-C).
IR: 3309.5(νoH and νNH), 3067.0(ν= CH), 2945.0(ν- CH), 1722.0, 1653.8(νC=0), 1531.1, 1451.5(νC=C), 1239.9(νC-O-C), 977.1, 708.3(δ= CH).
ESI-MS: 1446.03[M+H]+, 1468.26 [M+Na]+.
HR-MS(TOF): 1446.5877 [M+H]+, 1468.5646 [M+Na]+, C74H85F2N7O21
실시예 27: 액상합성 복합물 MTC -304
Figure pct00059
953mg（1.0eq）택솔2'-O-뷰테인다이오산-1-메틸에스터, 115mg（1.0eq）HOSu과192mg（1.0eq）EDC·HCl을 디메틸술폭시드에 용해하고, 실온에서 4시간 반응한다. 다음 526mg（1.0eq）무라밀디펩티드 단순화물질 MDA-204 소량을 여러 차례 디메틸술폭시드 중에 첨가하고, N-메틸몰포린을 이용하여 반응시스템 pH값을 7~8로 조정하고, 계속해서 4시간 반응한다. 반응완료 후 반응시스템 내에 대량의 물을 첨가하고, 시스템 내에서 백색고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물을 얻고, ODS 컬럼분석 정화를 거쳐 냉동건조하여 1.26g의 고체를 얻는다. 생산율은 86%이다. m.p.=179~180℃.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): 4.63(1H, br.s, 1-OH), 5.40(1H, d, J=7.5Hz, 2-H), 3.56(1H, d, J=7.0Hz, 3-H), 4.91(1H, m, 5-H), 1.62(1H, m, 6-Ha), 2.31(1H, m, 6-Hb), 4.12(1H, m, 7-H), 4.91(1H, m, 7-OH), 6.28(1H, s, 10-H), 5.80(1H, t, J=9.0Hz, 13-H), 1.45(1H, m, 14-Ha), 1.78(1H, m, 14-Hb), 0.98(3H, s, 16-H), 1.01(3H, s, 17-H), 1.77(3H, s, 18-H), 1.48(3H, s, 19-H), 3.98(1H, d, J=8.0Hz, 20-Ha), 4.01(1H, d, J=8.0Hz, 20-Hb), 2.23(3H, s, 4-OCOCH3), 2.10(3H, s, 10-OCOCH3), 5.33(1H, d, J=9.0Hz, 2'-H), 5.52(1H, t, J=9.0Hz, 3'-H), 9.21(1H, d, J=8.5Hz, 3'-NH), 7.48(2H, m, ph-o-H), 7.45(2H, m, ph-m-H), 7.55(1H, m, ph-p-H), 7.84(2H, m, NBz-o-H), 7.44(2H, m, NBz-m-H), 7.16(1H, m, NBz-p-H), 7.97(2H, d, J=7.0Hz, OBz-o-H), 7.66(2H, m, OBz-m-H), 7.74(1H, d, J=7.5Hz, OBz-p-H), 2.61(2H, m, 22-H), 2.35(2H, m, 23-H), 7.84(1H, m, 25-H), 2.91(1H, m, 26-Ha), 2.96(1H, m, 26-Hb), 1.21(2H, m, 27-H), 1.32(2H, m, 28-H), 1.45(1H, m, 29-Ha), 1.62(1H, m, 29-Hb), 4.11(1H, m, 30-H), 6.96(1H, s, 32-Ha), 7.30(1H, m, 32-Hb), 7.87(1H, m, 33-H), 2.14(2H, m, 35-H), 1.75(1H, m, 36-Ha), 1.98(1H, m, 36-Hb), 4.13(1H, m, 37-H), 7.10(1H, s, 39-Ha), 7.30(1H, m, 39-Hb), 8.23(1H, d, J=8.0Hz, 40-H), 4.40(1H, m, 42-H), 1.29(3H, m 43-H), 8.51(1H, d, J=6.5Hz, 44-H), 6.85(1H, d, J=16.0Hz, 46-H), 7.43(1H, d, J=16.0Hz, 47-H), 7.54(1H, m, 50-H), 7.35(1H, dd, J=8.5 and 2.0Hz, 52-H), 7.71(1H, m, 53-H).
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6): 76.7(1-C), 74.5(2-C), 46.1(3-C), 80.2(4-C), 83.6(5-C), 36.5(6-C), 70.4(7-C), 57.4(8-C), 202.3(9-C), 74.7(10-C), 133.3(11-C), 139.4(12-C), 70.7(13-C), 34.4(14-C), 42.9(15-C), 26.3(16-C), 21.4(17-C), 13.9(18-C), 9.7(19-C), 75.2(20-C), 165.2(2-OCO), 169.6, 22.5(4-OCOCH3), 168.7, 20.6(10-OCOCH3), 169.1(1'-C), 74.7(2'-C), 54.0(3'-C), 166.4(3'-NHCO), 137.3(ph-q-C), 127.6(ph-o-C), 128.3(ph-m-C), 131.4(ph-p-C), 129.9(NBz-q-C), 127.4(NBz-o-C), 129.0(NBz-m-C), 128.1(NBz-p-C), 134.2(OBz-q-C), 129.5(OBz-o-C), 128.6(OBz-m-C), 133.5(OBz-p-C), 172.0(21-C), 28.8(22-C), 29.5(23-C), 170.0(24-C), 38.5(26-C), 28.7(27-C), 22.9(28-C), 31.6(29-C), 52.3(30-C), 173.9(31-C), 171.5(34-C), 31.7(35-C), 27.7(36-C), 52.1(37-C), 173.2(38-C), 172.2(41-C), 48.9(42-C), 18.0(43-C), 164.4(45-C), 125.3(m, 46-C), 137.3(m, 47-C), 122.1(d, J=11.8Hz, 48-C), 160.2(d, J=252.6Hz, 49-C), 116.7(d, J=25.5Hz, 50-C), 134.6(d, J=10.9Hz, 51-C), 125.4(s, 52-C), 130.3(s, 53-C).
IR: 3324.5(νoH and νNH), 3066.4(ν= CH), 2939.7(ν- CH), 1739.5, 1724.2, 1657.7(νC=0), 1604.5, 1534.2, 1451.8(νC=C), 1242.6(νC-O-C), 981.6, 708.7(δ=CH).
ESI-MS: 1462.59 [M+H]+, 1484.93 [M+Na]+.
HR-MS(TOF): 1462.5540 [M+H]+, 1484.5361 [M+Na]+, C74H86ClFN7O21.
실시예 28: 액상합성 복합물 MTC -305
Figure pct00060
953mg（1.0eq）택솔2'-O-뷰테인다이오산-1-메틸에스터, 115mg（1.0eq）HOSu과192mg（1.0eq）EDC·HCl을 디메틸술폭시드에 용해하고, 실온에서 4시간 반응한다. 다음 526mg（1.0eq）무라밀디펩티드 단순화물질 MDA-205 소량을 여러 차례 디메틸술폭시드 중에 첨가하고, N-메틸몰포린을 이용하여 반응시스템 pH값을 7~8로 조정하고, 계속해서 4시간 반응한다. 반응완료 후 반응시스템 내에 대량의 물을 첨가하고, 시스템 내에서 백색고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물을 얻고, ODS 컬럼분석 정화를 거쳐 냉동건조하여 1.18g의 고체를 얻는다. 생산율은 81%이다. m.p.=171~172℃.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): 4.63(1H, br.s, 1-OH), 5.40(1H, d, J=7.0Hz, 2-H), 3.56(1H, d, J=7.0Hz, 3-H), 4.91(1H, m, 5-H), 1.62(1H, m, 6-Ha), 2.31(1H, m, 6-Hb), 4.12(1H, m, 7-H), 4.92(1H, m, 7-OH), 6.28(1H, s, 10-H), 5.80(1H, t, J=9.0Hz, 13-H), 1.46(1H, m, 14-Ha), 1.77(1H, m, 14-Hb), 0.98(3H, s, 16-H), 1.01(3H, s, 17-H), 1.75(3H, s, 18-H), 1.48(3H, s, 19-H), 3.99(1H, d, J=8.0Hz, 20-Ha), 4.02(1H, d, J=8.0Hz, 20-Hb), 2.23(3H, s, 4-OCOCH3), 2.10(3H, s, 10-OCOCH3), 5.34(1H, d, J=9.0Hz, 2'-H), 5.52(1H, t, J=9.0Hz, 3'-H), 9.21(1H, d, J=8.5Hz, 3'-NH), 7.48(2H, m, ph-o-H), 7.47(2H, m, ph-m-H), 7.55(1H, m, ph-p-H), 7.84(2H, m, NBz-o-H), 7.44(2H, m, NBz-m-H), 7.18(1H, m, NBz-p-H), 7.97(2H, d, J=7.5Hz, OBz-o-H), 7.66(2H, m OBz-m-H), 7.74(1H, m, OBz-p-H), 2.58(2H, m, 22-H), 2.33(2H, t, J=7.0Hz, 23-H), 7.82(1H, m, 25-H), 2.91(1H, m, 26-Ha), 2.96(1H, m, 26-Hb), 1.23(2H, m, 27-H), 1.33(2H, m, 28-H), 1.45(1H, m, 29-Ha), 1.62(1H, m, 29-Hb), 4.11(1H, m, 30-H), 6.96(1H, s, 32-Ha), 7.30(1H, m, 32-Hb), 7.86(1H, m, 33-H), 2.15(2H, t, J=8.0Hz, 35-H), 1.71(1H, m, 36-Ha), 1.99(1H, m, 36-Hb), 4.13(1H, m, 37-H), 7.12(1H, s, 39-Ha), 7.30(1H, m, 39-Hb), 8.25(1H, d, J=8.5Hz, 40-H), 4.41(1H, m, 42-H), 1.28(3H, d, J=7.0Hz, 43-H), 8.45(1H, d, J=6.5Hz, 44-H), 6.77(1H, d, J=16.0Hz, 46-H), 7.66(1H, d, J=16.0Hz, 47-H), 7.54(1H, m, 50-H), 7.33(1H, td, J=8.5 and 1.5Hz, 52-H), 7.76(1H, m, 53-H).
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6): 76.7(1-C), 74.5(2-C), 46.1(3-C), 80.2(4-C), 83.6(5-C), 36.5(6-C), 70.4(7-C), 57.4(8-C), 202.4(9-C), 74.7(10-C), 133.3(11-C), 139.4(12-C), 70.7(13-C), 34.7(14-C), 42.9(15-C), 26.3(16-C), 21.4(17-C), 13.9(18-C), 9.8(19-C), 75.3(20-C), 165.2(2-OCO), 169.7, 22.6(4-OCOCH3), 168.8, 20.7(10-OCOCH3), 169.1(1'-C), 74.6(2'-C), 54.0(3'-C), 166.4(3'-NHCO), 137.4(ph-q-C), 127.7(ph-o-C), 128.3(ph-m-C), 131.5(ph-p-C), 129.9(NBz-q-C), 127.5(NBz-o-C), 129.1(NBz-m-C), 128.3(NBz-p-C), 134.3(OBz-q-C), 129.6(OBz-o-C), 128.7(OBz-m-C), 133.5(OBz-p-C), 172.0(21-C), 28.8(22-C), 29.5(23-C), 170.0(24-C), 38.5(26-C), 28.7(27-C), 23.0(28-C), 31.6(29-C), 52.3(30-C), 173.9(31-C), 171.5(34-C), 31.7(35-C), 27.7(36-C), 52.1(37-C), 173.2(38-C), 172.2(41-C), 48.8(42-C), 18.2(43-C), 164.2(45-C), 124.9(46-C), 137.4(47-C), 128.8(48-C), 134.3(49-C), 115.4(d, J=21.5Hz, 50-C), 162.2(d, J=249.1Hz, 51-C), 117.2(d, J=25.1Hz, 52-C), 129.9(53-C).
IR: 3315.4(νoH and νNH), 3069.3(ν= CH), 2935.0(ν- CH), 1722.8, 1656.5(νC=0), 1601.8, 1534.3, 1451.5(νC=C), 1239.3(νC-O-C), 978.5, 709.7(δ= CH).
ESI-MS: 1462.89 [M+H]+, 1484.21 [M+Na]+.
HR-MS(TOF): 1462.5541 [M+H]+, 1484.5350 [M+Na]+, C74H85ClFN7O21.
실시예 29: 액상합성 복합물 MTC -306
Figure pct00061
953mg（1.0eq）택솔2'-O-뷰테인다이오산-1-메틸에스터, 115mg（1.0eq）HOSu과192mg（1.0eq）EDC·HCl을 디메틸술폭시드에 용해하고, 실온에서 4시간 반응한다. 다음 492mg（1.0eq）무라밀디펩티드 단순화물질 MDA-206 소량을 여러 차례 디메틸술폭시드 중에 첨가하고, N-메틸몰포린을 이용하여 반응시스템 pH값을 7~8로 조정하고, 계속해서 4시간 반응한다. 반응완료 후 반응시스템 내에 대량의 물을 첨가하고, 시스템 내에서 백색고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물을 얻고, ODS 컬럼분석 정화를 거쳐 냉동건조하여 1.24g의 고체를 얻는다. 생산율은 87%이다. m.p.=176~178℃.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): 4.61(1H, br.s, 1-OH), 5.41(1H, d, J=6.0Hz, 2-H), 3.56(1H, d, J=5.5Hz, 3-H), 4.91(1H, m, 5-H), 1.62(1H, m, 6-Ha), 2.30(1H, m, 6-Hb), 4.11(1H, m, 7-H), 4.91(1H, m, 7-OH), 6.28(1H, s, 10-H), 5.81(1H, m, 13-H), 1.49(1H, m, 14-Ha), 1.82(1H, m, 14-Hb), 0.99(3H, s, 16-H), 1.01(3H, s, 17-H), 1.76(3H, s, 18-H), 1.49(3H, s, 19-H), 3.99(1H, d, J=5.5Hz, 20-Ha), 4.00(1H, d, J=5.5Hz, 20-Hb), 2.23(3H, s, 4-OCOCH3), 2.10(3H, s, 10-OCOCH3), 5.33(1H, d, J=8.5Hz, 2'-H), 5.52(1H, t, J=8.5Hz, 3'-H), 9.20(1H, d, J=8.0Hz, 3'-NH), 7.48(2H, m, ph-o-H), 7.46(2H, m, ph-m-H), 7.52(1H, m, ph-p-H), 7.84(2H, m, NBz-o-H), 7.43(2H, m, NBz-m-H), 7.19(1H, m, NBz-p-H), 7.98(2H, d, J=7.5Hz, OBz-o-H), 7.67(2H, m, OBz-m-H), 7.72(1H, m, OBz-p-H), 2.59(2H, m, 22-H), 2.35(2H, m, 23-H), 7.81(1H, m, 25-H), 2.91(1H, m, 26-Ha), 2.96(1H, m, 26-Hb), 1.22(2H, m, 27-H), 1.32(2H, m, 28-H), 1.45(1H, m, 29-Ha), 1.62(1H, m, 29-Hb), 4.11(1H, m, 30-H), 6.94(1H, s, 32-Ha), 7.28(1H, m, 32-Hb), 7.85(1H, m, 33-H), 2.15(2H, m, 35-H), 1.76(1H, m, 36-Ha), 1.98(1H, m, 36-Hb), 4.13(1H, m, 37-H), 7.09(1H, s, 39-Ha), 7.28(1H, m, 39-Hb), 8.20(1H, d, J=7.5Hz, 40-H), 4.40(1H, m, 42-H), 1.26(3H, m, 43-H), 8.35(1H, d, J=4.5Hz, 44-H), 6.79(1H, d, J=15.5Hz, 46-H), 7.40(1H, d, J=15.5Hz, 47-H), 7.81(2H, m, 49 an 53-H), 7.39(2H, m, 50 snd 52-H).
13C-NMR(125MHz, DMSO-d6): 76.7(1-C), 74.5(2-C), 46.1(3-C), 80.2(4-C), 83.6(5-C), 36.5(6-C), 70.4(7-C), 57.4(8-C), 202.3(9-C), 74.7(10-C), 133.3(11-C), 139.4(12-C), 70.7(13-C), 34.7(14-C), 42.9(15-C), 26.3(16-C), 21.4(17-C), 13.9(18-C), 9.7(19-C), 75.3(20-C), 165.2(2-OCO), 169.6, 22.5(4-OCOCH3), 168.8, 20.6(10-OCOCH3), 169.1(1'-C), 74.7(2'-C), 54.0(3'-C), 166.4(3'-NHCO), 137.3(ph-q-C), 127.6(ph-o-C), 128.3(ph-m-C), 131.5(ph-p-C), 129.9(NBz-q-C), 127.4(NBz-o-C), 129.0(NBz-m-C), 128.3(NBz-p-C), 134.2(OBz-q-C), 129.5(OBz-o-C), 128.6(OBz-m-C), 133.5(OBz-p-C), 172.0(21-C), 28.8(22-C), 29.5(23-C), 170.0(24-C), 38.5(26-C), 28.7(27-C), 23.0(28-C), 31.6(29-C), 52.3(30-C), 173.9(31-C), 171.5(34-C), 31.7(35-C), 27.7(36-C), 52.1(37-C), 173.2(38-C), 172.3(41-C), 48.9(42-C), 18.1(43-C), 164.5(45-C), 123.5(s, 46-C), 137.4(s, 47-C), 133.5(s, 48-C), 130.9(d, J=8.3Hz, 49 and 53-C), 116.2(d, J=21.2Hz, 50 and 52-C), 162.4(d, J=242.4Hz, 51-C).
IR: 3310.1(νoH and νNH), 3063.6(ν= CH), 2939.5(ν- CH), 1740.5, 1724.1, 1658.2(νC=0), 1582.5, 1536.0, 1450.0(νC=C), 1243.5(νC-O-C), 978.0, 779.7, 709.5(δ= CH).
ESI-MS: 1429.41 [M+2H]2+, 1451.54 [M+Na+H]2 +.
HR-MS(TOF): 1428.5950 [M+H]+, 1450.5743 [M+Na]+, C74H86FN7O21.
실시예 30: 액상 합성 복합물 MTC -307
Figure pct00062
