CN102725278B - 紫杉醇与胞壁酰二肽简化物的共缀物及抗肿瘤与抗肿瘤转移作用 - Google Patents

紫杉醇与胞壁酰二肽简化物的共缀物及抗肿瘤与抗肿瘤转移作用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类式（I）所示的双功能共缀物的化学合成及抗肿瘤与抗肿瘤转移作用，具体为紫杉醇（Taxol）与胞壁酰二肽（MDP）衍生物形成的共缀物，将紫杉醇与强效免疫增强剂胞壁酰二肽简化物进行相连，实现了化学治疗与免疫治疗相结合的抗肿瘤与抗肿瘤转移的双重功效。本发明结合固相合成和液相合成的方法合成了多个紫杉醇和胞壁酰二肽简化物的共缀物，并通过可靠的生物学实验方法及数据证明该类共缀物能用于制备抗肿瘤。

Description

紫杉醇与胞壁酰二肽简化物的共缀物及抗肿瘤与抗肿瘤转移作用
技术领域
本发明涉及紫杉醇（Taxol）与胞壁酰二肽（MDP）衍生物形成的共缀物及其合成方法和在治疗癌症方面的应用，属于医药技术领域。
背景技术
紫杉醇（Taxol，Figure 1）是从红豆杉属(Taxus brevifolia)植物中分得的紫杉烷类化合物之一[1]，经美国国立癌症研究院(NCI)筛选，确定为抗肿瘤活性成分。起初的机理研究表明，紫杉醇属于有丝分裂抑制剂，即促进癌细胞微管蛋白聚合同时抑制其解聚，从而抑制癌细胞纺锤体的形成，使其生长过程停止于G2期和M期，达到抗癌的目的[2]。随后的机理研究表明，紫杉醇也可以作为细菌脂多糖（LPS）的模拟物，通过影响和改变免疫系统内巨噬细胞的功能来达到抗肿瘤的功效，如诱导巨噬细胞中的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-1（IL-1）的表达[3,4]。此外，其还可以通过激活MAP-2激酶，促进酪胺酸磷酸化[5,6]等途径实现抗肿瘤的功效。
胞壁酰二肽(N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamine，MDP)是分支杆菌细胞壁肽聚糖中具有免疫佐剂活性的最小有效结构单位[7,8]，其预先或同时与抗原注入体内，可增强机体对该抗原的免疫应答或改变免疫应答类型。另外，胞壁酰二肽还具有其它的生物活性，如非特异性抗感染(肺炎杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、白色念球菌等)、非特异性抗肿瘤(纤维肉瘤、肝细胞瘤等)和免疫调节[9-13]等。研究表明，非特异性的免疫增强剂胞壁酰二肽可以协同细菌脂多糖（LPS）大大提高激活巨噬细胞表达细胞因子的能力[14-16]。
因此本课题组推测，紫杉醇与胞壁酰二肽共同作用也会产生类似的协同机制，并首次提出将化疗药物紫杉醇与免疫增强剂胞壁酰二肽进行化学连接，合成一系列共缀物，并以生物学实验辅助验证其功效，实现化学治疗与免疫治疗相结合抗肿瘤并抗肿瘤转移的新思路[17]。
本课题组已申请的早期专利[18]保护了两类共缀物，它们是通过将胞壁酰二肽分别连于紫杉醇的2′-位羟基（2'-O-MTC，Figure 1）或去3′-N位苯甲酰基紫杉醇的3′-位氨基（3'-N-MTC，Figure 2）形成的。研究发现，其中2'-O-MTC共缀物在体外既保留了紫杉醇的抗癌活性，又可以显著协同小鼠巨噬细胞产生TNF-α和Il-1，说明其可以潜在地抑制肿瘤的转移；而3'-N-MTC共缀物的各项活性测试结果则表现不明显。由此可以确定，该类共缀物的最佳连接位点是2′-位羟基。遗憾的是，2'-O-MTC共缀物未能够在实验小鼠体内展示抗肿瘤转移的实验结果，可能与分子的理化性质或者药学性质有关。为延续该新药设计理念，本课题组对2'-O-MTC类化合物进行了系列优化，简化了胞壁酰二肽类分子，并使其在实验小鼠体内表现出显著的抗肿瘤以及抗肿瘤转移的功效，大大地提高了该类分子成为药物的可能性，即本专利所需要保护的全新研究成果。
Figure 2本课题组已申请专利保护的两类共缀物
组成胞壁酰二肽-紫杉醇共缀物的免疫增强剂部分-胞壁酰二肽具有广泛生物学活性，一经被发现，便引起了人们的极大兴趣。但是，胞壁酰二肽的一些副作用，如免疫原引起的过敏反应、致热、致炎、促眠等限制了其在临床上的应用。为了寻找活性较高，副作用较低的化合物，化学家们合成了数百个胞壁酰二肽简化物或类似物，并对其进行了生物学活性方面的研究。L-苏氨酸-胞壁酰二肽是由L-苏氨酸置换胞壁酰二肽分子中的L-丙氨酸所得，其免疫佐剂活性强于胞壁酰二肽，致热源性降低100多倍，作为疫苗佐剂使用时只激发和它一起服用的抗原的免疫反应，无激活巨噬细胞及非特异性抗感染作用，能有效地将佐剂活性与其它副作用分离，是一个很理想的疫苗佐剂[22]。
Murabutide是由胞壁酰二肽分子内引入亲脂性长链所得。Murabutide能提高宿主免疫系统的非特异性抗细菌、抗病毒感染的能力，能诱导集落刺激因子的活性，而且人对Murabutide有很好的耐受性[23-26]。与其它外源性的免疫调节剂相比，Murabutide是非热源性的[23]，不会引起炎性反应，能够协同选择性治疗细胞因子促进辅助Th1细胞因子的释放[27,28]。此外，Murabutide与IFN-α或IL-2联合给药，能显著提高细胞因子的抗肿瘤活性，提高IFN-α的抗病毒和抗炎症的功效[29，30]。Murabutide还有调解巨噬细胞的功能[31]。由于Murabutide在体外能够协同IFN-α发挥功效，因此还被应用于治疗慢性丙型肝炎(HCV)[32]。
胞壁酰三肽磷脂酰乙醇胺（MTP-PE）是通过磷酸键在胞壁酰二肽分子内引入亲脂性长链所得。MTP-PE能够活化单核细胞和巨噬细胞，从而杀死肿瘤细胞。MTP-PE包裹于脂质体（L-MTP-PE）进行静脉注射时，主要定向激活肺、肝和脾巨噬细胞[33]，其活性增强10倍至数百倍，且致热源性大大降低。经转移性黑素瘤患者静脉注射2小时后，血浆中肿瘤坏死因子提高16倍，且能够有效提高血浆中新蝶呤及白介素水平[34]。
MDP-Lys（L18）是通过赖氨酸在MDP分子内引入亲脂性长链所得。MDP-Lys（L18）能够提高诸如CSFs、IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF-α）等细胞因子的产生，这些细胞因子在调节造血系统中起着非常重要的作用[35，36]。另外，MDP-Lys（L18）还具有很强的抗感染、抗肿瘤作用[37]。
MDP-C是通过赖氨酸在胞壁酰二肽分子内引入芳香共缀体系所得。MDP-C可以通过诱导巨噬细胞对P388白血病细胞，以及诱导杀伤性T淋巴细胞（CTLs）对肥大细胞瘤P815产生强的细胞毒活性。研究还发现MDP-C通过刺激小鼠骨髓树突状细胞（BMDCs）产生细胞因子IL-2和IL-12（白介素），以及通过激活杀伤性T淋巴细胞产生γ干扰素，可以作为强效免疫增强剂。低剂量MDP-C对ConcanavalinA(ConA)诱导的小鼠脾淋巴细胞增殖有显著的协同促进作用。此外，MDP-C可以增加一些骨髓树突状细胞表面分子，如CD11c,MHC I和细胞粘附分子-1的表达。在离体实验中，MDP-C还能通过产生抗体以及特异性的乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)T细胞反应，明显增强免疫系统对乙型肝炎病毒转基因小鼠的HBsAg反应[38,39]。
金刚烷胺酰胺二肽（AdDP）是胞壁酰二肽分子中二肽片段的羧基端与金刚胺连接所得。AdDP安全性好，有抗病毒感染的作用。与其它的MDP类似物相比，其生物利用度较高[40]。AdDP如果和蛋白免疫原以口服或腹膜的形式联合给药，还能提高BALB/c鼠和兔子的体液免疫[41]。
化学家们还合成或者从天然产物中分离了胞壁酰二肽的一些无糖环类似物。如FK-156与FK-565，都具有相当的抗感染、抗病毒及抗肿瘤功效[42]。
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发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种具有抗肿瘤和抗肿瘤转移协同作用的化合物。
本发明要解决的另一个技术问题是提供这种化合物的制备方法。
本发明要解决的又一个技术问题是提供这种化合物的药物组合物。
本发明要解决的再一个技术问题是提供这种化合物在制备抗肿瘤和抗肿瘤转移协同作用的药物中的应用。
为解决本发明的技术问题，采用如下技术方案：
其中，
n选自2-12的自然数。即n选自2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12的自然数。
优选的n选自2-10的自然数。即n选自2,3,4,5,6,7,8,9,10的自然数。
更优选的n选自2-8的自然数。即n选自2,3,4,5,6,7,8的自然数。
最有选的n选自2-5的自然数。即n选自2,3,4,5的自然数。
X选自C1-6烷烃基、C1-6烯烃基、含有杂原子的C1-6烷烃基、或者X表示单键，即M和酰基直接相连；并且所述的杂原子选自氧原子、硫原子、氮原子。
优选的X选自C1-4烷烃基、C1-4烯烃基、含有杂原子的C1-4烷烃基、或者X表示单键，即M和酰基直接相连；并且所述的杂原子选自氧原子或硫原子。
更优选的X选自C1-3烷烃基、C1-3烯烃基、含有杂原子的C1-3烷烃基、或者X表示单键，即M和酰基直接相连；并且所述的杂原子选自氧原子。
最优选的X选自-C=C-、-CH2-CH2-、-O-CH2-、单键。
M选自取代或非取代的芳基，取代或非取代的杂芳基，
M环选自芳基、杂芳基；
优选的芳基选自五-十四元芳基。
更优选的芳基选自五元芳基、六元芳基、九元稠环芳基、十元稠环芳基、十三元稠环芳基、十四元稠环芳基。
所述的五元芳基选自
所述的六元芳基选自
所述的九元稠环芳基选自
所述的十元稠环芳基选自
优选的杂芳基选自含有1-4个选自N,O或S的杂原子的杂芳基。
更优选的杂芳基选自含有1-4个选自N,O或S的杂原子的五-十四元杂芳基；
进一步优选的杂芳基选自含有1-4个选自N,O或S的杂原子的五元杂环基、含有1-4个选自
N,O或S的杂原子的六元杂环基、含有1-4个选自N,O或S的杂原子的八元稠杂环基、含有1-4个选自N,O或S的杂原子的九元稠杂环基、含有1-4个选自N,O或S的杂原子的十元稠杂环基、
所述的含有1-4个选自N,O或S的杂原子的五元杂环基选自：
所述的含有1-4个选自N,O或S的杂原子的六元杂环基选自：
所述的含有1-4个选自N,O或S的杂原子的八元杂环基选自：
所述的含有1-4个选自N,O或S的杂原子的九元杂环基选自：
所述的含有1-4个选自N,O或S的杂原子的十元杂环基选自：
R表示一个或多个取代基，可以和M在任意可相连的位置连接，
R选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰胺基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基、
C1-6直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基；
优选的R选自氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、C1-4烷氧C1-4烷基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基；
C1-4直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基；
更优选的R选自氢、C1-4直链或支链烷基、羟基、C1-4直链或支链烷氧基、巯基、C1-4直链或支链烷硫基、氨基、C1-4直链或支链烷氨基、卤素、硝基、氰基；
最优选的R选自氢、羟基、巯基、氨基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、；
优选的式I所示的化合物包括但不限定于式IA所示的化合物
R11表示一个或多个取代基，可以和苯基在任意可相连的位置连接，选自H、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基。
优选的式I所示的化合物包括但不限定于式IB所示的化合物
R12表示一个或多个取代基，可以和噻吩基在任意可相连的位置连接，选自H、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基。
优选的式I所示的化合物包括但不限定于式IC所示的化合物
R13表示一个或多个取代基，可以和苯基在任意可相连的位置连接，选自H、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基。
优选的式I所示的化合物包括但不限定于式ID所示的化合物
R14表示一个或多个取代基，可以和喹啉基在任意可相连的位置连接，选自H、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基。
优选的式I所示的化合物包括但不限定于式IE所示的化合物
R15表示一个或多个取代基，可以和萘基在任意可相连的位置连接，选自H、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基。
优选的式I所示的化合物包括但不限定于式IF所示的化合物
本发明的C1-6直链或支链烷基，优选的是C1-4直链或支链烷基或C2-5直链或支链烷基。优选的C1-6直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、己基。优选的是C1-4直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基；优选的C2-5直链或支链烷基选自乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、异戊基。
本发明中取代或非取代的C1-6直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基；
本发明中取代或非取代的C1-4、或C1-4直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基。
C2-6的烯烃是指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯烃，例如乙烯基，1－丙烯基、2－丙烯基、1－丁烯基、2－丁烯基、1－戊烯基、1－己烯基等。优选C2-4的烯烃
术语“烷氧基”是指-O-烷基。
术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。优选氟、氯原子。
最优选的R-M-X-CO-基选自对氯肉桂酰基、对羟基肉桂酰基、对甲基肉桂酰基、2,4-二氟肉桂酰基、3-氟-4-氯肉桂酰基、3-氯-4-氟肉桂酰基、4-氟肉桂酰基、3-氟肉桂酰基、3,4-二氟肉桂酰基、2-喹啉酰基、2-噻吩基丙烯酰基、2-硝基-4-氯苯甲酰基和2-萘氧基乙酰基。
以上优选化合物与酸形成的药学上可接受的盐也构成本发明的一部分，本发明中的化合物分子中的碱性氮原子可以与酸形成盐，只要是与碱能够成盐，且是药学上可以接受的酸都可以，对此没有特别限制。可列举盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸，草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸和对甲苯磺酸等有机酸。
本发明提供了紫杉醇与胞壁酰二肽简化物的共缀物的合成方法，具体步骤如下：
1．液相合成紫杉醇′-O-烷烃二酸单酯；
2．固相或液相合成胞壁酰二肽简化物；
3．液相合成紫杉醇与胞壁酰二肽简化物的共缀物。
其中的紫杉醇′-O-烷烃二酸单酯的液相合成方法的具体步骤如下：
（1）首先，将紫杉醇，烷烃二酸酐和4-N,N-二甲基吡啶溶于吡啶中，室温搅拌4小时，反应完毕；
（2）然后，先后以乙酸乙酯稀释吡啶溶液，以饱和硫酸铜溶液洗涤乙酸乙酯相，以水洗涤乙酸乙酯相；
（3）最后，分离乙酸乙酯相，减压浓缩溶剂，向少量残余液中加入大量水，体系内析出白色固体，过滤，冷冻干燥，得到目标产物。
其中的胞壁酰二肽简化物的固相和液相合成方法包括下列具体步骤：
1）固相合成方法
（1）合成氨基酸中间体Fmoc-D-iso-Gln-OH
合成路线如下：
反应试剂与条件：(a)r.t.,3d;(b)DCC,0°C,5h,r.t,20h;(c)NH3;-10°C,1.5h.
（2）然后，利用各种氨基树脂，如Rink-Amide AM树脂(负载量0.88mmol/g)作为固相载体，通过多肽固相合成策略先后向树脂引入Fmoc-L-Lys(Boc)-COOH、Fmoc-D-iso-Gln-COOH、Fmoc-L-Ala-COOH和有机羧酸。缩合反应完成后，经充分洗涤树脂、裂解树脂以及纯化产物粗品等步骤，得到各种胞壁酰二肽简化物。反应中各种酰化过程为常规酰胺缩合反应，通过加入过量的反应试剂（氨基酸或有机羧酸）以及强效缩合剂（如HATU、HBTU、BOP、PyBOP等）可以使各类缩合反应完全。该法的特点是使有机羧酸的引入不受有机羧酸的结构（如芳香与非芳香性、直链与支链）、立体位阻、理化性质、电子效益、环系与线性等因素的影响，因此也可以将以上三中氨基酸替换为其它任意天然及非天然氨基酸，如Fmoc-D-Lys(Boc)-COOH、Fmoc-L-iso-Gln-COOH、Fmoc-L-Gln-COOH、Fmoc-D-Gln-COOH和Fmoc-D-Ala-COOH。
合成路线如下：
反应试剂与条件：(a)20% piperidine/DMF;rt,1h;(b)Fmoc-Lys(Boc)-OH,HOBt,DIC;r.t,8h;(C)Fmoc-D-iso-Gln-OH,HOBt,DIC;r.t,12h;(d)Fmoc-Ala-OH,HOBt,DIC;r.t,8h;(e)organicHOBt,DIC;r.t,8h;(f)90%TFA/H2O,r.t,2h.
2）液相合成方法
（1）合成氨基酸中间体Boc-D-Glu(Obzl)-NH2
合成路线如下：
反应试剂与条件：(a)C6H5CH2OH,BF3·Et2O;r.t,15h;(b)(Boc)2O,NaHCO3;r.t,20h;(c)HOSu,DCC,NH3;-10°C,1.5h.
（2）合成氨基酸中间体Boc-Lys(Z)-NH2
合成路线如下：
反应试剂与条件：(a)HOSu,DIC,NH3;-10°C,1.5h.
（3）然后，用活泼酯法先后合成二肽片段Boc-Ala-D-Glu(OBzl)-NH2和三肽片段R-Ala-D-Glu(OBzl)-NH2，用氢溴酸的醋酸溶液或者其他酸性或者碱性条件脱除三肽片段的Bzl保护基，继续用活泼酯法合成四肽R-Ala-D-iso-Gln-Lys(Z)-NH2；
（4）最后，用三氟化硼乙醚、三氟乙酸和乙硫醇混合溶液（体积比9：9：2）脱除Z保护基，得到产物粗品，纯化后得到胞壁酰二肽简化物。
合成路线如下：
反应试剂与条件：(a)50%TFA/DCM;rt 1h;(b)Boc-Ala-OH,HOSu,DIC;0°C,5h,r.t.,20h;(c)organicHOSu,DIC;0°C,5h,r.t.,20h;(d)HBr/HOAc;r.t.,3h;(e)HOSu,DIC;0°C,5h,r.t.,20h;(f)BF3·Et2O,TFA,EtSH(9:9:2);r.t.2h.
其中胞壁酰二肽简化物与紫杉醇的共缀物的液相合成方法包括下列具体步骤：
1）首先，将紫杉醇2′-O-烷烃二酸单酯与特定摩尔比例(2:1-1:2)的HOSu和DIC溶于二甲基亚砜或者N,N-二甲级甲酰胺、或者N-甲基吡咯烷酮等溶液中，可以在-20°C-+50°C温度范围内反应1-10小时；
2）然后，将等摩尔比例的胞壁酰二肽简化物加入上述二甲基亚砜、或者DMF、或者NMF等溶液中，用N-甲基吗啉等弱碱性试剂将反应体系的pH值调节至6～8，继续反应1-10小时，反应完全后形成共缀物；
3）最后，向反应液中加入沉淀溶剂，如水、甲醇或乙醇等、乙醚、石油醚、乙基丁基醚等析出固体，过滤，粗品经纯化得到目标产物。
4）纯化方法包括制备HPLC法，重结晶法。
合成路线如下：
A为苯基，B为乙酰氧基；
反应试剂与条件：(a)anhydride,DMAP,r.t.,4h;(b)HOSu,EDC·HCl,DMSO,r.t.,20h;MDAderivatives,r.t.,12h.