953mg（1.0eq）택솔2'-O-뷰테인다이오산-1-메틸에스터, 115mg（1.0eq）HOSu과192mg（1.0eq）EDC·HCl을 디메틸술폭시드에 용해하고, 실온에서 4시간 반응한다. 다음 492mg（1.0eq）무라밀디펩티드 단순화물질 MDA-207 소량을 여러 차례 디메틸술폭시드 중에 첨가하고, N-메틸몰포린을 이용하여 반응시스템 pH값을 7~8로 조정하고, 계속해서 4시간 반응한다. 반응완료 후 반응시스템 내에 대량의 물을 첨가하고, 시스템 내에서 백색고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물을 얻고, ODS 컬럼분석 정화를 거쳐 냉동건조하여 1.21g의 고체를 얻는다. 생산율은 85%이다. m.p.=167~168℃.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): 4.63(1H, br.s, 1-OH), 5.40(1H, d, J=7.0Hz, 2-H), 3.56(1H, d,J=7.0Hz, 3-H), 4.91(1H, m, 5-H), 1.62(1H, m, 6-Ha), 2.30(1H, m, 6-Hb), 4.12(1H, m, 7-H), 4.92(1H, m, 7-OH), 6.28(1H, s, 10-H), 5.81(1H, t, J=7.5Hz, 13-H), 1.46(1H, m, 14-Ha), 1.78(1H, m, 14-Hb),0.98(3H, s, 16-H), 1.01(3H, s, 17-H), 1.77(3H, s, 18-H), 1.48(3H, s, 19-H), 3.98(1H, d, J=8.5Hz, 20-Ha), 4.01(1H, d, J=8.5Hz, 20-Hb), 2.23(3H, s, 4-OCOCH3), 2.09(3H, s, 10-OCOCH3), 5.32(1H, d, J=9.0Hz, 2'-H), 5.52(1H, t, J=9.0Hz, 3'-H), 9.21(1H, d, J=8.5Hz, 3'-NH), 7.48(2H, m, ph-o-H),7.44(2H, m, ph-m-H), 7.55(1H, t, J=7.5Hz, ph-p-H), 7.84(2H, m, NBz-o-H), 7.43(2H, m, NBz-m-H),7.19(1H, m, NBz-p-H), 7.97(2H, d, J=7.0Hz, OBz-o-H), 7.65(2H, t, J=8.0Hz, OBz-m-H), 7.72(1H, t, J=7.5Hz, OBz-p-H), 2.60(2H, m, 22-H), 2.35(2H, t, J=7.0Hz, 23-H), 7.82(1H, m, 25-H), 2.90(1H, m,26-Ha), 3.00(1H, m, 26-Hb), 1.22(2H, m, 27-H), 1.33(2H, m, 28-H), 1.46(1H, m, 29-Ha), 1.62(1H, m,29-Hb), 4.11(1H, m, 30-H), 6.96(1H, s, 32-Ha), 7.32(1H, m, 32-Hb), 7.87(1H, m, 33-H), 2.15(2H, t, J=8.0Hz, 35-H), 1.71(1H, m, 36-Ha), 1.99(1H, m, 36-Hb), 4.13(1H, m, 37-H), 7.11(1H, s, 39-Ha),
7.30(1H, m, 39-Hb), 8.22(1H, d, J=8.0Hz, 40-H), 4.40(1H, m, 42-H), 1.26(3H, d, J=7.0Hz, 43-H),8.37(1H, d, J=6.5Hz, 44-H), 6.79(1H, d, J=16.0Hz, 46-H), 7.49(1H, d, J=16.0Hz, 47-H), 7.38(1H, m,49-H), 7.22(1H, m, 51-H), 7.47(1H, m, 52-H), 7.41(1H, m, 53-H).
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):76.7(1-C),74.5(2-C),46.1(3-C),80.2(4-C),83.6(5-C),36.5(6-C),70.4(7-C),57.4(8-C),202.4(9-C),74.7(10-C),133.3(11-C),139.4(12-C),70.7(13-C),34.7(14-C),42.9(15-C),26.3(16-C),21.4(17-C),13.9(18-C),9.8(19-C),75.3(20-C),165.2(2-OCO),169.7,22.6(4-OCOCH3),168.8,20.6(10-OCOCH3),169.1(1'-C),74.4(2'-C),54.0(3'-C),166.4(3'-NHCO),137.5(ph-q-C),127.7(ph-o-C),128.3(ph-m-C),131.5(ph-p-C),129.9(NBz-q-C),127.5(NBz-o-C),129.0(NBz-m-C),128.2(NBz-p-C),134.3(OBz-q-C),129.6(OBz-o-C),128.7(OBz-m-C),133.5(OBz-p-C),172.0(21-C),28.8(22-C), 29.5(23-C), 170.0(24-C), 38.5(26-C),28.5(27-C), 23.0(28-C), 31.6(29-C), 52.3(30-C),173.9(31-C),171.5(34-C),31.7(35-C),27.7(36-C),52.1(37-C),173.3(38-C),172.3(41-C),48.8(42-C),18.1(43-C),164.6(45-C),123.5(46-C),137.5(47-C),133.5(48-C),113.9(d,J=21.6Hz,49-C),162.9(d,J=242.3Hz,50-C),116.7(d,J=21.0Hz,51-C), 130.9(d, J=8.5Hz, 52-C), 123.6(d, J=2.5Hz, 53-C)..
IR: 3320.5(νoH and νNH), 3063.6(ν= CH), 2939.0(ν- CH), 1740.0, 1721.0, 1657.2(νC=0), 1582.7,1536.7, 1450.0(νC=C), 1243.6(νC-O-C), 979.4, 780.5, 709.5(δ= CH).
ESI-MS: 1429.41 [M+2H]2+, 1451.54 [M+Na+H]2 +.
HR-MS(TOF): 1428.5950 [M+H]+, 1450.5736 [M+Na]+, C74H86FN7O21.
실시예 31: 액상 합성 복합물 MTC -308
Figure pct00063
953mg（1.0eq）택솔2'-O-뷰테인다이오산-1-메틸에스터, 115mg（1.0eq）HOSu과192mg（1.0eq）EDC·HCl을 디메틸술폭시드에 용해하고, 실온에서 4시간 반응한다. 다음 510mg（1.0eq）무라밀디펩티드 단순화물질 MDA-208 소량을 여러 차례 디메틸술폭시드 중에 첨가하고, N-메틸몰포린을 이용하여 반응시스템 pH값을 7~8로 조정하고, 계속해서 4시간 반응한다. 반응완료 후 반응시스템 내에 대량의 물을 첨가하고, 시스템 내에서 백색 고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물을 얻고, ODS 컬럼 분석 정화를 거쳐 냉동건조하여 1.14g의 고체를 얻는다. 생산율은 79%이다. m.p.=167~168℃.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): 4.62(1H, br.s, 1-OH), 5.40(1H, d, J=6.5Hz, 2-H), 3.56(1H, d,J=7.0Hz, 3-H), 4.91(1H, m, 5-H), 1.62(1H, m, 6-Ha), 2.31(1H, m, 6-Hb), 4.12(1H, m, 7-H), 4.92(1H, m, 7-OH), 6.27(1H, s, 10-H), 5.81(1H, t, J=8.0Hz, 13-H), 1.48(1H, m, 14-Ha), 1.80(1H, m, 14-Hb),0.98(3H, s, 16-H), 1.01(3H, s, 17-H), 1.75(3H, s, 18-H), 1.48(3H, s, 19-H), 3.99(1H, m, 20-Ha),
4.00(1H, m, 20-Hb), 2.22(3H, s, 4-OCOCH3), 2.13(3H, s, 10-OCOCH3), 5.32(1H, d, J=8.5Hz, 2'-H),5.51(1H, t, J=8.5Hz, 3'-H), 9.21(1H, d, J=8.5Hz, 3'-NH), 7.49(2H, m, ph-o-H), 7.47(2H, m, ph-m-H),7.55(1H, m, ph-p-H), 7.84(2H, m, NBz-o-H), 7.43(2H, m, NBz-m-H), 7.17(1H, m, NBz-p-H),8.06(2H, d, J=7.0Hz, OBz-o-H), 7.67(2H, m, OBz-m-H), 7.72(1H, d, J=8.0Hz, OBz-p-H), 2.59(2H, m, 22-H), 2.35(2H, m, 23-H), 7.84(1H, m, 25-H), 2.90(1H, m, 26-Ha), 3.00(1H, m, 26-Hb), 1.22(2H, m, 27-H), 1.31(2H, m, 28-H), 1.48(1H, m, 29-Ha), 1.64(1H, m, 29-Hb), 4.11(1H, m, 30-H), 6.96(1H, s, 32-Ha), 7.30(1H, m, 32-Hb), 7.87(1H, m, 33-H), 2.14(2H, m, 35-H), 1.70(1H, m, 36-Ha), 1.98(1H, m, 36-Hb), 4.13(1H, m, 37-H), 7.11(1H, s, 39-Ha), 7.30(1H, m, 39-Hb), 8.22(1H, d, J=8.0Hz, 40-H),4.40(1H, m, 42-H), 1.37(3H, d, J=7.5Hz, 43-H), 8.34(1H, d, J=6.5Hz, 44-H), 6.73(1H, d, J=15.5Hz,46-H), 7.40(1H, d, J=15.5Hz, 47-H), 7.67(1H, m, 50-H), 7.43(1H, m, 52-H), 7.48(1H, m, 53-H).
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):76.7(1-C),74.5(2-C),46.1(3-C),80.2(4-C),83.6(5-C),36.5(6-C),70.4(7-C),57.4(8-C),202.4(9-C),74.7(10-C),133.3(11-C),139.5(12-C),70.7(13-C),34.7(14-C),42.9(15-C),26.3(16-C),21.4(17-C),13.9(18-C),9.8(19-C),75.3(20-C),165.2(2-OCO),169.7,22.6(4-OCOCH3),168.8,20.7(10-OCOCH3),169.2(1'-C),74.6(2'-C),54.0(3'-C),166.4(3'-NHCO),137.4(ph-q-C),127.7(ph-o-C),128.3(ph-m-C),131.5(ph-p-C),129.9(NBz-q-C),127.5(NBz-o-C),129.0(NBz-m-C),128.2(NBz-p-C),134.3(OBz-q-C),129.6(OBz-o-C),128.7(OBz-m-C),133.5(OBz-p-C),172.0(21-C),28.8(22-C),29.5(23-C),170.0(24-C),38.5(26-C),28.5(27-C),23.0(28-C),31.6(29-C),52.3(30-C), 173.9(31-C), 171.5(34-C),31.7(35-C),27.7(36-C),52.1(37-C),173.3(38-C), 172.3(41-C), 48.8(42-C), 18.2(43-C), 164.7(45-C),123.3(s,46-C),137.4(s,47-C), 133.3(m, 48-C), 118.6(m, 49-C), 151.2(m, 50-C), 149.3(m, 51-C),116.7(m,52-C), 125.1(m,53-C).
IR: 3306.6(νoH and νNH), 3066.4(ν= CH), 2932.6(ν- CH), 1739.8, 1720.2 1658.2(νC=0), 1535.1,1518.5, 1450.2(νC=C), 1274.4, 1243.6(νC-O-C), 979.7, 775.8, 709.5(δ= CH).
ESI-MS: 1446.25 [M+H]+, 1468.77 [M+Na]+.
HR-MS(TOF): 1446.5861 [M+H]+, 1468.5651 [M+Na]+, C74H85F2N7O21.
실시예 32: 액상 합성 복합물 MTC -231
Figure pct00064
953mg（1.0eq）택솔2'-O-뷰테인다이오산-1-메틸에스터, 115mg（1.0eq）HOSu과192mg（1.0eq）EDC·HCl을 디메틸술폭시드에 용해하고, 실온에서 4시간 반응한다. 다음 499mg（1.0eq）무라밀디펩티드 단순화물질 MDA-113 소량을 여러 차례 디메틸술폭시드 중에 첨가하고, N-메틸몰포린을 이용하여 반응시스템 pH값을 7~8로 조정하고, 계속해서 4시간 반응한다. 반응완료 후 반응시스템 내에 대량의 물을 첨가하고, 시스템 내에서 백색 고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물을 얻고, ODS 컬럼 분석 정화를 거쳐 냉동건조하여 1.18g의 고체를 얻는다. 생산율은 82%이다. m.p.=167~168℃.
1H-NMR(600MHz, DMSO-d6): 4.64(1H, br.s, 1-OH), 5.40(1H, d, J=7.2Hz, 2-H), 3.56(1H, d,J=7.2Hz, 3-H), 4.91(1H, m, 5-H), 1.62(1H, m, 6-Ha), 2.31(1H, m, 6-Hb), 4.13(1H, m, 7-H), 4.92(1H, m, 7-OH), 6.28(1H, s, 10-H), 5.81(1H, t, J=9.0Hz, 13-H), 1.45(1H, m, 14-Ha), 1.79(1H, m, 14-Hb),0.98(3H, s, 16-H), 0.99(3H, s, 17-H), 1.76(3H, s, 18-H), 1.51(3H, s, 19-H), 3.98(1H, d, J=8.4Hz,
20-Ha), 4.01(1H, d, J=8.4Hz, 20-Hb), 2.22(3H, s, 4-OCOCH3), 2.09(3H, s, 10-OCOCH3), 5.34(1H, d, J=9.0Hz, 2'-H), 5.52(1H, t, J=9.0Hz, 3'-H), 9.20(1H, d, J=9.0Hz, 3'-NH), 7.48(2H, d, J=7.8Hz, ph-o-H), 7.46(2H, m, ph-m-H), 7.55(1H, t, J=7.8Hz, ph-p-H), 7.82(2H, m, NBz-o-H), 7.43(2H, m, NBz-m-H), 7.17(1H, m, NBz-p-H), 7.97(2H, d, J=7.8Hz, OBz-o-H), 7.65(2H, t, J=7.8Hz, OBz-m-H),7.72(1H, t, J=7.8Hz, OBz-p-H), 2.61(2H, m, 22-H), 2.35(2H, t, J=7.2Hz, 23-H), 7.82(1H, m, 25-H),2.90(1H, m, 26-Ha), 2.98(1H, m, 26-Hb), 1.22(2H, m, 27-H), 1.32(2H, m, 28-H), 1.45(1H, m, 29-Ha),1.64(1H, m, 29-Hb), 4.11(1H, m, 30-H), 6.96(1H, s, 32-Ha), 7.29(1H, s, 32-Hb), 7.87(1H, m, 33-H),2.11(2H, t, J=7.2Hz, 35-H), 1.71(1H, m, 36-Ha), 1.99(1H, m, 36-Hb), 4.19(1H, m, 37-H), 7.09(1H, s,39-Ha), 7.29(1H, s, 39-Hb), 8.16(1H, d, J=8.4Hz, 40-H), 4.62(1H, m, 42-H), 1.27(3H, d, J=6.6Hz,43-H), 8.37(1H, d, J=7.8Hz, 44-H), 8.58(1H, d, J=8.4Hz, 47-H), 8.92(1H, d, J=8.4Hz, 48-H),7.88(1H, m,50-H),7.49(1H, m, 51-H), 7.74(1H, m, 52-H), 8.08(1H, d, J=8.4Hz, 53-H).
13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):76.7(1-C),74.6(2-C),76.1(3-C),80.3(4-C),83.6(5-C),36.5(6-C),70.4(7-C),57.4(8-C),202.4(9-C),74.7(10-C),133.3(11-C),139.5(12-C),70.7(13-C),34.4(14-C), 42.9(15-C), 26.3(16-C), 21.4(17-C), 13.9(18-C), 9.8(19-C),75.3(20-C), 165.2(2-OCO),169.7,22.6(4-OCOCH3),168.8,20.7(10-OCOCH3), 169.1(1'-C), 74.5(2'-C), 54.0(3'-C),166.5(3'-NHCO), 137.4(ph-q-C), 127.7(ph-o-C),128.3(ph-m-C),131.5(ph-p-C),129.9(NBz-q-C),127.5(NBz-o-C),128.9(NBz-m-C),128.2(NBz-p-C),134.3(OBz-q-C),129.6(OBz-o-C),128.7(OBz-m-C),133.5(OBz-p-C), 171.9(21-C), 28.8(22-C), 29.5(23-C), 170.0(24-C), 38.5(26-C),28.8(27-C), 23.0(28-C),31.6(29-C),52.3(30-C),173.9(31-C),171.5(34-C),31.7(35-C), 27.8(36-C),52.2(37-C),173.2(38-C),172.0(41C),48.6(42C),19.0(43C),163.3(45C),149.6(46-C),118.5(47C),138.0(48C),128.1(49C),128.6(50C),129.2(51C),130.7(52C),130.3(53-C),146.0(54-C).
IR:3324.9(νoH and νNH), 2938.5(ν= CH), 1739.6, 1721.9, 1655.0(νC=0), 1529.9, 1500.2, 1451.7,1428.7(νC=C), 1371.6, 1242.5, 1177.0, 1070.8(δ- CH), 980.0, 776.8, 708.9(δ= CH).
ESI-MS: 1436.75 [M+2H]2+.
HR-MS(TOF): 1435.6001 [M+H]+, 1457.5774 [M+Na]+, C75H86N8O21.
실시예 33: 액상 합성 복합물 MTC -219
Figure pct00065
953mg（1.0eq）택솔2'-O-뷰테인다이오산-1-메틸에스터, 115mg（1.0eq）HOSu과192mg（1.0eq）EDC·HCl을 디메틸술폭시드에 용해하고, 실온에서 4시간 반응한다. 다음 480mg（1.0eq）무라밀디펩티드 단순화물질 MDA-119 소량을 여러 차례 디메틸술폭시드 중에 첨가하고, N-메틸몰포린을 이용하여 반응시스템 pH값을 7~8로 조정하고, 계속해서 4시간 반응한다. 반응완료 후 반응시스템 내에 대량의 물을 첨가하고, 시스템 내에서 백색 고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물을 얻고, ODS 컬럼 분석 정화를 거쳐 냉동건조하여 1.12g의 고체를 얻는다. 생산율은 79%이다. m.p.=169~171℃.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): 4.61(1H, br.s, 1-OH), 5.41(1H, d, J=7.0Hz, 2-H), 3.56(1H, d,J=8.5Hz, 3-H), 4.89(1H, J=10Hz, 5-H), 1.62(1H, m, 6-Ha), 2.31(1H, m, 6-Hb), 4.09(1H, m, 7-H),4.91(1H, m, 7-OH), 6.28(1H, s, 10-H), 5.81(1H, t, J=9.0Hz, 13-H), 1.44(1H, m, 14-Ha), 1.78(1H, m,14-Hb), 1.01(3H, s, 16-H), 0.99(3H, s, 17-H), 1.76(3H, s, 18-H), 1.49(3H, s, 19-H), 3.98(1H, m,20-Ha), 4.00(1H, m, 20-Hb), 2.22(3H, s, 4-OCOCH3), 2.09(3H, s, 10-OCOCH3), 5.32(1H, d, J=9.0Hz, 2'-H), 5.52(1H, t, J=8.5Hz, 3'-H), 9.19(1H, d, J=8.5Hz, 3'-NH), 7.48(2H, m, ph-o-H),7.43(2H, m, ph-m-H), 7.55(1H, m, ph-p-H), 7.84(2H, m, NBz-o-H), 7.49(2H, m, NBz-m-H),7.18(1H, m, NBz-p-H), 7.96(2H, d, J=8.0Hz, OBz-o-H), 7.65(2H, m, OBz-m-H), 7.72(1H, m,OBz-p-H), 2.63(2H, m, 22-H), 2.35(2H, m, 23-H), 7.88(1H, m, 25-H), 2.93(1H, m, 26-Ha), 3.21(1H, m, 26-Hb), 1.23(2H, m, 27-H), 1.38(2H, m, 28-H), 1.45(1H, m, 29-Ha), 1.62(1H, m, 29-Hb), 4.10(1H, m, 30-H), 6.95(1H, s, 32-Ha), 7.29(1H, s, 32-Hb), 7.87(1H, m, 33-H), 2.26(2H, m, 35-H), 1.76(1H, m,36-Ha), 1.95(1H, m, 36-Hb), 4.12(1H, m, 37-H), 7.03(1H, s, 39-Ha), 7.29(1H, s, 39-Hb), 8.24(1H, d, J=8.0Hz, 40-H), 4.37(1H, m, 42-H), 1.25(3H, m, 43-H), 8.39(1H, m, 44-H), 6.97(1H, d, J=15.0Hz,46-H), 7.45(1H, d, J=15.0Hz, 47-H), 8.17(1H, m, 50-H), 7.59(1H, m, 51-H), 7.72(1H, m, 52-H).