所述的烷烃二酸、烷烃二酸酐选自C4-C14烷烃二酸、C4-C14烷烃二酸酐。
本发明中的共缀物的制备方法条件比较温和，反应时间简短，收率稳定，有利于采用例如组合化学方法进行化合物库的合成，这种采用组合化学方法合成化合物库的方法亦属于本发明的范围。
本领域技术人员可对上述步骤进行变动以提高收率，他们可据本领域的基本知识确定合成的路线，如选择反应物，溶剂和温度。还可以通过使用各种常规保护基以避免副反应的发生从而提高收率。这些常见的反应可参考各类有关多肽合成化学的书籍，如1）Gang LIU and Kit S.LAM,“One-bead one-compound combinatorial library method”,Combinatorial Chemistry,A Practical Approach,Edited by Hicham Fenniri,OXFORDUniversity Press,2000,Chapter 2,pp 33-50；2）刘刚，萧晓毅等著，《寻找新药研究中的组合化学》，科学出版社，2003，6月；3)N.Leo Benoiton,Chemistry of Peptide Synthesis,published in 2005 by CRC press;4)Miklos Bodanszky,Principles of Peptide Synthesisby Publisher of Springer Verlag(Edition:2ND/REV)。上述的改动或变动均在本发明的范围内。
本发明涉及本发明的共缀物在制备治疗和预防各种肿瘤以及由其引起的各种癌症的药物(剂)或者预防（剂）中的应用。所述的肿瘤选自黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌。
本发明因此还涉及含有治疗量本发明化合物的药物，和一种或多种药学上可接受载体和/或赋形剂的药物组合物。载体包括如盐水，缓冲盐水，葡萄糖，水，甘油，乙醇和它们的结合，下文更详细地论述。如果需要，该组合物还可以包含较小量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。该组合物可以是液体溶液，悬浮液，乳剂，片剂，丸剂，胶囊，持续释放制剂或粉末。该组合物可以用传统的粘合剂和载体如三羧酸甘油酯配制成栓剂。口服制剂可以包括标准载体如药物品级的甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，纤维素和碳酸镁，等等。视需要制剂而定，配制可以涉及混合，制粒和压缩或溶解成分。在另一个途径中，该组合物可以配制成纳米颗粒。
使用的药物载体可以为固体或者液体。
载体或赋形剂可以是本领域已知的时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，还可包括蜡，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，异丁烯酸甲酯等等。当制剂用于口服时，公认PHOSALPG-50（phospholipid与1,2-丙二醇浓缩，A.Nattermann & Cie.GmbH）中的0.01%吐温80用于用于其他化合物的可接受的口服制剂的配制，可以适应于本发明各种化合物的配制。
给予本发明化合物时可以使用各式各样的药物形式。如果使用固体载体，制剂可为片剂，被放入硬胶囊中的粉末或小药丸形式或锭剂或糖锭形式。固体载体的量在很大程度上变化，但是优选从约25mg到约1g。如果使用液体载体，制剂可为糖浆，乳剂，软胶囊，在安瓿或小瓶或非水的液体悬浮液中的无菌注射溶液或悬浮液。
各种释放系统是已知的并且可用于化合物或其各种制剂的给药，这些制剂包括片剂，胶囊，可注射的溶液，脂质体中的胶囊，微粒，微胶囊，等等。引入的方法包括但是不局限于皮肤的，皮内，肌内，腹膜内的，静脉内的，皮下的，鼻腔内的、肺的，硬膜外的，眼睛的和（通常优选的）口服途径。化合物可以通过任何方便的或者其它适当的途径给药，例如通过注入或快速浓注，通过上皮的或粘膜途径（例如，口腔粘膜，直肠和肠粘膜，等等）吸收或通过负载药物的支架以及可以与其他生物活性剂一起给药。可以全身或局部给药。用于鼻，支气管或肺疾病的治疗或预防时，优选的给药途径为口服，鼻给药或支气管烟雾剂或喷雾器。
附图说明
附图1MTC-220针对60株人源肿瘤细胞株的50%生长抑制浓度（GI50）和50%杀伤细胞的浓度（LC50）
附图2MTC-302针对60株人源肿瘤细胞株的50%生长抑制浓度（GI50）和50%杀伤细胞的浓度（LC50）
附图3MTC-213针对60株人源肿瘤细胞株的50%生长抑制浓度（GI50）和50%杀伤细胞的浓度(LC50）
附图4MTC-219针对60株人源肿瘤细胞株的50%生长抑制浓度（GI50）和50%杀伤细胞的浓度（LC50）
附图5MTC-233针对60株人源肿瘤细胞株的50%生长抑制浓度（GI50）和50%杀伤细胞的浓度（LC50）
附图6MTC-301、302、303和304体外抗10株肿瘤细胞的活性
附图7MTC-305、306、307和308体外抗10株肿瘤细胞的活性
附图8MTC-220对MDA-MB-231荷瘤鼠体重的影响
附图9MTC-220对MDA-MB-231荷瘤鼠肿瘤生长的抑制作用
附图10相同剂量MTC-220不同给药方式对MDA-MB-231荷瘤鼠肿瘤RTV的影响
附图11相同剂量MTC-220不同给药方式对MDA-MB-231荷瘤鼠体重的影响
附图12MTC-220对H460荷瘤鼠体重的影响
附图13MTC-220对H460荷瘤鼠肿瘤生长的抑制作用
附图14：MTC-220对MCF-7荷瘤鼠肿瘤生长的抑制作用
附图15MTC-220对MCF-7荷瘤鼠体重的影响
附图16MTC-220对A549荷瘤鼠肿瘤生长的抑制作用
附图17MTC-220对A549荷瘤鼠体重的影响
附图18：MTC-220对H1975荷瘤鼠体重的影响
附图19MTC-220对H1975荷瘤鼠肿瘤生长的抑制作用
附图20MTC-220抑制小鼠乳腺癌生长活性（1）
附图21MTC-220对乳腺癌小鼠体重的影响（2）
附图22MTC-220抗小鼠乳腺癌自然转移活性（3）
附图23MTC-220抑制小鼠Lewis肺癌肿瘤生长活性（1）
附图24MTC-220对Lewis肺癌小鼠体重的影响（2）
附图25MTC-220抗小鼠Lewis肺癌自然转移活性（3）
附图26：MTC-220抗小鼠Lewis肺癌人工转移活性
具体实施方式
以下通过紫杉醇（Taxol）与胞壁酰二肽（MDP）简化物的共缀物（MTC或MDC）合成和生物学的优选实施例具体说明本发明的各个方面和特征。本领域的技术人员应该理解，这些实施例只是用于说明目的，而不限制本发明的范围。本发明的保护范围只受权利要求书的限制。在不背离权利要求书范围的条件下，本领域的技术人员可以对本发明的各个方面进行各种修改和改进，这些修改和改进也属于本发明的保护范围。
另外，需要注意的是，除非特别指明，下面实施例中所用的各种材料和试剂都是本领域中常用的材料和试剂，可以通过常规的商业途径获得；所用的中间体可以通过常规的商业途径获得或通过公知的方法制备；所用方法均为本领域技术人员公知的常规方法。
化学实施例
制备例1：紫杉醇2′-O-丁二酸单酯的液相合成
（合成方法见中国专利200510081265）
合成路线如下：
反应试剂与条件：succinic anhydride,DMAP,r.t.,4h.
将8.53g（1.0eq）紫杉醇，1.2g（1.2eq）丁二酸酐和0.12g（0.1eq）4-N,N-二甲基吡啶溶于吡啶中，室温搅拌4小时，反应完毕；然后，先后以乙酸乙酯稀释吡啶溶液，以饱和硫酸铜溶液洗涤乙酸乙酯相，以水洗涤乙酸乙酯相；最后，分离乙酸乙酯相，减压浓缩溶剂，向少量残余液中加入大量水，体系内析出白色固体，过滤，冷冻干燥，得到8.1g目标产物，产率85%，m.p.=178～180℃。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):4.63(1H,br.s,1-OH),5.40(1H,d,J=8.4Hz,2-H),3.58(1H,d,J=8.4Hz,3-H),4.90(1H,d,J=10.8Hz,5-H),1.62(1H,t,J=14.4Hz,6-Ha),2.31(1H,m,6-Hb),4.10(1H,dd,J=12.0 and 8.4Hz,7-H),4.89(1H,d,J=10.8Hz,7-OH),6.29(1H,s,10-H),5.81(1H,t,J=10.8Hz,13-H),1.51(1H,m,14-Ha),1.81(1H,m,14-Hb),0.99(3H,s,16-H),1.02(3H,s,17-H),1.75(3H,s,18-H),1.49(3H,s,19-H),3.98(1H,d,J=10.2Hz,20-Ha),4.02(1H,d,J=10.2Hz,20-Hb),2.10(3H,s,4-OCOCH3),2.23(3H,s,10-OCOCH3),5.35(1H,d,J=10.8Hz,2′-H),5.54(1H,dd,J=10.8 and10.2Hz,3′-H),9.21(1H,d,J=10.2Hz,3′-NH),7.49(2H,m,ph-o-H),7.47(2H,m,ph-m-H),7.54(1H,m,ph-p-H),7.84(2H,d,J=10.2Hz,NBz-o-H),7.43(2H,m,NBz-m-H),7.19(1H,m,NBz-p-H),7.97(2H,d,J=9.6Hz,OBz-o-H),7.65(2H,m,OBz-m-H),7.72(1H,m,OBz-p-H),2.61(2H,t,J=7.2Hz,-CH 2 -CH2-COOH),2.32(2H,m,-CH2-CH 2 -COOH),12.23(1H,br.s,-CH2-CH2-COOH).
13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):76.7(1-C),74.5(2-C),46.1(3-C),80.2(4-C),83.6(5-C),36.5(6-C),70.4(7-C),57.3(8-C),202.3(9-C),74.7(10-C),133.3(11-C),139.4(12-C),70.7(13-C),34.4(14-C),42.9(15-C),26.3(16-C),21.3(17-C),13.8(18-C),9.7(19-C),75.2(20-C),169.6(2-OCO),169.6,22.5(4-OCOCH3),168.7,20.6(10-OCOCH3),169.0(1′-C),74.7(2′-C),53.9(3′-C),166.4(3′-NHCO),137.3(ph-q-C),127.6(ph-o-C),128.3(ph-m-C),131.4(ph-p-C),129.9(NBz-q-C),127.4(NBz-o-C),128.6(NBz-m-C),128.2(NBz-p-C),134.3(OBz-q-C),129.5(OBz-o-C),128.6(OBz-m-C),133.4(OBz-p-C),172.9,28.4,30.9,171.6(-CO-CH2-CH2-COOH).
IR:3471.3(νOH and νNH),3065.2(ν=C-H),2957.5(ν-C-H),1717.3,1642.0(νC＝O),1602.4,1579.8,1525.9(νC＝C),1487.4,1370.4(δ-C-H),1241.4(νC-O-C),978.6,904.7,948.5,776.0,708.3(δ=CH).
ESI-MS:954.75[M+H]+,1929.13[2M+Na]+.
HR-MS(TOF):954.3552[M+H]+,976.3352[M+Na]+,C51H55NO17.
实施例2-3：固相合成胞壁酰二肽简化物MDA
实施例2：合成Fmoc-D-iso-Gln-OH
合成路线如下：
反应试剂与条件：(a)r.t.,3d;(b)DCC,0°C,5h,r.t,20h;(c)NH3;-10°C,1.5h.
步骤一：合成Fmoc-D-Glu-OH
将29.4g（1.0eq）D构型谷氨酸(H-D-Glu-OH)溶于丙酮-水混合溶液（体积比1:1）中，冰浴条件下搅拌；完全溶解后，少量多次地加入23.3g（1.1eq）NaHCO3，然后，缓缓加入67.4g（1.0eq）Fmoc-OSu，冰浴至室温搅拌3天；反应结束后，冰浴条件下，用2N盐酸将溶液体系的PH值调至2～3，减压蒸干反应体系中的丙酮溶液，残余液用乙酸乙酯萃取4次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压蒸干乙酸乙酯溶液，残余物用乙酸乙酯-环己烷重结晶，得到59.8g目标产物，产率81%。
步骤二：合成Fmoc-D-iso-Gln-OH
将59.8g（1.0eq）Fmoc-D-Glu-OH溶于无水324mL的无水四氢呋喃中（浓度=0.5mol/L），冰浴条件下搅拌，缓缓加入40.1g（1.2eq）DCC，冰浴条件下反应2小时，室温继续反应8小时。体系内析出大量白色沉淀（DCU），过滤，用少量四氢呋喃洗涤滤饼。滤液置于氯化钠冰盐浴内搅拌，同时向体系内通入干燥无水的氨气，15分钟后，体系内产生大量白色沉淀，继续反应1.5小时，体系内停止产生白色沉淀，反应结束。静置30分钟，向溶液体系内加入少量无水甲醇，白色沉淀迅速溶解，冰浴条件下，用2N盐酸将溶液体系的pH值调至2～3；减压蒸干溶剂，残余液用乙酸乙酯溶解稀释，依次用稀盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液和水溶液萃取洗涤乙酸乙酯，分离乙酸乙酯相，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压蒸干乙酸乙酯溶液，残余物用乙酸乙酯-环己烷重结晶，得到46.5g目标产物，产率78%，m.p.=204～205℃，[α]＝-4.2°(C=10mg/mL,DMF)。
1H-NMR(500MHz,DMSO):7.88(2H,d,J=8.0Hz),7.72(2H,m),7.42(2H,m),7.40(1H,m),7.40(1H,br.s),7.32(2H,m,7.02(1H,br.s),4.27(2H,m),4.20(1H,m),3.93(1H,dd,J=13.5 and 8.5Hz),2.25(2H,m),1.89(1H,m),.1.73(1H,m).
13C-NMR（125MHz，DMSO):173.9,173.4,155.9,143.8,140.7,127.6,127.0,125.3,120.0,65.6,53.8,46.6,30.4,27.2.
ESI-MS:369.03[M+H]+,759.98[2M+Na]+.
HR-MS(TOF):369.1448[M+H]+,759.2623[2M+Na]+,C20H20N2O5.
实施例3：胞壁酰二肽简化物MDA的固相合成
合成路线如下：
反应试剂与条件：(a)20% piperidine/DMF;rt,1h;(b)Fmoc-Lys(Boc)-OH,HOBt,DIC;r.t,8h;(C)Fmoc-D-iso-Gln-OH,HOBt,DIC;r.t,12h;(d)Fmoc-Ala-OH,HOBt,DIC;r.t,8h;(e)4-chloro-cinnamic acid(R),HOBt,DIC;r.t,8h;(f)90%TFA/H2O,r.t.,2h.
将100g(0.88mmol/g，1.0eq)Rink-Amide AM树脂放入固相反应器，减压抽真空1小时后，加入500mL严格无水的二氯甲烷溶胀45分钟。抽干二氯甲烷溶剂，加入500mL含20%（体积比）哌啶的N，N-二甲基甲酰胺溶液，脱除树脂的Fmoc保护基，反应1小时后，抽干反应液，然后先后用500mL N，N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤树脂6次，抽干溶剂；向反应器内加入61.8g（1.5eq）Fmoc-Lys(Boc)-COOH，17.8g（1.5eq）HOBt，20.8mL（1.5eq）DIC及500mLN,N-二甲基甲酰胺溶剂，向树脂引入第一个氨基酸，反应8小时后，取少量树脂进行茚三酮法检测，树脂未呈现蓝色，阴性，说明反应完全，抽干反应液，加入500mL含20%（体积比）哌啶的N，N-二甲基甲酰胺溶液，脱除氨基酸的Fmoc保护基，反应1小时后，抽干反应液，然后先后用500mL N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤树脂6次，抽干溶剂；向反应器内加入48.5g（1.5eq）Fmoc-D-iso-Gln-COOH，17.8g（1.5eq）HOBt，20.8mL（1.5eq）DIC及500mL N,N-二甲基甲酰胺溶剂，向树脂引入第二个氨基酸，反应12小时后，取少量树脂进行茚三酮法检测，树脂未呈现蓝色，阴性，说明反应完全，抽干反应液，加入500mL含20%（体积比）哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液，脱除氨基酸的Fmoc保护基，反应1小时后，抽干反应液，然后先后用500mLN,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤树脂6次，抽干溶剂；向反应器内加入41.0g（1.5eq）Fmoc-Ala-COOH，17.8g（1.5eq）HOBt，20.8mL（1.5eq）DIC及500mL N，N-二甲基甲酰胺溶剂，向树脂引入第三个氨基酸，反应8小时后，取少量树脂进行茚三酮法检测，树脂未呈现蓝色，阴性，说明反应完全，抽干反应液，加入500mL含20%（体积比）哌啶的N,N-甲基甲酰胺溶液，脱除氨基酸的Fmoc保护基，反应1小时后，抽干反应液，然后先后用500mLN,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤树脂6次，抽干溶剂；向反应器内加入24.1g（1.5eq）对氯肉桂酸，17.8g（1.5eq）HOBt，20.8mL（1.5eq）DIC及500mL N,N-二甲基甲酰胺溶剂，向树脂引入第四个有机酸，反应8小时后，取少量树脂进行茚三酮法检测，树脂未呈现蓝色，阴性，说明反应完全，抽干反应液，然后先后用500mL N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤树脂6次，抽干溶剂；加入90%（体积比）的三氟乙酸水溶液，裂解2小时，收集裂解液，然后用90%（体积比）的三氟乙酸水溶液继续裂解1小时，收集裂解液，最后用200mL二氯甲烷洗涤树脂，滤液与裂解液合并，减压蒸干溶剂，冰浴条件下，向少量残余液中加入大量无水乙醚，体系内立刻析出白色固体，静置小时，取出上清液，继续加入无水乙醚研磨洗涤白色固体，反复多次，过滤，得到39.8g目标产物粗品，产率89%。将39.8g目标产物粗品经ODS柱层析，甲醇-水梯度洗脱纯化，将含目标产物的溶液合并，减压蒸干溶剂，冷冻干燥，得到35.8g纯度为98.5%的目标产物，m.p.=215～217℃，[α]＝+37.7°(C=11.05mg/mL，DMF)。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):7.47(2H,d,J=8.4Hz,2 and 6-H),7.57(2H,d,J=8.4Hz,3 and5-H),7.39(1H,d,J=15.9Hz,7-H),6.75(1H,d,J=15.9Hz,8-H),8.39(1H,d,J=6.6Hz,10-H),4.38(1H,m,11-H),1.26(3H,m,12-H),8.21(1H,d,J=8.4Hz,14-H),4.14(1H,m,15-H),6.98(1H,s,17-Ha),7.41(1H,s,17-Hb),1.71(1H,m,18-Ha),1.97(1H,m,18-Hb),2.15(2H,t,J=7.2Hz,19-H),7.90(1H,d,J=8.4Hz,21-H),4.11(1H,m,22-H),7.10(1H,s,24-Ha),7.30(1H,s,24-Hb),1.46(1H,m,25-Ha),1.63(1H,m,25-Hb),1.27(2H,m,26-H),1.53(2H,m,27-H),2.73(2H,m,28-H),7.75(2H,br.s,29-H).
13C-NMR(150MHz，DMSO-d6):134.0(1-C),129.0(2 and 6-C),129.2(3 and 5-C),133.8(4-C),137.6(7-C),122.7(8-C),164.7(9-C),48.8(11-C),18.1(12-C),172.4(13-C),52.2(15-C),173.8(16-C),27.7(18-C),31.7(19-C),171.6(20-C),52.1(22-C),173.3(23-C),31.3(25-C),22.4(26-C),26.8(27-C),38.7(28-C).
IR:3282.3,3202.2(νOH and νNH),3067.3(ν=CH),2938.0(ν-CH),1609.5(ν-C＝O),1537.5,1450.2(νC＝C),1199.0,1180.2,1130.6(δ-CH),972.4,820.4,799.4,720.0(δ=CH andνC-Cl).
ESI-MS:509.60[M+H]+,1017.24[2M+H]+.
HR-MS(TOF):509.2292[M+H]+,C23H33ClN6O5.
实施例4-10：液相合成胞壁酰二肽简化物MDA
合成路线如下：
反应试剂与条件：(a)HOSu,DIC,NH3;-10°C,1.5h;(b)50%TFA/DCM;rt 1h;(c)HOSu,DIC;0°C,5h,r.t.,20h;(d)0°C,5h,r.t.,24h;(e)HBr/HOAc;r.t.,3h;(f)BF3·Et2O,TFA,EtSH(9:9:2);r.t.2h.
实施例4：液相合成Boc-D-Glu(OBzl)-NH2
合成路线如下：
反应试剂与条件：(a)C6H5CH2OH,BF3·Et2O;r.t.,15h;(b)(Boc)2O,NaHCO3;r.t.,20h;(c)HOSu,DCC,NH3;-10°C,1.5h.
步骤一：液相合成H-D-Glu(OBzl)-OH
将29.1g（1.0eq）D构型谷氨酸（H-D-Glu-OH）溶于205.6mL（10.0eq）苯甲醇，室温搅拌，缓慢加入47.7mL(2.0eq)三氟化硼乙醚溶液，10分钟后，样品溶解。15小时后，反应结束，向反应体系内加入616.8mL（苯甲醇体积的3倍）的四氢呋喃，搅拌均匀，再缓慢加入55.1mL三乙胺溶液(2.0eq)，反应体系内析出大量白色粘稠状沉淀，减压蒸干四氢呋喃，冷却后，加入适量乙酸乙酯，粘稠状沉淀呈现粉末状沉淀，过滤，充分抽干，得到36.6g目标产物，产率78%，m.p.=174～176℃。
步骤二：液相合成Boc-D-Glu(OBzl)-OH
将36.6g（1.0eq）H-D-Glu(OBzl)-OH溶于500mL二氧六环水溶液（体积比1：1）中，先后加入67.3g（2.0eq）Boc酸酐和25.3g（2.0eq）碳酸氢钠，油浴加热助溶，样品完全溶解后，室温下反应20小时。反应结束后，减压蒸干二氧六环溶剂，得到大量白色粘稠状固体，用500mL水稀释助溶，搅拌30分钟，样品溶解。冰浴条件下，用2N盐酸将溶液体系的PH值调至2～3，体系内出现混浊，静置30分钟。然后，用乙酸乙酯萃取5次，分离并合并乙酸乙酯相，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压蒸干乙酸乙酯溶液，得到48.6g目标产物（黄色油状物），产率96%。
步骤三：液相合成Boc-D-Glu(OBzl)-NH2
将48.6g（1.0eq）Boc-D-Glu(OBzl)-OH溶于四氢呋喃中，先后加入24.8g（1.5eq）HOSu和44.5g（1.5eq）DCC，冰浴条件下反应5小时，室温继续反应20小时。体系内析出大量白色沉淀（DCU），过滤，用少量四氢呋喃洗涤滤饼。滤液置于氯化钠冰盐浴内搅拌，同时向体系内通入干燥无水的氨气，15分钟后，体系内产生大量白色沉淀，继续反应1.5小时，体系内停止产生白色沉淀，反应结束。过滤，用少量四氢呋喃洗涤滤饼，减压蒸干四氢呋喃，得到黄色油状物，用适量乙酸乙酯溶解，冰浴条件下，用2N盐酸将溶液体系的pH值调至7，静置30分钟。然后依次用稀盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液和水溶液萃取洗涤乙酸乙酯相，分离乙酸乙酯相，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压蒸干乙酸乙酯溶液，残余物用乙酸乙酯-环己烷重结晶，得到34.2g目标产物，产率75%，m.p.=122～123℃，[α]＝-1.8°(C=9.8mg/mL，DMF)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6):1.36(9H,s,-C(CH3)3),6.82(1H,d,J=8.4Hz,4-H),3.86(1H,m,5-H),7.01(1H,s,7-Ha),7.31(1H,s,7-Hb),1.73(1H,m,8-Ha),1.88(1H,m,8-Hb),2.36(2H,t,J=7.2Hz,9-H),5.07(2H,s,11-H),7.25-7.39(5H,m,12～16-H).
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):28.1(1-C),78.0(2-C),155.3(3-C),53.3(5-C),173.5(6-C),27.1(8-C),30.2(9-C),172.2(10-C),65.4(11-C),127.8(12 and 16-C),128.4(13 and 15-C),127.9(14-C).
ESI-MS:337.75[M+H]+,673.32[2M+H]+.
HR-MS(TOF):337.1754[M+H]+,359.1572[M+Na]+,C17H24N2O5.
实施例5：液相合成Boc-Lys(Z)-NH2
将38.0g（1.0eq）Boc-Lys(Z)-OH溶于四氢呋喃中，先后加入13.8g（1.2eq）HOSu和18.9ml（1.2eq）DIC，冰浴条件下反应5小时，室温继续反应20小时。体系内析出大量白色沉淀（DIU），过滤，用少量四氢呋喃洗涤滤饼。滤液置于氯化钠冰盐浴内搅拌，同时向体系内通入干燥无水的氨气，15分钟后，体系内产生大量白色沉淀，继续反应1.5小时，体系内停止产生白色沉淀，反应结束。过滤，用少量四氢呋喃洗涤滤饼，减压蒸干四氢呋喃，得到白色固体，用适量乙酸乙酯溶解，冰浴条件下，用2N盐酸将溶液体系的PH值调至7，静置30分钟。然后依次用稀盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液和水溶液萃取洗涤乙酸乙酯，分离乙酸乙酯相，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压蒸干乙酸乙酯溶液，残余物用乙酸乙酯-环己烷重结晶，得到35.0g目标产物，产率92%，m.p.=137～138℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):1.37(9H,br.s,1-H),6.71(1H,d,J=8.1Hz,4-H),3.79(1H,m,5-H),7.23(2H,br.s,7-H),1.28(2H,m,8-H),1.45(2H,m,9-H),1.58(2H,m,10-H),2.95(2H,m,11-H),6.93(1H,br.s,12-H),5.00(2H,s,14-H),7.22-7.39(5H,m,16～20-H).
ESI-MS:380.71[M+H]+,759.50[2M+H]+.
HR-MS(TOF):380.2201[M+H]+,781.4102[2M+Na]+,C19H29N3O5.
实施例6：液相合成二肽片段Boc-Ala-D-Glu(OBzl)-NH2
将16.9g（1.0eq）Boc-Ala-OH溶于四氢呋喃中，先后加入12.3g（1.2eq）HOSu和16.9mL（1.2eq）DIC，冰浴条件下反应5小时，室温继续反应20小时。体系内析出大量白色沉淀（DIU），过滤，用少量四氢呋喃洗涤滤饼，滤液（Boc-Ala-OSu）待用。
将30g（1.0eq）Boc-D-Glu(OBzl)-NH2溶于100mL的三氟乙酸二氯甲烷溶液（体积比1：1），室温搅拌1小时，脱除Boc保护基。反应结束后，减压蒸干三氟乙酸，残余液用无水乙醚反复研磨、洗涤并蒸干，最后溶于少量四氢呋喃中，冰浴条件下用N-甲基吗啉（NMM）将溶液体系的pH值调至7～8。然后将Boc-Ala-OSu溶液少量多次地加入其中，冰浴条件下反应5小时，室温继续反应24小时。反应完全后，减压蒸干溶剂，残余物溶于适量乙酸乙酯中，依次用稀盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液和水溶液萃取洗涤乙酸乙酯相，分离乙酸乙酯相，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压蒸干乙酸乙酯溶液，残余物用甲醇-水重结晶，并用大量无水乙醚洗涤，得到29.4g目标产物，产率81%,m.p.=134～135℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):1.36(9H,br.s,.1-H),7.92(1H,d,J=7.8Hz,4-H),4.17(1H,m,5-H),1.15(3H,d,J=7.2Hz,6-H),7.10(1H,d,J=6.6Hz,8-H),3.91(1H,m,9-H),7.18(1H,br.s,11-Ha),7.31(1H,br.s,11-Hb),1.75(1H,m,12-Ha),2.03(1H,m,12-Hb),2.33(2H,t,J=7.5Hz,13-H),5.07(2H,s,15-H),7.31-7.40(5H,m,17～21-H).
ESI-MS:408.71[M+H]+,815.44[2M+H]+.
HR-MS(TOF):408.2137[M+H]+,430.1955[M+Na]+,C20H29N3O6.
实施例7：液相合成三肽片段
将13.2g（1.0eq）对氯肉桂酸溶于四氢呋喃中，先后加入9.9g（1.2eq）HOSu和13.6mL（1.2eq）DIC，冰浴条件下反应5小时，室温继续反应20小时。体系内析出大量白色沉淀（DIU），过滤，用少量四氢呋喃洗涤滤饼，滤液（Ac-OSu）待用。
将29.4g（1.0eq）Boc-Ala-D-Glu(OBzl)-NH2溶于100mL的三氟乙酸二氯甲烷溶液（体积比1：1），室温搅拌1小时，脱除Boc保护基。反应结束后，减压蒸干三氟乙酸，残余液用无水乙醚反复研磨、洗涤并蒸干，最后溶于少量四氢呋喃中，冰浴条件下用N-甲基吗啉（NMM）将溶液体系PH值调至7～8。然后将Ac-OSu溶液少量多次地加入其中，冰浴条件下反应5小时，室温继续反应24小时，最后加热回流2小时。反应完全后，静置30分钟，体系内产生大量白色粘稠状沉淀，过滤，用少量四氢呋喃洗涤滤饼，抽干后，将所得固体溶于适量乙酸乙酯中，依次用稀盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液和水溶液萃取洗涤有机相，分离乙酸乙酯相，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压蒸干乙酸乙酯溶液，残余物用甲醇-水重结晶，并用大量无水乙醚洗涤，得到26.8g目标产物，产率79%,m.p.=226～228℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.48(2H,d,J=8.7Hz,2～6-H),7.59(2H,d,J=8.7Hz,3～5-H),7.39(1H,d,J=15.9Hz,7-H),6.76(1H,d,J=15.9Hz,8-H),8.39(1H,d,J=6.6Hz,10-H),4.38(1H,m,11-H),1.23(3H,d,J=6.9Hz,12-H),8.25(1H,d,J=8.1Hz,14-H),4.18(1H,m,15-H),7.16(1H,br.s,17-Ha),7.31(1H,br.s,17-Hb),1.78(1H,m,18-Ha),2.05(1H,m,18-Hb),2.38(2H,m,19-H),5.07(2H,s,21-H),7.31-7.36(5H,m,23～27-H).
ESI-MS:472.33[M+H]+，943.17[2M+H]+.
HR-MS(TOF):472.1635[M+H]+,943.3174[2M+H]+,C24H26ClN3O5.
实施例8：液相合成三肽片段
将26.8g实施例7中合成的三肽片段溶于氢溴酸的醋酸溶液中，室温搅拌2小时，脱除Bzl保护基。反应结束后，将反应液倒入适量冰水中，用10%的NaOH溶液将上述溶液的pH值调至10~11，用乙酸乙酯萃取水相。然后，用10%的HCl溶液将水相的PH值调至2~3，再用乙酸乙酯溶剂萃取水相3次，合并乙酸乙酯相，用饱和的NaCl溶液洗涤，并用无水Na2SO4干燥；过滤、减压蒸干溶剂至少量残余液，加入乙醚，体内析出大量白色固体，过滤，干燥后称重得到18.5g产物。产率85%。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.45(2H,d,J=8.1Hz,2～6-H),7.56(2H,d,J=8.1Hz,3～5-H),7.42(1H,d,J=15.3Hz,7-H),6.75(1H,d,J=15.3Hz,8-H),8.39(1H,d,J=6.6Hz,10-H),4.37(1H,m,11-H),1.25(3H,d,J=6.6Hz,12-H),8.21(1H,d,J=8.1Hz,14-H),4.16(1H,m,15-H),7.11(1H,br.s,17-Ha),7.30(1H,br.s,17-Hb),1.72(1H,m,18-Ha),1.98(1H,m,18-Hb),2.22(2H,m,19-H),12.25(1H,br.s,21-H).
ESI-MS:382.17[M+H]+,785.04[2M+Na]+.
HR-MS(TOF):382.1171[M+H]+,785.2073[2M+Na]+,C17H20ClN3O5.
实施例9：液相合成四肽片段
将16.3g（1.0eq）实施例8中脱去Bzl保护的三肽片段溶于四氢呋喃中，先后加入5.9g（1.2eq）HOSu和8.1mL（1.2eq）DIC，冰浴条件下反应5小时，室温继续反应20小时。体系内析出大量白色沉淀（DIU），过滤，用少量四氢呋喃洗涤滤饼，滤液待用。
将16.2g（1.0eq）Boc-Lys（Z）-NH2溶于100mL的三氟乙酸二氯甲烷溶液（体积比1：1），室温搅拌1小时，脱除Boc保护基。反应结束后，减压蒸干三氟乙酸，残余液用无水乙醚反复研磨、洗涤并蒸干，最后溶于少量四氢呋喃中，冰浴条件下用N-甲基吗啉（NMM）将溶液体系pH值调至7～8。然后将上述滤液少量多次地加入其中，冰浴条件下反应5小时，室温继续反应24小时。反应体系内产生大量白色粘稠状沉淀，过滤，少量四氢呋喃洗涤滤饼，抽干后，得到14.6g目标产物，产率74%，m.p.=195～196℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6):7.47(2H,m,2 and 6-H),7.58(2H,m,3 and 5-H),7.38(1H,d,J=15.3Hz,7-H),6.79(1H,d,J=15.3Hz,8-H),8.45(1H,d,J=8.1Hz,10-H),4.40(1H,m,11-H),1.28(3H,m,12-H),8.29(1H,d,J=8.1Hz,14-H),4.19(1H,m,15-H),6.95(1H,s,17a-H),7.41(1H,s,17b-H),1.71(1H,m,18a-H),1.96(1H,m,18b-H),2.14(2H,m,19-H),7.92(1H,m,21-H),4.12(1H,m,22-H),7.09(1H,s,24a-H),7.33(1H,m,24b-H),1.49(1H,m,25a-H),1.65(1H,m,25b-H),1.27(2H,m,26-H),1.53(2H,m,27-H),2.91(2H,m,28-H),6.91(1H,br.s,29-H),5.00(2H,s,31-H),7.20-7.38(5H,m,33～37-H).
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):133.9(1-C),129.0(2 and 6-C),129.2(3 and 5-C),133.8(4-C),137.6(7-C),122.8(8-C),164.7(9-C),48.9(11-C),18.1(12-C),172.4(13-C),52.1(15-C),173.9(16-C),27.6(18-C),31.6(19-C),171.5(20-C),52.1(22-C),173.3(23-C),31.4(25-C),22.7(26-C),27.5(27-C),38.7(28-C),156.0(30-C),65.1(31-C),137.5(32-C),127.7(33 and 37-C),128.3(34 and 36-C),127.0(35-C).
ESI-MS:643.31[M+H]+.
HR-MS(TOF):643.2635[M+H]+,665.2451[M+Na]+,C31H39ClN6O7.
实施例10：液相合成胞壁酰二肽简化物MDA：
将14.6g实施例9中的四肽片段溶于三氟化硼乙醚、三氟乙酸和乙硫醇混合溶液（体积比9：9：2），室温下搅拌2小时，反应完全，减压蒸干溶剂，冰浴条件下向残余液中加入大量无水乙醚，析出白色固体沉淀，离心，取出上清液，再用大量无水乙醚反复研磨洗涤，得到8.3g目标产物粗品，产率72%。将8.3g目标产物粗品经ODS柱层析，甲醇-水梯度洗脱纯化，将含目标产物的溶液合并，减压蒸干溶剂，冷冻干燥，得到6.8纯度为98.5%的目标产物，m.p.=215～217℃，[α]＝+37.7°(C=11.05mg/ml，DMF)。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):7.47(2H,d,J=8.4Hz,2 and 6-H),7.57(2H,d,J=8.4Hz,3 and5-H),7.39(1H,d,J=15.9Hz,7-H),6.75(1H,d,J=15.9Hz,8-H),8.39(1H,d,J=6.6Hz,10-H),4.38(1H,m,11-H),1.26(3H,m,12-H),8.21(1H,d,J=8.4Hz,14-H),4.14(1H,m,15-H),6.98(1H,s,17-Ha),7.41(1H,s,17-Hb),1.71(1H,m,18-Ha),1.97(1H,m,18-Hb),2.15(2H,t,J=7.2Hz,19-H),7.90(1H,d,J=8.4Hz,21-H),4.11(1H,m,22-H),7.10(1H,s,24-Ha),7.30(1H,s,24-Hb),1.46(1H,m,25-Ha),1.63(1H,m,25-Hb),1.27(2H,m,26-H),1.53(2H,m,27-H),2.73(2H,m,28-H),7.75(2H,br.s,29-H).
13C-NMR(150MHz，DMSO-d6):134.0(1-C),129.0(2 and 6-C),129.2(3 and 5-C),133.8(4-C),137.6(7-C),122.7(8-C),164.7(9-C),48.8(11-C),18.1(12-C),172.4(13-C),52.2(15-C),173.8(16-C),27.7(18-C),31.7(19-C),171.6(20-C),52.1(22-C),173.3(23-C),31.3(25-C),22.4(26-C),26.8(27-C),38.7(28-C).
IR:3282.3,3202.2(νOH and νNH),3067.3(ν=CH),2938.0(ν-CH),1609.5(ν-C=O),1537.5,1450.2(νC=C),1199.0,1180.2,1130.6(δ-CH),972.4,820.4,799.4,720.0(δ=CH and νC-Cl).
ESI-MS:509.60[M+H]+,1017.24[2M+H]+.
HR-MS(TOF):509.2292[M+H]+,C23H33ClN6O5.
实施例11-22：固相合成胞壁酰二肽简化物简化物
实施例11：固相合成胞壁酰二肽简化物MDA-201
采用固相合成策略，选用Rink-Amide AM树脂(负载量0.88mmol/g)，先后向树脂上引入Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH和对羟基肉桂酸，完成缩合反应，充分洗涤抽干树脂，最后用90%（体积比）的三氟乙酸水溶液继续裂解1小时，减压蒸干溶剂，冰浴条件下，向少量残余液中加入大量无水乙醚，体系内立刻析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，产率85%。粗品经ODS柱层析，冷冻干燥后，得到纯度为98.5%的白色固体，m.p.=143～144℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):9.94(1H,s,1-OH),6.79(2H,d,J=8.7Hz,2 and 6-H),7.59(2H,d,J=8.7Hz,3 and 5-H),7.36(1H,d,J=15.9Hz,7-H),6.51(1H,d,J=15.9Hz,8-H),8.25(1H,d,J=6.3Hz,10-H),4.34(1H,m,11-H),1.24(3H,m,12-H),8.17(1H,d,J=8.4Hz,14-H),4.12(1H,m,15-H),6.98(1H,s,17-Ha),7.31(1H,s,17-Hb),1.72(1H,m,18-Ha),1.98(1H,m,18-Hb),2.15(2H,m,19-H),7.89(1H,d,J=7.8Hz,21-H),4.11(1H,m,22-H),7.10(1H,s,24-Ha),7.31(1H,s,24-Hb),1.48(1H,m,25-Ha),1.63(1H,m,25-Hb),1.25(2H,m,26-H),1.50(2H,m,27-H),2.74(2H,m,28-H),7.76(2H,br.s,29-H).
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6):159.0(1-C),115.8(2 and 6-C),129.3(3 and 5-C),125.8(4-C),139.2(7-C),118.2(8-C),165.5(9-C),48.9(11-C),17.9(12-C),172.6(13-C),52.2(15-C),173.8(16-C),27.6(18-C),31.7(19-C),171.6(20-C),52.1(22-C),173.3(23-C),31.3(25-C),22.4(26-C),26.7(27-C),38.7(28-C).
IR:3273.8,3194.6(νOH and νNH),3064.6(ν=CH),2943.4(ν-CH),1663.6(νC＝O),1605.7,1537.3,1515.0,1450.4(νC＝C),1201.6,1180.2,1135.7(δ-CH),983.8,835.0,800.4,721.6(δ=CH).
ESI-MS:491.39[M+H]+,981.21[2M+H]+.
HR-MS(TOF):491.2597[M+H]+,C23H34N6O6.
实施例12：固相合成胞壁酰二肽简化物MDA-202
采用固相合成策略，选用Rink-Amide AM树脂(负载量0.88mmol/g)，先后向树脂上引入Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH和对甲基肉桂酸，完成缩合反应，充分洗涤抽干树脂，最后用90%（体积比）的三氟乙酸水溶液继续裂解1小时，减压蒸干溶剂，冰浴条件下，向少量残余液中加入大量无水乙醚，体系内立刻析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，产率86%。粗品经ODS柱层析，冷冻干燥后，得到纯度为98.5%的白色固体，m.p.=150～151℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):2.30(3H,s,1-CH3),7.44(2H,d,J=8.1Hz,2 and 6-H),7.21(2H,d,J=8.1Hz,3 and 5-H),7.37(1H,d,J=15.9Hz,7-H),6.69(1H,d,J=15.9Hz,8-H),8.35(1H,d,J=6.6Hz,10-H),4.37(1H,m,11-H),1.25(3H,m,12-H),8.21(1H,d,J=8.1Hz,14-H),4.12(1H,m,15-H),6.99(1H,s,17-Ha),7.32(1H,s,17-Hb),1.73(1H,m,18-Ha),1.97(1H,m,18-Hb),2.16(2H,m,19-H),7.90(1H,d,J=7.8Hz,21-H),4.10(1H,m,22-H),7.11(1H,s,24-Ha),7.34(1H,s,24-Hb),1.49(1H,m,25-Ha),1.63(1H,m,25-Hb),1.28(2H,m,26-H),1.51(2H,m,27-H),2.74(2H,m,28-H),7.80(2H,br.s,29-H).
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6):20.9(1-CH3),139.0(2 and 6-C),129.6(2 and 6-C),127.5(3 and5-C),132.1(4-C),139.3(7-C),120.8(8-C),165.2(9-C),48.9(11-C),18.0(12-C),172.5(13-C),52.2(15-C),173.9(16-C),27.6(18-C),31.8(19-C),171.7(20-C),52.1(22-C),173.4(23-C),31.3(25-C),22.4(26-C),26.7(27-C),38.7(28-C).
IR:3278.8,3199.9(νOH and νNH),3063.3(ν=CH),2941.3(ν-CH),1656.3(νC=O),1540.7,1452.5(νC=C),1202.2,1184.1,1135.3(δ-CH),984.0,835.8,813.6,800.7,721.6(δ=CH).
ESI-MS:489.48[M+H]+,977.29[2M+H]+.
HR-MS(TOF):489.2819[M+H]+,C24H36N6O5.