IR: 3331.9(νoH and νNH), 2963.6, 2936.7(ν= CH), 1739.2, 1712.5, 1649.9(νC=O), 1538.4, 1452.3,1438.2(νC=C), 1370.7, 1243.8, 1172.5, 1144.1(δ-CH), 980.0, 833.2, 706.6(δ= CH).
ESI-MS: 1417.21 [M+2H]2+.
HR-MS(TOF): 1416.5542 [M+H]+, 1438.5365 [M+Na]+, C72H85N7O21S.
실시예 34: 액상 합성 복합물 MTC -230
Figure pct00066
953mg（1.0eq）택솔2'-O-뷰테인다이오산-1-메틸에스터, 115mg（1.0eq）HOSu과192mg（1.0eq）EDC·HCl을 디메틸술폭시드에 용해하고, 실온에서 4시간 반응한다. 다음 553mg（1.0eq）무라밀디펩티드 단순화물질 MDA-130 소량을 여러 차례 디메틸술폭시드 중에 첨가하고, N-메틸몰포린을 이용하여 반응시스템 pH값을 7~8로 조정하고, 계속해서 4시간 반응한다. 반응완료 후 반응시스템 내에 대량의 물을 첨가하고, 시스템 내에서 백색 고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물을 얻고, ODS 컬럼 분석 정화를 거쳐 냉동건조하여 1.28g의 고체를 얻는다. 생산율은 86%이다. m.p.=172~173℃.
1H-NMR(600MHz, DMSO-d6): 4.62(1H, br.s, 1-OH), 5.40(1H, d, J=7.2Hz, 2-H), 3.56(1H, d,J=7.2Hz, 3-H), 4.90(1H, m, 5-H), 1.62(1H, m, 6-Ha), 2.31(1H, m, 6-Hb), 4.12(1H, m, 7-H), 4.91(1H, m, 7-OH), 6.28(1H, s, 10-H), 5.81(1H, t, J=9.0Hz, 13-H), 1.51(1H, m, 14-Ha), 1.79(1H, m, 14-Hb),0.98(3H, s, 16-H), 0.99(3H, s, 17-H), 1.75(3H, s, 18-H), 1.48(3H, s, 19-H), 3.98(1H, d, J=7.8Hz,
20-Ha), 4.00(1H, d, J=7.8Hz, 20-Hb), 2.23(3H, s,4-OCOCH3),2.09(3H,s,10-OCOCH3), 5.33(1H, d, J=7.8Hz, 2'-H), 5.52(1H, t,J=9.0Hz,3'-H),9.20(1H,d,J=9.0Hz,3'-NH), 7.48(2H, m, ph-o-H),7.43(2H, m, ph-m-H), 7.55(1H, t, J=7.8Hz,ph-p-H),7.83(2H, m, NBz-o-H), 7.42(2H, m, NBz-m-H),7.18(1H, m, NBz-p-H), 7.98(2H, d, J=7.2Hz, OBz-o-H), 7.66(2H, t, J=7.2Hz, OBz-m-H), 7.72(1H, t,J=7.2Hz,OBz-p-H),2.60(2H, m, 22-H), 2.35(2H, m, 23-H), 7.82(1H, m, 25-H), 2.91(1H, m, 26-Ha),2.96(1H, m, 26-Hb), 1.22(2H, m, 27-H), 1.30(2H, m, 28-H), 1.44(1H, m, 29-Ha), 1.62(1H, m, 29-Hb),4.11(1H, m, 30-H), 6.95(1H, s, 32-Ha), 7.29(1H, s, 32-Hb), 7.87(1H, m, 33-H), 2.17(2H, t, J=7.8Hz,35-H), 1.72(1H, m, 36-Ha),1.97(1H,m,36-Hb),4.12(1H, m, 37-H), 7.09(1H, s, 39-Ha), 7.29(1H, s,39-Hb), 8.16(1H, d, J=7.8Hz, 40-H), 4.46(1H, m, 42-H), 1.30(3H, d, J=6.6Hz, 43-H), 8.52(1H, d, J=6.6Hz, 44-H), 7.70(1H, m, 47-H), 7.84(1H, m, 48-H), 8.97(1H, m, 50-H).
13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):76.7(1-C),74.5(2-C),46.1(3-C),80.2(4-C),83.6(5-C),36.5(6-C),70.4(7-C),57.4(8-C),202.4(9-C),74.7(10-C),133.3(11-C),139.4(12-C),70.7(13-C),34.7(14-C),42.9(15-C),26.3(16-C),21.5(17-C),13.9(18-C),9.8(19-C),75.3(20-C),165.2(2-OCO),169.6,22.5(4-OCOCH3),169.6,20.6(10OCOCH3),169.1(1'-C), 74.4(2'-C), 54.0(3'-C),166.4(3'-NHCO),137.4(ph-q-C),127.7(phC),128.7(ph-m-C), 131.5(ph-p-C), 129.9(NBz-q-C),127.4(NBz-o-C),129.0(NBz-m-C),128.3(NBz-p-C), 134.3(OBzqC),129.5(OBzoC),128.6(OBzmC),133.5(OBzpC),172.0(21C),28.8(22-C), 29.5(23-C), 170.0(24-C), 38.5(26-C),28.7(27-C), 22.9(28-C), 31.5(29-C), 52.4(30-C),173.9(31-C),171.6(34-C),31.7(35-C),27.8(36-C),52.1(37-C),173.1(38-C),173.2(41-C),48.8(42C),19.7(43C),164.4(45C),131.5(46C),130.6(47C),134.5(48-C), 147.7(49-C), 124.0(50-C), 149.7(51-C).
IR: 3277.6(νoH and νNH), 3065.0(ν= CH), 2973.2, 2936.4(ν- CH), 1719.3, 1646.9, 1629.8(νC=O),1537.1, 1452.0(νC=C), 1350.0, 1240.9, 1151.2(δ- CH), 978.4, 895.0, 706.3(δ= CH).
ESI-MS: 1463.70 [M+H]+.
HR-MS(TOF): 1463.5293 [M+H]+, 1485.5120 [M+Na]+, C72H83ClN8O23.
실시예 35: 액상 합성 복합물 MTC -233
Figure pct00067
953mg（1.0eq）택솔2'-O-뷰테인다이오산-1-메틸에스터, 115mg（1.0eq）HOSu과192mg（1.0eq）EDC·HCl을 디메틸술폭시드에 용해하고, 실온에서 4시간 반응한다. 다음 528mg（1.0eq）무라밀디펩티드 단순화물질 MDA-133 소량을 여러 차례 디메틸술폭시드 중에 첨가하고, N-메틸몰포린을 이용하여 반응시스템 pH값을 7~8로 조정하고, 계속해서 4시간 반응한다. 반응완료 후 반응시스템 내에 대량의 물을 첨가하고, 시스템 내에서 백색 고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물을 얻고, ODS 컬럼 분석 정화를 거쳐 냉동건조하여 1.17g의 고체를 얻는다. 생산율은 80%이다. m.p.=155~156℃.
1H-NMR(600MHz, DMSO-d6): 4.61(1H, br.s, 1-OH), 5.40(1H, d, J=7.2Hz, 2-H), 3.56(1H, d,J=7.2Hz, 3-H), 4.90(1H, m, 5-H), 1.62(1H, m, 6-Ha), 2.31(1H, m, 6-Hb), 4.12(1H, m, 7-H), 4.91(1H, m, 7-OH), 6.28(1H, s, 10-H), 5.81(1H, t, J=9.0Hz, 13-H), 1.48(1H, m, 14-Ha), 1.79(1H, m, 14-Hb),0.98(3H, s, 16-H), 0.99(3H, s, 17-H), 1.75(3H, s, 18-H), 1.49(3H, s, 19-H), 3.98(1H, d, J=8.4Hz,
20-Ha), 4.00(1H, d, J=8.4Hz, 20-Hb), 2.22(3H, s,4-OCOCH3),2.09(3H,s,10-OCOCH3), 5.33(1H, d, J=9.0Hz, 2'-H), 5.52(1H, t, J=9.0Hz, 3'-H), 9.19(1H, d, J=9.0Hz, 3'-NH), 7.48(2H, m, ph-o-H),7.43(2H, m, ph-m-H), 7.56(1H, m, ph-p-H), 7.83(2H, m, NBz-o-H), 7.42(2H, m, NBz-m-H),7.18(1H, m,NBz-p-H),7.97(2H, d, J=7.2Hz, OBz-o-H), 7.66(2H, m, OBz-m-H), 7.72(1H,m,OBz-p-H),2.60(2H, m, 22-H), 2.35(2H, t, J=7.2Hz, 23-H),7.82(1H,m,25-H),2.90(1H,m,26-Ha),2.96(1H, m, 26-Hb), 1.22(2H, m, 27-H), 1.33(2H, m, 28-H), 1.44(1H, m, 29-Ha), 1.62(1H, m, 29-Hb),4.11(1H, m, 30-H), 6.94(1H, s, 32-Ha), 7.37(1H, s, 32-Hb), 7.87(1H, m, 33-H), 2.15(2H, t, J=7.8Hz,35-H), 1.70(1H, m, 36-Ha), 1.97(1H, m, 36-Hb), 4.12(1H, m, 37-H), 7.09(1H, s, 39-Ha), 7.32(1H, s,39-Hb), 8.21(1H, d, J=8.4Hz, 40-H), 4.43(1H, m, 42-H), 1.29(3H, d, J=6.6Hz, 43-H),8.28(1H,d,J=7.8Hz,44-H), 4.73(1H, s, 46-H), 6.20(1H, d, J=7.8Hz, 48-H), 7.32(1H, m, 49-H), 7.38(1H, m,
50-H), 7.97(1H, m, 52-H), 7.49(1H, m, 53-H), 7.54(1H, m, 54-H), 8.30(1H, m, 55-H).
13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):76.7(1-C),74.5(2-C),46.1(3-C),80.2(4-C),83.6(5-C),36.5(6-C),70.4(7-C),57.4(8-C),202.3(9-C),74.7(10-C),133.3(11-C),139.4(12-C),70.7(13-C),34.4(14-C), 42.9(15-C), 26.3(16-C), 21.4(17-C), 13.9(18-C), 9.8(19-C), 75.3(20-C), 165.2(2-OCO),169.6,22.5(4-OCOCH3),168.8,20.6(10-OCOCH3),169.1(1'-C),74.4(2'-C),54.0(3'-C),166.4(3'-NHCO),137.4(phqC),127.7(pho-C), 128.3(ph-m-C), 131.5(ph-p-C), 129.9(NBz-q-C),127.4(NBz-o-C),129.0(NBz-m-C),128.2(NBz-p-C),134.3(OBz-q-C),129.6(OBz-o-C),128.7(OBz-m-C),133.5(OBz-p-C), 172.0(21-C), 28.8(22-C), 29.5(23-C), 170.0(24-C), 38.5(26-C),28.7(27-C), 22.9(28-C), 31.6(29-C), 52.4(30-C), 173.9(31-C), 171.5(34-C), 31.7(35-C), 27.7(36-C),52.2(37-C),173.2(38-C),173.3(41-C),48.2(42-C),18.4(43-C),167.2(45-C),67.2(46C),153.1(47C),105.7(48C),126.1(49C),120.7(50C),134.0(51C),127.6(52-C), 126.1(53-C),125.4(54-C), 121.7(55-C), 127.4(56-C).
IR: 3289.3(νoH and νNH), 3065.7(ν= CH), 2937.8(ν- CH), 1739.5, 1720.9, 1647.6(νC=O), 1577.5,1537.2, 1450.4(νC=C), 1265.1, 1239.5, 1154.1(δ- CH), 905.9, 853.3, 792.9, 771.3, 707.4(δ= CH).
ESI-MS: 1465.32 [M+2H]2+.
HR-MS(TOF): 1464.6128 [M+H]+, 1486.5942 [M+Na]+, C77H89N7O22.
실시예 36: 액상 합성 도세탁솔 2'-0- 뷰테인다이오산 -1- 메틸에스터
합성루트는 아래와 같다.
Figure pct00068
반응시약 및 조건: succinic anhydride, DMAP, r.t., 2h.
8.07g（1.0eq）도세탁솔, 1.2g(1.2eq)의 2'-O-뷰테인다이오산-1-메틸에스터, 0.61g（0.5eq）DMAP을 DMF에 용해하고, 실온에서 2시간 반응한다. 다음 차례로 DCM로 DMF를 희석하고, 2N 염산수 용액으로 DCM 상을 3번 세척하고, 물로 DCM 상을 한번 더 세척하며, 마지막으로 DCM 상을 분리하고, 용제를 감압녹축하며, 소량의 잔존액에 대량의 물을 넣고, 시스템에서 백색 고체를 추출하고, 여과하며, 냉동건조한 후에, 7.9g의 목표 산물을 얻는다. 생산율은 87%이다. m.p.=181~182℃.
1H-NMR(600MHz, DMSO-d6): 4.43(1H, br.s, 1-OH), 5.39(1H, d, J=7.2Hz, 2-H), 3.62(1H, d,J=7.2Hz, 3-H), 4.89(1H, d, J=9.6Hz, 5-H), 1.62(1H, m, 6-Ha), 2.22(1H, d, J=9.6Hz, 6-Hb), 4.04(1H, m, 7-H), 5.09(1H, s, 10-H), 5.77(1H, t, J=9.0Hz, 13-H), 1.62(1H, m, 14-Ha), 1.85(1H, dd, J=15.0 and 9.0Hz, 14-Hb), 0.97(3H, s, 16-H), 0.99(3H, s, 17-H), 1.73(3H, s, 18-H), 1.51(3H, s, 19-H),
3.98(1H, d, J=9.0Hz, 20-Ha), 4.02(1H, d, J=9.0Hz, 20-Hb), 2.26(3H,s,4-OCOCH3), 5.06(1H, m,2'-H), 5.07(1H, m,3'-H),7.86(1H,d,J=8.4Hz,3'-NH),7.35(2H,d,J=7.8Hz, ph-o-H), 7.40(2H, t, J=7.8Hz, ph-m-H),7.17(1H,t,J=7.8Hz, ph-p-H), 7.97(2H, d, J=7.8Hz, OBz-o-H), 7.63(2H, d,J=7.8Hz,OBz-m-H), 7.71(1H,d,J=7.8Hz,OBz-p-H), 1.37(9H,s,-C(CH3)3), 2.50(2H,m,-CH 2-CH2-COOH),2.60(2H,m,-CH2-CH 2-COOH),12.23(1H, br.s, -CH2-CH2-COOH).
13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):76.8(1-C),74.8(2-C),46.0(3-C),80.3(4-C),83.7(5-C),36.5(6-C),70.8(7-C),56.9(8-C),209.3(9-C),73.7(10-C),135.9(11-C),136.8(12-C),71.7(13-C),34.7(14-C),42.9(15-C),26.4(16-C),20.8(17-C),13.7(18-C),9.8(19-C),75.4(20-C),165.3(2-OCO),169.5,22.5(4-OCOCH3),168.3(1'-C),75.1(2'-C),57.4(3'-C),155.2(3'-NHCO),78.5,28.1(-C(CH3)3),137.4(ph-q-C),127.4(ph-o-C),128.5(ph-m-C),128.0(ph-p-C),130.0(OBz-q-C),129.5(OBz-o-C),128.7(OBz-m-C),133.4(OBz-p-C), 171.5, 28.4, 28.5, 172.9(-CO-CH2-CH2-COOH).
ESI-MS: 930.31 [M+Na]+.
HR-MS(TOF): 930.3507 [M+Na]+, C47H57NO17.
실시예 37 내지 43: 액상 합성 복합물 MDC
실시예 37: 액상 합성 복합물 MDC -400
Figure pct00069
90.7mg（1.0eq）도세탁솔 2'-O-뷰테인다이오산-1-메틸에스터, 11.5mg（1.0eq）HOSu과 19.2mg（1.0eq）EDC·HCl을 디메틸술폭시드에 용해하고, 실온에서 4시간 반응한다. 다음 50.8mg（1.0eq）무라밀디펩티드 단순화물질 MDA 소량을 여러 차례 디메틸술폭시드 중에 첨가하고, N-메틸몰포린을 이용하여 반응시스템 pH값을 7~8로 조정하고, 계속해서 4시간 반응한다. 반응완료 후 반응시스템 내에 대량의 물을 첨가하고, 시스템 내에서 백색 고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물을 얻고, ODS 컬럼 분석 정화를 거쳐 냉동건조하여 1.24mg의 고체를 얻는다. 생산율은 89%이다. m.p.=180~181℃.
1H-NMR(600MHz, DMSO-d6): 4.41(1H, br.s, 1-OH), 5.39(1H, d, J=6.6Hz, 2-H), 3.62(1H, d,J=6.6Hz, 3-H), 4.89(1H, d, J=10.2Hz, 5-H), 1.66(1H, m, 6-Ha), 2.26(1H, m, 6-Hb), 4.04(1H, m, 7-H),5.07(1H, s, 10-H), 5.77(1H, t, J=9.0Hz, 13-H), 1.64(1H, m, 14-Ha), 1.82(1H, dd, J=15.6 and 9.0Hz,14-Hb), 0.96(3H, s, 16-H), 0.97(3H, s, 17-H), 1.68(3H, s, 18-H), 1.50(3H, s, 19-H), 3.99(1H, m,
20-Ha), 4.01(1H, d, J=9.0Hz, 20-Hb), 2.22(3H, s, 4-OCOCH3), 5.04(1H, m, 2'-H), 5.06(1H, m, 3'-H),7.86(1H, m, 3'-NH), 7.30(2H, m, ph-o-H), 7.35(2H, d, J=7.8Hz, ph-m-H), 7.16(1H, t, J=7.2Hz, ph-p-H), 7.97(2H, d, J=7.8Hz, OBz-o-H), 7.64(2H, t, J=7.8Hz, OBz-m-H), 7.71(1H, t, J=7.2Hz, OBz-p-H), 1.36(9H, s, -C(CH3)3), 2.59(2H, m, 22-H), 2.36(2H, m, 23-H), 7.83(1H, m, 25-H),2.92(1H, m, 26-Ha), 3.00(1H, m, 26-Hb), 1.21(2H, m, 27-H), 1.27(2H, m, 28-H), 1.52(1H, m, 29-Ha),1.63(1H, m, 29-Hb), 4.11(1H, m, 30-H), 6.96(1H, s, 32-Ha), 7.30(1H, s, 32-Hb), 7.90(1H, m, 33-H),2.15(2H, m, 35-H), 1.72(1H, m, 36-Ha), 1.99(1H, m, 36-Hb), 4.13(1H, m, 37-H), 7.02(1H, s, 39-Ha),7.30(1H, s, 39-Hb), 8.29(1H, m, 40-H), 4.38(1H, m, 42-H), 1.26(3H, d, J=6.6Hz, 43-H), 8.38(1H, d,49 and 53-H), 7.46(2H, d, J=8.4Hz, 50 and 52-H).