实施例13：固相合成胞壁酰二肽简化物MDA-203
采用固相合成策略，选用Rink-Amide AM树脂(负载量0.88mmol/g)，先后向树脂上引入Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH和2，4-二氟肉桂酸，完成缩合反应，充分洗涤抽干树脂，最后用90%（体积比）的三氟乙酸水溶液继续裂解1小时，减压蒸干溶剂，冰浴条件下，向少量残余液中加入大量无水乙醚，体系内立刻析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，产率80%。粗品经ODS柱层析，冷冻干燥后，得到纯度为98.5%的白色固体，m.p.=189～190℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.35(1H,m,2-H),7.72(1H,dd,J=15.2 and 8.7Hz,5-H),7.18(1H,td,J=8.4 and 2.4Hz,6-H),7.44(1H,d,J=15.9Hz,7-H),6.82(1H,d,J=15.9Hz,8-H),8.51(1H,d,J=6.6Hz,10-H),4.40(1H,m,11-H),1.27(3H,d,J=7.2Hz,,12-H),8.24(1H,d,J=8.1Hz,14-H),4.17(1H,m,15-H),7.00(1H,s,17-Ha),7.33(1H,s,17-Hb),1.71(1H,m,18-Ha),1.97(1H,m,18-Hb),2.17(2H,t,J=7.8Hz,19-H),7.91(1H,d,J=8.4Hz,21-H),4.13(1H,m,22-H),7.07(1H,s,24-Ha),7.32(1H,s,24-Hb),1.49(1H,m,25-Ha),1.64(1H,m,25-Hb),1.29(2H,m,26-H),1.50(2H,m,27-H),2.75(2H,m,28-H).
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):163.7(m,1-C),104.7(t,J=26.0Hz,2-C),159.6(m,3-C),118.5(m,4-C),130.6(m,5-C),112.4(d,J=18.4Hz,6-C),137.4(s,7-C),124.3(s,8-C),164.7(s,9-C),48.9(11-C),18.0(12-C),172.2(13-C),52.1(15-C),173.2(16-C),27.6(18-C),31.7(19-C),171.6(20-C),52.0(22-C),172.3(23-C),31.3(25-C),22.4(26-C),26.8(27-C),38.7(28-C).
IR:3279.8,3198.2(νOH and νNH),3066.7(ν=CH),2939.5(ν-CH),1656.2(νC=O),1616.4,1544.6,1504.2,1454.1(νC=C),1202.1,1181.7,1138.8(νC-F and δ-CH),967.5,836.7,800.7,721.4(νC-Cl andδ=CH).
ESI-MS:511.28[M+H]+,1021.02[2M+H]+.
HR-MS(TOF):511.2482[M+H]+,C24H36N6O5.
实施例14：固相合成胞壁酰二肽简化物MDA-204
采用固相合成策略，选用Rink-Amide AM树脂(负载量0.88mmol/g)，先后向树脂上引入Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH和2-氟-4-氯肉桂酸，完成缩合反应，充分洗涤抽干树脂，最后用90%（体积比）的三氟乙酸水溶液继续裂解1小时，减压蒸干溶剂，冰浴条件下，向少量残余液中加入大量无水乙醚，体系内立刻析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，产率88%。粗品经ODS柱层析，冷冻干燥后，得到纯度为98.5%的白色固体，m.p.=149～150℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.54(1H,dd,J=10.8 and 1.8Hz,2-H),7.69(1H,t,J=8.7Hz,5-H),7.36(1H,dd,J=10.5 and 2.1Hz,6-H),7.44(1H,d,J=15.9Hz,7-H),6.87(1H,d,J=15.9Hz,8-H),8.57(1H,d,J=6.6Hz,10-H),4.40(1H,m,11-H),1.27(3H,d,J=7.2Hz,,12-H),8.27(1H,d,J=8.1Hz,14-H),4.13(1H,m,15-H),6.99(1H,s,17-Ha),7.35(1H,s,17-Hb),1.72(1H,m,18-Ha),1.98(1H,m,18-Hb),2.17(2H,t,J=7.8Hz,19-H),8.08(1H,d,J=8.1Hz,21-H),4.10(1H,m,22-H),7.12(1H,s,24-Ha),7.32(1H,s,24-Hb),1.49(1H,m,25-Ha),1.64(1H,m,25-Hb),1.29(2H,m,26-H),1.51(2H,m,27-H),2.74(2H,m,28-H).
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):135.1(d,J=10.9Hz,1-C),117.2(d,J=25.8Hz,2-C),160.7(d,J=252.5Hz,3-C),122.1(d,J=11.6Hz,4-C),130.8(s,5-C),125.9(d,J=3.0Hz,6-C),137.3(m,7-C),125.8(d,J=6.3Hz,8-C),164.6(s,9-C),49.4(11-C),18.5(12-C),172.8(13-C),52.7(15-C),174.3(16-C),28.1(18-C),32.2(19-C),172.1(20-C),52.6(22-C),173.8(23-C),31.8(25-C),22.9(26-C),27.5(27-C),38.7(28-C).
IR:3358.7，3284.3，3199.3(νOH and νNH),3067.3(ν=CH),2933.4(ν-CH),1654.7，1642.5,1642.5,1622.9(ν-C=O),1540.6,1489.9,1453.6(νC=C),1202.4,1129.9(νC-F and δ-CH),978.2,815.0,720.6,690.2(νC-Cl and δ=CH).
ESI-MS:527.49[M+H]+,1053.17[2M+H]+.
HR-MS(TOF):527.2192[M+H]+,C23H32ClFN6O5.
实施例15：固相合成胞壁酰二肽简化物MDA-205
采用固相合成策略，选用Rink-Amide AM树脂(负载量0.88mmol/g)，先后向树脂上引入Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH和2-氯-4-氟肉桂酸，完成缩合反应，充分洗涤抽干树脂，最后用90%（体积比）的三氟乙酸水溶液继续裂解1小时，减压蒸干溶剂，冰浴条件下，向少量残余液中加入大量无水乙醚，体系内立刻析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，产率86%。粗品经ODS柱层析，冷冻干燥后，得到纯度为98.5%的白色固体，m.p.=137～138℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.55(1H,dd,J=8.7 and 1.8Hz,2-H),7.77(1H,m,5-H),7.36(1H,m,6-H),7.66(1H,d,J=15.9Hz,7-H),6.79(1H,d,J=15.9Hz,8-H),8.47(1H,d,J=6.6Hz,10-H),4.42(1H,m,11-H),1.27(3H,d,J=6.9Hz,12-H),8.24(1H,d,J=8.4Hz,14-H),4.16(1H,m,15-H),7.00(1H,s,17-Ha),7.31(1H,s,17-Hb),1.72(1H,m,18-Ha),1.99(1H,m,18-Hb),2.17(2H,t,J=7.8Hz,19-H),7.91(1H,d,J=8.7Hz,21-H),4.13(1H,m,22-H),7.12(1H,s,24-Ha),7.33(1H,s,24-Hb),1.49(1H,m,25-Ha),1.65(1H,m,25-Hb),1.30(2H,m,26-H),1.52(2H,m,27-H),2.75(2H,br.s,28-H),7.79(2H,br.s,29-H).
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6):162.7(d,J=250.0Hz,1-C),115.9(d,J=21.6Hz,2-C),134.6(d,J=10.0Hz,3-C),129.9(d,J=3.8Hz,4-C),129.7(d,J=10.0Hz,5-C),117.7(d,J=25.1Hz,3-C),137.5(7-C),125.4(8-C),164.8(9-C),49.3(11-C),18.6(12-C),172.1(13-C),52.6(15-C),174.2(16-C),28.2(18-C),32.2(19-C),172.1(20-C),52.5(22-C),173.7(23-C),31.8(25-C),22.9(26-C),27.2(27-C),38.2(28-C).
IR:3279.8(νOH and νNH),3066.0(ν=CH),2937.1(ν-CH),1776.1,1656.3(νC=O),1537.0,1489.0,1452.2(νC=C),1238.1,1201.1,1181.0,1135.6(νC-F and δ-CH),910.6,835.5,800.1,721.3(νC-Cl andδ=CH).
ESI-MS:527.28[M+H]+,1075.00[2M+Na]+.
HR-MS(TOF):527.2201[M+H]+,C23H32ClFN6O5.
实施例16：固相合成胞壁酰二肽简化物MDA-206
采用固相合成策略，选用Rink-Amide AM树脂(负载量0.88mmol/g)，先后向树脂上引入Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH和4-氟肉桂酸，完成缩合反应，充分洗涤抽干树脂，最后用90%（体积比）的三氟乙酸水溶液继续裂解1小时，减压蒸干溶剂，冰浴条件下，向少量残余液中加入大量无水乙醚，体系内立刻析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，产率92%。粗品经ODS柱层析，冷冻干燥后，得到纯度为98.5%的白色固体，m.p.=218～220℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.26(2H,t,J=8.7Hz,2 and 6-H),7.63(2H,dd,J=8.4 and 5.7Hz,3 and 5-H),7.42(1H,d,J=15.9Hz,7-H),6.71(1H,d,J=15.9Hz,8-H),8.37(1H,d,J=6.6Hz,10-H),4.40(1H,m,11-H),1.27(3H,d,J=7.2Hz,12-H),8.21(1H,d,J=8.1Hz,14-H),4.15(1H,m,15-H),7.00(1H,s,17-Ha),7.32(1H,s,17-Hb),1.71(1H,m,18-Ha),1.99(1H,m,18-Hb),2.17(2H,t,J=7.8Hz,19-H),7.90(1H,d,J=8.1Hz,21-H),4.14(1H,m,22-H),7.12(1H,s,24-Ha),7.32(1H,s,24-Hb),1.49(1H,m,25-Ha),1.64(1H,m,25-Hb),1.29(2H,m,26-H),1.52(2H,m,27-H),2.76(2H,m,28-H),7.71(2H,br.s,29-H).
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6):163.2(d,J=245.8Hz,1-C),116.4(d,J=21.6Hz,2 and 6-C),130.1(d,J=8.5Hz,3 and 5-C),131.9(4-C),138.3(7-C),122.2(8-C),165.3(9-C),49.3(11-C),18.5(12-C),172.8(13-C),52.6(15-C),174.2(16-C),27.2(18-C),32.2(19-C),172.1(20-C),52.5(22-C),173.7(23-C),31.8(25-C),22.9(26-C),27.2(27-C),38.5(28-C).
IR:3278.5,3198.1(νOH and νNH),3068.1(ν=CH),2931.9(ν-CH),1672.8,1639.9(νC=O),1614.9,1539.4,1509.6,1451.7(νC=C),1201.7,1134.3(νC-F and δ-CH),971.4,831.4,800.6,721.0(δ=CH).
ESI-MS:493.25[M+H]+,1007.02[2M+Na]+.
HR-MS(TOF):493.2580[M+H]+,515.2381[M+Na]+,C23H33FN6O5.
实施例17：固相合成胞壁酰二肽简化物MDA-207
采用固相合成策略，选用Rink-Amide AM树脂(负载量0.88mmol/g)，先后向树脂上引入Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH和3-氟肉桂酸，完成缩合反应，充分洗涤抽干树脂，最后用90%（体积比）的三氟乙酸水溶液继续裂解1小时，减压蒸干溶剂，冰浴条件下，向少量残余液中加入大量无水乙醚，体系内立刻析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，产率75%。粗品经ODS柱层析，冷冻干燥后，得到纯度为98.5%的白色固体，m.p.=195～196℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.21(1H,s,2-H),7.38(1H,m,3-H),7.41(1H,m,5-H),7.47(1H,m,6-H),7.47(1H,d,J=15.9Hz,7-H),6.79(1H,d,J=15.9Hz,8-H),8.39(1H,d,J=6.0Hz,10-H),4.38(1H,m,11-H),1.26(3H,d,J=6.9Hz,12-H),8.22(1H,d,J=7.5Hz,14-H),4.13(1H,m,15-H),6.97(1H,s,17-Ha),7.30(1H,s,17-Hb),1.65(1H,m,18-Ha),1.97(1H,m,18-Hb),2.15(2H,m,19-H),7.90(1H,d,J=8.4Hz,21-H),4.13(1H,m,22-H),7.01(1H,s,24-Ha),7.30(1H,s,24-Hb),1.48(1H,m,25-Ha),1.65(1H,m,25-Hb),1.28(2H,m,26-H),1.48(2H,m,27-H),2.72(2H,m,28-H).
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6):116.7(d,J=21.0Hz,1-C),162.9(d,J=242.3Hz,2-C),114.4(d,J=21.4Hz,3-C),137.9(d,J=7.8Hz,4-C),124.0(d,J=22.6Hz,5-C),131.4(6-C),138.1(7-C),124.0(8-C),165.1(9-C),49.3(11-C),18.6(12-C),172.8(13-C),52.6(15-C),174.3(16-C),28.2(18-C),32.2(19-C),172.0(20-C),52.5(22-C),173.7(23-C),31.8(25-C),22.9(26-C),27.2(27-C),38.5(28-C).
IR:3276.4,3201.1(νOH and νNH),3069.1(ν=CH),2938.1(ν-CH),1647.7(νC=O),1539.0,1448.0,1421.8(νC=C),1200.8,1180.2,1134.1(νC-F and δ-CH),972.1,834.9,798.7,721.2(δ=CH).
ESI-MS:493.25[M+H]+,1007.09[2M+Na]+.
HR-MS(TOF):493.2582[M+H]+,C23H33FN6O5.
实施例18：固相合成胞壁酰二肽简化物MDA-208
采用固相合成策略，选用Rink-Amide AM树脂(负载量0.88mmol/g)，先后向树脂上引入Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH和3，4-二氟肉桂酸，完成缩合反应，充分洗涤抽干树脂，最后用90%（体积比）的三氟乙酸水溶液继续裂解1小时，减压蒸干溶剂，冰浴条件下，向少量残余液中加入大量无水乙醚，体系内立刻析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，产率95%。粗品经ODS柱层析，冷冻干燥后，得到纯度为98.5%的白色固体，m.p.=139～140℃。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.66(1H,m,3-H),7.48(1H,m,5-H),7.45(1H,m,6-H),7.40(1H,d,J=15.9Hz,7-H),6.75(1H,d,J=15.9Hz,8-H),8.37(1H,d,J=6.9Hz,10-H),4.40(1H,m,11-H),1.27(3H,d,J=7.2Hz，，12-H),8.22(1H,d,J=7.8Hz,14-H),4.16(1H,m,15-H),700(1H,s,17-Ha),7.33(1H,s,17-Hb),1.71(1H,m,18-Ha),1.97(1H,m,18-Hb),2.17(2H,t,J=7.8Hz,19-H),7.90(1H,d,J=8.1Hz,21-H),4.13(1H,m,22-H),7.12(1H,s,24-Ha),7.31(1H,s,24-Hb),1.49(1H,m,25-Ha),1.65(1H,m,25-Hb),1.29(2H,m,26-H),1.52(2H,m,27-H),2.76(2H,m,28-H),7.73(2H,br.s,29-H).
13C-NMR(150MHz，DMSO-d6):149.3(dd,J=35.6 and 12.8Hz,1-C),151.2(dd,J=38.5 and12.9Hz,2-C),118.6(d,J=17.5Hz,3-C),133.3(m,4-C),125.1(m,5-C),116.7(d,J=17.4Hz,6-C),137.3(s,7-C),123.8(s,8-C),165.0(9-C),49.3(11-C),18.6(12-C),172.8(13-C),52.6(15-C),174.3(16-C),28.2(18-C),31.8(19-C),172.1(20-C),52.5(22-C),173.7(23-C),31.8(25-C),22.9(26-C),27.2(27-C),38.2(28-C).
IR:3275.8,3196.4(νOH and νNH),3064.8(ν=CH),2938.1(ν-CH),1673.1(νC=O),1612.9,1542.1,1516.7,1451.5(νC=C),1201.6,1135.4(νC-F and δ-CH),969.3,834.3,800.6,721.2(δ=CH).
ESI-MS:511.30[M+H]+,1021.09[2M+H]+.
HR-MS(TOF):511.2479[M+H]+,C23H32F2N6O5.
实施例19：固相合成胞壁酰二肽简化物MDA-113
采用固相合成策略，选用Rink-Amide AM树脂(负载量0.88mmol/g)，先后向树脂上引入Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH和2-喹啉羧酸，完成缩合反应，充分洗涤抽干树脂，最后用90%（体积比）的三氟乙酸水溶液继续裂解1小时，减压蒸干溶剂，冰浴条件下，向少量残余液中加入大量无水乙醚，体系内立刻析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，产率80%。粗品经ODS柱层析，冷冻干燥后，得到纯度为98.5%的白色固体MDA-113。
实施例20：固相合成胞壁酰二肽简化物MDA-119
采用固相合成策略，选用Rink-AmideAM树脂(负载量0.88mmol/g)，先后向树脂上引入Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH和2-噻吩基丙烯酸，完成缩合反应，充分洗涤抽干树脂，最后用90%（体积比）的三氟乙酸水溶液继续裂解1小时，减压蒸干溶剂，冰浴条件下，向少量残余液中加入大量无水乙醚，体系内立刻析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，产率83%。粗品经ODS柱层析，冷冻干燥后，得到纯度为98.5%的白色固体MDA-119。
实施例21：固相合成胞壁酰二肽简化物MDA-130
采用固相合成策略，选用Rink-AmideAM树脂(负载量0.88mmol/g)，先后向树脂上引入Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH和2-硝基-4-氯苯甲酸，完成缩合反应，充分洗涤抽干树脂，最后用90%（体积比）的三氟乙酸水溶液继续裂解1小时，减压蒸干溶剂，冰浴条件下，向少量残余液中加入大量无水乙醚，体系内立刻析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，产率81%。粗品经ODS柱层析，冷冻干燥后，得到纯度为98.5%的白色固体MDA-130。
实施例22：固相合成胞壁酰二肽简化物MDA-133
采用固相合成策略，选用Rink-Amide AM树脂(负载量0.88mmol/g)，先后向树脂上引入Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH和2-萘氧基乙酸，完成缩合反应，充分洗涤抽干树脂，最后用90%（体积比）的三氟乙酸水溶液继续裂解1小时，减压蒸干溶剂，冰浴条件下，向少量残余液中加入大量无水乙醚，体系内立刻析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，产率88%。粗品经ODS柱层析，冷冻干燥后，得到纯度为98.5%的白色固体MDA-133。
实施例23-35：液相合成共缀物MTC
实施例23：液相合成共缀物MTC-220
合成路线如下：
反应试剂与条件：(a)HOSu,EDC·HCl,DMSO,r.t.,20h;(b)MDA,DMSO,r.t.,12h.
将9.53g（1.0eq）紫杉醇2′-O-丁二酸单酯、1.15g（1.0eq）HOSu和1.92g（1.0eq）EDC·HCl溶于二甲基亚砜中，室温反应20小时；然后将5.08g（1.0eq）胞壁酰二肽衍生物MDA少量多次地加入二甲基亚砜中，用N-甲基吗啉将反应体系pH值调节至7～8，继续反应12小时。反应完全后，向反应体系内加入大量水，体系内析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，经ODS柱层析纯化，冷冻干燥，得到11.8g固体，产率82%，m.p.=180～181℃，[α]＝-9.8°(C=10.1mg/mL，DMF)。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):4.63(1H,br.s,1-OH),5.42(1H,d,J=7.2Hz,2-H),3.58(1H,d,J=7.2Hz,3-H),4.90(1H,m,5-H),1.62(1H,m,6-Ha),2.30(1H,m,6-Hb),4.12(1H,m,7-H),4.91(1H,m,7-OH),6.30(1H,s,10-H),5.82(1H,t,J=9.0Hz,13-H),1.46(1H,m,14-Ha),1.79(1H,m,14-Hb),1.00(3H,s,16-H),1.03(3H,s,17-H),1.77(3H,s,18-H),1.50(3H,s,19-H),3.99(1H,d,J=9.0Hz,20-Ha),4.02(1H,d,J=9.0Hz,20-Hb),2.24(3H,s,4-OCOCH3),2.11(3H,s,10-OCOCH3),5.34(1H,d,J=9.0Hz,2′-H),5.54(1H,t,J=9.0Hz,3′-H),9.21(1H,d,J=9.0Hz,3′-NH),7.48(2H,m,ph-o-H),7.46(2H,m,ph-m-H),7.55(1H,t,J=7.2Hz,ph-p-H),7.83(2H,m,NBz-o-H),7.44(2H,m,NBz-m-H),7.19(1H,m,NBz-p-H),7.98(2H,d,J=7.2Hz,OBz-o-H),7.66(2H,t,J=7.2Hz,OBz-m-H),7.74(1H,t,J=7.2Hz,OBz-p-H),2.61(2H,m,22-H),2.36(2H,t,J=7.2Hz,23-H),7.82(1H,m,25-H),2.90(1H,m,26-Ha),3.00(1H,m,26-Hb),1.22(2H,m,27-H),1.32(2H,m,28-H),1.45(1H,m,29-Ha),1.63(1H,m,29-Hb),4.11(1H,m,30-H),6.96(1H,s,32-Ha),7.30(1H,s,32-Hb),7.87(1H,m,33-H),2.16(2H,t,J=7.2Hz,35-H),1.71(1H,m,36-Ha),1.99(1H,m,36-Hb),4.13(1H,m,37-H),7.10(1H,s,39-Ha),7.30(1H,s,39-Hb),8.21(1H,d,J=8.4Hz,40-H),4.40(1H,t,J=7.2Hz,42-H),1.28(3H,d,J=6.6Hz,43-H),8.37(1H,d,J=7.2Hz,44-H),6.76(1H,d,J=15.6Hz,46-H),7.41(1H,d,J=15.6Hz,47-H),7.58(2H,d,J=9.0Hz,49and 53-H),7.49(2H,d,J=9.0Hz,50and 52-H).