13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):76.8(1-C),74.8(2-C),46.1(3-C),80.3(4-C),83.7(5-C),36.5(6-C),70.7(7-C),57.0(8-C),209.3(9-C),73.7(10-C),136.0(11-C),136.8(12-C) ,71.1(13-C),34.7(14-C),42.9(15-C),26.5(16-C),20.8(17-C),13.6(18-C),9.8(19-C),75.3(20-C),165.3(2-OCO),169.6,22.5(4-OCOCH3),168.9(1'-C),75.0(2'-C),55.1(3'-C),155.2(3'-NHCO), 78.5,28.1(-C(CH3)3),137.5(ph-q-C),127.4(ph-o-C),128.5(ph-m-C), 128.0(ph-p-C),130.0(OBz-q-C),129.6(OBz-o-C),128.7(OBz-m-C),133.4(OBz-p-C),171.9(21-C),28.9(22-C),29.6(23-C),170.0(24-C),38.5(26-C),28.9(27-C),23.0(28-C),31.4(29-C),52.1(30-C),174.1(31-C),171.6(34-C),31.7(35-C),27.7(36-C),52.4(37-C),173.4(38-C),172.3(41-C),48.8(42-C),18.1(43-C),164.7(45-C),122.7(46-C),137.6(47-C), 133.8(48-C), 129.0(49 and 53-C), 129.2(50 and 52-C), 134.0(51-C).
IR: 3320.6(νoH and νNH), 2976.8, 2933.5(ν= CH), 1739.7, 1658.6(νC=0), 1531.5, 1496.5,1452.4(νC=C), 1246.2(νC-O-C), 983.5, 707.9(δ= CH).
ESI-MS: 1398.14 [M+H]+, 1420.32 [2M+Na]+.
HR-MS(TOF): 1398.5791 [M+H]+, 1420.5609 [M+Na]+, C70H88ClN7O21.
실시예 38: 액상 합성 복합물 MDC -403
Figure pct00070
90.7mg（1.0eq）도세탁솔 2'-O-뷰테인다이오산-1-메틸에스터, 11.5mg（1.0eq）HOSu과 19.2mg（1.0eq）EDC·HCl을 디메틸술폭시드에 용해하고, 실온에서 4시간 반응한다. 다음 51mg（1.0eq）무라밀디펩티드 단순화물질 MDA-203 소량을 여러 차례 디메틸술폭시드 중에 첨가하고, N-메틸몰포린을 이용하여 반응시스템 pH값을 7~8로 조정하고, 계속해서 4시간 반응한다. 반응완료 후 반응시스템 내에 대량의 물을 첨가하고, 시스템 내에서 백색 고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물을 얻고, ODS 컬럼 분석 정화를 거쳐 냉동건조하여 114mg의 고체를 얻는다. 생산율은 80%이다. m.p.=165~166℃.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): 4.45(1H, br.s, 1-OH), 5.44(1H, d, J=6.0Hz, 2-H), 3.64(1H, d,J=6.0Hz, 3-H), 4.89(1H, m, 5-H), 1.66(1H, m, 6-Ha), 2.25(1H, m, 6-Hb), 4.03(1H, m, 7-H), 5.09(1H, s, 10-H), 5.80(1H, m, 13-H), 1.64(1H, m, 14-Ha), 1.82(1H, m, 14-Hb), 0.96(3H, s, 16-H), 0.96(3H, s,17-H), 1.68(3H, s, 18-H), 1.52(3H, s, 19-H), 3.99(1H, m, 20-Ha), 4.01(1H, m, 20-Hb), 2.22(3H, s,4-OCOCH3), 5.04(1H, m, 2'-H), 5.06(1H, m, 3'-H), 7.86(1H, m, 3'-NH),7.31(2H, m, ph-o-H),7.38(2H, m, ph-m-H), 7.19(1H, m, ph-p-H), 7.99(2H,d,J=6.5Hz, OBz-o-H), 7.66(2H, m, OBz-m-H), 7.72(1H, m, OBz-p-H), 1.39(9H, s, -C(CH3)3), 2.62(2H, m, 22-H), 2.39(2H, m, 23-H),7.83(1H, m, 25-H), 3.01(2H, br.s, 26-H), 1.21(2H, m, 27-H), 1.29(2H, m, 28-H), 1.52(1H, br.s,29-Ha), 1.63(1H, br.s, 29-Hb), 4.14(1H, m, 30-H), 6.96(1H, s, 32-Ha), 7.31(1H, s, 32-Hb), 7.90(1H, m,33-H), 2.17(2H, m, 35-H), 1.70(1H, m, 36-Ha), 1.99(1H, m, 36-Hb), 4.13(1H, m, 37-H), 7.02(1H, s,39-Ha), 7.30(1H, s, 39-Hb), 8.22(1H, m, 40-H), 4.38(1H, m, 42-H), 1.26(3H, m, 43-H), 8.47(1H, d, J=6.0Hz, 44-H), 6.82(1H, d, J=16.0Hz, 46-H), 7.37(1H, m, 47-H), 7.18(1H,m, 51-H), 7.70(1H, m,53-H).
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):77.2(1-C),75.2(2-C),46.4(3-C),80.8(4-C),84.2(5-C),36.9(6-C),71.2(7-C),57.4(8-C),209.3(9-C),74.2(10-C),136.0(11-C),136.8(12-C),71.2(13-C),35.2(14-C),43.3(15-C),26.9(16-C),21.2(17-C),14.1(18-C),10.3(19-C),75.3(20-C),165.1(2-OCO),170.5,22.9(4-OCOCH3),168.9(1'-C),75.0(2'-C),55.6(3'-C),155.2(3'-NHCO),79.0,28.1(-C(CH3)3),137.5(ph-q-C),127.9(ph-o-C),128.5(ph-m-C),128.0(ph-p-C),130.0(OBz-q-C),129.2(OBz-o-C),128.7(OBz-m-C),133.4(OBz-p-C), 172.0(21-C),28.6(22-C),29.3(23-C),170.0(24-C),39.0(26-C),28.6(27-C),23.4(28-C),31.4(29-C),52.1(30-C),174.1(31C),171.6(34C),31.7(35C),27.7(36C),52.6(37C), 173.7(38-C),172.3(41-C),49.4(42C),18.5(43C),164.7(45C),122.7(46C),137.6(47C), 118.5(m, 48-C), 161.7(m, 49-C), 104.6(m, 50-C), 163.7(m, 51-C), 112.4(m, 52-C),130.5(m, 53-C).
IR: 3323.9(νoH and νNH), 2977.6, 2937.6(ν- CH), 1739.5, 1659.3(νC=0), 1532.5, 1504.2,1452.5(νC=C), 1368.2, 1272.7, 1246.8, 1161.2, 1069.2(δ-CH), 983.0, 852.5, 708.8(δ= CH).
ESI-MS: 1400.98 [M+H]+, 1422.43 [M+Na]+.
HR-MS(TOF): 1400.6008 [M+H]+, 1422.5824 [M+Na]+, C70H87F2N7O21.
실시예 39: 액상 합성 복합물 MDC -404
Figure pct00071
90.7mg（1.0eq）도세탁솔 2'-O-뷰테인다이오산-1-메틸에스터, 11.5mg（1.0eq）HOSu과 19.2mg（1.0eq）EDC·HCl을 디메틸술폭시드에 용해하고, 실온에서 4시간 반응한다. 다음 52.6mg（1.0eq）무라밀디펩티드 단순화물질 MDA-204 소량을 여러 차례 디메틸술폭시드 중에 첨가하고, N-메틸몰포린을 이용하여 반응시스템 pH값을 7~8로 조정하고, 계속해서 4시간 반응한다. 반응완료 후 반응시스템 내에 대량의 물을 첨가하고, 시스템 내에서 백색 고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물을 얻고, ODS 컬럼 분석 정화를 거쳐 냉동건조하여 116mg의 고체를 얻는다. 생산율은 82%이다. m.p.=175~176℃.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): 4.42(1H, br.s, 1-OH), 5.41(1H, d, J=7.0Hz, 2-H), 3.65(1H, d,J=7.0Hz, 3-H), 4.90(1H, m, 5-H), 1.63(1H, m, 6-Ha), 2.28(1H, m, 6-Hb), 4.05(1H, m, 7-H), 5.09(1H, s, 10-H), 5.78(1H, t, J=8.5Hz, 13-H), 1.63(1H, m, 14-Ha), 1.83(1H, m, 14-Hb), 0.99(3H, s, 16-H),1.02(3H, s, 17-H), 1.68(3H, s, 18-H), 1.51(3H, s, 19-H), 4.00(1H, m, 20-Ha), 4.02(1H, m, 20-Hb),
2.23(3H, s, 4-OCOCH3), 5.02(1H, m, 2'-H), 5.09(1H, m, 3'-H), 7.86(1H, m,3'-NH), 7.30(2H, m, ph-o-H), 7.37(2H, m, ph-m-H),7.18(1H,m,ph-p-H),7.99(2H,d,J=7.5Hz, OBz-o-H), 7.65(2H, m,7.83(1H, m, 25-H), 3.00(1H, m, 26-Ha), 3.01(1H, m,26-Hb), 1.20(2H, m, 27-H), 1.29(2H, m, 28-H),1.52(1H, m, 29-Ha), 1.63(1H, m, 29-Hb), 4.11(1H, m, 30-H), 6.96(1H, s, 32-Ha), 7.30(1H, s, 32-Hb),7.88(1H, m, 33-H), 2.16(2H, m, 35-H), 1.74(1H, m, 36-Ha), 2.00(1H, m, 36-Hb), 4.13(1H, m, 37-H),
7.01(1H, s, 39-Ha), 7.30(1H, s, 39-Hb), 8.24(1H, d, J=8.5Hz, 40-H), 4.40(1H, m, 42-H), 1.28(3H, m,43-H), 8.51(1H, d, J=7.0Hz, 44-H), 6.86(1H, d, J=16.0Hz, 46-H), 7.38(1H, d, J=16.0Hz, 47-H),7.54(1H, dd, J=11.0 and 2.0Hz, 50-H), 7.37(1H, m, 52-H), 7.71(1H, m, 53-H).
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):76.8(1-C),75.3(2-C),46.4(3-C),80.8(4-C),84.2(5-C),36.9(6-C),71.2(7-C),57.4(8-C),209.8(9-C),74.2(10-C),136.5(11-C),137.3(12-C),71.5(13-C),35.2(14-C),42.6(15-C),26.9(16-C),21.3(17-C),14.1(18-C),10.3(19-C),75.5(20-C),165.7(2-OCO),169.4,23.4(4-OCOCH3),168.9(1'-C),75.3(2'-C),55.6(3'-C),155.7(3'-NHCO),79.0,28.2(-C(CH3)3),137.3(ph-q-C),127.4(ph-o-C),128.4(ph-m-C),128.0(ph-p-C),130.8(OBz-q-C),129.0(OBz-o-C),128.4(OBz-m-C),133.7(OBz-p-C), 172.0(21-C),28.9(22-C),29.3(23-C),170.0(24-C),38.5(26-C),28.6(27-C),22.9(28-C),32.1(29-C),52.7(30-C),174.4(31-C),172.0(34-C),32.2(35C),28.1(36C),52.8(37-C),173.6(38-C),172.3(41C),49.4(42C),18.5(43C),164.9(45C),122.2(46C),138.0(47-C), 122.1(d, J=11.8Hz, 48-C), 160.7(d, J=252.5Hz, 49-C),117.3(d,J=28.8Hz,50-C),130.3(d, J=10.9Hz, 51-C), 125.2(s, 52-C), 130.4(s, 53-C).
IR: 3324.6(νoH and νNH), 2977.0, 2935.8(ν- CH), 1739.5, 1660.5(νC=0), 1533.3, 1452.6(νC=C),1368.2, 1269.0, 1248.3, 1162.0, 1070.6(δ- CH), 984.2, 856.3, 708.8(δ= CH).
ESI-MS: 1416.05 [M+H]+, 1438.05 [M+Na]+.
HR-MS(TOF): 1416.5693 [M+H]+, 1438.5511 [M+Na]+, C70H87ClFN7O21.
실시예 40: 액상 합성 복합물 MDC -405
Figure pct00072
90.7mg（1.0eq）도세탁솔 2'-O-뷰테인다이오산-1-메틸에스터, 11.5mg（1.0eq）HOSu과 19.2mg（1.0eq）EDC·HCl을 디메틸술폭시드에 용해하고, 실온에서 4시간 반응한다. 다음 52.6mg（1.0eq）무라밀디펩티드 단순화물질 MDA-205 소량을 여러 차례 디메틸술폭시드 중에 첨가하고, N-메틸몰포린을 이용하여 반응시스템 pH값을 7~8로 조정하고, 계속해서 4시간 반응한다. 반응완료 후 반응시스템 내에 대량의 물을 첨가하고, 시스템 내에서 백색 고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물을 얻고, ODS 컬럼 분석 정화를 거쳐 냉동건조하여 99mg의 고체를 얻는다. 생산율은 70%이다. m.p.=174~175℃.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): 4.42(1H, br.s, 1-OH), 5.41(1H, d, J=7.0Hz, 2-H), 3.65(1H, d,J=7.0Hz, 3-H), 4.90(1H, m, 5-H), 1.64(1H, m, 6-Ha), 2.28(1H, m, 6-Hb), 4.05(1H, m, 7-H), 5.09(1H, s, 10-H), 5.80(1H, t, J=8.5Hz, 13-H), 1.63(1H, m, 14-Ha), 1.83(1H, m, 14-Hb), 0.99(3H, s, 16-H),1.02(3H, s, 17-H), 1.70(3H, s, 18-H), 1.51(3H, s,19-H),4.00(1H,m,20-Ha),4.02(1H,m,20-Hb),2.25(3H, s, 4-OCOCH3), 5.09(1H, m, 2'-H), 5.09(1H, m, 3'-H), 7.86(1H, m, 3'-NH),7.31(2H, m, ph-o-H), 7.35(2H, m, ph-m-H), 7.19(1H,t,J=7.0Hz,ph-p-H),8.00(2H,d,J=7.5Hz, OBz-o-H),7.65(2H, m, OBz-m-H), 7.71(1H, m, OBz-p-H), 1.36(9H, s, -C(CH3)3), 2.59(2H, m, 22-H), 2.36(2H, m, 23-H), 7.87(1H, m, 25-H), 3.00(1H, m, 26-Ha), 3.01(1H, m, 26-Hb), 1.20(2H, m, 27-H), 1.29(2H, m, 28-H), 1.52(1H, m, 29-Ha), 1.63(1H, m, 29-Hb), 4.11(1H, m, 30-H), 6.97(1H, s, 32-Ha), 7.32(1H, s, 32-Hb), 7.88(1H, m, 33-H), 2.16(2H, m, 35-H), 1.72(1H, m, 36-Ha), 1.99(1H, m, 36-Hb), 4.13(1H, m, 37-H), 7.11(1H, s, 39-Ha), 7.31(1H, s, 39-Hb), 8.25(1H, d, J=8.0Hz, 40-H), 4.38(1H, m, 42-H),1.26(3H, m, 43-H), 8.45(1H, d, J=7.0Hz, 44-H), 6.79(1H, d, J=16.0Hz, 46-H), 7.38(1H, d, J=16.0Hz,47-H), 7.56(1H, dd, J=9.0 and 3.0Hz, 50-H), 7.33(1H, m, 52-H), 7.75(1H, m, 53-H).
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):77.3(1-C),75.3(2-C),46.4(3-C),80.8(4-C),84.2(5-C),36.9(6-C),71.2(7-C),57.0(8-C),209.3(9-C),74.2(10-C),136.5(11-C),137.3(12-C),71.6(13-C),35.2(14-C),43.3(15-C),26.9(16-C),21.2(17-C),14.1(18-C),10.3(19-C),75.9(20-C),165.7(2-OCO),170.0,22.9(4-OCOCH3),169.4(1'-C),75.5(2'-C),55.5(3'-C),155.7(3'-NHCO),78.9,28.2(-C(CH3)3),137.3(ph-q-C),127.9(ph-o-C),129.0(ph-m-C),129.1(ph-p-C),130.5(OBz-q-C),130.0(OBz-o-C),129.1(OBz-m-C),133.6(OBz-p-C), 172.0(21-C),29.3(22-C),30.1(23-C),170.4(24-C),38.5(26-C),28.6(27-C),23.4(28-C),32.1(29-C),52.6(30-C),174.4(31-C),172.3(34-C),32.2(35-C),26.9(36-C),52.8(37-C),173.7(38-C),172.7(41-C),49.3(42-C),18.7(43-C),164.7(45-C),125.4(46-C),133.9(47-C),129.2(48-C),134.6(49-C),15.8(d,J=21.6Hz,50-C),162.7(d,J=249.6Hz, 51-C),117.6(d, J=24.9Hz, 52-C),129.6(53-C).
IR: 3316.8(νoH and νNH), 2977.3, 2938.6(ν- CH), 1739.5, 1659.2(νC=0), 1533.0, 1490.7(νC=C),1368.3, 1241.6, 1161.7, 1068.6(δ- CH), 982.1, 858.0, 708.6(δ= CH).
ESI-MS: 1416.52 [M+H]+, 1438.42 [M+Na]+.
HR-MS(TOF): 1416.5725 [M+H]+, 1438.5523 [M+Na]+, C70H87ClFN7O21.
실시예 41: 액상 합성 복합물 MDC -406
Figure pct00073
90.7mg（1.0eq）도세탁솔 2'-O-뷰테인다이오산-1-메틸에스터, 11.5mg（1.0eq）HOSu과 19.2mg（1.0eq）EDC·HCl을 디메틸술폭시드에 용해하고, 실온에서 4시간 반응한다. 다음 49.2mg（1.0eq）무라밀디펩티드 단순화물질 MDA-206 소량을 여러 차례 디메틸술폭시드 중에 첨가하고, N-메틸몰포린을 이용하여 반응시스템 pH값을 7~8로 조정하고, 계속해서 4시간 반응한다. 반응완료 후 반응시스템 내에 대량의 물을 첨가하고, 시스템 내에서 백색 고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물을 얻고, ODS 컬럼 분석 정화를 거쳐 냉동건조하여 125.6mg의 고체를 얻는다. 생산율은 91%이다. m.p.=162~163℃.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): 4.41(1H, br.s, 1-OH), 5.42(1H, d, J=7.0Hz, 2-H), 3.65(1H, d,J=7.0Hz, 3-H), 4.90(1H, m, 5-H), 1.66(1H, m, 6-Ha), 2.25(1H, m, 6-Hb), 4.03(1H, m, 7-H), 5.09(1H, s, 10-H), 5.80(1H, t, J=8.5Hz, 13-H), 1.64(1H, m, 14-Ha), 1.82(1H, m, 14-Hb), 0.99(3H, s, 16-H),0.99(3H, s, 17-H), 1.68(3H, s, 18-H), 1.50(3H, s, 19-H), 3.99(1H, m, 20-Ha), 4.01(1H, m, 20-Hb),2.22(3H, s, 4-OCOCH3), 5.09(1H, m, 2'-H), 5.09(1H, m, 3'-H), 7.86(1H, m, 3'-NH), 7.30(2H, m, ph-o-H), 7.35(2H, m, ph-m-H), 7.16(1H, t, J=7.0Hz, ph-p-H), 7.99(2H, d, J=7.5Hz, OBz-o-H),7.65(2H, m, OBz-m-H), 7.71(1H, m, OBz-p-H), 1.36(9H, s, -C(CH3)3), 2.55(2H, m, 22-H), 2.34(2H, m, 23-H), 7.83(1H, m, 25-H), 3.01(2H, br.s, 26-H), 1.21(2H, m, 27-H), 1.27(2H, m, 28-H), 1.52(1H, m, 29-Ha), 1.64(1H, m, 29-Hb), 4.11(1H, m, 30-H), 6.97(1H, s, 32-Ha), 7.31(1H, s, 32-Hb), 7.86(1H, m, 33-H), 2.17(2H, m, 35-H), 1.79(1H, m, 36-Ha), 2.00(1H, m, 36-Hb), 4.15(1H, m, 37-H), 7.11(1H, s, 39-Ha), 7.31(1H, s, 39-Hb), 8.22(1H, d, J=8.0Hz, 40-H), 4.38(1H, m, 42-H), 1.26(3H, m, 43-H),8.35(1H, d, J=8.0Hz, 44-H), 6.71(1H, d, J=16.0Hz, 46-H), 7.38(1H, d, J=16.0Hz, 47-H), 7.87(2H, m,49 an 53-H), 7.38(2H, m, 50 snd 52-H).