13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):76.7(1-C),74.5(2-C),46.1(3-C),80.2(4-C),83.6(5-C),36.5(6-C),70.4(7-C),57.4(8-C),202.4(9-C),74.7(10-C),133.3(11-C),139.2(12-C),70.7(13-C),34.7(14-C),42.9(15-C),26.3(16-C),21.4(17-C),13.9(18-C),9.8(19-C),75.3(20-C),165.2(2-OCO),169.6,22.5(4-OCOCH3),168.8,20.6(10-OCOCH3),169.1(1′-C),74.4(2′-C),54.0(3′-C),166.4(3-NHCO),137.3(ph-q-C),127.7(ph-o-C),128.3(ph-m-C),131.5(ph-p-C),129.9(NBz-q-C),127.4(NBz-o-C),129.0(NBz-m-C),128.2(NBz-p-C),134.3(OBz-q-C),129.6(OBz-o-C),128.7(OBz-m-C),133.5(OBz-p-C),172.0(21-C),28.8(22-C),29.5(23-C),170.0(24-C),38.5(26-C),28.5(27-C),22.9(28-C),31.6(29-C),52.3(30-C),173.9(31-C),171.5(34-C),31.7(35-C),27.7(36-C),52.1(37-C),173.3(38-C),172.3(41-C),48.8(42-C),18.1(43-C),164.7(45-C),122.7(46-C),137.6(47-C),133.8(48-C),129.0(49and 53-C),129.2(50and 52-C),133.9(51-C).
IR:3316.9(νOH and νNH),3066.0(ν=CH),2935.0,2873.1(ν-CH),1736.0,1655.0(νC=O),1537.3,1492.9(νC=C),1451.7,1371.8(δ-CH),1241.5(νC-O-C),980.2,906.6,822.6,776.2,708.9(δ=CH).
ESI-MS:1444.56[M+H]+,1466.46[M+Na]+.
HR-MS(TOF):1444.5645[M+H]+,1466.5475[M+Na]+,C74H86ClN7O21.
实施例24：液相合成共缀物MTC-301
将953mg（1.0eq）紫杉醇2′-O-丁二酸单酯、115mg（1.0eq）HOSu和192mg（1.0eq）EDC·HCl溶于二甲基亚砜中，室温反应4小时；然后将490mg（1.0eq）胞壁酰二肽简化物MDA-201少量多次地加入二甲基亚砜中，用N-甲基吗啉将反应体系pH值调节至7～8，继续反应4小时。反应完全后，向反应体系内加入大量水，体系内析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，经ODS柱层析纯化，冷冻干燥，得到1.18g固体，产率83%，m.p.=179～180℃。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):4.62(1H,br.s,1-OH),5.40(1H,d,J=7.0Hz,2-H),3.56(1H,d,J=7.0Hz,3-H),4.89(1H,m,5-H),1.62(1H,m,6-Ha),2.31(1H,m,6-Hb),4.12(1H,m,7-H),4.92(1H,m,7-OH),6.28(1H,s,10-H),5.81(1H,t,J=7.5Hz,13-H),1.46(1H,m,14-Ha),1.75(1H,m,14-Hb),1.01(3H,s,16-H),1.04(3H,s,17-H),1.78(3H,s,18-H),1.48(3H,s,19-H),3.99(1H,d,J=8.5Hz,20-Ha),4.00(1H,d,J=8.5Hz,20-Hb),2.23(3H,s,4-OCOCH3),2.10(3H,s,10-OCOCH3),5.33(1H,d,J=9.0Hz,2′-H),5.52(1H,t,J=9.0Hz,3′-H),9.21(1H,d,J=8.5Hz,3′-NH),7.48(2H,d,J=7.5Hz,ph-o-H),7.47(2H,d,J=7.5Hz,ph-m-H),7.55(1H,t,J=7.5Hz,ph-p-H),7.83(2H,m,NBz-o-H),7.43(2H,m,NBz-m-H),7.17(1H,m,NBz-p-H),7.98(2H,d,J=7.5Hz,OBz-o-H),7.65(2H,t,J=8.0Hz,OBz-m-H),7.74(1H,t,J=7.5Hz,OBz-p-H),2.72(2H,m,22-H),2.35(2H,t,J=7.0Hz,23-H),7.82(1H,m,25-H),2.96(1H,m,26-Ha),3.00(1H,m,26-Hb),1.22(2H,m,27-H),1.32(2H,m,28-H),1.45(1H,m,29-Ha),1.62(1H,m,29-Hb),4.10(1H,m,30-H),6.96(1H,s,32-Ha),7.30(1H,m,32-Hb),7.86(1H,m,33-H),2.14(2H,t,J=8.0Hz,35-H),1.75(1H,m,36-Ha),1.99(1H,m,36-Hb),4.11(1H,m,37-H),7.10(1H,s,39-Ha),7.30(1H,m,39-Hb),8.19(1H,d,J=8.0Hz,40-H),4.36(1H,m,42-H),1.25(3H,d,J=7.0Hz,43-H),8.22(1H,d,J=6.5Hz,44-H),6.51(1H,d,J=15.5Hz,46-H),7.32(1H,d,J=15.5Hz,47-H),7.46(2H,d,J=8.5Hz,49 and 53-H),6.78(2H,d,J=8.5Hz,50 and52-H),9.85(1H,s,51-OH).
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):76.7(1-C),74.5(2-C),46.1(3-C),80.3(4-C),83.6(5-C),36.5(6-C),70.4(7-C),57.4(8-C),202.4(9-C),74.7(10-C),133.3(11-C),139.2(12-C),70.4(13-C),34.7(14-C),42.9(15-C),26.3(16-C),21.4(17-C),13.9(18-C),9.8(19-C),75.3(20-C),165.2(2-OCO),169.6,22.6(4-OCOCH3),168.8,20.7(10-OCOCH3),169.2(1′-C),74.4(2′-C),54.0(3′-C),166.4(3′-NHCO),137.4(ph-q-C),127.7(ph-o-C),128.3(ph-m-C),131.5(ph-p-C),129.9(NBz-q-C),127.5(NBz-o-C),129.0(NBz-m-C),128.2(NBz-p-C),134.3(OBz-q-C),129.6(OBz-o-C),128.7(OBz-m-C),133.5(OBz-p-C),172.0(21-C),28.8(22-C),29.5(23-C),170.0(24-C),38.5(26-C),28.5(27-C),22.9(28-C),31.6(29-C),52.4(30-C),173.9(31-C),171.6(34-C),31.8(35-C),27.7(36-C),52.1(37-C),173.3(38-C),172.3(41-C),48.8(42-C),18.0(43-C),164.7(45-C),118.2(46-C),137.4(47-C),125.8(48-C),127.5(49 and 53-C),115.8(50 and 52-C),158.9(51-C).
IR:3324.4(νOH and νNH),3075.1(ν=CH),1740.6,1657.2(νC=O),1603.9,1518.3,1450.8(νC=C),1243.4(νC-O-C),980.6,710.3(δ=CH).
ESI-MS:1426.31[M+H]+,1449.03[M+Na+H]2+.
HR-MS(TOF):1426.5974[M+H]+,1448.5786[M+Na]+,C74H87N7O22.
实施例25：液相合成共缀物MTC-302
将953mg（1.0eq）紫杉醇2′-O-丁二酸单酯、115mg（1.0eq）HOSu和192mg（1.0eq）EDC·HCl溶于二甲基亚砜中，室温反应4小时；然后将488mg（1.0eq）胞壁酰二肽简化物MDA-202少量多次地加入二甲基亚砜中，用N-甲基吗啉将反应体系pH值调节至7～8，继续反应4小时。反应完全后，向反应体系内加入大量水，体系内析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，经ODS柱层析纯化，冷冻干燥，得到1.09g固体，产率77%，m.p.=172～174℃。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):4.63(1H,br.s,1-OH),5.40(1H,d,J=7.0Hz,2-H),3.56(1H,d,J=7.0Hz,3-H),4.89(1H,m,5-H),1.62(1H,m,6-Ha),2.31(1H,m,6-Hb),4.12(1H,m,7-H),4.91(1H,m,7-OH),6.28(1H,s,10-H),5.81(1H,t,J=9.5Hz,13-H),1.46(1H,m,14-Ha),1.79(1H,m,14-Hb),0.98(3H,s,16-H),1.01(3H,s,17-H),1.75(3H,s,18-H),1.48(3H,s,19-H),3.99(1H,d,J=8.0Hz,20-Ha),4.01(1H,d,J=8.0Hz,20-Hb),2.23(3H,s,4-OCOCH3),2.09(3H,s,10-OCOCH3),5.34(1H,d,J=9.0Hz,2′-H),5.52(1H,t,J=9.0Hz,3′-H),9.21(1H,d,J=8.5Hz,3′-NH),7.49(2H,m,ph-o-H),7.48(2H,m,ph-m-H),7.55(1H,d,J=7.5Hz,ph-p-H),7.85(2H,m,NBz-o-H),7.46(2H,m,NBz-m-H),7.18(1H,m,NBz-p-H),7.97(2H,d,J=8.0Hz,OBz-o-H),7.65(2H,d,J=7.5Hz,OBz-m-H),7.72(1H,d,J=7.0Hz,OBz-p-H),2.60(2H,m,22-H),2.36(2H,m,23-H),7.84(1H,m,25-H),2.91(1H,m,26-Ha),2.96(1H,m,26-Hb),1.22(2H,m,27-H),1.32(2H,m,28-H),1.44(1H,m,29-Ha),1.62(1H,m,29-Hb),4.11(1H,m,30-H),6.96(1H,s,32-Ha),7.30(1H,m,32-Hb),7.86(1H,m,33-H),2.16(2H,m,35-H),1.75(1H,m,36-Ha),1.99(1H,m,36-Hb),4.12(1H,m,37-H),7.10(1H,s,39-Ha),7.22(1H,m,39-Hb),8.21(1H,d,J=8.0Hz,40-H),4.37(1H,m,42-H),1.28(3H,d,J=7.0Hz,43-H),8.31(1H,d,J=6.5Hz,44-H),6.68(1H,d,J=15.5Hz,46-H),7.43(1H,d,J=16.0Hz,47-H),7.57(1H,m,49 and 53-H),7.49(1H,m,50 and 52-H),2.31(3H,m,51-CH3).
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):76.7(1-C),74.5(2-C),46.1(3-C),80.2(4-C),83.6(5-C),36.5(6-C),70.4(7-C),57.4(8-C),202.4(9-C),74.7(10-C),133.3(11-C),139.4(12-C),70.7(13-C),34.7(14-C),42.9(15-C),26.3(16-C),21.4(17-C),13.9(18-C),9.8(19-C),75.3(20-C),165.2(2-OCO),169.7,22.6(4-OCOCH3),168.8,20.7(10-OCOCH3),169.1(1′-C),74.6(2′-C),54.0(3′-C),166.4(3′-NHCO),137.4(ph-q-C),127.7(ph-o-C),128.3(ph-m-C),131.5(ph-p-C),129.9(NBz-q-C),127.5(NBz-o-C),129.0(NBz-m-C),128.3(NBz-p-C),134.3(OBz-q-C),129.6(OBz-o-C),128.7(OBz-m-C),133.5(OBz-p-C),172.0(21-C),28.8(22-C),29.5(23-C),170.0(24-C),38.5(26-C),28.7(27-C),23.0(28-C),31.6(29-C),52.3(30-C),173.9(31-C),171.5(34-C),31.7(35-C),27.7(36-C),52.1(37-C),173.3(38-C),172.4(41-C),48.8(42-C),18.1(43-C),165.1(45-C),120.8(46-C),137.4(47-C),132.1(48-C),129.6(49 and 53-C),128.7(50 and 52-C),138.9(51-C),20.9(51-CH3).
IR:3324.5(νOH and νNH),3066.3(ν=CH),2938.3(ν-CH),1740.3,1724.1,1657.2(νC＝O),1603.9,1535.1,1451.8(νC=C),1242.8(νC-O-C),981.3,709.7(δ=CH).
ESI-MS:1424.33[M+H]+,1446.55[M+Na]+.
HR-MS(TOF):1424.6184[M+H]+,1446.5996[M+Na]+,C75H89N7O21.
实施例26：液相合成共缀物MTC-303
将953mg（1.0eq）紫杉醇2′-O-丁二酸单酯、115mg（1.0eq）HOSu和192mg（1.0eq）EDC·HCl溶于二甲基亚砜中，室温反应4小时；然后将510mg（1.0eq）胞壁酰二肽简化物MDA-203少量多次地加入二甲基亚砜中，用N-甲基吗啉将反应体系pH值调节至7～8，继续反应4小时。反应完全后，向反应体系内加入大量水，体系内析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，经ODS柱层析纯化，冷冻干燥，得到1.29g固体，产率89%，m.p.=178～180℃。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):4.62(1H,br.s,1-OH),5.40(1H,d,J=7.0Hz,2-H),3.56(1H,d,J=7.0Hz,3-H),4.91(1H,m,5-H),1.62(1H,m,6-Ha),2.31(1H,m,6-Hb),4.13(1H,m,7-H),4.92(1H,m,7-OH),6.28(1H,s,10-H),5.80(1H,t,J=7.5Hz,13-H),1.45(1H,m,14-Ha),1.77(1H,m,14-Hb),0.98(3H,s,16-H),1.01(3H,s,17-H),1.75(3H,s,18-H),1.48(3H,s,19-H),3.98(1H,d,J=8.0Hz,20-Ha),4.00(1H,d,J=8.0Hz,20-Hb),2.23(3H,s,4-OCOCH3),2.10(3H,s,10-OCOCH3),5.33(1H,d,J=9.0Hz,2′-H),5.52(1H,t,J=9.0Hz,3′-H),9.21(1H,d,J=8.5Hz,3′-NH),7.48(2H,m,ph-o-H),7.46(2H,m,ph-m-H),7.55(1H,t,J=7.5Hz,ph-p-H),7.82(2H,m,NBz-o-H),7.44(2H,m,NBz-m-H),7.18(1H,m,NBz-p-H),7.97(2H,d,J=7.5Hz,OBz-o-H),7.67(2H,m,OBz-m-H),7.72(1H,d,J=8.0Hz,OBz-p-H),2.60(2H,m,22-H),2.36(2H,m,23-H),7.82(1H,m,25-H),2.90(1H,m,26-Ha),2.96(1H,m,26-Hb),1.22(2H,m,27-H),1.32(2H,m,28-H),1.45(1H,m,29-Ha),1.62(1H,m,29-Hb),4.11(1H,m,30-H),7.06(1H,s,32-Ha),7.29(1H,m,32-Hb),7.87(1H,m,33-H),2.14(2H,m,35-H),1.75(1H,m,36-Ha),2.06(1H,m,36-Hb),4.13(1H,m,37-H),7.11(1H,s,39-Ha),7.29(1H,m,39-Hb),8.23(1H,d,J=8.5Hz,40-H),4.40(1H,m,42-H),1.27(3H,m,43-H),8.47(1H,d,J=6.5Hz,44-H),6.89(1H,d,J=17.0Hz,46-H),7.41(1H,d,J=16.0Hz,47-H),7.34(1H,td,J=11.5 and 2.0Hz,50-H),7.17(1H,m,52-H),7.74(1H,m,53-H).
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):76.7(1-C),74.5(2-C),46.1(3-C),80.2(4-C),83.6(5-C),36.5(6-C),70.4(7-C),57.4(8-C),202.4(9-C),74.7(10-C),133.3(11-C),139.6(12-C),70.7(13-C),34.7(14-C),42.9(15-C),26.3(16-C),21.4(17-C),13.9(18-C),9.8(19-C),75.3(20-C),165.2(2-OCO),169.7,22.6(4-OCOCH3),168.8,20.7(10-OCOCH3),169.1(1′-C),74.6(2′-C),54.0(3′-C),166.4(3′-NHCO),137.4(ph-q-C),127.7(ph-o-C),128.3(ph-m-C),131.5(ph-p-C),129.9(NBz-q-C),127.5(NBz-o-C),129.0(NBz-m-C),128.2(NBz-p-C),134.3(OBz-q-C),129.6(OBz-o-C),128.7(OBz-m-C),133.5(OBz-p-C),172.0(21-C),28.8(22-C),29.5(23-C),170.0(24-C),38.5(26-C),28.7(27-C),23.0(28-C),31.6(29-C),52.3(30-C),173.9(31-C),171.5(34-C),31.7(35-C),27.7(36-C),52.1(37-C),173.3(38-C),172.3(41-C),48.9(42-C),18.1(43-C),164.6(45-C),124.4(s,46-C),137.4(s,47-C),118.5(m,48-C),161.7(m,49-C),104.6(t,J=26.1Hz,50-C),163.7(m,51-C),112.4(d,J=19.9Hz,52-C),130.5(m,53-C).
IR:3309.5(νOH and νNH),3067.0(ν=CH),2945.0(ν-CH),1722.0,1653.8(νC=O),1531.1,1451.5(νC=C),1239.9(νC-O-C),977.1,708.3(δ=CH).
ESI-MS:1446.03[M+H]+,1468.26[M+Na]+.
HR-MS(TOF):1446.5877[M+H]+,1468.5646[M+Na]+,C74H85F2N7O21
实施例27：液相合成共缀物MTC-304
将953mg（1.0eq）紫杉醇2′-O-丁二酸单酯、115mg（1.0eq）HOSu和192mg（1.0eq）EDC·HCl溶于二甲基亚砜中，室温反应4小时；然后将526mg（1.0eq）胞壁酰二肽简化物MDA-204少量多次地加入二甲基亚砜中，用N-甲基吗啉将反应体系pH值调节至7～8，继续反应4小时。反应完全后，向反应体系内加入大量水，体系内析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，经ODS柱层析纯化，冷冻干燥，得到1.26g固体，产率86%，m.p.=179～180℃。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):4.63(1H,br.s,1-OH),5.40(1H,d,J=7.5Hz,2-H),3.56(1H,d,J=7.0Hz,3-H),4.91(1H,m,5-H),1.62(1H,m,6-Ha),2.31(1H,m,6-Hb),4.12(1H,m,7-H),4.91(1H,m,7-OH),6.28(1H,s,10-H),5.80(1H,t,J=9.0Hz,13-H),1.45(1H,m,14-Ha),1.78(1H,m,14-Hb),0.98(3H,s,16-H),1.01(3H,s,17-H),1.77(3H,s,18-H),1.48(3H,s,19-H),3.98(1H,d,J=8.0Hz,20-Ha),4.01(1H,d,J=8.0Hz,20-Hb),2.23(3H,s,4-OCOCH3),2.10(3H,s,10-OCOCH3),5.33(1H,d,J=9.0Hz,2′-H),5.52(1H,t,J=9.0Hz,3′-H),9.21(1H,d,J=8.5Hz,3′-NH),7.48(2H,m,ph-o-H),7.45(2H,m,ph-m-H),7.55(1H,m,ph-p-H),7.84(2H,m,NBz-o-H),7.44(2H,m,NBz-m-H),7.16(1H,m,NBz-p-H),7.97(2H,d,J=7.0Hz,OBz-o-H),7.66(2H,m,OBz-m-H),7.74(1H,d,J=7.5Hz,OBz-p-H),2.61(2H,m,22-H),2.35(2H,m,23-H),7.84(1H,m,25-H),2.91(1H,m,26-Ha),2.96(1H,m,26-Hb),1.21(2H,m,27-H),1.32(2H,m,28-H),1.45(1H,m,29-Ha),1.62(1H,m,29-Hb),4.11(1H,m,30-H),6.96(1H,s,32-Ha),7.30(1H,m,32-Hb),7.87(1H,m,33-H),2.14(2H,m,35-H),1.75(1H,m,36-Ha),1.98(1H,m,36-Hb),4.13(1H,m,37-H),7.10(1H,s,39-Ha),7.30(1H,m,39-Hb),8.23(1H,d,J=8.0Hz,40-H),4.40(1H,m,42-H),1.29(3H,m 43-H),8.51(1H,d,J=6.5Hz,44-H),6.85(1H,d,J=16.0Hz,46-H),7.43(1H,d,J=16.0Hz,47-H),7.54(1H,m,50-H),7.35(1H,dd,J=8.5and 2.0Hz,52-H),7.71(1H,m,53-H).