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):77.3(1-C),75.3(2-C),46.4(3-C),80.7(4-C),84.2(5-C),36.9(6-C),71.2(7-C),57.4(8-C),209.8(9-C),74.2(10-C),136.5(11-C),137.2(12-C),71.6(13-C),35.1(14-C),43.3(15-C),26.9(16-C),21.2(17-C),14.1(18-C),10.3(19-C),75.9(20-C),165.8(2-OCO),170.0,22.9(4-OCOCH3),169.4(1'-C),75.5(2'-C),55.5(3'-C),155.7(3'-NHCO),79.0,78.5(-C(CH3)3),137.9(ph-q-C),127.9(ph-o-C),129.2(ph-m-C),128.5(ph-p-C),130.5(OBz-q-C),130.1(OBz-o-C),129.3(OBz-m-C),133.6(OBz-p-C), 172.3(21-C),29.3(22-C),30.0(23-C),170.5(24-C),38.7(26-C),29.2(27-C),23.4(28-C),32.1(29-C),52.6(30-C),174.4(31-C),172.0(34-C),32.2(35C),28.2(36C),52.8(37-C),173.7(38-C),172.8(41C),49.3(42C),18.6(43C),165.3(45C),122.3(46C),137.9(47-C), 133.9(48-C), 131.9(m, 49 and 53-C), 116.4(d, J=21.8Hz, 50 and 52-C), 163.2(d, J=245.3Hz, 51-C).
IR: 3318.8(νoH and νNH), 2977.6, 2938.0(ν- CH), 1659.3(νC=0), 1535.1, 1511.9, 1452.6(νC=C),1368.5, 1246.7, 1160.7, 1069.1(δ- CH), 983.0, 832.9, 708.1(δ= CH).
ESI-MS: 1382.00 [M+H]+, 1404.60 [M+Na]+.
HR-MS(TOF): 1382.6064 [M+H]+, 1404.5900 [M+Na]+, C70H88FN7O21.
실시예 42: 액상 합성 복합물 MDC -407
Figure pct00074
90.7mg（1.0eq）도세탁솔 2'-O-뷰테인다이오산-1-메틸에스터, 11.5mg（1.0eq）HOSu과 19.2mg（1.0eq）EDC·HCl을 디메틸술폭시드에 용해하고, 실온에서 4시간 반응한다. 다음 49.2mg（1.0eq）무라밀디펩티드 단순화물질 MDA-207 소량을 여러 차례 디메틸술폭시드 중에 첨가하고, N-메틸몰포린을 이용하여 반응시스템 pH값을 7~8로 조정하고, 계속해서 4시간 반응한다. 반응완료 후 반응시스템 내에 대량의 물을 첨가하고, 시스템 내에서 백색 고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물을 얻고, ODS 컬럼 분석 정화를 거쳐 냉동건조하여 117.4mg의 고체를 얻는다. 생산율은 85%이다. m.p.=174~175℃.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): 4.43(1H, br.s, 1-OH), 5.41(1H, d, J=7.5Hz, 2-H), 3.65(1H, d,J=7.5Hz, 3-H), 4.91(1H, m, 5-H), 1.66(1H, m, 6-Ha), 2.25(1H, m, 6-Hb), 4.05(1H, m, 7-H), 5.09(1H, s, 10-H), 5.80(1H, m, 13-H), 1.64(1H, m, 14-Ha), 1.82(1H, m, 14-Hb), 0.99(3H, s, 16-H), 102(3H, s,17-H), 1.68(3H, s, 18-H), 1.51(3H, s, 19-H), 4.02(1H, m, 20-Ha), 4.05(1H, d, J=9.0Hz, 20-Hb),2.22(3H, s, 4-OCOCH3), 5.09(1H, m, 2'-H), 5.09(1H, m, 3'-H), 7.86(1H, m, 3'-NH), 7.31(2H, m, ph-o-H), 7.37(2H, d, J=7.5Hz, ph-m-H), 7.17(1H, m, ph-p-H), 7.99(2H, d, J=7.5Hz, OBz-o-H),7.65(2H, t, J=7.5Hz, OBz-m-H), 7.74(1H, m, OBz-p-H), 1.39(9H, s, -C(CH3)3), 2.62(2H, m, 22-H),2.36(2H, m, 23-H), 7.83(1H, m, 25-H), 3.00(2H, br.s, 26-H), 1.25(2H, m, 27-H), 1.26(2H, m, 28-H),1.57(1H, m, 29-Ha), 1.64(1H, m, 29-Hb), 4.11(1H, m, 30-H), 6.97(1H, s, 32-Ha), 7.31(1H, s, 32-Hb),7.92(1H, m, 33-H), 2.16(2H, m, 35-H), 1.74(1H, m, 36-Ha), 2.00(1H, m, 36-Hb), 4.14(1H, m, 37-H),7.11(1H, s, 39-Ha), 7.31(1H, s, 39-Hb), 8.23(1H, d, J=8.5Hz, 40-H), 4.39(1H, m, 42-H), 1.28(3H, m,43-H), 8.37(1H, d, J=6.5Hz, 44-H), 6.81(1H, d, J=16.5Hz, 46-H), 7.38(1H, d, J=16.5Hz, 47-H),7.37(1H, m, 49-H), 7.22(1H, m, 51-H), 7.47(1H, m, 52-H), 7.41(1H, m, 53-H).
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):77.3(1-C),75.3(2-C),46.4(3-C),80.8(4-C),84.2(5-C),36.9(6-C),71.2(7-C),57.4(8-C),209.8(9-C),74.2(10-C),136.5(11-C),137.3(12-C),71.6(13-C),35.2(14-C),43.3(15-C),26.9(16-C),21.2(17-C),14.1(18-C),10.3(19-C),75.9(20-C),165.1(2-OCO),170.0,22.9(4-OCOCH3),169.4(1'-C),75.5(2'-C),55.6(3'-C),155.7(3'-NHCO),78.9,28.6(-C(CH3)3),137.9(ph-q-C),127.9(ph-o-C),129.2(ph-m-C),128.5(ph-p-C),130.5(OBz-q-C),130.1(OBz-o-C),129.3(OBz-m-C),133.9(OBz-p-C), 172.3(21-C),29.3(22-C),30.1(23-C),170.6(24-C),38.7(26-C),29.3(27-C),23.4(28-C),32.1(29-C),52.6(30-C),174.4(31-C),172.0(34-C),32.2(35C),28.2(36C),52.8(37-C),173.7(38-C),172.8(41-C),49.3(42-C),18.6(43-C),165.8(45-C),124.0(46-C), 138.0(47-C),133.9(48-C),114.4(d,J=21.4Hz,49C),162.9(d,J=242.4Hz,50C),116.7(d, J=21.3Hz,51-C), 131.4(d, J=8.5Hz, 52-C), 124.1(d, J=2.5Hz, 53-C).
IR: 3301.8(νoH and νNH), 2969.9, 2932.2(ν- CH), 1656.3(νC=0), 1529.6, 1449.4(νC=C), 1367.3,1245.0, 1159.9, 1069.2(δ- CH), 981.7, 783.2, 707.7(δ= CH).
ESI-MS: 1382.83 [M+H]+, 1404.64 [M+Na]+.
HR-MS(TOF): 1382.6118 [M+H]+, 1404.5942 [M+Na]+, C70H88FN7O21
실시예 43: 액상 합성 복합물 MDC -408
Figure pct00075
90.7mg（1.0eq）도세탁솔 2'-O-뷰테인다이오산-1-메틸에스터, 11.5mg（1.0eq）HOSu과 19.2mg（1.0eq）EDC·HCl을 디메틸술폭시드에 용해하고, 실온에서 4시간 반응한다. 다음 51mg（1.0eq）무라밀디펩티드 단순화물질 MDA-207 소량을 여러 차례 디메틸술폭시드 중에 첨가하고, N-메틸몰포린을 이용하여 반응시스템 pH값을 7~8로 조정하고, 계속해서 4시간 반응한다. 반응완료 후 반응시스템 내에 대량의 물을 첨가하고, 시스템 내에서 백색 고체를 추출하고, 여과하며, 목표 산물을 얻고, ODS 컬럼 분석 정화를 거쳐 냉동건조하여 117.5mg의 고체를 얻는다. 생산율은 84%이다. m.p.=172~173℃.
1H-NMR(500MHz, DMSO-d6): 4.43(1H, br.s, 1-OH), 5.41(1H, d, J=7.0Hz, 2-H), 3.64(1H, d,J=7.5Hz, 3-H), 4.90(1H, m, 5-H), 1.66(1H, m, 6-Ha), 2.25(1H, m, 6-Hb), 4.02(1H, m, 7-H), 5.09(1H, s, 10-H), 5.80(1H, m, 13-H), 1.64(1H, m, 14-Ha), 1.82(1H, m, 14-Hb), 0.99(3H, s, 16-H), 102(3H, s,17-H), 1.70(3H, s, 18-H), 1.51(3H, s, 19-H), 4.02(1H, m, 20-Ha), 4.05(1H, m, 20-Hb), 2.25(3H, s,4-OCOCH3), 5.09(1H, m, 2'-H), 5.09(1H, m, 3'-H), 7.87(1H, m, 3'-NH),7.31(2H, m, ph-o-H),7.37(2H, d, J=7.5Hz, ph-m-H), 7.19(1H, m, ph-p-H), 7.99(2H, d, J=7.0Hz, OBz-o-H), 7.66(2H, t, J=7.0Hz, OBz-m-H), 7.73(1H, m, OBz-p-H), 1.39(9H, s, -C(CH3)3), 2.62(2H, m, 22-H), 2.39(2H, m,23-H), 7.83(1H, m, 25-H), 3.01(2H, br.s, 26-H), 1.25(2H, m, 27-H), 1.26(2H, m, 28-H), 1.64(1H, m,29-Ha), 1.67(1H, m, 29-Hb), 4.13(1H, m, 30-H), 6.97(1H, s, 32-Ha), 7.31(1H, s, 32-Hb), 7.92(1H, m,33-H), 2.16(2H, m, 35-H), 1.78(1H, m, 36-Ha), 2.00(1H, m, 36-Hb), 4.14(1H, m, 37-H), 7.11(1H, s,39-Ha), 7.31(1H, s, 39-Hb), 8.22(1H, d, J=8.0Hz, 40-H), 4.40(1H, m, 42-H), 1.28(3H, m, 43-H),8.34(1H, d, J=7.0Hz, 44-H), 6.74(1H, d, J=15.5Hz, 46-H), 7.38(1H, d, J=15.5Hz, 47-H), 7.68(1H, m,50-H), 7.45(1H, m, 52-H), 7.49(1H, m, 53-H).
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):77.3(1-C),75.3(2-C),46.4(3-C),80.8(4-C),84.2(5-C),37.0(6-C),71.2(7-C),57.4(8-C),209.8(9-C),74.2(10-C),136.5(11-C),137.3(12-C),71.6(13-C),35.2(14-C),43.3(15-C),26.9(16-C),21.2(17-C),14.1(18-C),10.3(19-C),75.9(20-C),165.0(2-OCO),170.0,22.9(4-OCOCH3),169.4(1'-C),75.5(2'-C),55.6(3'-C),155.7(3'-NHCO),79.0,28.6(-C(CH3)3),138.0ph-q-C),127.9(ph-o-C),129.1(ph-m-C),128.5(ph-p-C),130.5(OBz-q-C),130.0(OBz-o-C),129.1(OBz-m-C),133.9(OBz-p-C), 172.3(21-C),29.3(22-C),30.1(23-C),170.4(24-C),38.7(26-C),29.3(27-C),23.4(28-C),32.1(29-C),52.6(30-C),174.4(31-C),172.0(34-C),32.2(35C),28.2(36C),52.8(37-C),173.7(38C),172.7(41C),49.3(42C),18.7(43C),165.7(45C),123.8(s,46C),137.3(s,
47-C), 133.3(m, 48-C), 118.6(d, J=17.1Hz, 49-C), 151.2(m, 50-C), 149.3(dd, J=34.8 and 13.0Hz,51-C), 116.7(d, J=17.6Hz, 52-C), 125.1(m, 53-C).
IR: 3308.5(νoH and νNH), 2977.6, 2936.9(ν- CH), 1659.6(νC=0), 1517.9, 1452.4(νC=C), 1368.3,1274.8, 1247.4, 1161.3(δ- CH), 981.7, 775.8, 707.9(δ= CH).
ESI-MS: 1400.82 [M+H]+, 1422.63 [M+Na]+.
HR-MS(TOF): 1400.6014 [M+H]+, 1422.5825 [M+Na]+, C70H87F2N7O21.
생물학 실시예
체외 활동성 실험 부분
실시예 44：
본 발명의 화합물인 MTC-220, MTC-302, MTC-213, MTC-219, MTC-233과 MDC-400의 6개 화합물을 미국국립암연구원(NCI)에 보내 체외 항 종양 활동성 선별을 진행하여 60개의 휴먼 종양세포주의 실험결과에 의하면, 각 유형에서 복합물의 성장이 50% 값(GI50값)으로 억제되었고, 택솔은 동일한 수량 범위를 유지하였고, 중앙치사농도(Median lethal concentration) (LC50)은 모두 10mM보다 컸다는 것을 알 수 있다. 실험결과참고: 도 1-12
본 발명의 화합물인 MTC-301, MTC-302, MTC-303, MTC-304, MTC-305, MTC-306, MTC-307, MDC-308, MDC-403, MDC-404, MDC-405, MDC-406, MDC-407과 MDC-408을 10개의 휴먼 종양세포주에 대해 체외실험 선별연구를 진행하였고, 동일하게 이러한 복합물이 유지되었고, 택솔 또는 도세탁솔은 마찬가지로 50% 농도가 억제되었다.(IC50) 실험결과참고: 도 13-16
체내 활동성 실험 부분
실시예 45: MTC -220의 인간 유선암 MDA - MB -231에 대한 누드마우스 이종 이식 암의 생장억제 작용
실험시약 및 피실험물
1 MTC-220 무색, 상청액, 각각 1.0mg/mL, 1.5mg/mL, 2.0mg/mL 농도 표시, 살균처리 개별 포장 후 직접 사용한다. 저장온도는 4℃이다. 투약량 그룹은 각각 다음과 같이 설정한다: 10mg/kg, 15mg/kg 및 20mk/kg, 방출용적은 0.2mL/20g이다.
2 택솔 주사액, 북경협화(시에허)제약회사 제품, 허가번호: 국약준자 H10980069, 제품 허가번호: 080704, 규격 5mL: 30m.
3 Taxol+ MDA [표시 P0.54mg/mL（0.001M）+ T 0.9mg/mL(0.001M)] 위탁업체 배합하며, 살균처리 분할 포장 후 직접 사용한다. 저장온도는 4℃이다. 실험은 각각 0.2mL/20kg에 따라 복용하는 것으로 설계한다.
4 MDA [표시 P 0.54mg/mL（0.001M）, 실시예 10] 무색, 상청액, 위탁업체 배합하며, 살균처리 분할 포장 후 직접 사용한다. 저장온도는 4℃이다.
종양세포: 인간 유선암 고전이주 MDA-MB-231 누드마우스 전이암, 담암체 쥐는 북경중미관(중메이관) 과학생물기술(베이징) 유한책임회사에서 공급받으며. 본 실험실이 계대 배양해서 보존한다.
동물: BALB/c nu 쥐, ♀, 4~5주령. 중국의학과학원 실험동물소 제공. 합격증 번호 SCXK(경)2005-0013
사육설비: 중국의학과학원 약물연구소 실험동물센터 SPF급 동물실험실.
합격증 번호 SCXK(경)2004-0001
실험방법:
종양 생장이 양호하고, 전신 상태가 비교적 양호한 담암(tumor-bearing) 동물을 선택하고, 경추 탈구로 희생시킨다. 무균 조건에서 종양 덩어리를 떼어내고, 수술칼을 이용하여 2~3mm의 종양 덩어리로 자르고, 투관침으로 누드 마우스 겨드랑이 뒤 피부에 접종한다. 종양의 자연성장. 11일 후 군을 나눠 투약하기 시작한다. 종양의 체적이 커진 누드 마우스를 몇 마리 가려낸 후, 슬라이드 캘리퍼스를 이용하여 종양의 길이 및 폭을 측정하고, 암 체적의 크기에 따라 군을 나눈다.
8개의 군으로 나누어 관찰하되, 각 군은 6~8마리로 한다. 음성 대조군 구성; 택솔 주사액 24mg/kg 간헐 투여군, MTC-220 10mg/kg, 15mg/kg, 20mg/kg 3가지 조제량군; MDA액 주사군과 Taxol+ MDA액 주사군. 이상 7개 군의 동물 종양체적은 기본적으로 같고, 평균치는 대략 140mm3정도 크기이다. 별도로 암 체적 크기가 큰 쥐는 MTC-220 30mg/kg 군으로 구성하고, 평균 암 체적은 340 mm3이다. 당일 시작하고, 각각 동물의 체중에 따라 매일 1회 복강으로 각 약물을 주사한다.
실험종료 시, 동물의 경추를 끊어 죽이고, 종양을 벗겨내고, 암의 무게를 달고, 약물 대 종양성장 억제율을 계산한다. t검정을 이용하여, 각 군 동물 종양의 중량, 종양의 체적, RTV 등이 나타내는 통계학적 의미를 비교한다.
계산 방법 및 공식 생략.
항 종양활성의 평가 기준은 상대 종양 증가율 T/C(%)이다.
치료 효과 평가 기준: T/C(%)＞40일 때, 효과 없음;
T/C(%)≤40 및 통계학 처리를 거쳐 P〈0.05인 경우, 유효.
실험 결과:
실험 관찰 과정 중, 음성 대조군 쥐의 체중은 점진적인 증가세를 보였는데, 군 분류 때와 비교하여 평균 체중은 3.5g 증가하였다. 택솔 대조군은 간헐적 투여 상황에서 체중이 기본적으로 유지되었고, 동물 독성반응(Toxic reaction)은 참을 수 있는 범위였다. MTC-220 30mg/kg 12회 투여군은 연속 12일간 복용하였고, 동물의 체중은 기본적으로 군 분류 때의 수준을 유지하였다. 그러나 약을 끊은 후 점차 증가하였고, 실험을 종료하고 시작할 때와 비교하였더니 평균 2.6g 증가하였다. 총 조제량이 동일한 MTC-220 15mg/kg 24회 투여군 체중 증가와 엇비슷하였다(후자 2.7g). MTC-220 20mg/kg을 연속 24일간 투여한 군의 동물 체중은 1.9g으로, 음성 대조군과 비교하여 체중 증가가 비교적 적었다. T(0.9mg/mL)+P(0.54mg/mL)군의 동물 체중은 연속 투약 초기에 택솔 투여군과 비슷하였다. 그러나 투약을 진행함에 따라 쥐 독성반응(Toxic reaction)은 점차 명확하게 나타났고, 복부팽창, 느린 움직임, 체중 하락 등이 나타났으며, 연속 20일 투여하자, 이 군의 2/3에 해당하는 쥐가 사망하였다.