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):76.7(1-C),74.5(2-C),46.1(3-C),80.2(4-C),83.6(5-C),36.5(6-C),70.4(7-C),57.4(8-C),202.3(9-C),74.7(10-C),133.3(11-C),139.4(12-C),70.7(13-C),34.4(14-C),42.9(15-C),26.3(16-C),21.4(17-C),13.9(18-C),9.7(19-C),75.2(20-C),165.2(2-OCO),169.6,22.5(4-OCOCH3),168.7,20.6(10-OCOCH3),169.1(1′-C),74.7(2′-C),54.0(3′-C),166.4(3-NHCO),137.3(ph-q-C),127.6(ph-o-C),128.3(ph-m-C),131.4(ph-p-C),129.9(NBz-q-C),127.4(NBz-o-C),129.0(NBz-m-C),128.1(NBz-p-C),134.2(OBz-q-C),129.5(OBz-o-C),128.6(OBz-m-C),133.5(OBz-p-C),172.0(21-C),28.8(22-C),29.5(23-C),170.0(24-C),38.5(26-C),28.7(27-C),22.9(28-C),31.6(29-C),52.3(30-C),173.9(31-C),171.5(34-C),31.7(35-C),27.7(36-C),52.1(37-C),173.2(38-C),172.2(41-C),48.9(42-C),18.0(43-C),164.4(45-C),125.3(m,46-C),137.3(m,47-C),122.1(d,J=11.8Hz,48-C),160.2(d,J=252.6Hz,49-C),116.7(d,J=25.5Hz,50-C),134.6(d,J=10.9Hz,51-C),125.4(s,52-C),130.3(s,53-C).
IR:3324.5(νOH and νNH),3066.4(ν=CH),2939.7(ν-CH),1739.5,1724.2,1657.7(νC=O),1604.5,1534.2,1451.8(νC=C),1242.6(νC-O-C),981.6,708.7(δ=CH).
ESI-MS:1462.59[M+H]+,1484.93[M+Na]+.
HR-MS(TOF):1462.5540[M+H]+,1484.5361[M+Na]+,C74H86ClFN7O21.
实施例28：液相合成共缀物MTC-305
将953mg（1.0eq）紫杉醇2′-O-丁二酸单酯、115mg（1.0eq）HOSu和192mg（1.0eq）EDC·HCl溶于二甲基亚砜中，室温反应4小时；然后将526mg（1.0eq）胞壁酰二肽简化物MDA-205少量多次地加入二甲基亚砜中，用N-甲基吗啉将反应体系pH值调节至7～8，继续反应4小时。反应完全后，向反应体系内加入大量水，体系内析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，经ODS柱层析纯化，冷冻干燥，得到1.18g固体，产率81%，m.p.=171～172℃。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):4.63(1H,br.s,1-OH),5.40(1H,d,J=7.0Hz,2-H),3.56(1H,d,J=7.0Hz,3-H),4.91(1H,m,5-H),1.62(1H,m,6-Ha),2.31(1H,m,6-Hb),4.12(1H,m,7-H),4.92(1H,m,7-OH),6.28(1H,s,10-H),5.80(1H,t,J=9.0Hz,13-H),1.46(1H,m,14-Ha),1.77(1H,m,14-Hb),0.98(3H,s,16-H),1.01(3H,s,17-H),1.75(3H,s,18-H),1.48(3H,s,19-H),3.99(1H,d,J=8.0Hz,20-Ha),4.02(1H,d,J=8.0Hz,20-Hb),2.23(3H,s,4-OCOCH3),2.10(3H,s,10-OCOCH3),5.34(1H,d,J=9.0Hz,2′-H),5.52(1H,t,J=9.0Hz,3′-H),9.21(1H,d,J=8.5Hz,3′-NH),7.48(2H,m,ph-o-H),7.47(2H,m,ph-m-H),7.55(1H,m,ph-p-H),7.84(2H,m,NBz-o-H),7.44(2H,m,NBz-m-H),7.18(1H,m,NBz-p-H),7.97(2H,d,J=7.5Hz,OBz-o-H),7.66(2H,m OBz-m-H),7.74(1H,m,OBz-p-H),2.58(2H,m,22-H),2.33(2H,t,J=7.0Hz,23-H),7.82(1H,m,25-H),2.91(1H,m,26-Ha),2.96(1H,m,26-Hb),1.23(2H,m,27-H),1.33(2H,m,28-H),1.45(1H,m,29-Ha),1.62(1H,m,29-Hb),4.11(1H,m,30-H),6.96(1H,s,32-Ha),7.30(1H,m,32-Hb),7.86(1H,m,33-H),2.15(2H,t,J=8.0Hz,35-H),1.71(1H,m,36-Ha),1.99(1H,m,36-Hb),4.13(1H,m,37-H),7.12(1H,s,39-Ha),7.30(1H,m,39-Hb),8.25(1H,d,J=8.5Hz,40-H),4.41(1H,m,42-H),1.28(3H,d,J=7.0Hz,43-H),8.45(1H,d,J=6.5Hz,44-H),6.77(1H,d,J=16.0Hz,46-H),7.66(1H,d,J=16.0Hz,47-H),7.54(1H,m,50-H),7.33(1H,td,J=8.5 and 1.5Hz,52-H),7.76(1H,m,53-H).
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):76.7(1-C),74.5(2-C),46.1(3-C),80.2(4-C),83.6(5-C),36.5(6-C),70.4(7-C),57.4(8-C),202.4(9-C),74.7(10-C),133.3(11-C),139.4(12-C),70.7(13-C),34.7(14-C),42.9(15-C),26.3(16-C),21.4(17-C),13.9(18-C),9.8(19-C),75.3(20-C),165.2(2-OCO),169.7,22.6(4-OCOCH3),168.8,20.7(10-OCOCH3),169.1(1′-C),74.6(2′-C),54.0(3′-C),166.4(3′-NHCO),137.4(ph-q-C),127.7(ph-o-C),128.3(ph-m-C),131.5(ph-p-C),129.9(NBz-q-C),127.5(NBz-o-C),129.1(NBz-m-C),128.3(NBz-p-C),134.3(OBz-q-C),129.6(OBz-o-C),128.7(OBz-m-C),133.5(OBz-p-C),172.0(21-C),28.8(22-C),29.5(23-C),170.0(24-C),38.5(26-C),28.7(27-C),23.0(28-C),31.6(29-C),52.3(30-C),173.9(31-C),171.5(34-C),31.7(35-C),27.7(36-C),52.1(37-C),173.2(38-C),172.2(41-C),48.8(42-C),18.2(43-C),164.2(45-C),124.9(46-C),137.4(47-C),128.8(48-C),134.3(49-C),115.4(d,J=21.5Hz,50-C),162.2(d,J=249.1Hz,51-C),117.2(d,J=25.1Hz,52-C),129.9(53-C).
IR:3315.4(νOH and νNH),3069.3(ν=CH),2935.0(ν-CH),1722.8,1656.5(νC=O),1601.8,1534.3,1451.5(νC=C),1239.3(νC-O-C),978.5,709.7(δ=CH).
ESI-MS:1462.89[M+H]+,1484.21[M+Na]+.
HR-MS(TOF):1462.5541[M+H]+,1484.5350[M+Na]+,C74H85ClFN7O21.
实施例29：液相合成共缀物MTC-306
将953mg（1.0eq）紫杉醇2′-O-丁二酸单酯、115mg（1.0eq）HOSu和192mg（1.0eq）EDC·HCl溶于二甲基亚砜中，室温反应4小时；然后将492mg（1.0eq）胞壁酰二肽简化物MDA-206少量多次地加入二甲基亚砜中，用N-甲基吗啉将反应体系pH值调节至7～8，继续反应4小时。反应完全后，向反应体系内加入大量水，体系内析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，经ODS柱层析纯化，冷冻干燥，得到1.24g固体，产率87%，m.p.=176～178℃。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):4.61(1H,br.s,1-OH),5.41(1H,d,J=6.0Hz,2-H),3.56(1H,d,J=5.5Hz,3-H),4.91(1H,m,5-H),1.62(1H,m,6-Ha),2.30(1H,m,6-Hb),4.11(1H,m,7-H),4.91(1H,m,7-OH),6.28(1H,s,10-H),5.81(1H,m,13-H),1.49(1H,m,14-Ha),1.82(1H,m,14-Hb),0.99(3H,s,16-H),1.01(3H,s,17-H),1.76(3H,s,18-H),1.49(3H,s,19-H),3.99(1H,d,J=5.5Hz,20-Ha),4.00(1H,d,J=5.5Hz,20-Hb),2.23(3H,s,4-OCOCH3),2.10(3H,s,10-OCOCH3),5.33(1H,d,J=8.5Hz,2′-H),5.52(1H,t,J=8.5Hz,3′-H),9.20(1H,d,J=8.0Hz,3′-NH),7.48(2H,m,ph-o-H),7.46(2H,m,ph-m-H),7.52(1H,m,ph-p-H),7.84(2H,m,NBz-o-H),7.43(2H,m,NBz-m-H),7.19(1H,m,NBz-p-H),7.98(2H,d,J=7.5Hz,OBz-o-H),7.67(2H,m,OBz-m-H),7.72(1H,m,OBz-p-H),2.59(2H,m,22-H),2.35(2H,m,23-H),7.81(1H,m,25-H),2.91(1H,m,26-Ha),2.96(1H,m,26-Hb),1.22(2H,m,27-H),1.32(2H,m,28-H),1.45(1H,m,29-Ha),1.62(1H,m,29-Hb),4.11(1H,m,30-H),6.94(1H,s,32-Ha),7.28(1H,m,32-Hb),7.85(1H,m,33-H),2.15(2H,m,35-H),1.76(1H,m,36-Ha),1.98(1H,m,36-Hb),4.13(1H,m,37-H),7.09(1H,s,39-Ha),7.28(1H,m,39-Hb),8.20(1H,d,J=7.5Hz,40-H),4.40(1H,m,42-H),1.26(3H,m,43-H),8.35(1H,d,J=4.5Hz,44-H),6.79(1H,d,J=15.5Hz,46-H),7.40(1H,d,J=15.5Hz,47-H),7.81(2H,m,49an 53-H),7.39(2H,m,50 snd 52-H).
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):76.7(1-C),74.5(2-C),46.1(3-C),80.2(4-C),83.6(5-C),36.5(6-C),70.4(7-C),57.4(8-C),202.3(9-C),74.7(10-C),133.3(11-C),139.4(12-C),70.7(13-C),34.7(14-C),42.9(15-C),26.3(16-C),21.4(17-C),13.9(18-C),9.7(19-C),75.3(20-C),165.2(2-OCO),169.6,22.5(4-OCOCH3),168.8,20.6(10-OCOCH3),169.1(1′-C),74.7(2′-C),54.0(3′-C),166.4(3′-NHCO),137.3(ph-q-C),127.6(ph-o-C),128.3(ph-m-C),131.5(ph-p-C),129.9(NBz-q-C),127.4(NBz-o-C),129.0(NBz-m-C),128.3(NBz-p-C),134.2(OBz-q-C),129.5(OBz-o-C),128.6(OBz-m-C),133.5(OBz-p-C),172.0(21-C),28.8(22-C),29.5(23-C),170.0(24-C),38.5(26-C),28.7(27-C),23.0(28-C),31.6(29-C),52.3(30-C),173.9(31-C),171.5(34-C),31.7(35-C),27.7(36-C),52.1(37-C),173.2(38-C),172.3(41-C),48.9(42-C),18.1(43-C),164.5(45-C),123.5(s,46-C),137.4(s,47-C),133.5(s,48-C),130.9(d,J=8.3Hz,49 and 53-C),116.2(d,J=21.2Hz,50 and 52-C),162.4(d,J=242.4Hz,51-C).
IR:3310.1(νOH and νNH),3063.6(ν=CH),2939.5(ν-CH),1740.5,1724.1,1658.2(νC=O),1582.5,1536.0,1450.0(νC=C),1243.5(νC-O-C),978.0,779.7,709.5(δ=CH).
ESI-MS:1429.41[M+2H]2+,1451.54[M+Na+H]2+.
HR-MS(TOF):1428.5950[M+H]+,1450.5743[M+Na]+,C74H86FN7O21.
实施例30：液相合成共缀物MTC-307
将953mg（1.0eq）紫杉醇2′-O-丁二酸单酯、115mg（1.0eq）HOSu和192mg（1.0eq）EDC·HCl溶于二甲基亚砜中，室温反应4小时；然后将492mg（1.0eq）胞壁酰二肽简化物MDA-207少量多次地加入二甲基亚砜中，用N-甲基吗啉将反应体系pH值调节至7～8，继续反应4小时。反应完全后，向反应体系内加入大量水，体系内析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，经ODS柱层析纯化，冷冻干燥，得到1.21g固体，产率85%，m.p.=167～168℃。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):4.63(1H,br.s,1-OH),5.40(1H,d,J=7.0Hz,2-H),3.56(1H,d,J=7.0Hz,3-H),4.91(1H,m,5-H),1.62(1H,m,6-Ha),2.30(1H,m,6-Hb),4.12(1H,m,7-H),4.92(1H,m,7-OH),6.28(1H,s,10-H),5.81(1H,t,J=7.5Hz,13-H),1.46(1H,m,14-Ha),1.78(1H,m,14-Hb),0.98(3H,s,16-H),1.01(3H,s,17-H),1.77(3H,s,18-H),1.48(3H,s,19-H),3.98(1H,d,J=8.5Hz,20-Ha),4.01(1H,d,J=8.5Hz,20-Hb),2.23(3H,s,4-OCOCH3),2.09(3H,s,10-OCOCH3),5.32(1H,d,J=9.0Hz,2′-H),5.52(1H,t,J=9.0Hz,3′-H),9.21(1H,d,J=8.5Hz,3′-NH),7.48(2H,m,ph-o-H),7.44(2H,m,ph-m-H),7.55(1H,t,J=7.5Hz,ph-p-H),7.84(2H,m,NBz-o-H),7.43(2H,m,NBz-m-H),7.19(1H,m,NBz-p-H),7.97(2H,d,J=7.0Hz,OBz-o-H),7.65(2H,t,J=8.0Hz,OBz-m-H),7.72(1H,t,J=7.5Hz,OBz-p-H),2.60(2H,m,22-H),2.35(2H,t,J=7.0Hz,23-H),7.82(1H,m,25-H),2.90(1H,m,26-Ha),3.00(1H,m,26-Hb),1.22(2H,m,27-H),1.33(2H,m,28-H),1.46(1H,m,29-Ha),1.62(1H,m,29-Hb),4.11(1H,m,30-H),6.96(1H,s,32-Ha),7.32(1H,m,32-Hb),7.87(1H,m,33-H),2.15(2H,t,J=8.0Hz,35-H),1.71(1H,m,36-Ha),1.99(1H,m,36-Hb),4.13(1H,m,37-H),7.11(1H,s,39-Ha),7.30(1H,m,39-Hb),8.22(1H,d,J=8.0Hz,40-H),4.40(1H,m,42-H),1.26(3H,d,J=7.0Hz,43-H),8.37(1H,d,J=6.5Hz,44-H),6.79(1H,d,J=16.0Hz,46-H),7.49(1H,d,J=16.0Hz,47-H),7.38(1H,m,49-H),7.22(1H,m,51-H),7.47(1H,m,52-H),7.41(1H,m,53-H).
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):76.7(1-C),74.5(2-C),46.1(3-C),80.2(4-C),83.6(5-C),36.5(6-C),70.4(7-C),57.4(8-C),202.4(9-C),74.7(10-C),133.3(11-C),139.4(12-C),70.7(13-C),34.7(14-C),42.9(15-C),26.3(16-C),21.4(17-C),13.9(18-C),9.8(19-C),75.3(20-C),165.2(2-OCO),169.7,22.6(4-OCOCH3),168.8,20.6(10-OCOCH3),169.1(1′-C),74.4(2′-C),54.0(3′-C),166.4(3′-NHCO),137.5(ph-q-C),127.7(ph-o-C),128.3(ph-m-C),131.5(ph-p-C),129.9(NBz-q-C),127.5(NBz-o-C),129.0(NBz-m-C),128.2(NBz-p-C),134.3(OBz-q-C),129.6(OBz-o-C),128.7(OBz-m-C),133.5(OBz-p-C),172.0(21-C),28.8(22-C),29.5(23-C),170.0(24-C),38.5(26-C),28.5(27-C),23.0(28-C),31.6(29-C),52.3(30-C),173.9(31-C),171.5(34-C),31.7(35-C),27.7(36-C),52.1(37-C),173.3(38-C),172.3(41-C),48.8(42-C),18.1(43-C),164.6(45-C),123.5(46-C),137.5(47-C),133.5(48-C),113.9(d,J=21.6Hz,49-C),162.9(d,J=242.3Hz,50-C),116.7(d,J=21.0Hz,51-C),130.9(d,J=8.5Hz,52-C),123.6(d,J=2.5Hz,53-C)..
IR:3320.5(νOH and νNH),3063.6(ν=CH),2939.0(ν-CH),1740.0,1721.0,1657.2(νC=O),1582.7,1536.7,1450.0(νC=C),1243.6(νC-O-C),979.4,780.5,709.5(δ=CH).
ESI-MS:1429.41[M+2H]2+,1451.54[M+Na+H]2+.
HR-MS(TOF):1428.5950[M+H]+,1450.5736[M+Na]+,C74H86FN7O21.
实施例31：液相合成共缀物MTC-308
将953mg（1.0eq）紫杉醇2′-O-丁二酸单酯、115mg（1.0eq）HOSu和192mg（1.0eq）EDC·HCl溶于二甲基亚砜中，室温反应4小时；然后将510mg（1.0eq）胞壁酰二肽简化物MDA-208少量多次地加入二甲基亚砜中，用N-甲基吗啉将反应体系pH值调节至7～8，继续反应4小时。反应完全后，向反应体系内加入大量水，体系内析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，经ODS柱层析纯化，冷冻干燥，得到1.14g固体，产率79%，m.p.=167～168℃。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):4.62(1H,br.s,1-OH),5.40(1H,d,J=6.5Hz,2-H),3.56(1H,d,J=7.0Hz,3-H),4.91(1H,m,5-H),1.62(1H,m,6-Ha),2.31(1H,m,6-Hb),4.12(1H,m,7-H),4.92(1H,m,7-OH),6.27(1H,s,10-H),5.81(1H,t,J=8.0Hz,13-H),1.48(1H,m,14-Ha),1.80(1H,m,14-Hb),0.98(3H,s,16-H),1.01(3H,s,17-H),1.75(3H,s,18-H),1.48(3H,s,19-H),3.99(1H,m,20-Ha),4.00(1H,m,20-Hb),2.22(3H,s,4-OCOCH3),2.13(3H,s,10-OCOCH3),5.32(1H,d,J=8.5Hz,2′-H),5.51(1H,t,J=8.5Hz,3′-H),9.21(1H,d,J=8.5Hz,3′-NH),7.49(2H,m,ph-o-H),7.47(2H,m,ph-m-H),7.55(1H,m,ph-p-H),7.84(2H,m,NBz-o-H),7.43(2H,m,NBz-m-H),7.17(1H,m,NBz-p-H),8.06(2H,d,J=7.0Hz,OBz-o-H),7.67(2H,m,OBz-m-H),7.72(1H,d,J=8.0Hz,OBz-p-H),2.59(2H,m,22-H),2.35(2H,m,23-H),7.84(1H,m,25-H),2.90(1H,m,26-Ha),3.00(1H,m,26-Hb),1.22(2H,m,27-H),1.31(2H,m,28-H),1.48(1H,m,29-Ha),1.64(1H,m,29-Hb),4.11(1H,m,30-H),6.96(1H,s,32-Ha),7.30(1H,m,32-Hb),7.87(1H,m,33-H),2.14(2H,m,35-H),1.70(1H,m,36-Ha),1.98(1H,m,36-Hb),4.13(1H,m,37-H),7.11(1H,s,39-Ha),7.30(1H,m,39-Hb),8.22(1H,d,J=8.0Hz,40-H),4.40(1H,m,42-H),1.37(3H,d,J=7.5Hz,43-H),8.34(1H,d,J=6.5Hz,44-H),6.73(1H,d,J=15.5Hz,46-H),7.40(1H,d,J=15.5Hz,47-H),7.67(1H,m,50-H),7.43(1H,m,52-H),7.48(1H,m,53-H).
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):76.7(1-C),74.5(2-C),46.1(3-C),80.2(4-C),83.6(5-C),36.5(6-C),70.4(7-C),57.4(8-C),202.4(9-C),74.7(10-C),133.3(11-C),139.5(12-C),70.7(13-C),34.7(14-C),42.9(15-C),26.3(16-C),21.4(17-C),13.9(18-C),9.8(19-C),75.3(20-C),165.2(2-OCO),169.7,22.6(4-OCOCH3),168.8,20.7(10-OCOCH3),169.2(1′-C),74.6(2′-C),54.0(3′-C),166.4(3′-NHCO),137.4(ph-q-C),127.7(ph-o-C),128.3(ph-m-C),131.5(ph-p-C),129.9(NBz-q-C),127.5(NBz-o-C),129.0(NBz-m-C),128.2(NBz-p-C),134.3(OBz-q-C),129.6(OBz-o-C),128.7(OBz-m-C),133.5(OBz-p-C),172.0(21-C),28.8(22-C),29.5(23-C),170.0(24-C),38.5(26-C),28.5(27-C),23.0(28-C),31.6(29-C),52.3(30-C),173.9(31-C),171.5(34-C),31.7(35-C),27.7(36-C),52.1(37-C),173.3(38-C),172.3(41-C),48.8(42-C),18.2(43-C),164.7(45-C),123.3(s,46-C),137.4(s,47-C),133.3(m,48-C),118.6(m,49-C),151.2(m,50-C),149.3(m,51-C),116.7(m,52-C),125.1(m,53-C).