동물 종양 성장곡선으로 볼 때, MDA액[P (0.54mg/mL)로 표시] 투여군의 쥐 종양 성장속도는 음성 대조군과 비교하여 어느 정도 느려졌으며, 종양 상대증가률(T/C)은 83.5/%였다. MTC-220 10mg/kg, 15mg/kg과 20mg/kg 복용은 동물 종양 증가속도에 있어 명확한 조제량 반응 관계를 보였다. 실험종료 때 3군 종양 억제율은 각각 37.3%，57.4%와 72.2%였고, 종양의 상대증가율은 각각 70.0%，39.5%과 29.4%였다. 그 중 15mg/kg군과 20mg/kg군의 평가는 유효하였다.
MTC-220 30mg/kg 연속 12회 투여, 총 조제량은 15mg/kg 연속 24회 투여와 동일하며, 실험시작 때 각 군 종양체적이 비교적 컸더라도, 이 군의 종양은 복용 기간 동안 점차 감소하는 추세를 나타냈고, 약물 정지 후에도 성장속도는 계속해서 천천히 감소하였다. 실험종료 때를 비교하면 MTC-220 30mg/kg군 종양 억제률(T/C값)은 명확한 증가를 보였으며(후자 57.4, 전자>87%), 종양의 상대 증가율(T/C값)은 명확하게 하락하였다(후자37.5%，전자6.16%). MTC-220 30mg/kg 연속 12회 투여군은 20mg/kg 연속 24회 투여군과 비교하여, 투약량이 약간 감소하였으나, 종양 억제율은 다소 증가하였고, 종양 상대증가율(T/C값) 역시 확실하게 하락하였고, 쥐 체질은 비교적 양호하였다. 조기에 담암(tumor-bearing) 쥐에게 적당 조제량의 약물을 투여하면, 종양의 생장을 비교적 잘 억제할 수 있을 뿐만 아니라, 투약량 단축, 치료 과정 단축, 독성반응 경감에 대해 모두 어느 정도 작용을 한다는 것을 알려준다.
실험결론: MTC-220 10mg/kg, 15mg/kg과20mg/kg을 연속 24회 인간 유선암 MDA-MB-231을 지닌 누드 마우스에게 복강 주사로 투여하면, MDA-MB-231 종양 성장에 있어 명확한 억제를 보였고, 암 억제 효과 및 투약량에 있어 명확한 상관관계를 보였다. 이번 실험 중 15mg/kg과20mg/kg조제량 투여 시 치료효과가 있다고 판단할 수 있다.
MTC-220 30mg/kg 연속 12회 투여는 MDA-MB-231 종양성장 억제작용에 있어 매우 명확한 효과를 나타냈고, 투약 중지 후 종양성장은 느려졌고, 동물 체질 회복도 비교적 양호하였다. 같은 총량을 복용한 15mg/kg군과 비교할 때 치료과정이 단축되었고, 암 억제 작용은 명확히 증가하였다. 실험결과는 도 17-22 및 표 1-2를 참고한다.
Figure pct00076
Figure pct00077
실시예 46: MTC -220의 인간 폐암 H460 에 대한 누드마우스 이종이식암 생장억제 작용
실험시약 및 피실험물
MTC-220: 위탁업체가 배합하며, 각각 0.5mg/Ml, 1.0mg/mL, 2.0mg/mL 농도로 명시하며, 무색, 상청액이다. 살균처리 분할 포장 후 직접 사용한다. 저장온도는 4℃이다.
택솔 주사액: 북경 협화(시에허) 제약회사 제품, 허가번호: 국약준 H10980069호, 제품 허가번호: 080704, 규격 5mL: 30mg. 용매(5% DMSO과 5% 폴리옥시에틸렌 피마자유(Cremphor EL)를 함유한 생리식염수 혼합액) 살균처리 분할 포장(Aseptic packaging) 후 직접 사용한다. 저장온도는 4℃이다.
종양세포: 인간 폐암 H460, 세포는 ATCC에서 공급받으며, 본 실험실이 계대배양하여 보존한다. 체외세포배양을 통해, 누드 마우스에 종양을 접종한 후 계대 배양하여 사용한다.
동 물: BALB/c nu 쥐, ♀, 4～5주령. 중국의학과학원 실험동물소 제공. 합격증 번호 SCXK(경)2005-0013
사육설비: 중국의학과학원 약물연구소 실험동물센터 SPF급 동물실험실. 합격증 번호 SCXK(경)2004-0001
실험방법: 종양생장이 양호하고, 전신 상태가 비교적 양호한 담암(tumor-bearing) 동물을 선택하고, 경추탈구로 희생시킨다. 무균 조건에서 종양 덩어리를 떼어내고, 수술칼을 이용하여 2~3mm의 종양 덩어리로 자르고, 투관침으로 누드 마우스 겨드랑이 뒤 피부에 접종한다. 종양이 자연 성장하여 8일이 되면 평균 체적은 130mm3가 된다. 슬라이드 캘리퍼스를 이용하여 종양의 길이, 폭을 측정하고, 암 체적의 크기에 따라 군을 나눈다.
5개의 군으로 나누어 관찰하되, 각 군은 8마리로 한다. 용매가 음성 대조군으로 두며; MTC-220 5mg/kg, 10mg/kg, 20mg/kg 3가지 조제량군으로, 당일 시작하고 동물의 체중에 따라 0.2ml/20g 체적으로 매일 1회 복강주사한다. 양성대조 택솔 주사액 군은 택솔 24mg/kg 조제량으로 3일마다 1회씩 투여하며, 각 조 역시 당일 투약하기 시작한다.
군을 나누어 투약하는 날을 D1로 하며, 택솔 대조군은 총 4회 간헐 투여한다. MTC-220 각 군은 연속 25회 투여한다. 마지막 투약 후 24시간 뒤에 실험을 종료한다.
실험과정 중 3일마다 동물 종양의 길이, 폭 및 체중을 1회씩 측정한다. 관련 문헌이 제공하는 방법을 참고하여 종양체적(TV) 및 상대 종양체적(RTV)을 계산하고, 종양체적성장 변화도를 그린다.
실험종료 시 동물의 경추를 끊어 죽이고, 종양을 벗겨내고, 암의 무게를 달고, 약물 대 종양성장 억제율을 계산한다. t검정을 이용하여, 각 군 동물 종양의 중량, 종양의 체적, RTV 등이 나타내는 통계학적 의미를 비교한다.
계산 방법 및 공식:
Figure pct00078
치료 효과 평가 기준: T/C(%)>40일 경우는 효과 없음;
T/C(%)≤40 및 통계학 처리를 거쳐 P<0.05인 경우는 유효.
시험 결과: 관찰내용: 실험관찰 25일 중 음성대조군 동물체중은 점차 증가하였고, 일반 상태는 분명한 변화를 보이지 않았다. H460 종양성장 속도는 비교적 빨랐고, 군 분류 시작 시의 암 체적과 비교할 때, 음성대조군 실험종료 시의 상대 종양 체적(RTV)의 평균값은 33.3로 되었다.
양성대조 택솔 주사액군은 24mg/kg 조제량으로 2회 투여하면 곧 H460 종양성장의 억제작용을 나타냈고, 투약 횟수가 많아짐에 따라, 암 억제률은 점차 증가하였다. 음성대조군과 비교할 때, 제4차 투약 후 종양 억제률은 65%에 도달하였다. 약물 정지 후 1주 정도 유지하였고, 치료효과는 점차 약해졌다. 실험을 종료하고 통계를 내보면, 암 무게 억제률은 61%, 종양 상대증가율(T/C)은 35.6% 였으며, 음성대조군과 통계학적으로 뚜렷한 차이를 보였으며, 치료효과도 명확하였다. 실험을 통해, 택솔 24mg/kg을 2회 간헐 투여한 후, 동물은 마르기 시작하였고, 체중은 점차 감소하였고, 군을 나누기 시작할 때보다 평균 2g 적은 상태를 유지하였고, 약물중지 1주일 후 체중이 다소 회복되었다는 것도 관찰되었다.
MTC-220 10mg/kg과 5mg/kg 투약 2군 쥐의 체중은 실험 전 20일에 음성대조군과 기본적으로 엇비슷하였고, 복용을 계속함에 따라, 이 2군의 체중은 음성대조군보다 약간 감소하였다. MTC-220 5mg/kg 조제량을 연속 25일 투약하였더니, 종양 체적 증가속도는 음성대조군과 뚜렷한 차이를 보이지 않았다. 10mg/kg 조제량 연속 투약 2주 후, H460 종양 체적 측정치는 음성대조군과 차이를 보이기 시작하였고, 실험 종료 시 10mg/kg 조제량 군의 암 체적 억제율은 18.8%였다. 암 중량 억제율은 17.3%였다.
MTC-220 20mg/kg 조제량 투약 10일에, 종양 체적 측량값은 음성대조와 차이를 보이기 시작하였고, 복용을 계속함에 따라 종양 증가속도는 감소하였고, 암 억제율은 점차 증가하였다. 실험 종료 시, 암 중량 억제율은 52.9%, 종양 상대증가율(T/C)은 50.1%였으며, 음성대조군과 통계학적으로 명확한 차이를 보였다. 실험결과는 도 23-26과 표 3-4 참고.
Figure pct00079
Figure pct00080
실험결론: MTC-220 5mg/kg, 10mg/kg, 20mg/kg 조제량으로 인간 폐암 H460 담암체 쥐에게 복강 주사를 통해 연속 25일 투약하였더니, H460 종양 성장에 대해 샘플은 어느 정도 억제 작용을 나타냈으며, 종양 억제 효과는 투약량과 관련이 있었다. 그 중 20mg/kg 조제량 군은 실험종료 시 암 무게 억제율이 52.9%였고, 상대 종양 증가율은 50.1%였고, 음성 대조군과 통계학에 있어 차이가 명확하였다.
실시예 47: 흰쥐 이종 이식 종양에 대한 MTC -220의 감수성주 선별 결과
실험 목적:인체 유선암, 폐암, 난소암 등 종양 세포주의 흰쥐 이종 이식 종양에 대한 MTC-200의 체내 작용을 이해하고, MTC-220가 양호한 치료 효과를 보일 수 있는 감수성주를 선별하여 약을 투여하는 과정 중 흰쥐에서 나타나는 반응을 관찰하였다
실험 동물:BALB/c 누드 쥐는 중국 의학과학원 실험 동물소 생육장에서 공급 받은 것이며, 합격증 번호는 이전과 동일하다.
세포주:실험에 사용되는 종양 세포주는 대부분이 실험실에서 제공한 것이며, 일부는 ATCC 등에서 제공받은 것을 사용하였다.
포함: 인체 유선암 MX-1과 MCF-7
인체 난소암 A2780과 인체 난소 투명 세포암 ES-2
인체 폐암 H1975과 A549 등
실험 방법:
1. 음성 대조군 및 MTC-220 투약 1군만을 설정하였다.
2. 이전의 방법은 실시예 52 및 실시예 53과 동일하므로, 하기 실험 결론에서는 구체적인 설명을 생략하였다.
3. 투약 량 및 치료 과정은 이전 실험을 통해 확인하였고, 치료 효과가 분명하게 나타났다는 것을 확인하였다. 최단 치료 과정의 투약 량은 30mg/kg/일이었으며, 매 실험 차수 별 투약은 최고 12일이었다.
실험 결과(1): MTC-220 투약 후, 동물의 MCF-7 종양의 축소가 진행되었다. 투약 10회 시 이미 아주 작아졌고, 점차 약을 끊으며 관찰하였다. 다시 1주일 후 해당 종양은 잇따라 사라졌다. 계속해서 3주 관찰 후, 더 이상 종양이 발견되지 않았다. 유선암 MCF-7 종양만 생장 속도가 느려, 접종 50여일 후 관찰되었다. 음성 대조군 종양 체적은 600mm3도 되지 않았다. 실험 결과가 명확하여 관찰을 종료하였다.
체중 변화는 첨부 도면을 참고할 수 있다. 투약이 동물 체중에 일정한 영향을 미쳤다. 투약 기간 동안 체중이 감소되었다. 투약 중단 후 동물 체중이 증가하였고, 음성 대조군의 변화와 기본적으로 평행을 이루었다. 실험 결과는 첨부된 도 27 내지 29와 첨부된 표 5 및 6을 참고할 수 있다.
Figure pct00081
Figure pct00082
실험 결과(2): MTC-220 투약 기간 동안, A549 종양이 차츰 작아졌지만 없어지지는 않았다. 투약 중단 1주일 후, 1마리의 쥐에서 종양이 사라졌다. 투약군 평균 종양 체적은 투약 중단 2주 동안 기본적으로 투약 중단 시의 크기를 유지하였으며 커지지 않았다.
체중 변화는 첨부 도면을 참고할 수 있다. 투약이 동물의 체중에 미치는 영향이 명확하였다. 투약 기간 동안 체중의 감소가 진행되었다. 투약 중단 수일 후 계속해서 체중이 감소하였으며, 투약 중단 1주일 후 1마리의 쥐가 사망했다. 나머지 동물의 체중은 차츰 회복되었다. 실험 결과는 첨부된 도 30 내지 33과 첨부된 표 7 및 8을 참고할 수 있다.
Figure pct00083
Figure pct00084
실험 결과(3): MTC-220 투여가 폐암 H1975 종양 생장에 확실한 억제 작용을 하였다. 투약 기간 동안 피실험군에서의 종양의 평균 체적이 점점 작아졌으며, 일부 쥐의 종양은 사라졌다. 실험 결과는 첨부된 도 34 내지 37과 첨부된 표 9 및 10을 참고할 수 있다.
Figure pct00085
Figure pct00086
MTC-220 항종양 스펙트럼 선별 결론:
MTC-220을 응용해 인체 유선암, 폐암, 난소암 등 다수의 실험용 쥐 이종 이식 종양에 대해 선별을 진행한 1차 실험 결과에서 알 수 있는 것과 같이, MTC-220을 30mg/kg 용량으로 연속해서 10~12회 복강 내에 주사하였고, 샘플은 선별한 실험용 종양 생장에 각기 다른 강도의 억제 작용을 하였다.
실험에서 알 수 있는 것과 같이, MTC-220의 유선암 MX-1에 대한 억제 작용은 미약하였으며, 난소암 A2780과 ES-2 종양에는 어느 정도 억제 작용을 하였다. 하지만 모두 유효 표준에는 미치지 못하였다. 유선암 MCF-7, 폐암 A549와 H1975 종양에 대해 MTC-220은 매우 분명한 치료 효과를 보였다. 관찰에서 알 수 있는 것과 같이, MTC-220의 감수성주에서 투약 과정 중 종양 이식 쥐의 종양 체적이 점차 작아졌고, 투약 중단 후에도 계속해서 작아졌으며, 일부 쥐의 종양은 사라졌다. 상기 중 폐암 A549와 H1975 모델 실험 종료 시 종양 억제율이 모두 80% 이상에 달했으며, 종양의 상대 증식률(T/C) 값은 30% 이하로 음성 대조군과 명확한 통계적 차이를 보였다.
MTC-220은 유선암 MCF-7 종양 생장에 매우 두드러지는 억제 작용을 나타냈으며, 연속 10회 투여 후, 피실험군의 종양이 완전히 감퇴하였다.
결론: MTC-220는 유선암 및 폐암에 대한 항종양 작용이 강하며, 특히, MDA-MB-231, MCF-7, H460, H1975, A549 등 종양주 이식 종양에 대해 가장 민감하였다.
실시예 48: MTC -220의 흰쥐 유선암 자연 전이 저항
흰쥐 유선암 세포주(4T1, ATCC CRL2539)는 양위 중과원 생물물리소 교수가 증여한 것이다. 세포는 우태아혈청(Hyclone Corp，USA) 10%, 글루타민 1%, 블루-스트렙토마이신 1%를 함유한 1640 배지(Gibco)에서 배양하였다.
생장기에 있는 4T1 세포를 수집하고, 세포 농도를 2×106/mL로 조절하였다. 자성 BALB/c 흰쥐를 취하고, 우측 복부 제4 유선 지방대 내에 4T1 세포를 접종하였다. 투여량은 2×105 /0.1mL이다. 접종 5일 후, 흰쥐를 무작위로 5군으로 나누었다. 각 군은 8마리이며, 각각 복강 내에 택솔(Taxol, 3mg/kg), MTC-220(2.5mg/kg, 5mg/kg 또는 10mg/kg) 또는 대조군 용매를 매일 1회 주사하였다. 접종 9일째부터 이틀에 한 번씩 버니어 캘리퍼스로 종양의 장 직경 및 단 직경을 측정하여, 공식 (1/2) ×장 직경 ×(단 직경) 2로 종양의 크기를 계산하였다. 접종 28일째에 투약을 완료하였다. 경추 탈구법으로 흰쥐를 죽게 한 후 체중을 잰다. 해부하여 종양, 비장, 폐를 꺼내 무게를 잰다. 폐를 부황(Bouin's) 고정액에 넣고 24 시간 고정시킨 다음 폐 표면의 전이 결절 수를 센다. 맨-휘트니(Mann-Whitney) U 검사로 폐 전이 결절 수에 대해 통계 검정을 실시하였다.
결과에서 알 수 있듯이, MTC-220은 4T1 흰쥐의 폐 전이 결절 수를 현저히 떨어뜨렸으며, 용매 대조군과 비교해 통계적 유의도((p<0.01)를 갖는다. 또한, 양에 의존적이었다. 택솔 군의 흰쥐의 폐 전이 결절 수에 대한 눈에 띄는 개선은 없었다. 용매 대조군과 비교해 MTC-220과 택솔은 모두 기존 발생 종양의 생장을 크게 억제하였다. 실험 과정에서 MTC-220의 독성 부작용은 보이지 않았다. 실험 결과는 첨부된 도 38 내지 40과 첨부된 표 11을 참고할 수 있다.
Figure pct00087
실시예 49: MTC -220의 흰쥐 폐암 자연 전이 저항
루이스(Lewis) 폐암을 가지고 있는 C57Bl/6 흰쥐를 경추 탈구법으로 죽게 한 후 해부하여 종양을 꺼낸다. 무균 상태에서 종양 세포 현탄액(5×106개/ mL)을 만들어 준비하였다. 별도로 24마리의 C57Bl/6 흰쥐를 취해 겨드랑이 피부에 종양액을 주사하였다. 투여량은 0.2mL/마리(1×106개 종양 세포)이다. 접종 3일째, 흰쥐를 무작위로 3군으로 나누었다. 각 군 당 8마리이며, 각각 복강에 택솔(6mg/kg), MTC-220 (10mg/kg ) 또는 대조군 용액을 매일 1회 주사하였다. 접종 후 7일째부터 이틀에 한 번씩 버니어 캘리퍼스로 종양의 장 직경과 단 직경을 재고, 공식 (1/2) ×장 직경 ×(단 직경)2으로 종양 크기를 계산하였다. 접종 19×일째에 투약을 완료하고, 경추 탈구법으로 흰쥐를 죽게 한 후 체중을 잰다. 해부하여 종양, 비장, 폐를 꺼낸 후 무게를 잰다. 폐를 부황 고정액에 넣고 24 시간 고정시킨 다음 폐 표면 전이 결절 수를 센다. 맨-휘트니 U 검사로 폐 전의 결절 수에 대해 통계 검정을 실시하였다.
결과에서 알 수 있듯이, MTC-220은 LLC 흰쥐의 폐 전이 결절 수를 크게 떨어뜨렸으며, 용매 대조군과 비교해 통계적 유의도(p<0.05)를 갖는다. 택솔군 흰쥐의 폐 전이 결절 수에 대한 눈에 띄는 개선은 없었다. 용매 대조군과 비교해 MTC-220과 택솔은 모두 기존 발생 종양의 생장을 크게 억제하였다. 실험 과정에서 MTC-220의 독성 부작용은 눈에 띄지 않았으며, 흰쥐의 체중은 증가 추세를 보였다. 실험 결과는 첨부된 도 41 내지 43과 첨부된 표12를 참고할 수 있다.
Figure pct00088
실시예50 : MTC -220의 흰쥐 루이스 폐암 인공 전이 저항
루이스 폐암을 갖고 있는 C57Bl/6 흰쥐를 경추 탈구법으로 죽게 한 후, 해부하여 종양을 꺼낸다. 무균 상태에서 종양 세포 현탄액(1.5×106개/ mL)을 만들어 준비하였다. 별도로 50마리의 C57Bl/6 흰쥐를 취해 꼬리 정맥에 해당 종양액을 주사하였다. 투여량은 0.2mL/마리(3×105개 종양 세포)이다. 접종 2일째, 흰쥐를 무작위로 5군으로 나누었다. 각 군 당 10마리이며, 각각 복강 내에 택솔(3mg/kg), MTC-220 (2.5mg/kg, 5mg/kg 또는 10mg/kg ) 또는 대조군 용액을 주사하였다. 28일 연속 투약 후, 투약을 중단하였다. 경추 탈구법으로 흰쥐를 죽게 한 후, 체중을 잰다. 해부하여 비장, 폐를 꺼낸 후 무게를 잰다. 폐를 부황 고정액에 넣어 24h 고정시킨 후 폐 표면의 전이 결절 수를 센다. 맨-휘트니 U 검사로 폐 전이 결절 수에 대해 통계 검정을 실시하였다.
결과에서 알 수 있듯이, MTC-220은 LLC 흰쥐의 폐 전이 결절 수를 크게 떨어뜨렸으며, 용매 대조군과 비교해 통계적 유의도를 갖는다. 또한, 양에 의존적이었. 택솔군 흰쥐의 폐 전이 결절 수에 대한 눈에 띄는 개선은 보이지 않았다. 실험 결과는 첨부된 도 44와 첨부된 표13을 참고할 수 있다.
Figure pct00089
실시예51 : MTC -220 1회 투약에 대한 독성 실험
실험 방법:
국가 식품약품감독관리국이 반포한 <세포독류 항종양 약물 비임상 연구기술 지도원칙>, <화학약물 급성독성 연구기술 지도원칙>을 참고하여 최대 투약량법으로 ICR 흰쥐 정맥에 MTC-220을 주사해 일회 투약 독성 실험을 진행하였다.
실험 결과:
112.5mg·kg-1의 투여량으로 동물 정맥에 MTC-220을 주사한 후, 투약군의 일부 동물은 자주적 활동이 감소하였고, 개별 동물에는 점핑 증상이 나타났다. 약 10분 경과 후 회복되었다. 용매군[에폭시 피마자유(Epoxy castor oil): DMSO: 생리식염수=5:5:90, 체적비] 및 대조군은 이상 현상이 보이지 않았다. 14일 연속 관찰 결과, 각 군 동물의 행위, 자주 활동, 병증이 모두 정상이었으며, 한 마리도 죽지 않았다.
투약군, 용매군 동물의 체중은 대조군과 별 차이를 보이지 않았다. 해부학 검사: 각 군 동물의 심장, 간장, 비장, 폐, 신장, 위장 등 장기에 이상 변화가 보이지 않았다.
실험 결론:
112.5mg·kg- 1으로 ICR 흰쥐 꼬리 정맥에 MTC-220을 일회 주사 후, 동물에서 눈에 띄는 독성 증상 및 사망 상황이 발생하지 않았다. 따라서 ICR 흰쥐에 정맥 주사한 샘플의 MTD값은 그 최대 투약량(112.5mg·kg-1)보다 크다는 것을 알 수 있다.
이상 약리학 실험 결과 및 일회량 독성 실험 결과에서 알 수 있듯이, 탁산(Taxane)류 항종양 시약과 MDP 단수화 물질의 설계 방식은 정확하였으며, 안전한 신규의 화합물로서 신형 항종양 및 항종양 전이의 2중 기능을 가진 신약으로서 개발될 수 있다.

Claims (35)

  1. 아래 Ⅰ화학식의 화합물이며;
    Figure pct00090

    A가 페닐기일 때, B는 아세톡시기이며, A가 t-뷰톡시기일 때, B 는 수산기이고;
    n 은 2 내지 12 중의 자연수이며;
    X 는 C1-6 알킬기, C1-6 알켈렌, 헤테로원자를 가진 C1-6 알킬기 또는 X는 단일 결합이며, 즉 M과 아실기가 직접 연결되며, 상기 헤테로원자는 산소원자, 황원자, 질소원자 중에서 선택되되;
    M고리는 아릴기, 헤테로아릴기 중에서 선택되며;
    R은 수소, 치환 또는 미치환의 C1-6 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬기, 수산기, 치환 또는 미치환의 C1-6 곧은 사슬 또는 가지사슬 알콕시기, 메르캅토기, 치환 또는 미치환의 C1-6 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬황기, C1-6 알콕시 C1-6 알킬기, 아미노기, 치환 또는 미치환의 C1-6 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬아미노기(그 중에서 모노알킬아미노기와 디알킬아미노기를 포함함), 알데히드기, 치환 또는 미치환의 C1-6 곧은 사슬 또는 가지사슬 알카노일기, 카복시기, 치환 또는 미치환의 C1-6 곧은 사슬 또는 가지사슬 아실옥시알킬기, 카르바밀기, 치환 또는 미치환의 C1-6 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬아마이드기, C2-6의 알칸, 할로칸, 니트록시기, 시안기 중에서 선택되고;
    C1-6 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬기의 치환기는 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 알데히드기, 카복시기, 카르바밀기, 할로칸, 니트록시기, 시안기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 n 은 2 내지 12 중의 자연수인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 2항에 있어서,
    상기 n 은 2 내지 8 중의 자연수인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 n 은 2 내지 5 중의 자연수인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1항에 있어서,
    상기 X 는 C1-4 알킬기, C1-4 알켈렌, 헤테로원자를 가진 C1-4 알켈렌 또는 X는 단일 결합이며, 즉 M과 아실기가 직접 연결되며, 상기 헤테로원자는 산소원자 또는 황원자 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 X 는 C1-3 알킬기, C1-3 알켈렌, 헤테로원자를 가진 C1-3 알켈렌 또는 X는 단일 결합이며, 즉 M과 아실기가 직접 연결되며, 상기 헤테로원자는 산소원자인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 X 는 -C=C-, -CH2-CH2-, -O-CH2-, 단일결합 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 1항에 있어서,
    상기 아릴기는 5 내지 14원 아릴기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제 8항에 있어서,
    상기 아릴기는 5원 아릴기, 6원 아릴기, 9원 접합고리 아릴기 , 10원 접합고리아릴기, 13원 접합고리아릴기, 14원 접합고리아릴기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 5원 아릴기는
    Figure pct00091
    이며;
    상기 6원 아릴기는
    Figure pct00092
    이고;
    상기 9원 접합고리아릴기는
    Figure pct00093
    ,
    Figure pct00094
    중에서 선택된다.
    상기 10원 접합고리아릴기는
    Figure pct00095
    인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제 1항에 있어서,
    상기 헤테로아릴기는 N, O 또는 S 중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한 헤테로아릴기인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제 11항에 있어서,
    상기 헤테로아릴기는 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한 5 내지 14원 헤테로아릴기인 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제 12항에 있어서,
    상기 헤테로아릴기는 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한 5원 헤테로사이클릭기, N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한 6원 헤테로사이클릭기, N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한 8원 접합고리 아릴기, N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한 9원 헤테로사이클릭기, N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한 10원 헤테로사이클릭기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제 13항에 있어서,
    상기 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한 5원 헤테로사이클릭기는 아래 중에서 선택되고;
    Figure pct00096

    상기 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한 6원 헤테로사이클릭기는 아래 중에서 선택되며;
    Figure pct00097

    상기 N, O 또는 S에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한 8원 헤테로사이클릭기는 아래 중에서 선택되며;
    Figure pct00098

    상기 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한 9원 헤테로사이클릭기는 아래 중에서 선택된다.

    상기 N, O 또는 S중에서 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함한 10원 헤테로사이클릭기는 아래 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pct00100
  15. 제 1항에 있어서,
    상기 R은 수소, 치환 또는 미치환의 C1-4 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬기, 수산기, 치환 또는 미치환의 C1-4 곧은 사슬 또는 가지사슬 알콕시기, C1-4 알콕시 C1-4 알킬기, 메르캅토기, 치환 또는 미치환의 C1-4 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬황기, 아미노기, 모노알킬아미노기와 디알킬아미노기를 포함하는 치환 또는 미치환의 C1-4 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬아미노기, 알데히드기, 치환 또는 미치환의 C1-4 곧은 사슬 또는 가지사슬 알카노일기, 카복시기, 치환 또는 미치환의 C1-4 곧은 사슬 또는 가지사슬 아실옥시알킬기, 카르바밀기, 치환 또는 미치환의 C1-4 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬아마이드기, C2-4의 알칸, 할로칸, 니트록시기, 시안기 중에서 선택되되;
    C1-4 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬기의 치환기는 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 알데히드기, 카복시기, 카르바밀기, 불소, 염소, 브롬, 니트록시기, 시안기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제 15항에 있어서,
    상기 R은 수소, C1-4 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬기, 수산기, C1-4 곧은 사슬또는 가지사슬 알콕시기, 메르캅토기, C1-4 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬황기, 아미노기, C1-4 곧은 사슬 또는 가지사슬 알킬아미노기, 할로칸, 니트록시기, 시안기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제 16항에 있어서,
    상기 R은 수소, 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 불소, 염소, 브롬, 니트록시기, 시안이기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 메톡시기, 옥시에틸기, 옥시프로필기, 이소프로폭시기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 ⅠA식과 같으며;
    Figure pct00101

    R11 은 한 개 또는 여러 개의 치환기를 의미하며, 페닐기와 임의대로 이어진 위치에서 연결될 수 있고, H, 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 알데히드기, 카복시기, 카르바밀기, 할로칸, 니트록시기, 시안이기, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 알킬아미노기, C1-4 알콕시 C1-4 알킬기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 ⅠB식과 같으며;
    Figure pct00102

    R12 는 한 개 또는 여러 개의 치환기를 의미하며, 티오펜기와 임의대로 이어진 위치에서 연결될 수 있고, H, 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 알데히드기, 카복시기, 카르바밀기, 할로칸, 니트록시기, 시안이기, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 알킬아미노기, C1-4 알콕시 C1-4 알킬기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 ⅠC식과 같으며;
    Figure pct00103

    R15 은 한 개 또는 여러 개의 치환기를 의미하며, 나프틸기와 임의대로 이어진 위치에서 연결될 수 있고, H, 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 알데히드기, 카복시기, 카르바밀기, 할로칸, 니트록시기, 시안이기, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 알킬아미노기, C1-4 알콕시 C1-4 알킬기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 ⅠD식과 같으며;
    Figure pct00104

    R14은 한 개 또는 여러 개의 치환기를 의미하며, 티오펜기와 임의대로 이어진 위치에서 연결될 수 있고, H, 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 알데히드기, 카복시기, 카르바밀기, 할로칸, 니트록시기, 시안이기, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 알킬아미노기, C1-4 알콕시 C1-4 알킬기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 ⅠE식과 같으며;
    Figure pct00105

    R15 은 한 개 또는 여러 개의 치환기를 의미하며, 나프틸기와 임의대로 이어진 위치에서 연결될 수 있고, H, 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 알데히드기, 카복시기, 카르바밀기, 할로칸, 니트록시기, 시안이기, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 알킬아미노기, C1-4 알콕시 C1-4 알킬기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 ⅠF식과 같으며;
    Figure pct00106