IR:3306.6(νOH and νNH),3066.4(ν=CH),2932.6(ν-CH),1739.8,1720.21658.2(νC=O),1535.1,1518.5,1450.2(νC=C),1274.4,1243.6(νC-O-C),979.7,775.8,709.5(δ=CH).
ESI-MS:1446.25[M+H]+,1468.77[M+Na]+.
HR-MS(TOF):1446.5861[M+H]+,1468.5651[M+Na]+,C74H85F2N7O21.
实施例32：液相合成共缀物MTC-213
将953mg（1.0eq）紫杉醇2′-O-丁二酸单酯、115mg（1.0eq）HOSu和192mg（1.0eq）EDC·HCl溶于二甲基亚砜中，室温反应4小时；然后将499mg（1.0eq）胞壁酰二肽简化物MDA-113少量多次地加入二甲基亚砜中，用N-甲基吗啉将反应体系pH值调节至7～8，继续反应4小时。反应完全后，向反应体系内加入大量水，体系内析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，经ODS柱层析纯化，冷冻干燥，得到1.18g固体，产率82%，m.p.=167～168℃。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):4.64(1H,br.s,1-OH),5.40(1H,d,J=7.2Hz,2-H),3.56(1H,d,J=7.2Hz,3-H),4.91(1H,m,5-H),1.62(1H,m,6-Ha),2.31(1H,m,6-Hb),4.13(1H,m,7-H),4.92(1H,m,7-OH),6.28(1H,s,10-H),5.81(1H,t,J=9.0Hz,13-H),1.45(1H,m,14-Ha),1.79(1H,m,14-Hb),0.98(3H,s,16-H),0.99(3H,s,17-H),1.76(3H,s,18-H),1.51(3H,s,19-H),3.98(1H,d,J=8.4Hz,20-Ha),4.01(1H,d,J=8.4Hz,20-Hb),2.22(3H,s,4-OCOCH3),2.09(3H,s,10-OCOCH3),5.34(1H,d,J=9.0Hz,2′-H),5.52(1H,t,J=9.0Hz,3′-H),9.20(1H,d,J=9.0Hz,3′-NH),7.48(2H,d,J=7.8Hz,ph-o-H),7.46(2H,m,ph-m-H),7.55(1H,t,J=7.8Hz,ph-p-H),7.82(2H,m,NBz-o-H),7.43(2H,m,NBz-m-H),7.17(1H,m,NBz-p-H),7.97(2H,d,J=7.8Hz,OBz-o-H),7.65(2H,t,J=7.8Hz,OBz-m-H),7.72(1H,t,J=7.8Hz,OBz-p-H),2.61(2H,m,22-H),2.35(2H,t,J=7.2Hz,23-H),7.82(1H,m,25-H),2.90(1H,m,26-Ha),2.98(1H,m,26-Hb),1.22(2H,m,27-H),1.32(2H,m,28-H),1.45(1H,m,29-Ha),1.64(1H,m,29-Hb),4.11(1H,m,30-H),6.96(1H,s,32-Ha),7.29(1H,s,32-Hb),7.87(1H,m,33-H),2.11(2H,t,J=7.2Hz,35-H),1.71(1H,m,36-Ha),1.99(1H,m,36-Hb),4.19(1H,m,37-H),7.09(1H,s,39-Ha),7.29(1H,s,39-Hb),8.16(1H,d,J=8.4Hz,40-H),4.62(1H,m,42-H),1.27(3H,d,J=6.6Hz,43-H),8.37(1H,d,J=7.8Hz,44-H),8.58(1H,d,J=8.4Hz,47-H),8.92(1H,d,J=8.4Hz,48-H),7.88(1H,m,50-H),7.49(1H,m,51-H),7.74(1H,m,52-H),8.08(1H,d,J=8.4Hz,53-H).
13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):76.7(1-C),74.6(2-C),46.1(3-C),80.3(4-C),83.6(5-C),36.5(6-C),70.4(7-C),57.4(8-C),202.4(9-C),74.7(10-C),133.3(11-C),139.5(12-C),70.7(13-C),34.4(14-C),42.9(15-C),26.3(16-C),21.4(17-C),13.9(18-C),9.8(19-C),75.3(20-C),165.2(2-OCO),169.7,22.6(4-OCOCH3),168.8,20.7(10-OCOCH3),169.1(1′-C),74.5(2′-C),54.0(3′-C),166.5(3′-NHCO),137.4(ph-q-C),127.7(ph-o-C),128.3(ph-m-C),131.5(ph-p-C),129.9(NBz-q-C),127.5(NBz-o-C),128.9(NBz-m-C),128.2(NBz-p-C),134.3(OBz-q-C),129.6(OBz-o-C),128.7(OBz-m-C),133.5(OBz-p-C),171.9(21-C),28.8(22-C),29.5(23-C),170.0(24-C),38.5(26-C),28.8(27-C),23.0(28-C),31.6(29-C),52.3(30-C),173.9(31-C),171.5(34-C),31.7(35-C),27.8(36-C),52.2(37-C),173.2(38-C),172.0(41-C),48.6(42-C),19.0(43-C),163.3(45-C),149.6(46-C),118.5(47-C),138.0(48-C),128.1(49-C),128.6(50-C),129.2(51-C),130.7(52-C),130.3(53-C),146.0(54-C).
IR:3324.9(νOH and νNH),2938.5(ν-CH),1739.6,1721.9,1655.0(νC=O),1529.9,1500.2,1451.7,1428.7(νC=C),1371.6,1242.5,1177.0,1070.8(δ-CH),980.0,776.8,708.9(δ=CH).
ESI-MS:1436.75[M+2H]2+.
HR-MS(TOF):1435.6001[M+H]+,1457.5774[M+Na]+,C75H86N8O21.
实施例33：液相合成共缀物MTC-219
将953mg（1.0eq）紫杉醇2′-O-丁二酸单酯、115mg（1.0eq）HOSu和192mg（1.0eq）EDC·HCl溶于二甲基亚砜中，室温反应4小时；然后将480mg（1.0eq）胞壁酰二肽简化物MDA-119少量多次地加入二甲基亚砜中，用N-甲基吗啉将反应体系pH值调节至7～8，继续反应4小时。反应完全后，向反应体系内加入大量水，体系内析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，经ODS柱层析纯化，冷冻干燥，得到1.12g固体，产率79%，m.p.=169～171℃。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):4.61(1H,br.s,1-OH),5.41(1H,d,J=7.0Hz,2-H),3.56(1H,d,J=8.5Hz,3-H),4.89(1H,J=10Hz,5-H),1.62(1H,m,6-Ha),2.31(1H,m,6-Hb),4.09(1H,m,7-H),4.91(1H,m,7-OH),6.28(1H,s,10-H),5.81(1H,t,J=9.0Hz,13-H),1.44(1H,m,14-Ha),1.78(1H,m,14-Hb),1.01(3H,s,16-H),0.99(3H,s,17-H),1.76(3H,s,18-H),1.49(3H,s,19-H),3.98(1H,m,20-Ha),4.00(1H,m,20-Hb),2.22(3H,s,4-OCOCH3),2.09(3H,s,10-OCOCH3),5.32(1H,d,J=9.0Hz,2′-H),5.52(1H,t,J=8.5Hz,3′-H),9.19(1H,d,J=8.5Hz,3′-NH),7.48(2H,m,ph-o-H),7.43(2H,m,ph-m-H),7.55(1H,m,ph-p-H),7.84(2H,m,NBz-o-H),7.49(2H,m,NBz-m-H),7.18(1H,m,NBz-p-H),7.96(2H,d,J=8.0Hz,OBz-o-H),7.65(2H,m,OBz-m-H),7.72(1H,m,OBz-p-H),2.63(2H,m,22-H),2.35(2H,m,23-H),7.88(1H,m,25-H),2.93(1H,m,26-Ha),3.21(1H,m,26-Hb),1.23(2H,m,27-H),1.38(2H,m,28-H),1.45(1H,m,29-Ha),1.62(1H,m,29-Hb),4.10(1H,m,30-H),6.95(1H,s,32-Ha),7.29(1H,s,32-Hb),7.87(1H,m,33-H),2.26(2H,m,35-H),1.76(1H,m,36-Ha),1.95(1H,m,36-Hb),4.12(1H,m,37-H),7.03(1H,s,39-Ha),7.29(1H,s,39-Hb),8.24(1H,d,J=8.0Hz,40-H),4.37(1H,m,42-H),1.25(3H,m,43-H),8.39(1H,m,44-H),6.97(1H,d,J=15.0Hz,46-H),7.45(1H,d,J=15.0Hz,47-H),8.17(1H,m,50-H),7.59(1H,m,51-H),7.72(1H,m,52-H).
IR:3331.9(νOH and νNH),2963.6,2936.7(ν-CH),1739.2,1712.5,1649.9(νC=O),1538.4,1452.3,1438.2(νC=C),1370.7,1243.8,1172.5,1144.1(δ-CH),980.0,833.2,706.6(δ=CH).
ESI-MS:1417.21[M+2H]2+.
HR-MS(TOF):1416.5542[M+H]+,1438.5365[M+Na]+,C72H85N7O21S.
实施例34：液相合成共缀物MTC-230
将953mg（1.0eq）紫杉醇2′-O-丁二酸单酯、115mg（1.0eq）HOSu和192mg（1.0eq）EDC·HCl溶于二甲基亚砜中，室温反应4小时；然后将553mg（1.0eq）胞壁酰二肽简化物MDA-130少量多次地加入二甲基亚砜中，用N-甲基吗啉将反应体系pH值调节至7～8，继续反应4小时。反应完全后，向反应体系内加入大量水，体系内析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，经ODS柱层析纯化，冷冻干燥，得到1.28g固体，产率86%，m.p.=172～173℃。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):4.62(1H,br.s,1-OH),5.40(1H,d,J=7.2Hz,2-H),3.56(1H,d,J=7.2Hz,3-H),4.90(1H,m,5-H),1.62(1H,m,6-Ha),2.31(1H,m,6-Hb),4.12(1H,m,7-H),4.91(1H,m,7-OH),6.28(1H,s,10-H),5.81(1H,t,J=9.0Hz,13-H),1.51(1H,m,14-Ha),1.79(1H,m,14-Hb),0.98(3H,s,16-H),0.99(3H,s,17-H),1.75(3H,s,18-H),1.48(3H,s,19-H),3.98(1H,d,J=7.8Hz,20-Ha),4.00(1H,d,J=7.8Hz,20-Hb),2.23(3H,s,4-OCOCH3),2.09(3H,s,10-OCOCH3),5.33(1H,d,J=7.8Hz,2′-H),5.52(1H,t,J=9.0Hz,3′-H),9.20(1H,d,J=9.0Hz,3′-NH),7.48(2H,m,ph-o-H),7.43(2H,m,ph-m-H),7.55(1H,t,J=7.8Hz,ph-p-H),7.83(2H,m,NBz-o-H),7.42(2H,m,NBz-m-H),7.18(1H,m,NBz-p-H),7.98(2H,d,J=7.2Hz,OBz-o-H),7.66(2H,t,J=7.2Hz,OBz-m-H),7.72(1H,t,J=7.2Hz,OBz-p-H),2.60(2H,m,22-H),2.35(2H,m,23-H),7.82(1H,m,25-H),2.91(1H,m,26-Ha),2.96(1H,m,26-Hb),1.22(2H,m,27-H),1.30(2H,m,28-H),1.44(1H,m,29-Ha),1.62(1H,m,29-Hb),4.11(1H,m,30-H),6.95(1H,s,32-Ha),7.29(1H,s,32-Hb),7.87(1H,m,33-H),2.17(2H,t,J=7.8Hz,35-H),1.72(1H,m,36-Ha),1.97(1H,m,36-Hb),4.12(1H,m,37-H),7.09(1H,s,39-Ha),7.29(1H,s,39-Hb),8.16(1H,d,J=7.8Hz,40-H),4.46(1H,m,42-H),1.30(3H,d,J=6.6Hz,43-H),8.52(1H,d,J=6.6Hz,44-H),7.70(1H,m,47-H),7.84(1H,m,48-H),8.97(1H,m,50-H).
13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):76.7(1-C),74.5(2-C),46.1(3-C),80.2(4-C),83.6(5-C),36.5(6-C),70.4(7-C),57.4(8-C),202.4(9-C),74.7(10-C),133.3(11-C),139.4(12-C),70.7(13-C),34.7(14-C),42.9(15-C),26.3(16-C),21.5(17-C),13.9(18-C),9.8(19-C),75.3(20-C),165.2(2-OCO),169.6,22.5(4-OCOCH3),169.6,20.6(10-OCOCH3),169.1(1′-C),74.4(2′-C),54.0(3′-C),166.4(3′-NHCO),137.4(ph-q-C),127.7(ph-o-C),128.7(ph-m-C),131.5(ph-p-C),129.9(NBz-q-C),127.4(NBz-o-C),129.0(NBz-m-C),128.3(NBz-p-C),134.3(OBz-q-C),129.5(OBz-o-C),128.6(OBz-m-C),133.5(OBz-p-C),172.0(21-C),28.8(22-C),29.5(23-C),170.0(24-C),38.5(26-C),28.7(27-C),22.9(28-C),31.5(29-C),52.4(30-C),173.9(31-C),171.6(34-C),31.7(35-C),27.8(36-C),52.1(37-C),173.1(38-C),173.2(41-C),48.8(42-C),19.7(43-C),164.4(45-C),131.5(46-C),130.6(47-C),134.5(48-C),147.7(49-C),124.0(50-C),149.7(51-C).
IR:3277.6(νOH and νNH),3065.0(ν=CH),2973.2,2936.4(ν-CH),1719.3,1646.9,1629.8(νC=O),1537.1,1452.0(νC=C),1350.0,1240.9,1151.2(δ-CH),978.4,895.0,706.3(δ=CH).
ESI-MS:1463.70[M+H]+.
HR-MS(TOF):1463.5293[M+H]+,1485.5120[M+Na]+,C72H83ClN8O23.
实施例35：液相合成共缀物MTC-233
将953mg（1.0eq）紫杉醇2′-O-丁二酸单酯、115mg（1.0eq）HOSu和192mg（1.0eq）EDC·HCl溶于二甲基亚砜中，室温反应4小时；然后将528mg（1.0eq）胞壁酰二肽简化物MDA-133少量多次地加入二甲基亚砜中，用N-甲基吗啉将反应体系pH值调节至7～8，继续反应4小时。反应完全后，向反应体系内加入大量水，体系内析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，经ODS柱层析纯化，冷冻干燥，得到1.17g固体，产率80%，m.p.=155～156℃。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):4.61(1H,br.s,1-OH),5.40(1H,d,J=7.2Hz,2-H),3.56(1H,d,J=7.2Hz,3-H),4.90(1H,m,5-H),1.62(1H,m,6-Ha),2.31(1H,m,6-Hb),4.12(1H,m,7-H),4.91(1H,m,7-OH),6.28(1H,s,10-H),5.81(1H,t,J=9.0Hz,13-H),1.48(1H,m,14-Ha),1.79(1H,m,14-Hb),0.98(3H,s,16-H),0.99(3H,s,17-H),1.75(3H,s,18-H),1.49(3H,s,19-H),3.98(1H,d,J=8.4Hz,20-Ha),4.00(1H,d,J=8.4Hz,20-Hb),2.22(3H,s,4-OCOCH3),2.09(3H,s,10-OCOCH3),5.33(1H,d,J=9.0Hz,2′-H),5.52(1H,t,J=9.0Hz,3′-H),9.19(1H,d,J=9.0Hz,3′-NH),7.48(2H,m,ph-o-H),7.43(2H,m,ph-m-H),7.56(1H,m,ph-p-H),7.83(2H,m,NBz-o-H),7.42(2H,m,NBz-m-H),7.18(1H,m,NBz-p-H),7.97(2H,d,J=7.2Hz,OBz-o-H),7.66(2H,m,OBz-m-H),7.72(1H,m,OBz-p-H),2.60(2H,m,22-H),2.35(2H,t,J=7.2Hz,23-H),7.82(1H,m,25-H),2.90(1H,m,26-Ha),2.96(1H,m,26-Hb),1.22(2H,m,27-H),1.33(2H,m,28-H),1.44(1H,m,29-Ha),1.62(1H,m,29-Hb),4.11(1H,m,30-H),6.94(1H,s,32-Ha),7.37(1H,s,32-Hb),7.87(1H,m,33-H),2.15(2H,t,J=7.8Hz,35-H),1.70(1H,m,36-Ha),1.97(1H,m,36-Hb),4.12(1H,m,37-H),7.09(1H,s,39-Ha),7.32(1H,s,39-Hb),8.21(1H,d,J=8.4Hz,40-H),4.43(1H,m,42-H),1.29(3H,d,J=6.6Hz,43-H),8.28(1H,d,J=7.8Hz,44-H),4.73(1H,s,46-H),6.20(1H,d,J=7.8Hz,48-H),7.32(1H,m,49-H),7.38(1H,m,50-H),7.97(1H,m,52-H),7.49(1H,m,53-H),7.54(1H,m,54-H),8.30(1H,m,55-H).
13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):76.7(1-C),74.5(2-C),46.1(3-C),80.2(4-C),83.6(5-C),36.5(6-C),70.4(7-C),57.4(8-C),202.3(9-C),74.7(10-C),133.3(11-C),139.4(12-C),70.7(13-C),34.4(14-C),42.9(15-C),26.3(16-C),21.4(17-C),13.9(18-C),9.8(19-C),75.3(20-C),165.2(2-OCO),169.6,22.5(4-OCOCH3),168.8,20.6(10-OCOCH3),169.1(1′-C),74.4(2′-C),54.0(3′-C),166.4(3′-NHCO),137.4(ph-q-C),127.7(ph-o-C),128.3(ph-m-C),131.5(ph-p-C),129.9(NBz-q-C),127.4(NBz-o-C),129.0(NBz-m-C),128.2(NBz-p-C),134.3(OBz-q-C),129.6(OBz-o-C),128.7(OBz-m-C),133.5(OBz-p-C),172.0(21-C),28.8(22-C),29.5(23-C),170.0(24-C),38.5(26-C),28.7(27-C),22.9(28-C),31.6(29-C),52.4(30-C),173.9(31-C),171.5(34-C),31.7(35-C),27.7(36-C),52.2(37-C),173.2(38-C),173.3(41-C),48.2(42-C),18.4(43-C),167.2(45-C),67.2(46-C),153.1(47-C),105.7(48-C),126.1(49-C),120.7(50-C),134.0(51-C),127.6(52-C),126.1(53-C),125.4(54-C),121.7(55-C),127.4(56-C).
IR:3289.3(νOH and νNH),3065.7(ν=CH),2937.8(ν-CH),1739.5,1720.9,1647.6(νC＝O),1577.5,1537.2,1450.4(νC＝C),1265.1,1239.5,1154.1(δ-CH),905.9,853.3,792.9,771.3,707.4(δ=CH).
ESI-MS:1465.32[M+2H]2+.
HR-MS(TOF):1464.6128[M+H]+,1486.5942[M+Na]+,C77H89N7O22.
生物学实施例
体外活性测试部分
实施例36：
本发明的化合物MTC-220、MTC-302、MTC-213、MTC-219、MTC-233这5个化合物送往美国国立癌症研究院（NCI）进行体外抗肿瘤活性筛选，针对60个人源肿瘤细胞株的实验结果表明，该类型共缀物的生长抑制50%值（GI50值）与紫杉醇保持在相同的数量级范围内，而半数致死浓度(LC50)都大于10μM。实验结果参见附图1-5
本发明的化合物MTC-301、MTC-302、MTC-303、MTC-304、MTC-305、MTC-306、MTC-307针对10个人源肿瘤细胞株进行了体外实验筛选研究，同样，这些共缀物也保持在与紫杉醇相同的50%抑制浓度（IC50）。实验结果参见附图6-7。
体内活性测试部分
实施例37：MTC-220对人乳腺癌MDA-MB-231裸鼠异种移植瘤生长抑制作用
实验材料及受试物：
1MTC-220，为无色、澄清液体，分别标示为1.0mg/mL、1.5mg/mL、2.0mg/mL浓度，无菌分装后直接使用。贮存于4℃。给药剂量组分别设为:10mg/kg、15mg/kg、及20mk/kg，给药体积为0.2mL/20g。
2紫杉醇注射液北京协和药厂产品，批准文号：国药准字H10980069产品批号：080704,规格5mL：30mg。
3Taxol+MDA[标示P 0.54mg/mL（0.001M）+T 0.9mg/mL(0.001M)]由委托方配制，无菌分装后直接使用。贮存于4℃。实验设计为各按0.2mL/20kg给药。
4MDA[标示P 0.54mg/mL（0.001M），实施例10]为无色、澄清液体，由委托方配制，无菌分装后直接使用。贮存于4℃。
瘤株：人乳腺癌高转移株MDA-MB-231裸小鼠移植瘤，荷瘤鼠引自北京中美冠科生物技术（北京）有限公司，本实验室传代保存。
动物：BALB/c nu小鼠，♀，4～5周龄。中国医学科学院实验动物所提供。合格证号SCXK(京)20050013。
饲养设施：中国医学科学院药物研究所实验动物中心SPF级动物实验室。合格证号：SYSK(京)，2004-0001。
实验方法：
选择肿瘤生长良好，全身状况较好荷瘤动物，颈椎脱臼处死。无菌条件下取出瘤块，用手术刀切割成直径2-3mm的瘤块，套管针接种于裸小鼠腋后皮下。肿瘤自然生长。11天后开始分组给药。将瘤体积偏大的数只裸鼠挑出后，用游标卡尺测量肿瘤长、宽径，按瘤体积大小分层分组。
共设8个观察组，每组6～8只动物。设阴性对照组；紫杉醇注射液24mg/kg间断给药组，MTC-220 10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg三剂量组；MDA液注射组和Taxol+MDA液注射组。以上7组动物肿瘤体积基本相同，平均值约140mm3大小。将另外数只瘤体积偏大的小鼠设为MTC-22030mg/kg组,平均瘤体积340mm3。即日开始，分别按动物体重，每日1次腹腔注射各药液。
设分组给药日为D1，每3天测量动物肿瘤长、宽径及体重1次。除紫杉醇对照组间断给药4次，MTC-220 30mg/kg组连续给药12次后停药观察外，其余各组均连续给药24次。末次给药后24小时结束实验。
实验结束时将动物断颈椎处死，剥离肿瘤，称瘤重，计算药物对肿瘤生长抑制率。用t检验法比较各组动物肿瘤重量、肿瘤体积、RTV等指标差别的统计学意义。
计算方法及公式略。
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C（%）
疗效评价标准：T/C(%)>40为无效；
T/C(%)≤40，并经统计学处理P<0.05为有效。
实验结果：
在实验观察过程中，阴性对照组小鼠体重呈缓慢逐渐增长势，与分组开始时相比，平均体重增加3.5g。紫杉醇对照组在间断给药情况下，体重基本维持在动物毒副反应可以耐受的范围。MTC-22030mg/kg 12次给药组在连续12天给药期间，动物体重基本维持在分组时水平，但停药后逐渐增加，实验结束时与开始时相比平均增加2.6g。与总剂量相同的MTC-22015mg/kg 24次给药组体重增长相仿（后者2.7g）。而MTC-220 20mg/kg连续给药24天组动物体重与阴性对照组相比体重增长较少，为1.9g。T(0.9mgmL)+P(0.54mg/mL)组动物体重在连续给药早期与紫杉醇给药组相近，但随给药进行，小鼠毒副反应逐渐明显，表现有腹部膨胀、少动、体重下降等，连续给药20天时，该组小鼠死亡2/3。
由动物肿瘤生长曲线可见，MDA液[标示为P(0.54mg/mL)]给药组小鼠肿瘤生长速度与阴性对照组相比有一定减缓，肿瘤相对增殖率（T/C）83.5%。MTC-220 10mg/kg、15mg/kg和20mg/kg给药对动物肿瘤增长速度呈现明显剂量反应关系。实验结束时三组抑瘤率分别为37.3%，57.4%和72.2%，肿瘤相对增殖率分别为70.0%，39.5%和29.4%。其中15mg/kg组和20mg/kg组可评价为有效。
MTC-22030mg/kg连续12次给药，总剂量与15mg/kg连续24次给药相同，尽管在实验开始时该组肿瘤体积偏大，但该组肿瘤在给药期间呈逐渐减小趋势，停药后增长速度亦极为缓慢。实验结束时比较，MTC-220 30mg/kg组抑瘤率明显增加（后者57.4，前者＞87%），肿瘤相对增殖率（T/C值）明显下降（后者37.5%，前者6.16%）。MTC-22030mg/kg连续12次给药组与20mg/kg连续24次给药组相比，用药量有所减少，但抑瘤率有所增加，肿瘤相对增殖率（T/C值）亦明显下降，而小鼠体质较好。提示早期对荷瘤鼠给予适当剂量的药物，不仅可较好地控制肿瘤增长，对减少用药剂量，缩短疗程，减轻毒副反应均有一定作用。
实验结论：MTC-22010mg/kg、15mg/kg和20mg/kg连续24次对荷人乳腺癌MDA-MB-231裸鼠腹腔注射给药，MDA-MB-231肿瘤生长受到明显抑制，抑瘤效果与给药剂量明显相关。本批实验中15mg/kg和20mg/kg剂量给药疗效评价可判断为有效。
MTC-220 30mg/kg连续12次给药，对MDA-MB-231肿瘤生长抑制作用非常明显，停药后肿瘤增长缓慢，动物体质恢复较好。与相同总量给药的15mg/kg组相比疗程缩短，抑瘤作用明显增强。实验结果参见附图8-11和附表1-2。
附表1：MTC-220对MDA-MB-231裸鼠异种移植瘤作用（1）
*：P＜0.05，与阴性对照组比较
**：P＜0.01，与阴性对照组比较
***P＜0.001，与阴性对照组比较
附表2：MTC-220对MDA-MB-231裸鼠异种移植瘤作用（2）
*:P＜0.05，与阴性对照组比较
**:P＜0.01，与阴性对照组比较
***：P＜0.001，与阴性对照组比较
实施例38：MTC-220对人肺癌H460裸鼠异种移植瘤生长抑制作用
实验材料及受试物：
MTC-220：由委托方配制，分别标示为0.5mg/mL、1.0mg/mL、2.0mg/mL浓度，为无色、澄清液体。无菌分装后直接使用。贮存于4℃。
紫杉醇注射液：北京协和药厂产品，批准文号：国药准字H10980069，产品批号：080704,规格5mL：30mg。溶媒（含5%DMSO和5%聚氧乙烯蓖麻油（Cremphor EL）的生理盐水混合液）无菌分装后直接使用。贮存于4℃。
瘤株：人肺癌H460，细胞引自ATCC，本实验室传代保存。经体外细胞培养，接种于裸小鼠成瘤后传代使用。
动物：BALB/c nu小鼠，♀，4～5周龄。中国医学科学院实验动物所提供。合格证号SCXK(京)2005-0013。
饲养设施：中国医学科学院药物研究所实验动物中心SPF级动物实验室。合格证号：SYSK(京)，2004-0001。
实验方法：选择肿瘤生长良好，全身状况较好荷瘤动物，颈椎脱臼处死。无菌条件下取出瘤块，用手术刀切割成直径2-3mm的瘤块，套管针接种于裸小鼠腋后皮下。肿瘤自然生长，8天后平均体积达130mm3大小。用游标卡尺测量肿瘤长、宽径，按瘤体积大小分层分组。
实验共设5个观察组，每组8只动物。设溶媒为阴性对照组；MTC-2205mg/kg、10mg/kg、20mg/kg三剂量组，即日开始，分别按动物体重，以0.2ml/20g体积腹腔注射，每日1次。阳性对照紫杉醇注射液组以紫杉醇24mg/kg剂量每隔3天给药1次，分组当日亦开始给药。
设分组给药日为D1，紫杉醇对照组间断给药共4次。MTC-220各组连续给药共25次。末次给药后24小时结束实验。
实验过程中，每3天测量动物肿瘤长、宽径及体重1次。参考有关文献提供的方法计算肿瘤体积（TV）及相对肿瘤体积（RTV），绘制肿瘤体积生长变化图。
实验结束时将动物断颈椎处死，剥离肿瘤，称瘤重，计算药物对肿瘤生长抑制率。用t检验法比较各组动物肿瘤重量、肿瘤体积、RTV等指标差别的统计学意义。
计算公式为：
肿瘤体积（TV）=长×宽2/2。
相对肿瘤体积（RV）的计算公式为：Vt/Vo
(其中Vo为分笼给药时测量所得TV，Vt为以后每次测量时的TV。)
抗肿瘤活性的评价指标为相对肿瘤增殖率T/C（%），
疗效评价标准：T/C(%)>40为无效；
T/C(%)≤40，并经统计学处理P<0.05为有效。
实验结果：观察显示：在实验观察的25天中，阴性对照组动物体重逐渐增加，一般状态无明显改变。H460肿瘤生长速度较快，与开始分组时瘤体积相比，阴性对照组实验结束时相对肿瘤体积（RTV）平均值达33.3。
阳性对照紫杉醇注射液组以24mg/kg剂量2次给药，即表现对H460肿瘤生长的抑制作用，随给药次数增多，抑瘤率逐渐增加。与阴性对照组比较，第4次给药后，肿瘤抑制率达65%。停药后维持1周左右，疗效作用逐渐减弱。实验结束统计，瘤重抑制率61%，肿瘤相对增殖率（T/C）35.6%，与阴性对照组统计学差异显著，疗效作用明显。实验同时观察到，紫杉醇24mg/kg间断给药2次后，动物开始消瘦，体重逐渐减轻，以平均低于开始分组时2g的水平维持，停药1周后，体重有所恢复。
MTC-22010mg/kg和5mg/kg给药二组小鼠体重在实验前20天与阴性对照组基本相仿，随给药继续，该2组体重较阴性对照组有所减轻。MTC-2205mg/kg剂量连续给药25天，肿瘤体积增长速度与阴性对照组差别不明显。10mg/kg剂量连续给药2周后，H460肿瘤体积测量值较阴性对照开始出现差别，实验结束时，10mg/kg剂量组瘤体积抑制率18.8%。瘤重抑制率17.3%。
MTC-22020mg/kg剂量给药10天，肿瘤体积测量值与阴性对照开始出现差别，随给药继续，肿瘤增长速度减缓，抑瘤率逐渐增加。至实验结束时，瘤重抑制率52.9%，肿瘤相对增殖率（T/C）50.1%，与阴性对照组统计学差别明显。实验结果参见附图12-13和附表3-4。
附表3：MTC-220对H460肿瘤生长抑制作用总结（1）
**：P＜0.05，与阴性对照组比较
附表4：MTC-220对H460肿瘤生长抑制作用总结（2）
**：P＜0.05，与阴性对照组比较
实验结论：以MTC-2205mg/kg、10mg/kg、20mg/kg剂量连续对人肺癌H460荷瘤鼠腹腔注射给药25天，样品对H460肿瘤生长显示一定抑制作用，抑瘤效果与给药剂量相关。其中20mg/kg剂量组于实验结束时瘤重抑制率52.9%，相对肿瘤增殖率50.1%，与阴性对照组统计学差别明显。
实施例39：裸鼠异种移植瘤对MTC-220其他敏感株筛选结果
实验目的：了解MTC-220对人乳腺癌、肺癌、卵巢癌等肿瘤细胞株裸鼠异种移植瘤的体内作用，筛选对MTC-220能表现较好疗效的敏感株，同时观察于给药过程中裸鼠出现的反应。
实验动物：BALB/c nu小鼠均来源于中国医学科学院实验动物所繁育场，合格证号同前。
细胞株：实验所用肿瘤细胞株多为本实验室传代补充，部分引自ATCC等。
包括：人乳腺癌MX-1和MCF-7。
人卵巢癌A2780和人卵巢透明细胞癌ES-2
人肺癌H1975和A549等。
实验方法：
1仅设阴性对照和MTC-220给药1组。
2基本方法同实施例52,实施例53，在以下各个实验总结中不作具体描述。
3给药剂量及疗程系取前期实验摸索出的，能确切产生疗效，疗程最短的剂量—30mg/kg/日，每批实验给药最多12天。
实验结果（1）：MTC-220给药后，动物所荷MCF-7肿瘤进行性缩小。于给药10次时均已很小，遂停药观察。又一周后该组肿瘤陆续消失。继续观察3周，无肿瘤发现。唯乳腺癌MCF-7肿瘤生长速度缓慢，自接种后50余日观察，阴性对照组肿瘤体积仅不足600mm3大小。考虑实验结果明确，终止观察。
体重变化见附图，给药对动物体重有一定影响，给药期间体重呈减轻势。停药后动物体重增加，与阴性对照组变化基本平行。实验结果参见附图14-15和附表5-6。
附表5：试验前后体重及实验结束MCF-7肿瘤瘤重（1）
**：P＜0.05
附表6：试验前后MCF-7肿瘤瘤体积（2）
**：P＜0.05
实验结果（2）：MTC-220给药期间，A549肿瘤逐渐缩小，但无消失。停药1周后，1只小鼠肿瘤消失。给药组平均肿瘤体积在停药2周时间内基本保持停药时大小，无增长。
体重变化见附图，给药对动物体重有明显影响，给药期间体重进行性减轻。停药数日后仍有下降，停药1周后1只小鼠死亡，其他动物体重逐渐恢复。实验结果参见附图16-17和附表7-8。
附表7：试验前后体重及实验结束A549肿瘤瘤重（1）
**：P＜0.05
附表8：试验前后A549肿瘤瘤体积（2）
**：P＜0.05
实验结果（3）：MTC-220给药对肺癌H1975肿瘤生长显示非常明显抑制作用，给药期间受试物组肿瘤平均体积逐渐缩小，部分小鼠肿瘤消失。实验结果参见附图18-19和附表9-10。
附表9：试验前后体重及实验结束H1975肿瘤瘤重（1）
**：P＜0.05
附表10：试验前后H1975肿瘤瘤体积（2）
**：P＜0.05
MTC-220抗肿瘤瘤谱筛选结论：
应用MTC-220对人乳腺癌、肺癌、卵巢癌等多个裸鼠异种移植瘤进行筛选的预实验结果显示，将MTC-220以30mg/kg剂量连续腹腔注射10～12次，样品对筛选实验选用的肿瘤生长显示强度不同的抑制作用。
实验观察到，MTC-220对乳腺癌MX-1抑制作用微弱，对卵巢癌A2780和ES-2肿瘤显示一定抑制作用，但均未达有效标准。对乳腺癌MCF-7、肺癌A549和H1975肿瘤，MTC-220显示非常明显的治疗效果。观察可见：在MTC-220的敏感瘤株，给药过程中荷瘤鼠肿瘤体积逐渐缩小，停药后继续缩小，部分小鼠肿瘤消失。其中在肺癌A549和H1975模型实验结束时抑瘤率均达80%以上，肿瘤相对增殖率（T/C）值均在30%以下，并与阴性对照组呈现明显统计学差别。MTC-220对乳腺癌MCF-7肿瘤生长表现非常显著的抑制作用，连续给药10次，受试物组肿瘤完全消退。
结论：MTC-220对乳腺癌及肺癌抗肿瘤作用强，特别是对MDA-MB-231，MCF-7，H460，以及H1975和A549等肿瘤株移植瘤最为敏感。
实施例40：MTC-220抗小鼠乳腺癌自然转移
小鼠乳腺癌细胞株（4T1,ATCC CRL2539）由中科院生物物理所梁伟教授馈赠。细胞培养在含有10%胎牛血清（Hyclone Corp，USA）、1%谷氨酰胺与1%青—链霉素的1640培养基（Gibco）中。
收集对数生长期的4T1细胞，调节细胞浓度为2×106/mL。取雌性BALB/c小鼠，于右侧腹部第4乳腺脂肪垫内接种4T1细胞，剂量为2×105/0.1mL。接种后第5天，将小鼠随机分为5组，每组8只，分别腹腔注射Taxol(3mg/kg),MTC-220(2.5mg/kg,5mg/kg，10mg/kg)或对照溶媒，每天一次。从接种后第9天始，每隔两天用游标卡尺测量肿瘤长径和短径，以公式：(1/2)×长径×(短径)2计算肿瘤大小。接种后第28天结束给药，颈椎脱臼法处死小鼠，称体重。解剖取出肿瘤、脾脏、肺脏，称重。将肺脏放入Bouin’s固定液固定24h，计数肺表面转移结节数。以Mann-Whitney U检验对肺转移结节数进行统计学检验。
结果可见，MTC-220可显著降低4T1小鼠肺转移灶结节数，与溶媒对照组相比具有统计学意义(p<0.01)，且具有剂量依赖性。而Taxol组小鼠肺转移灶结节数均未见明显改善。与溶媒对照组相比，MTC-220及Taxol均可显著抑制原发瘤的生长。在实验过程中，未见MTC-220明显的毒副作用。实验结果参见附图20-22和附表11。
附表11：MTC-220抗小鼠乳腺癌自然转移活性
与溶媒对照组相比：**P<0.01,*P<0.05;
与紫杉醇组相比：△△P<0.01,△P<0.05;
实施例41：MTC-220抗小鼠肺癌自然转移
Lewis肺癌保种的C57Bl/6小鼠，颈椎脱臼法处死后，解剖取出肿瘤，无菌条件下制备肿瘤细胞悬液（5×106个/mL）。另取24只C57Bl/6小鼠腋窝皮下接种瘤液，0.2mL/只（1×106个瘤细胞）。接种后第3天，将小鼠随机分为3组，每组8只，分别腹腔注射Taxol(6mg/kg),MTC-220(10mg/kg)及对照溶媒，每天一次。自接种后第7天始，每隔两天用游标卡尺测量肿瘤长径和短径，以公式：(1/2)×长径×(短径)2计算肿瘤大小。接种后第18天结束给药，颈椎脱臼法处死小鼠，称体重。解剖取出肿瘤、脾脏、肺脏，称重。将肺脏放入Bouin’s固定液固定24h，计数肺表面转移结节数。以Mann-Whitney U检验对肺转移结节数进行统计学检验。
结果可见，MTC-220可显著降低LLC小鼠肺转移灶结节数，与溶媒对照组相比具有统计学意义(p<0.05)，而Taxol组小鼠肺转移灶结节数未见明显改善。与溶媒对照组相比，MTC-220及Taxol均可显著抑制原发瘤的生长。在实验过程中，未见MTC-220明显的毒副作用，小鼠体重呈增长趋势。实验结果参见附图23-25和附表12。
附表12：MTC-220抗小鼠Lewis肺癌自然转移活性
与溶媒对照组相比：**P<0.01,*P<0.05;
与紫杉醇组相比：△△P<0.01,△P<0.05.
实施例42：MTC-220抗小鼠Lewis肺癌人工转移
Lewis肺癌保种的C57Bl/6小鼠，颈椎脱臼处死后，解剖取出肿瘤，无菌条件下制备肿瘤细胞悬液（1.5×106个/mL）。另取50只C57Bl/6小鼠尾静脉注射该瘤液，0.2mL/只（3×105个瘤细胞）。接种后第2天，将小鼠随机分为5组，每组10只，分别腹腔注射Taxol(3mg/kg),MTC-220(2.5mg/kg,5mg/kg or 10mg/kg)及对照溶液。连续给药28天后结束给药，颈椎脱臼法处死小鼠，称体重。解剖取出脾脏、肺脏，称重。将肺脏放入Bouin’s固定液固定24h，计数肺表面转移结节数。以Mann-Whitney U检验对肺转移结节数进行统计学检验。
结果可见，MTC-220可显著降低LLC小鼠肺转移灶结节数，与溶媒对照组相比具有统计学意义,且具有剂量依赖性。而Taxol组小鼠肺转移灶结节数未见明显改善。实验结果参见附图26和附表13。
附表13：MTC-220抗小鼠Lewis肺癌转移活性
与溶媒对照组相比：**P<0.01,*P<0.05
实施例43：MTC-220单次给药毒性实验
实验方法：
参照国家食品药品监督管理局颁布的《细胞毒类抗肿瘤药物非临床研究技术指导原则》、《化学药物急性毒性研究技术指导原则》，以最大给药剂量法进行ICR小鼠静脉注射MTC-220单次给药毒性试验。
实验结果：
在以112.5mg·kg-1的剂量给动物静脉注射MTC-220后，给药组部分动物自主活动减少，个别动物出现跳跃症状，约10min恢复；溶媒组（环氧蓖麻油：DMSO:生理盐水=5:5:90，体积比）及对照组未见异常。经14天连续观察，各组动物行为、自主活动及体征表现均正常，且无一死亡。
各给药组、溶媒组动物体重与对照组相比较无显著性差异。解剖学检查：各组动物心脏、肝脏、脾脏、肺脏、肾脏、胃肠等诸脏器均未见异常改变。
实验结论：
以112.5mg·kg-1给ICR小鼠单次尾静脉注射MTC-220后，未见动物出现明显毒性症状及死亡情况，故认为该供试品ICR小鼠静脉注射的MTD值大于其最大给药剂量（112.5mg·kg-1）。
以上药理学实验结果以及单剂量毒性实验结果证明，紫杉烷类抗肿瘤试剂与胞壁酰二肽简化物的共缀物的设计思路正确，是一类安全的新化合物，可开发为新型抗肿瘤及抗肿瘤转移双功能的新药。

Claims (6)

1.如下式所示的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，
2.根据权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的其药学上可接受的盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐，草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐。
3.一种药物组合物，其特征在于，包括有效剂量的权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐和药效学上可接受的载体。
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备具有免疫调节的药物中的应用。
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗各种肿瘤的药物中的应用。
6.根据权利要求5的应用，其特征在于，所述的肿瘤选自黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌。
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