    R21 은 한 개 또는 여러 개의 치환기를 의미하며, 페닐기와 임의대로 이어진 위치에서 연결될 수 있고, H, 수산기, 메르캅토기, 아미노기, 알데히드기, 카복시기, 카르바밀기, 할로칸, 니트록시기, 시안이기, C1-4 알킬기, C1-4 알콕시기, C1-4 알킬아미노기, C1-4 알콕시 C1-4 알킬기 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제 1항에 있어서,
    상기 화합물은 아래와 같은 그룹에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
    Figure pct00107

    Figure pct00108

    Figure pct00109
  25. 제 1항 내지 제 24항 중의 어느 한 항에 있어서,
    상기 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염, 질산염, 초산염, 푸마르산염, 말레산염, 호박산염, 구연산염, 타르타르산염, Methanesulfonic acid(MSA)염, p-톨루엔설폰산염 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  26. 유효 조제량의 제 1항 내지 제 25항 중의 어느 한 항의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약물 조합물.
  27. 제 1항 내지 제 25항 중의 어느 한 항의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 면역조절 약물 제조 중의 응용.
  28. 제 1항 내지 제 25항 중의 어느 한 항의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 각종 종양의 예방 및/또 치료 중의 응용.
  29. 제 28항에 있어서,
    상기 종양은 악성 흑색종, 위암, 폐암, 유선암, 신장암, 간암, 구강상피세포암, 자궁경부암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 결장암 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 응용.
  30. 1. 택솔 또는 도세탁솔 2'-O-알칸이산모노에스터를 액상 합성하며;
    2. 무라밀디펩티드(MDP) 단순화물질을 고체상 또는 액상 합성하고;
    3. 택솔 또는 도세탁솔과 무라밀디펩티드(MDP) 단순화물질의 복합물을 액상 합성하는 절차를 포함하는 것을 특징으로 하는 제 1항 내지 제 25항 중의 어느 한 항의 화합물의 제조방법.
  31. 제 30항에 있어서,
    절차 1) 택솔 2'-O-알칸이산모노에스터의 액상합성방법은:
    (1) 먼저 택솔, 알칸이산앤하이드라이드, 4-N, N-2-피콜린을 피리딘에 녹이고, 실온에서 4시간 동안 저어주고, 반응이 끝나며;
    (2) 그리고 차례로 초산에틸로 피리딘용액을 희석시키고, 포화 황산동용액으로 초산에틸을 세정하며, 물로 초산에틸을 세정하고;
    (3) 마지막으로 초산에틸을 분리하고 용제를 감압농축하고, 소량의 잔여액에 다량의 물을 부으면, 시스템 내에서 백색 고체를 추출하고, 여과, 냉동건조 후 목표 산물을 얻는 절차를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  32. 제 30항에 있어서,
    절차 1) 도세탁솔 2'-O-알칸이산모노에스터의 액상합성방법은:
    (1) 먼저 도세탁솔, 알칸이산앤하이드라이드와 4-N, N-2-피콜린을 N,N- 다이메틸메탄아마이드에 녹이고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응이 끝나고;
    (2) 그리고 차례로 디클로로메탄으로 N,N- 다이메틸메탄아마이드 용액을 희석시키고, 2N 염산수 용액으로 디클로로메탄을 세정하고, 물로 디클로로메탄을 세정하며;
    (3) 마지막으로 디클로로메탄을 분리하고, 용제를 감압농축하고, 소량의 메틸알코올로 잔여물을 용해시킨 뒤, 다시 다량의 물을 넣으면, 시스템 내에서 백색 고체를 추출하고, 여과 및 냉동건조 후 목표 산물을 얻는 절차를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  33. 제 30항에 있어서,
    절차 2) 무라밀디펩티드(MDP) 단순화물질의 고체상과 액체상 합성방법은:
    1) 고체상 합성:
    (1) 우선, 중간체 Fmoc-D-iso-Gln-OH을 액상 합성하며;
    (2) 다음, Rink-Amide AM 수지를 저장체로 하고, 폴리펩티드 고체상 합성 전략을 통해 수지쪽으로 Fmoc-L-Lys(Boc)-COOH, Fmoc-D-iso-Gln-COOH, Fmoc-L-Ala-COOH, 유기 카복실산을 차례로 인입하며, 응축반응은 통상적인 아미드응축반응이며; 과량의 상기 3종의 아미노산 또는 유기 카복실산 중의 하나와 응축제인 HATU 또는 HBTU 또는 BOP 또는 PyBOP 중의 어느 하나를 투입하여 완전한 응축 반응을 일으킬 수 있으며, 응축반응이 끝난 뒤, 수지 세정, 수지 열분해, 결과물 순화 등의 단계를 거쳐, 무라밀디펩티드(MDP) 단순화물질을 얻는 절차;
    2) 액상 합성:
    (1) 우선, 중간체 Boc-D-Glu(Obzl)-NH2 및 Boc-Lys(Z)-NH2를 합성하며;
    (2) 다음, Active ester method을 사용하여 차례로 디펩티드부분 Boc-Ala-D-Glu(OBzl)-NH2와 트리펩티드부분 R-Ala-D-Glu(OBzl)-NH2을 합성하고, 브롬화수소산의 아세트산 용액 또는 기타 산성이나 염기성 조건을 이용하여 트리펩티드부분의 Bzl보호기를 탈착하고, 계속 Active ester method을 사용하여 테트라펩타이드 R-Ala-D-iso-Gln-Lys(Z)-NH2을 합성하고;
    (3) 마지막으로 Boron trifluoride diethyl etherate(BFEE), FTA, 에틸 메르캅탄의 혼합용액(체적비는 9:9:2)을 사용하여 Z보호기를 탈착하고, 결과물을 얻으며, 순화시킨 뒤, 무라밀디펩티드(MDP) 단순화물질을 얻는 절차;를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  34. 제 33항에 있어서,
    상기 고체상 합성 중의 아미노산 Fmoc-D-Lys(Boc)-COOH, Fmoc-L-iso-Gln-COOH, Fmoc-L-Gln-COOH, Fmoc-D-Gln-COOH, Fmoc-D-Ala-COOH는 다른 임의의 천연 및 비천연 아미노산으로 대체할 수 있는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  35. 제 30항에 있어서,
    절차 3 중의 무라밀디펩티드(MDP) 단순화물질과 택솔 또는 도세탁솔의 복합물의 액상합성방법은:
    1) 택솔 또는 도세탁솔 2'-O-알칸이산모노에스터, 특정 몰비율(2:1-1:2)의 HOSu와 DIC를 디메틸술폭시드 또는 N,N-다이메틸메탄아마이드, 또는 N-메틸 피로리돈 등의 용액에 녹이고, -20℃ 내지 +50℃ 온도 범위 내에서 1-10시간 동안 반응하며;
    2) 동등 몰 비율의 무라밀디펩티드(MDP) 단순화물질을 상기 디메틸술폭시드 또는 DMF 또는 NMF 등의 용액에 넣고, N-메틸몰포린등의 약염기성 시약을 사용하여 반응 시스템의 pH값을 6~8로 조절하고, 1-10시간 동안 반응하고, 반응 완료 후 복합물이 형성되며;
    3) 마지막으로 반응액에 물, 메틸알코올, 에틸알코올, 에틸에테르, 석유에테르, 1-에톡시부단 중의 어느 하나를 투입하고, 고체를 추출하고, 여과시키고, HPLC제조법 또는 재결정방법으로 순화를 거쳐 목표 산물을 얻는 절차;를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
KR1020127034117A 2010-05-27 2011-05-27 이중기능 복합체의 화학합성 및 항 종양과 항 종양 전이 작용 KR101477194B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201010184541 2010-05-27
CN201010184541.6 2010-05-27
PCT/CN2011/074817 WO2011147330A1 (zh) 2010-05-27 2011-05-27 双功能共缀物的化学合成及抗肿瘤与抗肿瘤转移作用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130042501A true KR20130042501A (ko) 2013-04-26
KR101477194B1 KR101477194B1 (ko) 2014-12-29

Family

ID=45003329

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127034117A KR101477194B1 (ko) 2010-05-27 2011-05-27 이중기능 복합체의 화학합성 및 항 종양과 항 종양 전이 작용

Country Status (7)

Country Link
US (1) US9085605B2 (ko)
EP (2) EP2612857B1 (ko)
JP (1) JP5922104B2 (ko)
KR (1) KR101477194B1 (ko)
CN (4) CN102725278B (ko)
RU (2) RU2729419C2 (ko)
WO (1) WO2011147330A1 (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104177474B (zh) * 2014-08-22 2017-09-15 亚飞（上海）生物医药科技有限公司 一种肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物及其用途
CN106715457B (zh) 2014-08-22 2021-09-28 亚飞（上海）生物医药科技有限公司 一种肿瘤微环境特异激活的小分子靶向偶联体及其用途
CN105732592A (zh) * 2014-12-06 2016-07-06 北京瑞都医药科技有限公司 一种大环多胺药物及其制备方法
CN105418732A (zh) * 2015-12-02 2016-03-23 烟台海安药物研发有限公司 多西紫杉醇维瑞肽偶合物及其制备方法
TW201733993A (zh) * 2016-03-16 2017-10-01 Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co Ltd 多西紫杉醇與胞壁醯二肽簡化物的共綴物的製備及抗腫瘤作用
CN106188273A (zh) * 2016-07-13 2016-12-07 烟台海安药物研发有限公司 紫杉醇伐普肽偶合物及其制备方法
CN106589055B (zh) * 2016-11-03 2020-07-28 清华大学 取代的细胞酰二肽类化合物及其制备方法和用途
AU2018328532A1 (en) 2017-09-07 2020-04-23 Ningbo Combireg Pharmaceutical Technology Co., Ltd Pharmaceutical composition of docetaxel conjugate and preparation method
WO2019047811A1 (zh) * 2017-09-07 2019-03-14 深圳信立泰药业股份有限公司 多西紫杉醇共缀物在制备预防或治疗各种免疫疾病的药物中的应用
TWI634902B (zh) * 2017-10-28 2018-09-11 醫療財團法人徐元智先生醫藥基金會亞東紀念醫院 Use of glucosamine peptide compounds for the treatment of abnormal liver metabolism
CN112321684B (zh) * 2020-11-03 2022-09-20 红河学院 紫杉醇-抗菌肽偶合物、合成方法、抑制癌症活性的应用

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5618996A (en) 1979-06-21 1981-02-23 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Muramyldipeptide derivative
JPS5920297A (ja) 1982-07-27 1984-02-01 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd ムラミルジペプチド誘導体
FR2546756B1 (fr) 1983-06-03 1985-11-29 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives immunostimulants, leur preparation et leur application comme medicament
GB9213077D0 (en) 1992-06-19 1992-08-05 Erba Carlo Spa Polymerbound taxol derivatives
RU2083588C1 (ru) 1995-09-11 1997-07-10 Безруков Михаил Васильевич Способ получения мурамилпептидов
WO2000050059A1 (en) 1999-02-24 2000-08-31 The Uab Research Foundation Taxane derivatives for targeted therapy of cancer
KR20020002488A (ko) 2000-02-02 2002-01-09 플로리다 스테이트 유니버시티 리서치 파운데이션, 인크 항종양제로서 ｃ10 헤테로치환된 아세테이트 탁산
BR0104353A (pt) 2000-02-02 2002-04-16 Univ Florida State Res Found Taxanos heterosubstituìdos com acetato c7 como agentes antitumor
DE60134814D1 (de) 2000-02-02 2008-08-28 Univ Florida State Res Found C10-carbamoyloxysubstituierte taxane als antitumormittel
AU2002234165A1 (en) * 2000-11-03 2002-05-27 Tularik, Inc. Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents
EP1475105A1 (en) * 2003-05-09 2004-11-10 Schering AG Bone localising radiopharmaceutical and tubulin-interacting compound combinatorial radiotherapy
CN100522995C (zh) 2003-10-22 2009-08-05 中国医学科学院药物研究所 胞壁酰-丙氨酰-d-异谷氨酰胺衍生物、制法和其药物组合物与用途
DE102004027169B4 (de) 2004-06-03 2008-10-02 Daimler Ag Kraftfahrzeugfront mit Mitten-Abdeckung im Spoilerbereich zum verbesserten Kollisionsschutz von Fußgängern
CN1712399B (zh) * 2004-06-24 2010-08-11 中国医学科学院药物研究所 紫杉醇和免疫增强剂胞壁酰二肽共轭物的制备及用途
US20060216767A1 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Saladax Biomedical Inc. Docetaxel immunoassay
CN1687043A (zh) * 2005-04-04 2005-10-26 上海三维制药有限公司 一种紫杉醇及其类似物的制备方法
JP4779423B2 (ja) 2005-04-26 2011-09-28 パナソニック株式会社 振動型圧電加速度センサ素子とこれを用いた振動型圧電加速度センサ
US7976852B2 (en) * 2005-04-26 2011-07-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Compositions and methods for cancer immunotherapy
US7517485B2 (en) 2005-06-03 2009-04-14 Protective Industries, Inc. Liquid vinyl injection molding method and apparatus
TW200744603A (en) * 2005-08-22 2007-12-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel anticancer concomitant drug
EP2206736B1 (en) * 2005-12-05 2012-02-08 Nitto Denko Corporation Polyglutamate-amino acid conjugates and methods
CN100593024C (zh) * 2006-06-12 2010-03-03 上海龙翔生物医药开发有限公司 一种紫杉醇和多西紫杉醇的合成方法
US7888375B2 (en) * 2006-07-19 2011-02-15 The University Of Georgia Research Foundation, Inc Pyridinone diketo acids: inhibitors of HIV replication
CN101209350B (zh) 2006-12-30 2011-09-07 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 以氨基酸为连接子的多聚谷氨酸-药物偶合物
JP2010515708A (ja) * 2007-01-12 2010-05-13 アブ サイエンス 代謝拮抗薬およびチロシンキナーゼ阻害剤を用いた固形癌の併用治療
DE602007010232D1 (de) 2007-03-06 2010-12-16 Cell Therapeutics Europe Srl Verfahren zur Bestimmung der Menge konjugierten Taxans in Polyglutaminsäure-Taxan-Konjugaten
CA2716662A1 (en) 2008-03-06 2009-03-11 Nitto Denko Corporation Polymer paclitaxel conjugates and methods for treating cancer
US9415061B2 (en) * 2008-04-01 2016-08-16 Innate Immunotherapeutics Limited Compositions and methods for treatment of neoplastic disease
AU2009302387B2 (en) 2008-10-07 2014-12-04 Rexahn Pharmaceuticals, Inc HPMA - docetaxel or gemcitabine conjugates and uses therefore
CZ303072B6 (cs) 2009-02-13 2012-03-21 Zentiva, K.S. Polymerní konjugáty paclitaxelu a docetaxelu s pH rízeným uvolnováním kancerostatika

Also Published As

Publication number Publication date
JP2013529218A (ja) 2013-07-18
RU2016143162A (ru) 2018-12-18
RU2729419C2 (ru) 2020-08-06
CN103183724B (zh) 2015-01-14
US20130143826A1 (en) 2013-06-06
CN103204901B (zh) 2016-03-09
EP2612857B1 (en) 2017-07-26
CN102725278B (zh) 2015-06-24
RU2604718C2 (ru) 2016-12-10
RU2012157041A (ru) 2014-07-10
WO2011147330A1 (zh) 2011-12-01
CN103204901A (zh) 2013-07-17
EP2612857A4 (en) 2014-07-23
CN102964425B (zh) 2016-02-24
EP3239139B1 (en) 2020-10-28
CN102725278A (zh) 2012-10-10
KR101477194B1 (ko) 2014-12-29
EP3239139A1 (en) 2017-11-01
US9085605B2 (en) 2015-07-21
RU2016143162A3 (ko) 2020-01-23
JP5922104B2 (ja) 2016-05-24
CN103183724A (zh) 2013-07-03
CN102964425A (zh) 2013-03-13
EP2612857A1 (en) 2013-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101477194B1 (ko) 이중기능 복합체의 화학합성 및 항 종양과 항 종양 전이 작용
TWI440641B (zh) 蛋白酶體抑制劑
CN101812059B (zh) 一氧化氮供体型法尼基硫代水杨酸衍生物、其制备方法及其医药用途
CN105188373A (zh) 抑制“干扰素基因刺激蛋白”依赖性信号传导的组合物和方法
JP7071570B2 (ja) Ｍｈｃ－ｉの発現を増加させるためのクルクフェノール化合物
CN105451743A (zh) 用于在活体中递送RNAi触发子至肿瘤细胞的聚偶联物
JP2004529116A (ja) タキサンプロドラッグ
CN102295618B (zh) 一氧化氮供体型他米巴罗汀衍生物、其制备方法和用途
JPH07505371A (ja) 免疫調節活性を有する新規親油性オリゴペプチド
JP2006520741A (ja) 生物医学的及び医学的使用のための新規な両親媒性（ａｍｐｉｐｈｉｌｉｃ）フッ素化炭化水素分子ベクター
WO2020057632A1 (zh) 硒氰化合物及其用途
CN110522923A (zh) 果糖和rgd肽共修饰的双重靶向三阴性乳腺癌的脂质材料
TWI621446B (zh) 聚合物複合體、藥物組合物及其用途
JP6262209B2 (ja) リンカーを有するポリマー結合体
CN100522995C (zh) 胞壁酰-丙氨酰-d-异谷氨酰胺衍生物、制法和其药物组合物与用途
JP3816522B2 (ja) 造血機能に関して刺激活性を示すｍｄｐ誘導体および複合体ならびにそれらを含む組成物
CN108014325B (zh) 多肽在治疗癌症中的应用
KR20170106478A (ko) 수니티닙 프로드러그 및 약학 조성물
CN112294972A (zh) Psma激活式抗肿瘤前药cpt-y及其制备方法和应用
JP2022117995A (ja) プロテアソーム阻害剤
JP2002322182A (ja) 血管新生阻害作用を有するｒｋｂ−３５６４物質
CN117700419A (zh) 一氧化氮供体型咔唑衍生物及其在治疗肿瘤疾病中的用途
CN117126072A (zh) 一种含酯链pd-1/pd-l1小分子抑制剂及其制备方法和应用
JP2004533426A (ja) Ｊ３００冬虫夏草から抽出したｈｉｖ活性抑制剤組成物
WO2000004042A1 (fr) Composes peptidiques

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
N231 Notification of change of applicant
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee