CN103183724A - 多西紫杉醇共缀物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一类式（I）所示的双功能共缀物的化学合成及抗肿瘤与抗肿瘤转移作用，具体为多西紫杉醇（Docetaxel）与胞壁酰二肽（MDP）衍生物形成的共缀物，将多西紫杉醇与强效免疫增强剂胞壁酰二肽简化物进行相连，实现了化学治疗与免疫治疗相结合的抗肿瘤与抗肿瘤转移的双重功效。本发明结合固相合成和液相合成的方法合成了多个多西紫杉醇和胞壁酰二肽简化物的共缀物，并通过可靠的生物学实验方法及数据证明该类共缀物能用于制备抗肿瘤。

Description

多西紫杉醇共缀物的制备方法
技术领域
本发明涉及多西紫杉醇（Docetaxel）与胞壁酰二肽（MDP）衍生物形成的共缀物及其合成方法和在治疗癌症方面的应用，属于医药技术领域。 
背景技术
紫杉醇（Taxol）是从红豆杉属(Taxus brevifolia)植物中分得的紫杉烷类化合物之一[1]，经美国国立癌症研究院(NCI)筛选，确定为抗肿瘤活性成分。起初的机理研究表明，紫杉醇属于有丝分裂抑制剂，即促进癌细胞微管蛋白聚合同时抑制其解聚，从而抑制癌细胞纺锤体的形成，使其生长过程停止于G2期和M期，达到抗癌的目的[2]。随后的机理研究表明，紫杉醇也可以作为细菌脂多糖（LPS）的模拟物，通过影响和改变免疫系统内巨噬细胞的功能来达到抗肿瘤的功效，如诱导巨噬细胞中的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白介素-1（IL-1）的表达[3,4]。此外，其还可以通过激活MAP-2激酶，促进酪胺酸磷酸化[5,6]等途径实现抗肿瘤的功效。 
胞壁酰二肽(N-acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamine，MDP)是分支杆菌细胞壁肽聚糖中具有免疫佐剂活性的最小有效结构单位[7,8]，其预先或同时与抗原注入体内，可增强机体对该抗原的免疫应答或改变免疫应答类型。另外，胞壁酰二肽还具有其它的生物活性，如非特异性抗感染(肺炎杆菌、大肠杆菌、绿脓杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、白色念球菌等)、非特异性抗肿瘤(纤维肉瘤、肝细胞瘤等)和免疫调节[9-13]等。研究表明，非特异性的免疫增强剂胞壁酰二肽可以协同细菌脂多糖（LPS）大大提高激活巨噬细胞表达细胞因子的能力[14-16]。 
因此本课题组推测，紫杉醇与胞壁酰二肽共同作用也会产生类似的协同机制，并首次提出将化疗药物紫杉醇与免疫增强剂胞壁酰二肽进行化学连接，合成一系列共缀物，并以生物学实验辅助验证其功效，实现化学治疗与免疫治疗相结合抗肿瘤并抗肿瘤转移的新思路[17]。 
本课题组已申请的早期专利[18]保护了两类共缀物，它们是通过将胞壁酰二肽分别连于紫杉醇的2′-位羟基（2'-O-MTC，Figure1）或去3′-N位苯甲酰基紫杉醇的3′-位氨基（3'-N-MTC，Figure1）形成的。研究发现，其中2'-O-MTC共缀物在体外既保留了紫杉醇的抗癌活性，又可以显著协同小鼠巨噬细胞产生TNF-α和Il-1，说明其可以潜在地抑制肿瘤的转移；而3'-N-MTC共缀物的各项活性测试结果则表现不明显。由此可以确定，该类共缀物的最佳连接位点是2′-位羟基。遗憾的是，2'-O-MTC共缀物未能够在实验小鼠体内展示抗肿瘤转移的实验结果，可能与分子的理化性质或者药学性质有关。为延续该新药设计理念，本课题组对2'-O-MTC类化合物进行了系列优化，简化了胞壁酰二肽类分子，并使其在实验小鼠体内表现出显著的抗肿瘤以及抗肿瘤转移的功效，大大地提高了该类分子成为药物的可能性，即本专利所需要保护的全新研究成果。 
式1（Figure1）本课题组已申请专利保护的两类共缀物 
组成胞壁酰二肽-紫杉醇共缀物的化疗药物部分-紫杉醇（Taxol）属于紫杉烷类抗肿瘤药物，而多西紫杉醇（Docetaxel，Figure2）是该家族中另外一个重要的成员，是紫杉醇的半合成衍生物，其对晚期乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌和头颈部肿瘤等均有效。目前研究认为，多西紫杉醇主要通过诱导细胞凋亡导致细胞死亡，其机制主要是促进微管聚合形成稳定的微管聚合物并抑制解聚[19]以及抑制肿瘤细胞的有丝分裂和增殖[20]。研究还发现多西紫杉醇可以上调Bax和下调Bcl-2的蛋白表达并使肿瘤细胞停滞于G2/M期[21]。因此，本专利亦涉及将原共缀物中的化疗药物紫杉醇替换成多西紫杉醇，合成并研究多西紫杉醇与胞壁酰二肽简化物形成的共缀物（MDC），同样具有良好的抗肿瘤活性。 
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式2（Figure2）多西紫杉醇（Docetaxel） 
组成胞壁酰二肽-紫杉醇共缀物的免疫增强剂部分-胞壁酰二肽具有广泛生物学活性，一经被发现，便引起了人们的极大兴趣。但是，胞壁酰二肽的一些副作用，如免疫原引起的过敏反应、致热、致炎、促眠等限制了其在临床上的应用。为了寻找活性较高，副作用较低的化合物，化学家们合成了数百个胞壁酰二肽简化物或类似物，并对其进行了生物学活性方面的研究。L-苏氨酸-胞壁酰二肽是由L-苏氨酸置换胞壁酰二肽分子中的L-丙氨酸所得，其免疫佐剂活性强于胞壁酰二肽，致热源性降低100多倍，作为疫苗佐剂使用时只激发和它一起服用的抗原的免疫反应，无激活巨噬细胞及非特异性抗感染作用，能有效地将佐剂活性与其它副作用分离，是一个很理想的疫苗佐剂[22]。 
Murabutide是由胞壁酰二肽分子内引入亲脂性长链所得。Murabutide能提高宿主免疫系统的非特异性抗细菌、抗病毒感染的能力，能诱导集落刺激因子的活性，而且人对Murabutide有很好的耐受性[23-26]。与其它外源性的免疫调节剂相比，Murabutide是非热源性的[23]，不会引起 炎性反应，能够协同选择性治疗细胞因子促进辅助Th1细胞因子的释放[27,28]。此外，Murabutide与IFN-α或IL-2联合给药，能显著提高细胞因子的抗肿瘤活性，提高IFN-α的抗病毒和抗炎症的功效[29,30]。Murabutide还有调解巨噬细胞的功能[31]。由于Murabutide在体外能够协同IFN-α发挥功效，因此还被应用于治疗慢性丙型肝炎(HCV)[32]。 
胞壁酰三肽磷脂酰乙醇胺（MTP-PE）是通过磷酸键在胞壁酰二肽分子内引入亲脂性长链所得。MTP-PE能够活化单核细胞和巨噬细胞，从而杀死肿瘤细胞。MTP-PE包裹于脂质体（L-MTP-PE）进行静脉注射时，主要定向激活肺、肝和脾巨噬细胞[33]，其活性增强10倍至数百倍，且致热源性大大降低。经转移性黑素瘤患者静脉注射2小时后，血浆中肿瘤坏死因子提高16倍，且能够有效提高血浆中新蝶呤及白介素水平[34]。 
MDP-Lys（L18）是通过赖氨酸在MDP分子内引入亲脂性长链所得。MDP-Lys（L18）能够提高诸如CSFs、IL-1、IL-6和肿瘤坏死因子（TNF-α）等细胞因子的产生，这些细胞因子在调节造血系统中起着非常重要的作用[35,36]。另外，MDP-Lys（L18）还具有很强的抗感染、抗肿瘤作用[37]。 
MDP-C是通过赖氨酸在胞壁酰二肽分子内引入芳香共缀体系所得。MDP-C可以通过诱导巨噬细胞对P388白血病细胞，以及诱导杀伤性T淋巴细胞（CTLs）对肥大细胞瘤P815产生强的细胞毒活性。研究还发现MDP-C通过刺激小鼠骨髓树突状细胞（BMDCs）产生细胞因子IL-2和IL-12（白介素），以及通过激活杀伤性T淋巴细胞产生γ干扰素，可以作为强效免疫增强剂。低剂量MDP-C对Concanavalin A(ConA)诱导的小鼠脾淋巴细胞增殖有显著的协同促进作用。此外，MDP-C可以增加一些骨髓树突状细胞表面分子，如CD11c,MHC I和细胞粘附分子-1的表达。在离体实验中，MDP-C还能通过产生抗体以及特异性的乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)T细胞反应，明显增强免疫系统对乙型肝炎病毒转基因小鼠的HBsAg反应[38,39]。 
金刚烷胺酰胺二肽（AdDP）是胞壁酰二肽分子中二肽片段的羧基端与金刚胺连接所得。AdDP安全性好，有抗病毒感染的作用。与其它的MDP类似物相比，其生物利用度较高[40]。AdDP如果和蛋白免疫原以口服或腹膜的形式联合给药，还能提高BALB/c鼠和兔子的体液免疫 [41]。 
化学家们还合成或者从天然产物中分离了胞壁酰二肽的一些无糖环类似物。如FK-156与FK-565，都具有相当的抗感染、抗病毒及抗肿瘤功效[42]。 
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发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种具有抗肿瘤和抗肿瘤转移协同作用的化合物的制备方法。 
为解决本发明的技术问题，采用如下技术方案： 
Figure BDA00002741052500071
其中，n选自2-12的自然数。即n选自2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12的自然数。 
优选的n选自2-10的自然数。即n选自2,3,4,5,6,7,8,9,10的自然数。 
更优选的n选自2-8的自然数。即n选自2,3,4,5,6,7,8的自然数。 
最有选的n选自2-5的自然数。即n选自2,3,4,5的自然数。 
X选自C1-6烷烃基、C1-6烯烃基、含有杂原子的C1-6烷烃基、或者X表示单键，即M和酰基直接相连；并且所述的杂原子选自氧原子、硫原子、氮原子。 
优选的X选自C1-4烷烃基、C1-4烯烃基、含有杂原子的C1-4烷烃基、或者X表示单键，即M和酰基直接相连；并且所述的杂原子选自氧原子或硫原子。 
更优选的X选自C1-3烷烃基、C1-3烯烃基、含有杂原子的C1-3烷烃基、或者X表示单键，即M和酰基直接相连；并且所述的杂原子选自氧原子。 
最优选的X选自-C=C-、-CH2-CH2-、-O-CH2-、单键。 
M选自取代或非取代的芳基，取代或非取代的杂芳基， 
M环选自芳基、杂芳基； 
优选的芳基选自五-十四元芳基。 
更优选的芳基选自五元芳基、六元芳基、九元稠环芳基、十元稠环芳基、十三元稠环芳基、 十四元稠环芳基。 
所述的五元芳基选自
所述的六元芳基选自
Figure BDA00002741052500082
所述的九元稠环芳基选自
Figure BDA00002741052500083
所述的十元稠环芳基选自
Figure BDA00002741052500084
优选的杂芳基选自含有1-4个选自N,O或S的杂原子的杂芳基。 
更优选的杂芳基选自含有1-4个选自N,O或S的杂原子的五-十四元杂芳基； 
进一步优选的杂芳基选自含有1-4个选自N,O或S的杂原子的五元杂环基、含有1-4个选自N,O或S的杂原子的六元杂环基、含有1-4个选自N,O或S的杂原子的八元稠杂环基、含有1-4个选自N,O或S的杂原子的九元稠杂环基、含有1-4个选自N,O或S的杂原子的十元稠杂环基、 
所述的含有1-4个选自N,O或S的杂原子的五元杂环基选自： 
Figure BDA00002741052500085
所述的含有1-4个选自N,O或S的杂原子的六元杂环基选自： 
Figure BDA00002741052500091
所述的含有1-4个选自N,O或S的杂原子的八元杂环基选自： 
Figure BDA00002741052500092
所述的含有1-4个选自N,O或S的杂原子的九元杂环基选自： 
Figure BDA00002741052500093
所述的含有1-4个选自N,O或S的杂原子的十元杂环基选自： 
R表示一个或多个取代基，可以和M在任意可相连的位置连接， 
R选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰胺基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基、 
C1-6直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基； 
优选的R选自氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、C1-4烷氧C1-4烷基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基； 
C1-4直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基； 
更优选的R选自氢、C1-4直链或支链烷基、羟基、C1-4直链或支链烷氧基、巯基、C1-4直链或支链烷硫基、氨基、C1-4直链或支链烷氨基、卤素、硝基、氰基； 
最优选的R选自氢、羟基、巯基、氨基、氟、氯、溴、硝基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、； 
优选的式I所示的化合物包括但不限定于式IF所示的化合物 
Figure BDA00002741052500101
R21表示一个或多个取代基，可以和苯基在任意可相连的位置连接，选自H、羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C1-4烷氧C1-4烷基。 
本发明的C1-6直链或支链烷基，优选的是C1-4直链或支链烷基或C2-5直链或支链烷基。优选的C1-6直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、异戊基、己基。优选的是C1-4直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基；优选的C2-5直链或支链烷基选自乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、异戊基。 
本发明中取代或非取代的C1-6直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基； 
本发明中取代或非取代的C1-4、或C1-4直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基。 
C2-6的烯烃是指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯烃，例如乙烯基，1－丙烯基、2－丙烯基、1－丁烯基、2－丁烯基、1－戊烯基、1－己烯基等。优选C2-4的烯烃 
术语“烷氧基”是指-O-烷基。 
术语“卤素”是指氟、氯、溴、碘。优选氟、氯原子。 
最优选的R-M-X-CO-基选自对氯肉桂酰基、对羟基肉桂酰基、对甲基肉桂酰基、2,4-二氟肉桂酰基、3-氟-4-氯肉桂酰基、3-氯-4-氟肉桂酰基、4-氟肉桂酰基、3-氟肉桂酰基、3,4-二氟肉桂酰基、2-喹啉酰基、2-噻吩基丙烯酰基、2-硝基-4-氯苯甲酰基和2-萘氧基乙酰基。 
以上优选化合物与酸形成的药学上可接受的盐也构成本发明的一部分，本发明中的化合物分子中的碱性氮原子可以与酸形成盐，只要是与碱能够成盐，且是药学上可以接受的酸都可以，对此没有特别限制。可列举盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸，草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸和对甲苯磺酸等有机酸。 
本发明提供了多西紫杉醇与胞壁酰二肽简化物的共缀物的合成方法，具体步骤如下： 
1．液相合成多西紫杉醇2′-O-烷烃二酸单酯； 
2．固相或液相合成胞壁酰二肽简化物； 
3．液相合成多西紫杉醇与胞壁酰二肽简化物的共缀物。 
其中的多西紫杉醇2′-O-烷烃二酸单酯的液相合成方法的具体步骤如下： 
（1）首先，将多西紫杉醇，烷烃二酸酐和4-N,N-二甲基吡啶溶于N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌2小时，反应完毕； 
（2）然后，先后以二氯甲烷稀释N,N-二甲基甲酰胺溶液，以2N盐酸水溶液洗涤二氯甲烷相，以水洗涤二氯甲烷相； 
（3）最后，分离二氯甲烷相，减压浓缩溶剂，用少量甲醇溶解残余物，再加入大量水，体系内析出白色固体，过滤，冷冻干燥，得到目标产物。 
其中的胞壁酰二肽简化物的固相和液相合成方法包括下列具体步骤： 
1）固相合成方法 
（1）合成氨基酸中间体Fmoc-D-iso-Gln-OH 
合成路线如下： 
Figure BDA00002741052500121
反应试剂与条件：(a)r.t.,3d;(b)DCC,0°C,5h,r.t,20h;(c)NH3;-10°C,1.5h. 
（2）然后，利用各种氨基树脂，如Rink-Amide AM树脂(负载量0.88mmol/g)作为固相载体，通过多肽固相合成策略先后向树脂引入Fmoc-L-Lys(Boc)-COOH、Fmoc-D-iso-Gln-COOH、Fmoc-L-Ala-COOH和有机羧酸。缩合反应完成后，经充分洗涤树脂、裂解树脂以及纯化产物粗品等步骤，得到各种胞壁酰二肽简化物。反应中各种酰化过程为常规酰胺缩合反应，通过加入过量的反应试剂（氨基酸或有机羧酸）以及强效缩合剂（如HATU、HBTU、BOP、PyBOP等）可以使各类缩合反应完全。该法的特点是使有机羧酸的引入不受有机羧酸的结构（如芳香与非芳香性、直链与支链）、立体位阻、理化性质、电子效益、环系与线性等因素的影响，因此也可以将以上三中氨基酸替换为其它任意天然及非天然氨基酸，如Fmoc-D-Lys(Boc)-COOH、Fmoc-L-iso-Gln-COOH、Fmoc-L-Gln-COOH、Fmoc-D-Gln-COOH和Fmoc-D-Ala-COOH。 
合成路线如下： 
Figure BDA00002741052500122
反应试剂与条件：(a)20%piperidine/DMF;rt,1h;(b)Fmoc-Lys(Boc)-OH,HOBt,DIC;r.t,8h;(C)Fmoc-D-iso-Gln-OH,HOBt,DIC;r.t,12h;(d)Fmoc-Ala-OH,HOBt,DIC;r.t,8h;(e)organic
Figure BDA00002741052500131
HOBt,DIC;r.t,8h;(f)90%TFA/H2O,r.t.,2h. 
2）液相合成方法 
（1）合成氨基酸中间体Boc-D-Glu(Obzl)-NH2
合成路线如下： 
Figure BDA00002741052500132
反应试剂与条件：(a)C6H5CH2OH,BF3·Et2O;r.t.,15h;(b)(Boc)2O,NaHCO3;r.t.,20h;(c)HOSu,DCC,NH3;-10°C,1.5h. 
（2）合成氨基酸中间体Boc-Lys(Z)-NH2
合成路线如下： 
Figure BDA00002741052500133
反应试剂与条件：(a)HOSu,DIC,NH3;-10°C,1.5h. 
（3）然后，用活泼酯法先后合成二肽片段Boc-Ala-D-Glu(OBzl)-NH2和三肽片段R-Ala-D-Glu(OBzl)-NH2，用氢溴酸的醋酸溶液或者其他酸性或者碱性条件脱除三肽片段的Bzl保护基，继续用活泼酯法合成四肽R-Ala-D-iso-Gln-Lys(Z)-NH2； 
（4）最后，用三氟化硼乙醚、三氟乙酸和乙硫醇混合溶液（体积比9：9：2）脱除Z保护基，得到产物粗品，纯化后得到胞壁酰二肽简化物。 
合成路线如下： 
Figure BDA00002741052500134
反应试剂与条件：(a)50%TFA/DCM;rt1h;(b)Boc-Ala-OH,HOSu,DIC;0°C,5h,r.t.,20h;(c) organic
Figure BDA00002741052500141
HOSu,DIC;0°C,5h,r.t.,20h;(d)HBr/HOAc;r.t.,3h;(e)HOSu,DIC;0°C,5h,r.t.,20h;(f)BF3·Et2O,TFA,EtSH(9:9:2);r.t.2h. 
其中胞壁酰二肽简化物与多西紫杉醇的共缀物的液相合成方法包括下列具体步骤： 
1）首先，将多西紫杉醇2′-O-烷烃二酸单酯与特定摩尔比例(2:1-1:2)的HOSu和DIC溶于二甲基亚砜或者N,N-二甲级甲酰胺、或者N-甲基吡咯烷酮等溶液中，可以在-20°C-+50°C温度范围内反应1-10小时； 
2）然后，将等摩尔比例的胞壁酰二肽简化物加入上述二甲基亚砜、或者DMF、或者NMF等溶液中，用N-甲基吗啉等弱碱性试剂将反应体系的pH值调节至6～8，继续反应1-10小时，反应完全后形成共缀物； 
3）最后，向反应液中加入沉淀溶剂，如水、甲醇或乙醇等、乙醚、石油醚、乙基丁基醚等析出固体，过滤，粗品经纯化得到目标产物。 
4）纯化方法包括制备HPLC法，重结晶法。 
合成路线如下： 
Figure BDA00002741052500142
A为叔丁氧基，B为羟基； 
反应试剂与条件：(a)anhydride,DMAP,r.t.,4h;(b)HOSu,EDC·HCl,DMSO,r.t.,20h;MDAderivatives,r.t.,12h. 
所述的烷烃二酸、烷烃二酸酐选自C4-C14烷烃二酸、C4-C14烷烃二酸酐。 
本发明中的共缀物的制备方法条件比较温和，反应时间简短，收率稳定，有利于采用例如组合化学方法进行化合物库的合成，这种采用组合化学方法合成化合物库的方法亦属于本发明的范围。 
本领域技术人员可对上述步骤进行变动以提高收率，他们可据本领域的基本知识确 定合成的路线，如选择反应物，溶剂和温度。还可以通过使用各种常规保护基以避免副反应的发生从而提高收率。这些常见的反应可参考各类有关多肽合成化学的书籍，如1）Gang LIU and Kit S.LAM,“One-bead one-compound combinatorial library method”,Combinatorial Chemistry,A Practical Approach,Edited by Hicham Fenniri,OXFORDUniversity Press,2000,Chapter2,pp33-50；2）刘刚，萧晓毅等著，《寻找新药研究中的组合化学》，科学出版社，2003，6月；3)N.Leo Benoiton,Chemistry of Peptide Synthesis,published in2005 by CRC press;4)Miklos Bodanszky,Principles of Peptide Synthesisby Publisher of Springer Verlag(Edition:2ND/REV)。上述的改动或变动均在本发明的范围内。 
本发明涉及本发明的共缀物在制备治疗和预防各种肿瘤以及由其引起的各种癌症的药物(剂)或者预防（剂）中的应用。所述的肿瘤选自黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、宫颈癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌。 
本发明因此还涉及含有治疗量本发明化合物的药物，和一种或多种药学上可接受载体和/或赋形剂的药物组合物。载体包括如盐水，缓冲盐水，葡萄糖，水，甘油，乙醇和它们的结合，下文更详细地论述。如果需要，该组合物还可以包含较小量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂。该组合物可以是液体溶液，悬浮液，乳剂，片剂，丸剂，胶囊，持续释放制剂或粉末。该组合物可以用传统的粘合剂和载体如三羧酸甘油酯配制成栓剂。口服制剂可以包括标准载体如药物品级的甘露糖醇，乳糖，淀粉，硬脂酸镁，糖精钠，纤维素和碳酸镁，等等。视需要制剂而定，配制可以涉及混合，制粒和压缩或溶解成分。在另一个途径中，该组合物可以配制成纳米颗粒。 
使用的药物载体可以为固体或者液体。 
载体或赋形剂可以是本领域已知的时间延迟材料，如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，还可包括蜡，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，异丁烯酸甲酯等等。当制剂用于口服时，公认PHOSALPG-50（phospholipid与1,2-丙二醇浓缩，A.Nattermann & Cie.GmbH）中的0.01%吐温80用于用于其他化合物的可接受的口服制剂的配制，可以适应于本发明各种化合物的配制。 
给予本发明化合物时可以使用各式各样的药物形式。如果使用固体载体，制剂可为片剂，被放入硬胶囊中的粉末或小药丸形式或锭剂或糖锭形式。固体载体的量在很大程度上变化，但是优选从约25mg到约1g。如果使用液体载体，制剂可为糖浆，乳剂，软胶囊，在安瓿或小瓶或非水的液体悬浮液中的无菌注射溶液或悬浮液。 
各种释放系统是已知的并且可用于化合物或其各种制剂的给药，这些制剂包括片剂，胶囊，可注射的溶液，脂质体中的胶囊，微粒，微胶囊，等等。引入的方法包括但是不局限于皮肤的，皮内，肌内，腹膜内的，静脉内的，皮下的，鼻腔内的、肺的，硬膜外 的，眼睛的和（通常优选的）口服途径。化合物可以通过任何方便的或者其它适当的途径给药，例如通过注入或快速浓注，通过上皮的或粘膜途径（例如，口腔粘膜，直肠和肠粘膜，等等）吸收或通过负载药物的支架以及可以与其他生物活性剂一起给药。可以全身或局部给药。用于鼻，支气管或肺疾病的治疗或预防时，优选的给药途径为口服，鼻给药或支气管烟雾剂或喷雾器。 
附图说明
附图1MDC-400针对60株人源肿瘤细胞株的50%生长抑制浓度（GI50）和50%杀伤细胞的浓度（LC50） 
附图2MDC-403、404和405体外抗10株肿瘤细胞的活性 
附图3MDC-406、MDC-407和408体外抗10株肿瘤细胞的活性 
具体实施方式
以下通过多西紫杉醇（Docetaxel）与胞壁酰二肽（MDP）简化物的共缀物（MDC）合成和生物学的优选实施例具体说明本发明的各个方面和特征。本领域的技术人员应该理解，这些实施例只是用于说明目的，而不限制本发明的范围。本发明的保护范围只受权利要求书的限制。在不背离权利要求书范围的条件下，本领域的技术人员可以对本发明的各个方面进行各种修改和改进，这些修改和改进也属于本发明的保护范围。 
另外，需要注意的是，除非特别指明，下面实施例中所用的各种材料和试剂都是本领域中常用的材料和试剂，可以通过常规的商业途径获得；所用的中间体可以通过常规的商业途径获得或通过公知的方法制备；所用方法均为本领域技术人员公知的常规方法。 
化学实施例 
实施例1-2：固相合成胞壁酰二肽简化物MDA 
实施例1：合成Fmoc-D-iso-Gln-OH 
合成路线如下： 
反应试剂与条件：(a)r.t.,3d;(b)DCC,0°C,5h,r.t,20h;(c)NH3;-10°C,1.5h. 
步骤一：合成Fmoc-D-Glu-OH 
Figure BDA00002741052500171
将29.4g（1.0eq）D构型谷氨酸(H-D-Glu-OH)溶于丙酮-水混合溶液（体积比1:1）中，冰浴条件下搅拌；完全溶解后，少量多次地加入23.3g（1.1eq）NaHCO3，然后，缓缓加入67.4g（1.0eq）Fmoc-OSu，冰浴至室温搅拌3天；反应结束后，冰浴条件下，用2N盐酸将溶液体系的PH值调至2～3，减压蒸干反应体系中的丙酮溶液，残余液用乙酸乙酯萃取4次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压蒸干乙酸乙酯溶液，残余物用乙酸乙酯-环己烷重结晶，得到59.8g目标产物，产率81%。 
步骤二：合成Fmoc-D-iso-Gln-OH 
Figure BDA00002741052500172
将59.8g（1.0eq）Fmoc-D-Glu-OH溶于无水324mL的无水四氢呋喃中（浓度=0.5mol/L），冰浴条件下搅拌，缓缓加入40.1g（1.2eq）DCC，冰浴条件下反应2小时，室温继续反应8小时。体系内析出大量白色沉淀（DCU），过滤，用少量四氢呋喃洗涤滤饼。滤液置于氯化钠冰盐浴内搅拌，同时向体系内通入干燥无水的氨气，15分钟后，体系内产生大量白色沉淀，继续反应1.5小时，体系内停止产生白色沉淀，反应结束。静置30分钟，向溶液体系内加入少量无水甲醇，白色沉淀迅速溶解，冰浴条件下，用2N盐酸将溶液体系的pH值调至2～3；减压蒸干溶剂，残余液用乙酸乙酯溶解稀释，依次用稀盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液和水溶液萃取洗涤乙酸乙酯，分离乙酸乙酯相，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压蒸干乙酸乙酯溶液，残余物用乙酸乙酯-环己烷重结晶，得到46.5g目标产物，产率78%，m.p.=204～205℃，[α]=-4.2°(C=10mg/mL,DMF)。 
1H-NMR(500MHz,DMSO):7.88(2H,d,J=8.0Hz),7.72(2H,m),7.42(2H,m),7.40(1H,m),7.40(1H,br.s),7.32(2H,m,7.02(1H,br.s),4.27(2H,m),4.20(1H,m),3.93(1H,dd,J=13.5and8.5Hz),2.25(2H,m),1.89(1H,m),.1.73(1H,m). 
13C-NMR（125MHz，DMSO):173.9,173.4,155.9,143.8,140.7,127.6,127.0,125.3,120.0,65.6,53.8,46.6,30.4,27.2. 
ESI-MS:369.03[M+H]+,759.98[2M+Na]+. 
HR-MS(TOF):369.1448[M+H]+,759.2623[2M+Na]+,C20H20N2O5. 
实施例2：胞壁酰二肽简化物MDA的固相合成 
Figure BDA00002741052500181
合成路线如下： 
Figure BDA00002741052500182
反应试剂与条件：(a)20%piperidine/DMF;rt,1h;(b)Fmoc-Lys(Boc)-OH,HOBt,DIC;r.t,8h;(C)Fmoc-D-iso-Gln-OH,HOBt,DIC;r.t,12h;(d)Fmoc-Ala-OH,HOBt,DIC;r.t,8h;(e)4-chloro-cinnamic acid(R),HOBt,DIC;r.t,8h;(f)90%TFA/H2O,r.t.,2h. 
将100g(0.88mmol/g，1.0eq)Rink-Amide AM树脂放入固相反应器，减压抽真空1小时后，加入500mL严格无水的二氯甲烷溶胀45分钟。抽干二氯甲烷溶剂，加入500mL含20%（体积比）哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液，脱除树脂的Fmoc保护基，反应1小时后，抽干反应液，然后先后用500mL N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤树脂6次，抽干溶剂；向反应器内加入61.8g（1.5eq）Fmoc-Lys(Boc)- 
COOH，17.8g（1.5eq）HOBt，20.8mL（1.5eq）DIC及500mL N,N-二甲基甲酰胺溶剂，向树脂引入第一个氨基酸，反应8小时后，取少量树脂进行茚三酮法检测，树脂未呈现蓝色，阴性，说明反应完全，抽干反应液，加入500mL含20%（体积比）哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液，脱除氨基酸的Fmoc保护基，反应1小时后，抽干反应液，然后先后用500mL N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤树脂6次，抽干溶剂；向反应器内加入48.5g（1.5eq）Fmoc-D-iso-Gln-COOH，17.8g（1.5eq）HOBt，20.8mL（1.5eq）DIC及500mL N,N-二甲基甲酰胺溶剂，向树脂引入第二个氨基酸，反应12小时后，取少量树脂进行茚三酮法检测，树脂未呈现蓝色，阴性，说明反应完全，抽干反应液，加入500mL含20%（体积比）哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液，脱除氨基酸的Fmoc保护基，反应1小时后，抽干反应液，然后先后用500mL N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤树脂6次，抽干溶剂；向反应器内加入41.0g（1.5eq）Fmoc-Ala-COOH，17.8g（1.5eq）HOBt，20.8mL（1.5eq）DIC及500mL N,N-二甲基甲酰胺溶剂，向树脂引入第三个氨基酸，反应8小时后，取少量树脂进行茚三酮法检测，树脂未呈现蓝色，阴性，说明反应完全，抽干反应液，加入500mL含20%（体积比）哌啶的N,N-二甲基甲酰胺溶液，脱除氨基酸的Fmoc保护基，反应1小时后，抽干反应液，然后先后用500mL N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤树脂6次，抽干溶剂；向反应器内加入24.1g（1.5eq）对氯肉桂 酸，17.8g（1.5eq）HOBt，20.8mL（1.5eq）DIC及500mL N,N-二甲基甲酰胺溶剂，向树脂引入第四个有机酸，反应8小时后，取少量树脂进行茚三酮法检测，树脂未呈现蓝色，阴性，说明反应完全，抽干反应液，然后先后用500mL N,N-二甲基甲酰胺和二氯甲烷洗涤树脂6次，抽干溶剂；加入90%（体积比）的三氟乙酸水溶液，裂解2小时，收集裂解液，然后用90%（体积比）的三氟乙酸水溶液继续裂解1小时，收集裂解液，最后用200mL二氯甲烷洗涤树脂，滤液与裂解液合并，减压蒸干溶剂，冰浴条件下，向少量残余液中加入大量无水乙醚，体系内立刻析出白色固体，静置小时，取出上清液，继续加入无水乙醚研磨洗涤白色固体，反复多次，过滤，得到39.8g目标产物粗品，产率89%。将39.8g目标产物粗品经ODS柱层析，甲醇-水梯度洗脱纯化，将含目标产物的溶液合并，减压蒸干溶剂，冷冻干燥，得到35.8g纯度为98.5%的目标产物，m.p.=215～217℃，[α]=+37.7°(C=11.05mg/mL，DMF)。 
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):7.47(2H,d,J=8.4Hz,2and6-H),7.57(2H,d,J=8.4Hz,3and5-H),7.39(1H,d,J=15.9Hz,7-H),6.75(1H,d,J=15.9Hz,8-H),8.39(1H,d,J=6.6Hz,10-H),4.38(1H,m,11-H),1.26(3H,m,12-H),8.21(1H,d,J=8.4Hz,14-H),4.14(1H,m,15-H),6.98(1H,s,17-Ha),7.41(1H,s,17-Hb),1.71(1H,m,18-Ha),1.97(1H,m,18-Hb),2.15(2H,t,J=7.2Hz,19-H),7.90(1H,d,J=8.4Hz,21-H),4.11(1H,m,22-H),7.10(1H,s,24-Ha),7.30(1H,s,24-Hb),1.46(1H,m,25-Ha),1.63(1H,m,25-Hb),1.27(2H,m,26-H),1.53(2H,m,27-H),2.73(2H,m,28-H),7.75(2H,br.s,29-H). 
13C-NMR(150MHz，DMSO-d6):134.0(1-C),129.0(2and6-C),129.2(3and5-C),133.8(4-C),137.6(7-C),122.7(8-C),164.7(9-C),48.8(11-C),18.1(12-C),172.4(13-C),52.2(15-C),173.8(16-C),27.7(18-C),31.7(19-C),171.6(20-C),52.1(22-C),173.3(23-C),31.3(25-C),22.4(26-C),26.8(27-C),38.7(28-C). 
IR:3282.3,3202.2(νOH and νNH),3067.3(ν=CH),2938.0(ν-CH),1609.5(ν-C=O),1537.5,1450.2(νC=C),1199.0,1180.2,1130.6(δ-CH),972.4,820.4,799.4,720.0(δ=CH andνC-Cl). 
ESI-MS:509.60[M+H]+,1017.24[2M+H]+. 
HR-MS(TOF):509.2292[M+H]+,C23H33ClN6O5. 
实施例3-9：液相合成胞壁酰二肽简化物MDA 
合成路线如下： 
Figure BDA00002741052500201
反应试剂与条件：(a)HOSu,DIC,NH3;-10°C,1.5h;(b)50%TFA/DCM;rt1h;(c)HOSu,DIC;0°C,5h,r.t.,20h;(d)0°C,5h,r.t.,24h;(e)HBr/HOAc;r.t.,3h;(f)BF3·Et2O,TFA,EtSH(9:9:2);r.t.2h. 
实施例3：液相合成Boc-D-Glu(OBzl)-NH2
合成路线如下： 
Figure BDA00002741052500202
反应试剂与条件：(a)C6H5CH2OH,BF3·Et2O;r.t.,15h;(b)(Boc)2O,NaHCO3;r.t.,20h;(c)HOSu,DCC,NH3;-10°C,1.5h. 
步骤一：液相合成H-D-Glu(OBzl)-OH 
Figure BDA00002741052500203
将29.1g（1.0eq）D构型谷氨酸（H-D-Glu-OH）溶于205.6mL（10.0eq）苯甲醇，室温搅拌，缓慢加入47.7mL(2.0eq)三氟化硼乙醚溶液，10分钟后，样品溶解。15小时后，反应结束，向反应体系内加入616.8mL（苯甲醇体积的3倍）的四氢呋喃，搅拌均匀，再缓慢加入55.1mL三乙胺溶液(2.0eq)，反应体系内析出大量白色粘稠状沉淀，减压蒸干四氢呋喃，冷却后，加入适量乙酸乙酯，粘稠状沉淀呈现粉末状沉淀，过滤，充分抽干，得到36.6g目标产物，产率78%，m.p.=174～176℃。 
步骤二：液相合成Boc-D-Glu(OBzl)-OH 
Figure BDA00002741052500204
将36.6g（1.0eq）H-D-Glu(OBzl)-OH溶于500mL二氧六环水溶液（体积比1：1）中，先 后加入67.3g（2.0eq）Boc酸酐和25.3g（2.0eq）碳酸氢钠，油浴加热助溶，样品完全溶解后，室温下反应20小时。反应结束后，减压蒸干二氧六环溶剂，得到大量白色粘稠状固体，用500mL水稀释助溶，搅拌30分钟，样品溶解。冰浴条件下，用2N盐酸将溶液体系的PH值调至2～3，体系内出现混浊，静置30分钟。然后，用乙酸乙酯萃取5次，分离并合并乙酸乙酯相，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压蒸干乙酸乙酯溶液，得到48.6g目标产物（黄色油状物），产率96%。 
步骤三：液相合成Boc-D-Glu(OBzl)-NH2
Figure BDA00002741052500211
将48.6g（1.0eq）Boc-D-Glu(OBzl)-OH溶于四氢呋喃中，先后加入24.8g（1.5eq）HOSu和44.5g（1.5eq）DCC，冰浴条件下反应5小时，室温继续反应20小时。体系内析出大量白色沉淀（DCU），过滤，用少量四氢呋喃洗涤滤饼。滤液置于氯化钠冰盐浴内搅拌，同时向体系内通入干燥无水的氨气，15分钟后，体系内产生大量白色沉淀，继续反应1.5小时，体系内停止产生白色沉淀，反应结束。过滤，用少量四氢呋喃洗涤滤饼，减压蒸干四氢呋喃，得到黄色油状物，用适量乙酸乙酯溶解，冰浴条件下，用2N盐酸将溶液体系的pH值调至7，静置30分钟。然后依次用稀盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液和水溶液萃取洗涤乙酸乙酯相，分离乙酸乙酯相，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压蒸干乙酸乙酯溶液，残余物用乙酸乙酯-环己烷重结晶，得到34.2g目标产物，产率75%，m.p.=122～123℃，[α]=-1.8°(C=9.8mg/mL，DMF)。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6):1.36(9H,s,-C(CH3)3),6.82(1H,d,J=8.4Hz,4-H),3.86(1H,m,5-H),7.01(1H,s,7-Ha),7.31(1H,s,7-Hb),1.73(1H,m,8-Ha),1.88(1H,m,8-Hb),2.36(2H,t,J=7.2Hz,9-H),5.07(2H,s,11-H),7.25-7.39(5H,m,12～16-H). 
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):28.1(1-C),78.0(2-C),155.3(3-C),53.3(5-C),173.5(6-C),27.1(8-C),30.2(9-C),172.2(10-C),65.4(11-C),127.8(12 and 16-C),128.4(13 and 15-C),127.9(14-C). 
ESI-MS:337.75[M+H]+,673.32[2M+H]+. 
HR-MS(TOF):337.1754[M+H]+,359.1572[M+Na]+,C17H24N2O5. 
实施例4：液相合成Boc-Lys(Z)-NH2
Figure BDA00002741052500212
将38.0g（1.0eq）Boc-Lys(Z)-OH溶于四氢呋喃中，先后加入13.8g（1.2eq）HOSu和18.9ml（1.2eq）DIC，冰浴条件下反应5小时，室温继续反应20小时。体系内析出大量白色沉淀（DIU），过滤，用少量四氢呋喃洗涤滤饼。滤液置于氯化钠冰盐浴内搅拌，同时向体系内通入干燥无 水的氨气，15分钟后，体系内产生大量白色沉淀，继续反应1.5小时，体系内停止产生白色沉淀，反应结束。过滤，用少量四氢呋喃洗涤滤饼，减压蒸干四氢呋喃，得到白色固体，用适量乙酸乙酯溶解，冰浴条件下，用2N盐酸将溶液体系的PH值调至7，静置30分钟。然后依次用稀盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液和水溶液萃取洗涤乙酸乙酯，分离乙酸乙酯相，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压蒸干乙酸乙酯溶液，残余物用乙酸乙酯-环己烷重结晶，得到35.0g目标产物，产率92%，m.p.=137～138℃。 
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):1.37(9H,br.s,1-H),6.71(1H,d,J=8.1Hz,4-H),3.79(1H,m,5-H),7.23(2H,br.s,7-H),1.28(2H,m,8-H),1.45(2H,m,9-H),1.58(2H,m,10-H),2.95(2H,m,11-H),6.93(1H,br.s,12-H),5.00(2H,s,14-H),7.22-7.39(5H,m,16～20-H). 
ESI-MS:380.71[M+H]+,759.50[2M+H]+. 
HR-MS(TOF):380.2201[M+H]+,781.4102[2M+Na]+,C19H29N3O5. 
实施例5：液相合成二肽片段Boc-Ala-D-Glu(OBzl)-NH2
Figure BDA00002741052500221
将16.9g（1.0eq）Boc-Ala-OH溶于四氢呋喃中，先后加入12.3g（1.2eq）HOSu和16.9mL（1.2eq）DIC，冰浴条件下反应5小时，室温继续反应20小时。体系内析出大量白色沉淀（DIU），过滤，用少量四氢呋喃洗涤滤饼，滤液（Boc-Ala-OSu）待用。 
将30g（1.0eq）Boc-D-Glu(OBzl)-NH2溶于100mL的三氟乙酸二氯甲烷溶液（体积比1：1），室温搅拌1小时，脱除Boc保护基。反应结束后，减压蒸干三氟乙酸，残余液用无水乙醚反复研磨、洗涤并蒸干，最后溶于少量四氢呋喃中，冰浴条件下用N-甲基吗啉（NMM）将溶液体系的pH值调至7～8。然后将Boc-Ala-OSu溶液少量多次地加入其中，冰浴条件下反应5小时，室温继续反应24小时。反应完全后，减压蒸干溶剂，残余物溶于适量乙酸乙酯中，依次用稀盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液和水溶液萃取洗涤乙酸乙酯相，分离乙酸乙酯相，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压蒸干乙酸乙酯溶液，残余物用甲醇-水重结晶，并用大量无水乙醚洗涤，得到29.4g目标产物，产率81%,m.p.=134～135℃。 
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):1.36(9H,br.s,.1-H),7.92(1H,d,J=7.8Hz,4-H),4.17(1H,m,5-H),1.15(3H,d,J=7.2Hz,6-H),7.10(1H,d,J=6.6Hz,8-H),3.91(1H,m,9-H),7.18(1H,br.s,11-Ha),7.31(1H,br.s,11-Hb),1.75(1H,m,12-Ha),2.03(1H,m,12-Hb),2.33(2H,t,J=7.5Hz,13-H),5.07(2H,s,15-H),7.31-7.40(5H,m,17～21-H). 
ESI-MS:408.71[M+H]+,815.44[2M+H]+. 
HR-MS(TOF):408.2137[M+H]+,430.1955[M+Na]+,C20H29N3O6. 
实施例6：液相合成三肽片段 
Figure BDA00002741052500231
将13.2g（1.0eq）对氯肉桂酸溶于四氢呋喃中，先后加入9.9g（1.2eq）HOSu和13.6mL（1.2eq）DIC，冰浴条件下反应5小时，室温继续反应20小时。体系内析出大量白色沉淀（DIU），过滤，用少量四氢呋喃洗涤滤饼，滤液（Ac-OSu）待用。 
将29.4g（1.0eq）Boc-Ala-D-Glu(OBzl)-NH2溶于100mL的三氟乙酸二氯甲烷溶液（体积比1：1），室温搅拌1小时，脱除Boc保护基。反应结束后，减压蒸干三氟乙酸，残余液用无水乙醚反复研磨、洗涤并蒸干，最后溶于少量四氢呋喃中，冰浴条件下用N-甲基吗啉（NMM）将溶液体系PH值调至7～8。然后将Ac-OSu溶液少量多次地加入其中，冰浴条件下反应5小时，室温继续反应24小时，最后加热回流2小时。反应完全后，静置30分钟，体系内产生大量白色粘稠状沉淀，过滤，用少量四氢呋喃洗涤滤饼，抽干后，将所得固体溶于适量乙酸乙酯中，依次用稀盐酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液和水溶液萃取洗涤有机相，分离乙酸乙酯相，无水硫酸镁干燥过夜，过滤，减压蒸干乙酸乙酯溶液，残余物用甲醇-水重结晶，并用大量无水乙醚洗涤，得到26.8g目标产物，产率79%,m.p.=226～228℃。 
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.48(2H,d,J=8.7Hz,2～6-H),7.59(2H,d,J=8.7Hz,3～5-H),7.39(1H,d,J=15.9Hz,7-H),6.76(1H,d,J=15.9Hz,8-H),8.39(1H,d,J=6.6Hz,10-H),4.38(1H,m,11-H),1.23(3H,d,J=6.9Hz,12-H),8.25(1H,d,J=8.1Hz,14-H),4.18(1H,m,15-H),7.16(1H,br.s,17-Ha),7.31(1H,br.s,17-Hb),1.78(1H,m,18-Ha),2.05(1H,m,18-Hb),2.38(2H,m,19-H),5.07(2H,s,21-H),7.31-7.36(5H,m,23～27-H). 
ESI-MS:472.33[M+H]+,943.17[2M+H]+. 
HR-MS(TOF):472.1635[M+H]+,943.3174[2M+H]+,C24H26ClN3O5. 
实施例7：液相合成三肽片段 
将26.8g实施例7中合成的三肽片段溶于氢溴酸的醋酸溶液中，室温搅拌2小时，脱除Bzl保护基。反应结束后，将反应液倒入适量冰水中，用10%的NaOH溶液将上述溶液的pH值调至10～11，用乙酸乙酯萃取水相。然后，用10%的HCl溶液将水相的PH值调至2～3，再用乙酸乙酯溶剂萃取水相3次，合并乙酸乙酯相，用饱和的NaCl溶液洗涤，并用无水Na2SO4干燥；过滤、减压蒸干溶剂至少量残余液，加入乙醚，体内析出大量白色固体，过滤，干燥后称重得到18.5g产物。产率85%。 
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.45(2H,d,J=8.1Hz,2～6-H),7.56(2H,d,J=8.1Hz,3～5-H),7.42(1H,d,J=15.3Hz,7-H),6.75(1H,d,J=15.3Hz,8-H),8.39(1H,d,J=6.6Hz,10-H), 4.37(1H,m,11-H),1.25(3H,d,J=6.6Hz,12-H),8.21(1H,d,J=8.1Hz,14-H),4.16(1H,m,15-H),7.11(1H,br.s,17-Ha),7.30(1H,br.s,17-Hb),1.72(1H,m,18-Ha),1.98(1H,m,18-Hb),2.22(2H,m,19-H),12.25(1H,br.s,21-H). 
ESI-MS:382.17[M+H]+,785.04[2M+Na]+. 
HR-MS(TOF):382.1171[M+H]+,785.2073[2M+Na]+,C17H20ClN3O5. 
实施例8：液相合成四肽片段 
Figure BDA00002741052500241
将16.3g（1.0eq）实施例8中脱去Bzl保护的三肽片段溶于四氢呋喃中，先后加入5.9g（1.2eq）HOSu和8.1mL（1.2eq）DIC，冰浴条件下反应5小时，室温继续反应20小时。体系内析出大量白色沉淀（DIU），过滤，用少量四氢呋喃洗涤滤饼，滤液待用。 
将16.2g（1.0eq）Boc-Lys（Z）-NH2溶于100mL的三氟乙酸二氯甲烷溶液（体积比1：1），室温搅拌1小时，脱除Boc保护基。反应结束后，减压蒸干三氟乙酸，残余液用无水乙醚反复研磨、洗涤并蒸干，最后溶于少量四氢呋喃中，冰浴条件下用N-甲基吗啉（NMM）将溶液体系pH值调至7～8。然后将上述滤液少量多次地加入其中，冰浴条件下反应5小时，室温继续反应24小时。反应体系内产生大量白色粘稠状沉淀，过滤，少量四氢呋喃洗涤滤饼，抽干后，得到14.6g目标产物，产率74%，m.p.=195～196℃。 
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6):7.47(2H,m,2and6-H),7.58(2H,m,3and5-H),7.38(1H,d,J=15.3Hz,7-H),6.79(1H,d,J=15.3Hz,8-H),8.45(1H,d,J=8.1Hz,10-H),4.40(1H,m,11-H),1.28(3H,m,12-H),8.29(1H,d,J=8.1Hz,14-H),4.19(1H,m,15-H),6.95(1H,s,17a-H),7.41(1H,s,17b-H),1.71(1H,m,18a-H),1.96(1H,m,18b-H),2.14(2H,m,19-H),7.92(1H,m,21-H),4.12(1H,m,22-H),7.09(1H,s,24a-H),7.33(1H,m,24b-H),1.49(1H,m,25a-H),1.65(1H,m,25b-H),1.27(2H,m,26-H),1.53(2H,m,27-H),2.91(2H,m,28-H),6.91(1H,br.s,29-H),5.00(2H,s,31-H),7.20-7.38(5H,m,33～37-H). 
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):133.9(1-C),129.0(2and6-C),129.2(3and5-C),133.8(4-C),137.6(7-C),122.8(8-C),164.7(9-C),48.9(11-C),18.1(12-C),172.4(13-C),52.1(15-C),173.9(16-C),27.6(18-C),31.6(19-C),171.5(20-C),52.1(22-C),173.3(23-C),31.4(25-C),22.7(26-C),27.5(27-C),38.7(28-C),156.0(30-C),65.1(31-C),137.5(32-C),127.7(33 and 37-C),128.3(34 and 36-C),127.0(35-C). 
ESI-MS:643.31[M+H]+. 
HR-MS(TOF):643.2635[M+H]+,665.2451[M+Na]+,C31H39ClN6O7. 
实施例9：液相合成胞壁酰二肽简化物MDA： 
Figure BDA00002741052500251
将14.6g实施例9中的四肽片段溶于三氟化硼乙醚、三氟乙酸和乙硫醇混合溶液（体积比9：9：2），室温下搅拌2小时，反应完全，减压蒸干溶剂，冰浴条件下向残余液中加入大量无水乙醚，析出白色固体沉淀，离心，取出上清液，再用大量无水乙醚反复研磨洗涤，得到8.3g目标产物粗品，产率72%。将8.3g目标产物粗品经ODS柱层析，甲醇-水梯度洗脱纯化，将含目标产物的溶液合并，减压蒸干溶剂，冷冻干燥，得到6.8纯度为98.5%的目标产物，m.p.=215～217℃，[α]=+37.7°(C=11.05mg/ml，DMF)。 
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):7.47(2H,d,J=8.4Hz,2and6-H),7.57(2H,d,J=8.4Hz,3and5-H),7.39(1H,d,J=15.9Hz,7-H),6.75(1H,d,J=15.9Hz,8-H),8.39(1H,d,J=6.6Hz,10-H),4.38(1H,m,11-H),1.26(3H,m,12-H),8.21(1H,d,J=8.4Hz,14-H),4.14(1H,m,15-H),6.98(1H,s,17-Ha),7.41(1H,s,17-Hb),1.71(1H,m,18-Ha),1.97(1H,m,18-Hb),2.15(2H,t,J=7.2Hz,19-H),7.90(1H,d,J=8.4Hz,21-H),4.11(1H,m,22-H),7.10(1H,s,24-Ha),7.30(1H,s,24-Hb),1.46(1H,m,25-Ha),1.63(1H,m,25-Hb),1.27(2H,m,26-H),1.53(2H,m,27-H),2.73(2H,m,28-H),7.75(2H,br.s,29-H). 
13C-NMR(150MHz，DMSO-d6):134.0(1-C),129.0(2and6-C),129.2(3and5-C),133.8(4-C),137.6(7-C),122.7(8-C),164.7(9-C),48.8(11-C),18.1(12-C),172.4(13-C),52.2(15-C),173.8(16-C),27.7(18-C),31.7(19-C),171.6(20-C),52.1(22-C),173.3(23-C),31.3(25-C),22.4(26-C),26.8(27-C),38.7(28-C). 
IR:3282.3,3202.2(νOH andνNH),3067.3(ν=CH),2938.0(ν-CH),1609.5(ν-C=O),1537.5,1450.2(νC=C),1199.0,1180.2,1130.6(δ-CH),972.4,820.4,799.4,720.0(δ=CH andνC-Cl). 
ESI-MS:509.60[M+H]+,1017.24[2M+H]+. 
HR-MS(TOF):509.2292[M+H]+,C23H33ClN6O5. 
实施例10-21：固相合成胞壁酰二肽简化物简化物 
实施例10：固相合成胞壁酰二肽简化物MDA-201 
Figure BDA00002741052500252
采用固相合成策略，选用Rink-Amide AM树脂(负载量0.88mmol/g)，先后向树脂上引入Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH和对羟基肉桂酸，完成缩合反应，充分洗涤抽干树脂，最后用90%（体积比）的三氟乙酸水溶液继续裂解1小时，减压 蒸干溶剂，冰浴条件下，向少量残余液中加入大量无水乙醚，体系内立刻析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，产率85%。粗品经ODS柱层析，冷冻干燥后，得到纯度为98.5%的白色固体，m.p.=143～144℃。 
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):9.94(1H,s,1-OH),6.79(2H,d,J=8.7Hz,2and6-H),7.59(2H,d,J=8.7Hz,3and5-H),7.36(1H,d,J=15.9Hz,7-H),6.51(1H,d,J=15.9Hz,8-H),8.25(1H,d,J=6.3Hz,10-H),4.34(1H,m,11-H),1.24(3H,m,12-H),8.17(1H,d,J=8.4Hz,14-H),4.12(1H,m,15-H),6.98(1H,s,17-Ha),7.31(1H,s,17-Hb),1.72(1H,m,18-Ha),1.98(1H,m,18-Hb),2.15(2H,m,19-H),7.89(1H,d,J=7.8Hz,21-H),4.11(1H,m,22-H),7.10(1H,s,24-Ha),7.31(1H,s,24-Hb),1.48(1H,m,25-Ha),1.63(1H,m,25-Hb),1.25(2H,m,26-H),1.50(2H,m,27-H),2.74(2H,m,28-H),7.76(2H,br.s,29-H). 
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6):159.0(1-C),115.8(2and6-C),129.3(3and5-C),125.8(4-C),139.2(7-C),118.2(8-C),165.5(9-C),48.9(11-C),17.9(12-C),172.6(13-C),52.2(15-C),173.8(16-C),27.6(18-C),31.7(19-C),171.6(20-C),52.1(22-C),173.3(23-C),31.3(25-C),22.4(26-C),26.7(27-C),38.7(28-C). 
IR:3273.8,3194.6(νOH andνNH),3064.6(ν=CH),2943.4(ν-CH),1663.6(νC=O),1605.7,1537.3,1515.0,1450.4(νC=C),1201.6,1180.2,1135.7(δ-CH),983.8,835.0,800.4,721.6(δ=CH). 
ESI-MS:491.39[M+H]+,981.21[2M+H]+. 
HR-MS(TOF):491.2597[M+H]+,C23H34N6O6. 
实施例11：固相合成胞壁酰二肽简化物MDA-202 
Figure BDA00002741052500261
采用固相合成策略，选用Rink-Amide AM树脂(负载量0.88mmol/g)，先后向树脂上引入Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH和对甲基肉桂酸，完成缩合反应，充分洗涤抽干树脂，最后用90%（体积比）的三氟乙酸水溶液继续裂解1小时，减压蒸干溶剂，冰浴条件下，向少量残余液中加入大量无水乙醚，体系内立刻析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，产率86%。粗品经ODS柱层析，冷冻干燥后，得到纯度为98.5%的白色固体，m.p.=150～151℃。 
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):2.30(3H,s,1-CH3),7.44(2H,d,J=8.1Hz,2and6-H),7.21(2H,d,J=8.1Hz,3and5-H),7.37(1H,d,J=15.9Hz,7-H),6.69(1H,d,J=15.9Hz,8-H),8.35(1H,d,J=6.6Hz,10-H),4.37(1H,m,11-H),1.25(3H,m,12-H),8.21(1H,d,J=8.1Hz,14-H),4.12(1H,m,15-H),6.99(1H,s,17-Ha),7.32(1H,s,17-Hb),1.73(1H,m,18-Ha),1.97(1H,m,18-Hb),2.16(2H,m,19-H),7.90(1H,d,J=7.8Hz,21-H),4.10(1H,m,22-H),7.11(1H,s,24-Ha),7.34(1H,s,24-Hb),1.49(1H,m,25-Ha),1.63(1H,m,25-Hb),1.28(2H,m,26-H),1.51(2H,m,27-H),2.74(2H,m,28-H),7.80(2H,br.s,29-H). 
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6):20.9(1-CH3),139.0(2and6-C),129.6(2and6-C),127.5(3and5-C),132.1(4-C),139.3(7-C),120.8(8-C),165.2(9-C),48.9(11-C),18.0(12-C),172.5(13-C),52.2(15-C),173.9(16-C),27.6(18-C),31.8(19-C),171.7(20-C),52.1(22-C),173.4(23-C),31.3(25-C),22.4(26-C),26.7(27-C),38.7(28-C). 
IR:3278.8,3199.9(νOH andνNH),3063.3(ν=CH),2941.3(ν-CH),1656.3(νC=O),1540.7,1452.5(νC=C),1202.2,1184.1,1135.3(δ-CH),984.0,835.8,813.6,800.7,721.6(δ=CH). 
ESI-MS:489.48[M+H]+,977.29[2M+H]+. 
HR-MS(TOF):489.2819[M+H]+,C24H36N6O5. 
实施例12：固相合成胞壁酰二肽简化物MDA-203 
Figure BDA00002741052500271
采用固相合成策略，选用Rink-Amide AM树脂(负载量0.88mmol/g)，先后向树脂上引入Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH和2，4-二氟肉桂酸，完成缩合反应，充分洗涤抽干树脂，最后用90%（体积比）的三氟乙酸水溶液继续裂解1小时，减压蒸干溶剂，冰浴条件下，向少量残余液中加入大量无水乙醚，体系内立刻析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，产率80%。粗品经ODS柱层析，冷冻干燥后，得到纯度为98.5%的白色固体，m.p.=189～190℃。 
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.35(1H,m,2-H),7.72(1H,dd,J=15.2and8.7Hz,5-H),7.18(1H,td,J=8.4and2.4Hz,6-H),7.44(1H,d,J=15.9Hz,7-H),6.82(1H,d,J=15.9Hz,8-H),8.51(1H,d,J=6.6Hz,10-H),4.40(1H,m,11-H),1.27(3H,d,J=7.2Hz,,12-H),8.24(1H,d,J=8.1Hz,14-H),4.17(1H,m,15-H),7.00(1H,s,17-Ha),7.33(1H,s,17-Hb),1.71(1H,m,18-Ha),1.97(1H,m,18-Hb),2.17(2H,t,J=7.8Hz,19-H),7.91(1H,d,J=8.4Hz,21-H),4.13(1H,m,22-H),7.07(1H,s,24-Ha),7.32(1H,s,24-Hb),1.49(1H,m,25-Ha),1.64(1H,m,25-Hb),1.29(2H,m,26-H),1.50(2H,m,27-H),2.75(2H,m,28-H). 
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):163.7(m,1-C),104.7(t,J=26.0Hz,2-C),159.6(m,3-C),118.5(m,4-C),130.6(m,5-C),112.4(d,J=18.4Hz,6-C),137.4(s,7-C),124.3(s,8-C),164.7(s,9-C),48.9(11-C),18.0(12-C),172.2(13-C),52.1(15-C),173.2(16-C),27.6(18-C),31.7(19-C),171.6(20-C),52.0(22-C),172.3(23-C),31.3(25-C),22.4(26-C),26.8(27-C),38.7(28-C). 
IR:3279.8,3198.2(νOH andνNH),3066.7(ν=CH),2939.5(ν-CH),1656.2(νC=O),1616.4,1544.6,1504.2,1454.1(νC=C),1202.1,1181.7,1138.8(νC-F andδ-CH),967.5,836.7,800.7,721.4(νC-Cl andδ=CH). 
ESI-MS:511.28[M+H]+,1021.02[2M+H]+. 
HR-MS(TOF):511.2482[M+H]+,C24H36N6O5. 
实施例13：固相合成胞壁酰二肽简化物MDA-204 
Figure BDA00002741052500281
采用固相合成策略，选用Rink-Amide AM树脂(负载量0.88mmol/g)，先后向树脂上引入Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH和2-氟-4-氯肉桂酸，完成缩合反应，充分洗涤抽干树脂，最后用90%（体积比）的三氟乙酸水溶液继续裂解1小时，减压蒸干溶剂，冰浴条件下，向少量残余液中加入大量无水乙醚，体系内立刻析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，产率88%。粗品经ODS柱层析，冷冻干燥后，得到纯度为98.5%的白色固体，m.p.=149～150℃。 
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.54(1H,dd,J=10.8and1.8Hz,2-H),7.69(1H,t,J=8.7Hz,5-H),7.36(1H,dd,J=10.5and2.1Hz,6-H),7.44(1H,d,J=15.9Hz,7-H),6.87(1H,d,J=15.9Hz,8-H),8.57(1H,d,J=6.6Hz,10-H),4.40(1H,m,11-H),1.27(3H,d,J=7.2Hz,,12-H),8.27(1H,d,J=8.1Hz,14-H),4.13(1H,m,15-H),6.99(1H,s,17-Ha),7.35(1H,s,17-Hb),1.72(1H,m,18-Ha),1.98(1H,m,18-Hb),2.17(2H,t,J=7.8Hz,19-H),8.08(1H,d,J=8.1Hz,21-H),4.10(1H,m,22-H),7.12(1H,s,24-Ha),7.32(1H,s,24-Hb),1.49(1H,m,25-Ha),1.64(1H,m,25-Hb),1.29(2H,m,26-H),1.51(2H,m,27-H),2.74(2H,m,28-H). 
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):135.1(d,J=10.9Hz,1-C),117.2(d,J=25.8Hz,2-C),160.7(d,J=252.5Hz,3-C),122.1(d,J=11.6Hz,4-C),130.8(s,5-C),125.9(d,J=3.0Hz,6-C),137.3(m,7-C),125.8(d,J=6.3Hz,8-C),164.6(s,9-C),49.4(11-C),18.5(12-C),172.8(13-C),52.7(15-C),174.3(16-C),28.1(18-C),32.2(19-C),172.1(20-C),52.6(22-C),173.8(23-C),31.8(25-C),22.9(26-C),27.5(27-C),38.7(28-C). 
IR:3358.7，3284.3，3199.3(νOH andνNH),3067.3(ν=CH),2933.4(ν-CH),1654.7，1642.5,1642.5,1622.9(ν-C=O),1540.6,1489.9,1453.6(νC=C),1202.4,1129.9(νC-F andδ-CH),978.2,815.0,720.6,690.2(νC-Cl andδ=CH). 
ESI-MS:527.49[M+H]+,1053.17[2M+H]+. 
HR-MS(TOF):527.2192[M+H]+,C23H32ClFN6O5. 
实施例14：固相合成胞壁酰二肽简化物MDA-205 
Figure BDA00002741052500282
采用固相合成策略，选用Rink-Amide AM树脂(负载量0.88mmol/g)，先后向树脂上引入Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH和2-氯-4-氟肉桂酸，完成缩合反应，充分洗涤抽干树脂，最后用90%（体积比）的三氟乙酸水溶液继续裂解1小时，减压蒸干溶剂，冰浴条件下，向少量残余液中加入大量无水乙醚，体系内立刻析出白色固体， 过滤，得到目标产物粗品，产率86%。粗品经ODS柱层析，冷冻干燥后，得到纯度为98.5%的白色固体，m.p.=137～138℃。 
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.55(1H,dd,J=8.7and1.8Hz,2-H),7.77(1H,m,5-H),7.36(1H,m,6-H),7.66(1H,d,J=15.9Hz,7-H),6.79(1H,d,J=15.9Hz,8-H),8.47(1H,d,J=6.6Hz,10-H),4.42(1H,m,11-H),1.27(3H,d,J=6.9Hz,12-H),8.24(1H,d,J=8.4Hz,14-H),4.16(1H,m,15-H),7.00(1H,s,17-Ha),7.31(1H,s,17-Hb),1.72(1H,m,18-Ha),1.99(1H,m,18-Hb),2.17(2H,t,J=7.8Hz,19-H),7.91(1H,d,J=8.7Hz,21-H),4.13(1H,m,22-H),7.12(1H,s,24-Ha),7.33(1H,s,24-Hb),1.49(1H,m,25-Ha),1.65(1H,m,25-Hb),1.30(2H,m,26-H),1.52(2H,m,27-H),2.75(2H,br.s,28-H),7.79(2H,br.s,29-H). 
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6):162.7(d,J=250.0Hz,1-C),115.9(d,J=21.6Hz,2-C),134.6(d,J=10.0Hz,3-C),129.9(d,J=3.8Hz,4-C),129.7(d,J=10.0Hz,5-C),117.7(d,J=25.1Hz,3-C),137.5(7-C),125.4(8-C),164.8(9-C),49.3(11-C),18.6(12-C),172.1(13-C),52.6(15-C),174.2(16-C),28.2(18-C),32.2(19-C),172.1(20-C),52.5(22-C),173.7(23-C),31.8(25-C),22.9(26-C),27.2(27-C),38.2(28-C). 
IR:3279.8(νOH andνNH),3066.0(ν=CH),2937.1(ν-CH),1776.1,1656.3(νC=O),1537.0,1489.0,1452.2(νC=C),1238.1,1201.1,1181.0,1135.6(νC-F andδ-CH),910.6,835.5,800.1,721.3(νC-Cl andδ=CH). 
ESI-MS:527.28[M+H]+,1075.00[2M+Na]+. 
HR-MS(TOF):527.2201[M+H]+,C23H32ClFN6O5. 
实施例15：固相合成胞壁酰二肽简化物MDA-206 
Figure BDA00002741052500291
采用固相合成策略，选用Rink-Amide AM树脂(负载量0.88mmol/g)，先后向树脂上引入Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH和4-氟肉桂酸，完成缩合反应，充分洗涤抽干树脂，最后用90%（体积比）的三氟乙酸水溶液继续裂解1小时，减压蒸干溶剂，冰浴条件下，向少量残余液中加入大量无水乙醚，体系内立刻析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，产率92%。粗品经ODS柱层析，冷冻干燥后，得到纯度为98.5%的白色固体，m.p.=218～220℃。 
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.26(2H,t,J=8.7Hz,2and6-H),7.63(2H,dd,J=8.4and5.7Hz,3and5-H),7.42(1H,d,J=15.9Hz,7-H),6.71(1H,d,J=15.9Hz,8-H),8.37(1H,d,J=6.6Hz,10-H),4.40(1H,m,11-H),1.27(3H,d,J=7.2Hz,12-H),8.21(1H,d,J=8.1Hz,14-H),4.15(1H,m,15-H),7.00(1H,s,17-Ha),7.32(1H,s,17-Hb),1.71(1H,m,18-Ha),1.99(1H,m,18-Hb),2.17(2H,t,J=7.8Hz,19-H),7.90(1H,d,J=8.1Hz,21-H),4.14(1H,m,22-H),7.12(1H,s,24-Ha),7.32(1H,s,24-Hb),1.49(1H,m,25-Ha),1.64(1H,m,25-Hb),1.29(2H,m,26-H),1.52(2H,m,27-H),2.76(2H,m,28-H),7.71(2H,br.s,29-H). 
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6):163.2(d,J=245.8Hz,1-C),116.4(d,J=21.6Hz,2and6-C),130.1(d,J=8.5Hz,3and5-C),131.9(4-C),138.3(7-C),122.2(8-C),165.3(9-C),49.3(11-C),18.5(12-C),172.8(13-C),52.6(15-C),174.2(16-C),27.2(18-C),32.2(19-C),172.1(20-C),52.5(22-C),173.7(23-C),31.8(25-C),22.9(26-C),27.2(27-C),38.5(28-C). 
IR:3278.5,3198.1(νOH andνNH),3068.1(ν=CH),2931.9(ν-CH),1672.8,1639.9(νC=O),1614.9,1539.4,1509.6,1451.7(νC=C),1201.7,1134.3(νC-F andδ-CH),971.4,831.4,800.6,721.0(δ=CH). 
ESI-MS:493.25[M+H]+,1007.02[2M+Na]+. 
HR-MS(TOF):493.2580[M+H]+,515.2381[M+Na]+,C23H33FN6O5. 
实施例16：固相合成胞壁酰二肽简化物MDA-207 
Figure BDA00002741052500301
采用固相合成策略，选用Rink-Amide AM树脂(负载量0.88mmol/g)，先后向树脂上引入Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH和3-氟肉桂酸，完成缩合反应，充分洗涤抽干树脂，最后用90%（体积比）的三氟乙酸水溶液继续裂解1小时，减压蒸干溶剂，冰浴条件下，向少量残余液中加入大量无水乙醚，体系内立刻析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，产率75%。粗品经ODS柱层析，冷冻干燥后，得到纯度为98.5%的白色固体，m.p.=195～196℃。 
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.21(1H,s,2-H),7.38(1H,m,3-H),7.41(1H,m,5-H),7.47(1H,m,6-H),7.47(1H,d,J=15.9Hz,7-H),6.79(1H,d,J=15.9Hz,8-H),8.39(1H,d,J=6.0Hz,10-H),4.38(1H,m,11-H),1.26(3H,d,J=6.9Hz,12-H),8.22(1H,d,J=7.5Hz,14-H),4.13(1H,m,15-H),6.97(1H,s,17-Ha),7.30(1H,s,17-Hb),1.65(1H,m,18-Ha),1.97(1H,m,18-Hb),2.15(2H,m,19-H),7.90(1H,d,J=8.4Hz,21-H),4.13(1H,m,22-H),7.01(1H,s,24-Ha),7.30(1H,s,24-Hb),1.48(1H,m,25-Ha),1.65(1H,m,25-Hb),1.28(2H,m,26-H),1.48(2H,m,27-H),2.72(2H,m,28-H). 
13C-NMR(125MHz，DMSO-d6):116.7(d,J=21.0Hz,1-C),162.9(d,J=242.3Hz,2-C),114.4(d,J=21.4Hz,3-C),137.9(d,J=7.8Hz,4-C),124.0(d,J=22.6Hz,5-C),131.4(6-C),138.1(7-C),124.0(8-C),165.1(9-C),49.3(11-C),18.6(12-C),172.8(13-C),52.6(15-C),174.3(16-C),28.2(18-C),32.2(19-C),172.0(20-C),52.5(22-C),173.7(23-C),31.8(25-C),22.9(26-C),27.2(27-C),38.5(28-C). 
IR:3276.4,3201.1(νOH andνNH),3069.1(ν=CH),2938.1(ν-CH),1647.7(νC=O),1539.0,1448.0,1421.8(νC=C),1200.8,1180.2,1134.1(νC-F andδ-CH),972.1,834.9,798.7,721.2(δ=CH). 
ESI-MS:493.25[M+H]+,1007.09[2M+Na]+. 
HR-MS(TOF):493.2582[M+H]+,C23H33FN6O5. 
实施例17：固相合成胞壁酰二肽简化物MDA-208 
Figure BDA00002741052500311
采用固相合成策略，选用Rink-Amide AM树脂(负载量0.88mmol/g)，先后向树脂上引入Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH和3，4-二氟肉桂酸，完成缩合反应，充分洗涤抽干树脂，最后用90%（体积比）的三氟乙酸水溶液继续裂解1小时，减压蒸干溶剂，冰浴条件下，向少量残余液中加入大量无水乙醚，体系内立刻析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，产率95%。粗品经ODS柱层析，冷冻干燥后，得到纯度为98.5%的白色固体，m.p.=139～140℃。 
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):7.66(1H,m,3-H),7.48(1H,m,5-H),7.45(1H,m,6-H),7.40(1H,d,J=15.9Hz,7-H),6.75(1H,d,J=15.9Hz,8-H),8.37(1H,d,J=6.9Hz,10-H),4.40(1H,m,11-H),1.27(3H,d,J=7.2Hz,,12-H),8.22(1H,d,J=7.8Hz,14-H),4.16(1H,m,15-H),700(1H,s,17-Ha),7.33(1H,s,17-Hb),1.71(1H,m,18-Ha),1.97(1H,m,18-Hb),2.17(2H,t,J=7.8Hz,19-H),7.90(1H,d,J=8.1Hz,21-H),4.13(1H,m,22-H),7.12(1H,s,24-Ha),7.31(1H,s,24-Hb),1.49(1H,m,25-Ha),1.65(1H,m,25-Hb),1.29(2H,m,26-H),1.52(2H,m,27-H),2.76(2H,m,28-H),7.73(2H,br.s,29-H). 
13C-NMR(150MHz，DMSO-d6):149.3(dd,J=35.6and12.8Hz,1-C),151.2(dd,J=38.5and12.9Hz,2-C),118.6(d,J=17.5Hz,3-C),133.3(m,4-C),125.1(m,5-C),116.7(d,J=17.4Hz,6-C),137.3(s,7-C),123.8(s,8-C),165.0(9-C),49.3(11-C),18.6(12-C),172.8(13-C),52.6(15-C),174.3(16-C),28.2(18-C),31.8(19-C),172.1(20-C),52.5(22-C),173.7(23-C),31.8(25-C),22.9(26-C),27.2(27-C),38.2(28-C). 
IR:3275.8,3196.4(νOH andνNH),3064.8(ν=CH),2938.1(ν-CH),1673.1(νC=O),1612.9,1542.1,1516.7,1451.5(νC=C),1201.6,1135.4(νC-F andδ-CH),969.3,834.3,800.6,721.2(δ=CH). 
ESI-MS:511.30[M+H]+,1021.09[2M+H]+. 
HR-MS(TOF):511.2479[M+H]+,C23H32F2N6O5. 
实施例18：固相合成胞壁酰二肽简化物MDA-113 
Figure BDA00002741052500312
采用固相合成策略，选用Rink-Amide AM树脂(负载量0.88mmol/g)，先后向树脂上引入Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH和2-喹啉羧酸，完成缩合反应，充分洗涤抽干树脂，最后用90%（体积比）的三氟乙酸水溶液继续裂解1小时，减压蒸干溶剂，冰浴条件下，向少量残余液中加入大量无水乙醚，体系内立刻析出白色固体，过滤， 得到目标产物粗品，产率80%。粗品经ODS柱层析，冷冻干燥后，得到纯度为98.5%的白色固体MDA-113。 
实施例19：固相合成胞壁酰二肽简化物MDA-119 
Figure BDA00002741052500321
采用固相合成策略，选用Rink-Amide AM树脂(负载量0.88mmol/g)，先后向树脂上引入Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH和2-噻吩基丙烯酸，完成缩合反应，充分洗涤抽干树脂，最后用90%（体积比）的三氟乙酸水溶液继续裂解1小时，减压蒸干溶剂，冰浴条件下，向少量残余液中加入大量无水乙醚，体系内立刻析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，产率83%。粗品经ODS柱层析，冷冻干燥后，得到纯度为98.5%的白色固体MDA-119。 
实施例20：固相合成胞壁酰二肽简化物MDA-130 
采用固相合成策略，选用Rink-Amide AM树脂(负载量0.88mmol/g)，先后向树脂上引入Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH和2-硝基-4-氯苯甲酸，完成缩合反应，充分洗涤抽干树脂，最后用90%（体积比）的三氟乙酸水溶液继续裂解1小时，减压蒸干溶剂，冰浴条件下，向少量残余液中加入大量无水乙醚，体系内立刻析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，产率81%。粗品经ODS柱层析，冷冻干燥后，得到纯度为98.5%的白色固体MDA-130。 
实施例21：固相合成胞壁酰二肽简化物MDA-133 
Figure BDA00002741052500323
采用固相合成策略，选用Rink-Amide AM树脂(负载量0.88mmol/g)，先后向树脂上引入Fmoc-Lys(Boc)-COOH，Fmoc-D-iso-Gln-COOH，Fmoc-Ala-COOH和2-萘氧基乙酸，完成缩合 反应，充分洗涤抽干树脂，最后用90%（体积比）的三氟乙酸水溶液继续裂解1小时，减压蒸干溶剂，冰浴条件下，向少量残余液中加入大量无水乙醚，体系内立刻析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，产率88%。粗品经ODS柱层析，冷冻干燥后，得到纯度为98.5%的白色固体MDA-133。 
实施例22：液相合成多西紫杉醇2′-O-丁二酸单酯 
合成路线如下： 
反应试剂与条件：succinic anhydride,DMAP,r.t.,2h. 
将8.07g（1.0eq）多西紫杉醇，1.2g（1.2eq）丁二酸酐和0.61g（0.5eq）DMAP溶于DMF中，室温搅拌2小时，反应完毕；然后，先后以DCM稀释DMF溶液，以2N盐酸水溶液洗涤DCM相3次，再以水洗涤DCM相一次；最后，分离DCM相，减压浓缩溶剂，向少量残余液中加入大量水，体系内析出白色固体，过滤，冷冻干燥，得到7.9g目标产物，产率87%，m.p.=181～182℃。 
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):4.43(1H,br.s,1-OH),5.39(1H,d,J=7.2Hz,2-H),3.62(1H,d,J=7.2Hz,3-H),4.89(1H,d,J=9.6Hz,5-H),1.62(1H,m,6-Ha),2.22(1H,d,J=9.6Hz,6-Hb),4.04(1H,m,7-H),5.09(1H,s,10-H),5.77(1H,t,J=9.0Hz,13-H),1.62(1H,m,14-Ha),1.85(1H,dd,J=15.0and9.0Hz,14-Hb),0.97(3H,s,16-H),0.99(3H,s,17-H),1.73(3H,s,18-H),1.51(3H,s,19-H),3.98(1H,d,J=9.0Hz,20-Ha),4.02(1H,d,J=9.0Hz,20-Hb),2.26(3H,s,4-OCOCH3),5.06(1H,m,2-H),5.07(1H,m,3-H),7.86(1H,d,J=8.4Hz,3-NH),7.35(2H,d,J=7.8Hz,ph-o-H),7.40(2H,t,J=7.8Hz,ph-m-H),7.17(1H,t,J=7.8Hz,ph-p-H),7.97(2H,d,J=7.8Hz,OBz-o-H),7.63(2H,d,J=7.8Hz,OBz-m-H),7.71(1H,d,J=7.8Hz,OBz-p-H),1.37(9H,s,-C(CH3)3),2.50(2H,m,-CH 2 -CH2-COOH)，2.60(2H，m-CH2-CH 2 -COOH)，12.23(1H，br.s，-CH2-CH2-COOH). 
13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):76.8(1-C),74.8(2-C),46.0(3-C),80.3(4-C),83.7(5-C),36.5(6-C),70.8(7-C),56.9(8-C),209.3(9-C),73.7(10-C),135.9(11-C),136.8(12-C),71.7(13-C),34.7(14-C),42.9(15-C),26.4(16-C),20.8(17-C),13.7(18-C),9.8(19-C),75.4(20-C),165.3(2-OCO),169.5,22.5(4-OCOCH3),168.3(1′-C),75.1(2′-C),57.4(3′-C),155.2(3′-NHCO),78.5,28.1(-C(CH3)3),137.4(ph-q-C),127.4(ph-o-C),128.5(ph-m-C),128.0(ph-p-C),130.0(OBz-q-C),129.5(OBz-o-C),128.7(OBz-m-C),133.4(OBz-p-C),171.5,28.4,28.5,172.9(-CO-CH2-CH2-COOH). 
ESI-MS:930.31[M+Na]+. 
HR-MS(TOF):930.3507[M+Na]+,C47H57NO17. 
实施例23：液相合成共缀物MDC-400 
Figure BDA00002741052500341
将90.7mg（1.0eq）多西紫杉醇2′-O-丁二酸单酯、11.5mg（1.0eq）HOSu和19.2mg（1.0eq）EDC·HCl溶于二甲基亚砜中，室温反应4小时；然后将50.8mg（1.0eq）胞壁酰二肽简化物MDA少量多次地加入二甲基亚砜中，用N-甲基吗啉将反应体系pH值调节至7～8，继续反应4小时。反应完全后，向反应体系内加入大量水，体系内析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，经ODS柱层析纯化，冷冻干燥，得到124mg固体，产率89%，m.p.=180～181℃。 
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6):4.41(1H,br.s,1-OH),5.39(1H,d,J=6.6Hz,2-H),3.62(1H,d,J=6.6Hz,3-H),4.89(1H,d,J=10.2Hz,5-H),1.66(1H,m,6-Ha),2.26(1H,m,6-Hb),4.04(1H,m,7-H),5.07(1H,s,10-H),5.77(1H,t,J=9.0Hz,13-H),1.64(1H,m,14-Ha),1.82(1H,dd,J=15.6and9.0Hz,14-Hb),0.96(3H,s,16-H),0.97(3H,s,17-H),1.68(3H,s,18-H),1.50(3H,s,19-H),3.99(1H,m,20-Ha),4.01(1H,d,J=9.0Hz,20-Hb),2.22(3H,s,4-OCOCH3),5.04(1H,m,2-H),5.06(1H,m,3-H),7.86(1H,m,3-NH),7.30(2H,m,ph-o-H),7.35(2H,d,J=7.8Hz,ph-m-H),7.16(1H,t,J=7.2Hz,ph-p-H),7.97(2H,d,J=7.8Hz,OBz-o-H),7.64(2H,t,J=7.8Hz,OBz-m-H),7.71(1H,t,J=7.2Hz,OBz-p-H),1.36(9H,s,-C(CH3)3),2.59(2H,m,22-H),2.36(2H,m,23-H),7.83(1H,m,25-H),2.92(1H,m,26-Ha),3.00(1H,m,26-Hb),1.21(2H,m,27-H),1.27(2H,m,28-H),1.52(1H,m,29-Ha),1.63(1H,m,29-Hb),4.11(1H,m,30-H),6.96(1H,s,32-Ha),7.30(1H,s,32-Hb),7.90(1H,m,33-H),2.15(2H,m,35-H),1.72(1H,m,36-Ha),1.99(1H,m,36-Hb),4.13(1H,m,37-H),7.02(1H,s,39-Ha),7.30(1H,s,39-Hb),8.29(1H,m,40-H),4.38(1H,m,42-H),1.26(3H,d,J=6.6Hz,43-H),8.38(1H,d,J=6.6Hz,44-H),6.75(1H,d,J=16.2Hz,46-H),7.37(1H,d,J=16.3Hz,47-H),7.57(2H,d,J=8.4Hz,49and53-H),7.46(2H,d,J=8.4Hz,50and52-H). 
13C-NMR(150MHz,DMSO-d6):76.8(1-C),74.8(2-C),46.1(3-C),80.3(4-C),83.7(5-C),36.5(6-C),70.7(7-C),57.0(8-C),209.3(9-C),73.7(10-C),136.0(11-C),136.8(12-C),71.1(13-C),34.7(14-C),42.9(15-C),26.5(16-C),20.8(17-C),13.6(18-C),9.8(19-C),75.3(20-C),165.3(2-OCO),169.6,22.5(4-OCOCH3),168.9(1′-C),75.0(2′-C),55.1(3′-C),155.2(3′-NHCO),78.5,28.1(-C(CH3)3),137.5(ph-q-C),127.4(ph-o-C),128.5(ph-m-C),128.0(ph-p-C),130.0(OBz-q-C),129.6(OBz-o-C),128.7(OBz-m-C),133.4(OBz-p-C),171.9(21-C),28.9(22-C),29.6(23-C),170.0(24-C),38.5(26-C),28.9(27-C),23.0(28-C),31.4(29-C),52.1(30-C),174.1(31-C),171.6(34-C),31.7(35-C),27.7(36-C),52.4(37-C),173.4(38-C),172.3(41-C),48.8(42-C),18.1(43-C),164.7(45-C),122.7(46-C),137.6(47-C),133.8(48-C),129.0(49and53-C),129.2(50and52-C),134.0(51-C). 
IR:3320.6(νOH andνNH),2976.8,2933.5(ν-CH),1739.7,1658.6(νC=O),1531.5,1496.5,1452.4(νC=C),1246.2(νC-O-C),983.5,707.9(δ=CH). 
ESI-MS:1398.14[M+H]+,1420.32[2M+Na]+. 
HR-MS(TOF):1398.5791[M+H]+,1420.5609[M+Na]+,C70H88ClN7O21. 
实施例24：液相合成共缀物MDC-403 
Figure BDA00002741052500351
将90.7mg（1.0eq）多西紫杉醇2′-O-丁二酸单酯、11.5mg（1.0eq）HOSu和19.2mg（1.0eq）EDC·HCl溶于二甲基亚砜中，室温反应4小时；然后将51mg（1.0eq）胞壁酰二肽简化物MDA-203少量多次地加入二甲基亚砜中，用N-甲基吗啉将反应体系pH值调节至7～8，继续反应4小时。反应完全后，向反应体系内加入大量水，体系内析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，经ODS柱层析纯化，冷冻干燥，得到114mg固体，产率80%，m.p.=165～166℃。 
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):4.45(1H,br.s,1-OH),5.44(1H,d,J=6.0Hz,2-H),3.64(1H,d,J=6.0Hz,3-H),4.89(1H,m,5-H),1.66(1H,m,6-Ha),2.25(1H,m,6-Hb),4.03(1H,m,7-H),5.09(1H,s,10-H),5.80(1H,m,13-H),1.64(1H,m,14-Ha),1.82(1H,m,14-Hb),0.96(3H,s,16-H),0.96(3H,s,17-H),1.68(3H,s,18-H),1.52(3H,s,19-H),3.99(1H,m,20-Ha),4.01(1H,m,20-Hb),2.22(3H,s,4-OCOCH3),5.04(1H,m,2′-H),5.06(1H,m,3′-H),7.86(1H,m,3′-NH),7.31(2H,m,ph-o-H),7.38(2H,m,ph-m-H),7.19(1H,m,ph-p-H),7.99(2H,d,J=6.5Hz,OBz-o-H),7.66(2H,m,OBz-m-H),7.72(1H,m,OBz-p-H),1.39(9H,s,-C(CH3)3),2.62(2H,m,22-H),2.39(2H,m,23-H),7.83(1H,m,25-H),3.01(2H,br.s,26-H),1.21(2H,m,27-H),1.29(2H,m,28-H),1.52(1H,br.s,29-Ha),1.63(1H,br.s,29-Hb),4.14(1H,m,30-H),6.96(1H,s,32-Ha),7.31(1H,s,32-Hb),7.90(1H,m,33-H),2.17(2H,m,35-H),1.70(1H,m,36-Ha),1.99(1H,m,36-Hb),4.13(1H,m,37-H),7.02(1H,s,39-Ha),7.30(1H,s,39-Hb),8.22(1H,m,40-H),4.38(1H,m,42-H),1.26(3H,m,43-H),8.47(1H,d,J=6.0Hz,44-H),6.82(1H,d,J=16.0Hz,46-H),7.37(1H,m,47-H),7.18(1H,m,51-H),7.70(1H,m,53-H). 
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):77.2(1-C),75.2(2-C),46.4(3-C),80.8(4-C),84.2(5-C),36.9(6-C),71.2(7-C),57.4(8-C),209.3(9-C),74.2(10-C),136.0(11-C),136.8(12-C),71.2(13-C),35.2(14-C),43.3(15-C),26.9(16-C),21.2(17-C),14.1(18-C),10.3(19-C),75.3(20-C),165.1(2-OCO),170.5,22.9(4-OCOCH3),168.9(1′-C),75.0(2′-C),55.6(3′-C),155.2(3′-NHCO),79.0,28.1(-C(CH3)3),137.5(ph-q-C),127.9(ph-o-C),128.5(ph-m-C),128.0(ph-p-C),130.0(OBz-q-C),129.2(OBz-o-C),128.7(OBz-m-C),133.4(OBz-p-C),172.0(21-C),28.6(22-C),29.3(23-C),170.0(24-C),39.0(26-C),28.6(27-C),23.4(28-C),31.4(29-C),52.1(30-C),174.1(31-C),171.6(34-C),31.7(35-C),27.7(36-C), 52.6(37-C),173.7(38-C),172.3(41-C),49.4(42-C),18.5(43-C),164.7(45-C),122.7(46-C),137.6(47-C),118.5(m,48-C),161.7(m,49-C),104.6(m,50-C),163.7(m,51-C),112.4(m,52-C),130.5(m,53-C). 
IR:3323.9(νOH andνNH),2977.6,2937.6(ν-CH),1739.5,1659.3(νC=O),1532.5,1504.2,1452.5(νC=C),1368.2,1272.7,1246.8,1161.2,1069.2(δ-CH),983.0,852.5,708.8(δ=CH). 
ESI-MS:1400.98[M+H]+,1422.43[M+Na]+. 
HR-MS(TOF):1400.6008[M+H]+,1422.5824[M+Na]+,C70H87F2N7O21. 
实施例25：液相合成共缀物MDC-404 
Figure BDA00002741052500361
将90.7mg（1.0eq）多西紫杉醇2′-O-丁二酸单酯、11.5mg（1.0eq）HOSu和19.2mg（1.0eq）EDC·HCl溶于二甲基亚砜中，室温反应4小时；然后将52.6mg（1.0eq）胞壁酰二肽简化物MDA-204少量多次地加入二甲基亚砜中，用N-甲基吗啉将反应体系PH值调节至7～8，继续反应4小时。反应完全后，向反应体系内加入大量水，体系内析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，经ODS柱层析纯化，冷冻干燥，得到116mg固体，产率82%，m.p.=175～176℃。 
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):4.42(1H,br.s,1-OH),5.41(1H,d,J=7.0Hz,2-H),3.65(1H,d,J=7.0Hz,3-H),4.90(1H,m,5-H),1.63(1H,m,6-Ha),2.28(1H,m,6-Hb),4.05(1H,m,7-H),5.09(1H,s,10-H),5.78(1H,t,J=8.5Hz,13-H),1.63(1H,m,14-Ha),1.83(1H,m,14-Hb),0.99(3H,s,16-H),1.02(3H,s,17-H),1.68(3H,s,18-H),1.51(3H,s,19-H),4.00(1H,m,20-Ha),4.02(1H,m,20-Hb),2.23(3H,s,4-OCOCH3),5.02(1H,m,2′-H),5.09(1H,m,3′-H),7.86(1H,m,3′-NH),7.30(2H,m,ph-o-H),7.37(2H,m,ph-m-H),7.18(1H,m,ph-p-H),7.99(2H,d,J=7.5Hz,OBz-o-H),7.65(2H,m,OBz-m-H),7.71(1H,m,OBz-p-H),1.36(9H,s,-C(CH3)3),2.61(2H,m,22-H),2.37(2H,m,23-H),7.83(1H,m,25-H),3.00(1H,m,26-Ha),3.01(1H,m,26-Hb),1.20(2H,m,27-H),1.29(2H,m,28-H),1.52(1H,m,29-Ha),1.63(1H,m,29-Hb),4.11(1H,m,30-H),6.96(1H,s,32-Ha),7.30(1H,s,32-Hb),7.88(1H,m,33-H),2.16(2H,m,35-H),1.74(1H,m,36-Ha),2.00(1H,m,36-Hb),4.13(1H,m,37-H),7.01(1H,s,39-Ha),7.30(1H,s,39-Hb),8.24(1H,d,J=8.5Hz,40-H),4.40(1H,m,42-H),1.28(3H,m,43-H),8.51(1H,d,J=7.0Hz,44-H),6.86(1H,d,J=16.0Hz,46-H),7.38(1H,d,J=16.0Hz,47-H),7.54(1H,dd,J=11.0and2.0Hz,50-H),7.37(1H,m,52-H),7.71(1H,m,53-H). 
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):76.8(1-C),75.3(2-C),46.4(3-C),80.8(4-C),84.2(5-C),36.9(6-C),71.2(7-C),57.4(8-C),209.8(9-C),74.2(10-C),136.5(11-C),137.3(12-C),71.5(13-C),35.2(14-C),42.6(15-C),26.9(16-C),21.3(17-C),14.1(18-C),10.3(19-C),75.5(20-C),165.7(2-OCO),169.4,23.4(4-OCOCH3),168.9(1′-C),75.3(2′-C),55.6(3′-C),155.7(3′-NHCO),79.0,28.2(-C(CH3)3), 137.3(ph-q-C),127.4(ph-o-C),128.4(ph-m-C),128.0(ph-p-C),130.8(OBz-q-C),129.0(OBz-o-C),128.4(OBz-m-C),133.7(OBz-p-C),172.0(21-C),28.9(22-C),29.3(23-C),170.0(24-C),38.5(26-C),28.6(27-C),22.9(28-C),32.1(29-C),52.7(30-C),174.4(31-C),172.0(34-C),32.2(35-C),28.1(36-C),52.8(37-C),173.6(38-C),172.3(41-C),49.4(42-C),18.5(43-C),164.9(45-C),122.2(46-C),138.0(47-C),122.1(d,J=11.8Hz,48-C),160.7(d,J=252.5Hz,49-C),117.3(d,J=28.8Hz,50-C),130.3(d,J=10.9Hz,51-C),125.2(s,52-C),130.4(s,53-C). 
IR:3324.6(νOH andνNH),2977.0,2935.8(ν-CH),1739.5,1660.5(νC=O),1533.3,1452.6(νC=C),1368.2,1269.0,1248.3,1162.0,1070.6(δ-CH),984.2,856.3,708.8(δ=CH). 
ESI-MS:1416.05[M+H]+,1438.05[M+Na]+. 
HR-MS(TOF):1416.5693[M+H]+,1438.5511[M+Na]+,C70H87ClFN7O21. 
实施例26：液相合成共缀物MDC-405 
Figure BDA00002741052500371
将90.7mg（1.0eq）多西紫杉醇2′-O-丁二酸单酯、11.5mg（1.0eq）HOSu和19.2mg（1.0eq）EDC·HCl溶于二甲基亚砜中，室温反应4小时；然后将52.6mg（1.0eq）胞壁酰二肽简化物MDA-205少量多次地加入二甲基亚砜中，用N-甲基吗啉将反应体系pH值调节至7～8，继续反应4小时。反应完全后，向反应体系内加入大量水，体系内析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，经ODS柱层析纯化，冷冻干燥，得到99mg固体，产率70%，m.p.=174～175℃。 
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):4.42(1H,br.s,1-OH),5.41(1H,d,J=7.0Hz,2-H),3.65(1H,d,J=7.0Hz,3-H),4.90(1H,m,5-H),1.64(1H,m,6-Ha),2.28(1H,m,6-Hb),4.05(1H,m,7-H),5.09(1H,s,10-H),5.80(1H,t,J=8.5Hz,13-H),1.63(1H,m,14-Ha),1.83(1H,m,14-Hb),0.99(3H,s,16-H),1.02(3H,s,17-H),1.70(3H,s,18-H),1.51(3H,s,19-H),4.00(1H,m,20-Ha),4.02(1H,m,20-Hb),2.25(3H,s,4-OCOCH3),5.09(1H,m,2′-H),5.09(1H,m,3′-H),7.86(1H,m,3′-NH),7.31(2H,m,ph-o-H),7.35(2H,m,ph-m-H),7.19(1H,t,J=7.0Hz,ph-p-H),8.00(2H,d,J=7.5Hz,OBz-o-H),7.65(2H,m,OBz-m-H),7.71(1H,m,OBz-p-H),1.36(9H,s,-C(CH3)3),2.59(2H,m,22-H),2.36(2H,m,23-H),7.87(1H,m,25-H),3.00(1H,m,26-Ha),3.01(1H,m,26-Hb),1.20(2H,m,27-H),1.29(2H,m,28-H),1.52(1H,m,29-Ha),1.63(1H,m,29-Hb),4.11(1H,m,30-H),6.97(1H,s,32-Ha),7.32(1H,s,32-Hb),7.88(1H,m,33-H),2.16(2H,m,35-H),1.72(1H,m,36-Ha),1.99(1H,m,36-Hb),4.13(1H,m,37-H),7.11(1H,s,39-Ha),7.31(1H,s,39-Hb),8.25(1H,d,J=8.0Hz,40-H),4.38(1H,m,42-H),1.26(3H,m,43-H),8.45(1H,d,J=7.0Hz,44-H),6.79(1H,d,J=16.0Hz,46-H),7.38(1H,d,J=16.0Hz,47-H),7.56(1H,dd,J=9.0and3.0Hz,50-H),7.33(1H,m,52-H),7.75(1H,m,53-H). 
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):77.3(1-C),75.3(2-C),46.4(3-C),80.8(4-C),84.2(5-C),36.9(6-C),71.2(7-C),57.0(8-C),209.3(9-C),74.2(10-C),136.5(11-C),137.3(12-C),71.6(13-C),35.2(14-C),43.3(15-C),26.9(16-C),21.2(17-C),14.1(18-C),10.3(19-C),75.9(20-C),165.7(2-OCO),170.0,22.9(4-OCOCH3),169.4(1′-C),75.5(2′-C),55.5(3′-C),155.7(3′-NHCO),78.9,28.2(-C(CH3)3),137.3(ph-q-C),127.9(ph-o-C),129.0(ph-m-C),129.1(ph-p-C),130.5(OBz-q-C),130.0(OBz-o-C),129.1(OBz-m-C),133.6(OBz-p-C),172.0(21-C),29.3(22-C),30.1(23-C),170.4(24-C),38.5(26-C),28.6(27-C),23.4(28-C),32.1(29-C),52.6(30-C),174.4(31-C),172.3(34-C),32.2(35-C),26.9(36-C),52.8(37-C),173.7(38-C),172.7(41-C),49.3(42-C),18.7(43-C),164.7(45-C),125.4(46-C),133.9(47-C),129.2(48-C),134.6(49-C),115.8(d,J=21.6Hz,50-C),162.7(d,J=249.6Hz,51-C),117.6(d,J=24.9Hz,52-C),129.6(53-C). 
IR:3316.8(νOH andνNH),2977.3,2938.6(ν-CH),1739.5,1659.2(νC=O),1533.0,1490.7(νC=C),1368.3,1241.6,1161.7,1068.6(δ-CH),982.1,858.0,708.6(δ=CH). 
ESI-MS:1416.52[M+H]+,1438.42[M+Na]+. 
HR-MS(TOF):1416.5725[M+H]+,1438.5523[M+Na]+,C70H87ClFN7O21. 
实施例27：液相合成共缀物MDC-406 
Figure BDA00002741052500381
将90.7mg（1.0eq）多西紫杉醇2′-O-丁二酸单酯、11.5mg（1.0eq）HOSu和19.2mg（1.0eq）EDC·HCl溶于二甲基亚砜中，室温反应4小时；然后将49.2mg（1.0eq）胞壁酰二肽简化物MDA-206少量多次地加入二甲基亚砜中，用N-甲基吗啉将反应体系PH值调节至7～8，继续反应4小时。反应完全后，向反应体系内加入大量水，体系内析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，经ODS柱层析纯化，冷冻干燥，得到125.6mg固体，产率91%，m.p.=162～163℃。 
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):4.41(1H,br.s,1-OH),5.42(1H,d,J=7.0Hz,2-H),3.65(1H,d,J=7.0Hz,3-H),4.90(1H,m,5-H),1.66(1H,m,6-Ha),2.25(1H,m,6-Hb),4.03(1H,m,7-H),5.09(1H,s,10-H),5.80(1H,t,J=8.5Hz,13-H),1.64(1H,m,14-Ha),1.82(1H,m,14-Hb),0.99(3H,s,16-H),0.99(3H,s,17-H),1.68(3H,s,18-H),1.50(3H,s,19-H),3.99(1H,m,20-Ha),4.01(1H,m,20-Hb),2.22(3H,s,4-OCOCH3),5.09(1H,m,2′-H),5.09(1H,m,3′-H),7.86(1H,m,3′-NH),7.30(2H,m,ph-o-H),7.35(2H,m,ph-m-H),7.16(1H,t,J=7.0Hz,ph-p-H),7.99(2H,d,J=7.5Hz,OBz-o-H),7.65(2H,m,OBz-m-H),7.71(1H,m,OBz-p-H),1.36(9H,s,-C(CH3)3),2.55(2H,m,22-H),2.34(2H,m,23-H),7.83(1H,m,25-H),3.01(2H,br.s,26-H),1.21(2H,m,27-H),1.27(2H,m,28-H),1.52(1H,m,29-Ha),1.64(1H,m,29-Hb),4.11(1H,m,30-H),6.97(1H,s,32-Ha),7.31(1H,s,32-Hb),7.86(1H, m,33-H),2.17(2H,m,35-H),1.79(1H,m,36-Ha),2.00(1H,m,36-Hb),4.15(1H,m,37-H),7.11(1H,s,39-Ha),7.31(1H,s,39-Hb),8.22(1H,d,J=8.0Hz,40-H),4.38(1H,m,42-H),1.26(3H,m,43-H),8.35(1H,d,J=8.0Hz,44-H),6.71(1H,d,J=16.0Hz,46-H),7.38(1H,d,J=16.0Hz,47-H),7.87(2H,m,49an53-H),7.38(2H,m,50snd52-H). 
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):77.3(1-C),75.3(2-C),46.4(3-C),80.7(4-C),84.2(5-C),36.9(6-C),71.2(7-C),57.4(8-C),209.8(9-C),74.2(10-C),136.5(11-C),137.2(12-C),71.6(13-C),35.1(14-C),43.3(15-C),26.9(16-C),21.2(17-C),14.1(18-C),10.3(19-C),75.9(20-C),165.8(2-OCO),170.0,22.9(4-OCOCH3),169.4(1′-C),75.5(2′-C),55.5(3′-C),155.7(3′-NHCO),79.0,28.5(-C(CH3)3),137.9(ph-q-C),127.9(ph-o-C),129.2(ph-m-C),128.5(ph-p-C),130.5(OBz-q-C),130.1(OBz-o-C),129.3(OBz-m-C),133.6(OBz-p-C),172.3(21-C),29.3(22-C),30.0(23-C),170.5(24-C),38.7(26-C),29.2(27-C),23.4(28-C),32.1(29-C),52.6(30-C),174.4(31-C),172.0(34-C),32.2(35-C),28.2(36-C),52.8(37-C),173.7(38-C),172.8(41-C),49.3(42-C),18.6(43-C),165.3(45-C),122.3(46-C),137.9(47-C),133.9(48-C),131.9(m,49and53-C),116.4(d,J=21.8Hz,50and52-C),163.2(d,J=245.3Hz,51-C). 
IR:3318.8(νOH andνNH),2977.6,2938.0(ν-CH),1659.3(νC=O),1535.1,1511.9,1452.6(νC=C),1368.5,1246.7,1160.7,1069.1(δ-CH),983.0,832.9,708.1(δ=CH). 
ESI-MS:1382.00[M+H]+,1404.60[M+Na]+. 
HR-MS(TOF):1382.6064[M+H]+,1404.5900[M+Na]+,C70H88FN7O21. 
实施例28：液相合成共缀物MDC-407 
将90.7mg（1.0eq）多西紫杉醇2′-O-丁二酸单酯、11.5mg（1.0eq）HOSu和19.2mg（1.0eq）EDC·HCl溶于二甲基亚砜中，室温反应4小时；然后将49.2mg（1.0eq）胞壁酰二肽简化物MDA-207少量多次地加入二甲基亚砜中，用N-甲基吗啉将反应体系pH值调节至7～8，继续反应4小时。反应完全后，向反应体系内加入大量水，体系内析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，经ODS柱层析纯化，冷冻干燥，得到117.4mg固体，产率85%，m.p.=174～175℃。 
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):4.43(1H,br.s,1-OH),5.41(1H,d,J=7.5Hz,2-H),3.65(1H,d,J=7.5Hz,3-H),4.91(1H,m,5-H),1.66(1H,m,6-Ha),2.25(1H,m,6-Hb),4.05(1H,m,7-H),5.09(1H,s,10-H),5.80(1H,m,13-H),1.64(1H,m,14-Ha),1.82(1H,m,14-Hb),0.99(3H,s,16-H),102(3H,s,17-H),1.68(3H,s,18-H),1.51(3H,s,19-H),4.02(1H,m,20-Ha),4.05(1H,d,J=9.0Hz,20-Hb), 2.22(3H,s,4-OCOCH3),5.09(1H,m,2′-H),5.09(1H,m,3′-H),7.86(1H,m,3′-NH),7.31(2H,m,ph-o-H),7.37(2H,d,J=7.5Hz,ph-m-H),7.17(1H,m,ph-p-H),7.99(2H,d,J=7.5Hz,OBz-o-H),7.65(2H,t,J=7.5Hz,OBz-m-H),7.74(1H,m,OBz-p-H),1.39(9H,s,-C(CH3)3),2.62(2H,m,22-H),2.36(2H,m,23-H),7.83(1H,m,25-H),3.00(2H,br.s,26-H),1.25(2H,m,27-H),1.26(2H,m,28-H),1.57(1H,m,29-Ha),1.64(1H,m,29-Hb),4.11(1H,m,30-H),6.97(1H,s,32-Ha),7.31(1H,s,32-Hb),7.92(1H,m,33-H),2.16(2H,m,35-H),1.74(1H,m,36-Ha),2.00(1H,m,36-Hb),4.14(1H,m,37-H),7.11(1H,s,39-Ha),7.31(1H,s,39-Hb),8.23(1H,d,J=8.5Hz,40-H),4.39(1H,m,42-H),1.28(3H,m,43-H),8.37(1H,d,J=6.5Hz,44-H),6.81(1H,d,J=16.5Hz,46-H),7.38(1H,d,J=16.5Hz,47-H),7.37(1H,m,49-H),7.22(1H,m,51-H),7.47(1H,m,52-H),7.41(1H,m,53-H). 
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):77.3(1-C),75.3(2-C),46.4(3-C),80.8(4-C),84.2(5-C),36.9(6-C),71.2(7-C),57.4(8-C),209.8(9-C),74.2(10-C),136.5(11-C),137.3(12-C),71.6(13-C),35.2(14-C),43.3(15-C),26.9(16-C),21.2(17-C),14.1(18-C),10.3(19-C),75.9(20-C),165.1(2-OCO),170.0,22.9(4-OCOCH3),169.4(1′-C),75.5(2′-C),55.6(3′-C),155.7(3′-NHCO),78.9,28.6(-C(CH3)3),137.9(ph-q-C),127.9(ph-o-C),129.2(ph-m-C),128.5(ph-p-C),130.5(OBz-q-C),130.1(OBz-o-C),129.3(OBz-m-C),133.9(OBz-p-C),172.3(21-C),29.3(22-C),30.1(23-C),170.6(24-C),38.7(26-C),29.3(27-C),23.4(28-C),32.1(29-C),52.6(30-C),174.4(31-C),172.0(34-C),32.2(35-C),28.2(36-C),52.8(37-C),173.7(38-C),172.8(41-C),49.3(42-C),18.6(43-C),165.8(45-C),124.0(46-C),138.0(47-C),133.9(48-C),114.4(d,J=21.4Hz,49-C),162.9(d,J=242.4Hz,50-C),116.7(d,J=21.3Hz,51-C),131.4(d,J=8.5Hz,52-C),124.1(d,J=2.5Hz,53-C). 
IR:3301.8(νOH andνNH),2969.9,2932.2(ν-CH),1656.3(νC=O),1529.6,1449.4(νC=C),1367.3,1245.0,1159.9,1069.2(δ-CH),981.7,783.2,707.7(δ=CH). 
ESI-MS:1382.83[M+H]+,1404.64[M+Na]+. 
HR-MS(TOF):1382.6118[M+H]+,1404.5942[M+Na]+,C70H88FN7O21. 
实施例29：液相合成共缀物MDC-408 
Figure BDA00002741052500401
将90.7mg（1.0eq）多西紫杉醇2′-O-丁二酸单酯、11.5mg（1.0eq）HOSu和19.2mg（1.0eq）EDC·HCl溶于二甲基亚砜中，室温反应4小时；然后将51mg（1.0eq）胞壁酰二肽简化物MDA-208少量多次地加入二甲基亚砜中，用N-甲基吗啉将反应体系pH值调节至7～8，继续反应4小时。反应完全后，向反应体系内加入大量水，体系内析出白色固体，过滤，得到目标产物粗品，经ODS柱层析纯化，冷冻干燥，得到117.5mg固体，产率84%，m.p.=172～173℃。 
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):4.43(1H,br.s,1-OH),5.41(1H,d,J=7.0Hz,2-H),3.64(1H,d, J=7.5Hz,3-H),4.90(1H,m,5-H),1.66(1H,m,6-Ha),2.25(1H,m,6-Hb),4.02(1H,m,7-H),5.09(1H,s,10-H),5.80(1H,m,13-H),1.64(1H,m,14-Ha),1.82(1H,m,14-Hb),0.99(3H,s,16-H),102(3H,s,17-H),1.70(3H,s,18-H),1.51(3H,s,19-H),4.02(1H,m,20-Ha),4.05(1H,m,20-Hb),2.25(3H,s,4-OCOCH3),5.09(1H,m,2′-H),5.09(1H,m,3′-H),7.87(1H,m,3′-NH),7.31(2H,m,ph-o-H),7.37(2H,d,J=7.5Hz,ph-m-H),7.19(1H,m,ph-p-H),7.99(2H,d,J=7.0Hz,OBz-o-H),7.66(2H,t,J=7.0Hz,OBz-m-H),7.73(1H,m,OBz-p-H),1.39(9H,s,-C(CH3)3),2.62(2H,m,22-H),2.39(2H,m,23-H),7.83(1H,m,25-H),3.01(2H,br.s,26-H),1.25(2H,m,27-H),1.26(2H,m,28-H),1.64(1H,m,29-Ha),1.67(1H,m,29-Hb),4.13(1H,m,30-H),6.97(1H,s,32-Ha),7.31(1H,s,32-Hb),7.92(1H,m,33-H),2.16(2H,m,35-H),1.78(1H,m,36-Ha),2.00(1H,m,36-Hb),4.14(1H,m,37-H),7.11(1H,s,39-Ha),7.31(1H,s,39-Hb),8.22(1H,d,J=8.0Hz,40-H),4.40(1H,m,42-H),1.28(3H,m,43-H),8.34(1H,d,J=7.0Hz,44-H),6.74(1H,d,J=15.5Hz,46-H),7.38(1H,d,J=15.5Hz,47-H),7.68(1H,m,50-H),7.45(1H,m,52-H),7.49(1H,m,53-H). 
13C-NMR(125MHz,DMSO-d6):77.3(1-C),75.3(2-C),46.4(3-C),80.8(4-C),84.2(5-C),37.0(6-C),71.2(7-C),57.4(8-C),209.8(9-C),74.2(10-C),136.5(11-C),137.3(12-C),71.6(13-C),35.2(14-C),43.3(15-C),26.9(16-C),21.2(17-C),14.1(18-C),10.3(19-C),75.9(20-C),165.0(2-OCO),170.0,22.9(4-OCOCH3),169.4(1′-C),75.5(2′-C),55.6(3′-C),155.7(3′-NHCO),79.0,28.6(-C(CH3)3),138.0ph-q-C),127.9(ph-o-C),129.1(ph-m-C),128.5(ph-p-C),130.5(OBz-q-C),130.0(OBz-o-C),129.1(OBz-m-C),133.9(OBz-p-C),172.3(21-C),29.3(22-C),30.1(23-C),170.4(24-C),38.7(26-C),29.3(27-C),23.4(28-C),32.1(29-C),52.6(30-C),174.4(31-C),172.0(34-C),32.2(35-C),28.2(36-C),52.8(37-C),173.7(38-C),172.7(41-C),49.3(42-C),18.7(43-C),165.7(45-C),123.8(s,46-C),137.3(s,47-C),133.3(m,48-C),118.6(d,J=17.1Hz,49-C),151.2(m,50-C),149.3(dd,J=34.8and13.0Hz,51-C),116.7(d,J=17.6Hz,52-C),125.1(m,53-C). 
IR:3308.5(νOH andνNH),2977.6,2936.9(ν-CH),1659.6(νC=O),1517.9,1452.4(νC=C),1368.3,1274.8,1247.4,1161.3(δ-CH),981.7,775.8,707.9(δ=CH). 
ESI-MS:1400.82[M+H]+,1422.63[M+Na]+. 
HR-MS(TOF):1400.6014[M+H]+,1422.5825[M+Na]+,C70H87F2N7O21. 
生物学实施例 
体外活性测试部分 
实施例30： 
本发明的化合物MDC-400送往美国国立癌症研究院（NCI）进行体外抗肿瘤活性筛选，针对60个人源肿瘤细胞株的实验结果表明，该类型共缀物的生长抑制50%值（GI50值）与紫杉醇保持在相同的数量级范围内，而半数致死浓度(LC50)都大于10μM。实验结果参见附图1。 
本发明的化合物MDC-308、MDC-403、MDC-404、MDC-405、MDC-406、MDC-407和MDC-408针对10个人源肿瘤细胞株进行了体外实验筛选研究，同样，这些共缀物也保持在与者多西紫杉醇相同的50%抑制浓度（IC50）。实验结果参见附图2-3。 

Claims (5)

1.如式I所示的化合物及其药学上可接受的盐的制备方法，
Figure FDA00002741052400011
其中，n为2至12的自然数；
X选自C1-6烷烃基、C1-6烯烃基、含有杂原子的C1-6烷烃基、或者X表示单键，即M和酰基直接相连；并且所述的杂原子选自氧原子、硫原子、氮原子；
M环选自芳基、杂芳基；
R选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氨基、其中包括单烷氨基和双烷氨基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰胺基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基,C1-6直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基；
其特征在于，具体步骤如下：
1）液相合成多西紫杉醇2′-O-烷烃基二酸单酯；
2）固相或液相合成胞壁酰二肽简化物；
3）液相合成多西紫杉醇与胞壁酰二肽简化物的共缀物。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤1）中液相合成多西紫杉醇2′-O-烷烃二酸单酯包括如下具体步骤：
（1）首先，将多西紫杉醇，烷烃基二酸酐和4-N,N-二甲基吡啶溶于N,N-二甲基甲酰胺中，室温搅拌2小时，反应完毕；
（2）然后，先后以二氯甲烷稀释N,N-二甲基甲酰胺溶液，以2N盐酸水溶液洗涤二氯甲烷相，以水洗涤二氯甲烷相；
（3）最后，分离二氯甲烷相，减压浓缩溶剂，用少量甲醇溶解残余物，再加入大量水，体系内析出白色固体，过滤，冷冻干燥，得到目标产物。
3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤2）中固相或液相合成胞壁酰二肽简化物包括具体步骤如下：
1）固相合成：
（1）首先，液相合成中间体Fmoc-D-iso-Gln-OH；
（2）然后，利用氨基树脂Rink-Amide AM作为固相载体，通过多肽固相合成策略先后向树脂引入氨基酸Fmoc-L-Lys(Boc)-COOH、Fmoc-D-iso-Gln-COOH、Fmoc-L-Ala-COOH和有机羧酸；缩合反应为常规的酰胺缩合反应，通过每次加入过量的上述三种氨基酸或有机羧酸之一和缩合剂HATU或HBTU或BOP或PyBOP中的任意一种可以使缩合反应完全；反应完成后，经充分洗涤树脂、裂解树脂以及纯化产物粗品等步骤，得到胞壁酰二肽简化物；
2）液相合成：
（1）首先，合成中间体Boc-D-Glu(OBzl)-NH2和Boc-Lys(Z)-NH2；
（2）然后，用活泼酯法先后合成二肽片段Boc-Ala-D-Glu(OBzl)-NH2和三肽片段R-Ala-D-Glu(OBzl)-NH2，用氢溴酸的醋酸溶液或者其他酸性或者碱性条件脱除三肽片段的Bzl保护基，继续用活泼酯法合成四肽R-Ala-D-iso-Gln-Lys(Z)-NH2；
（3）最后，用三氟化硼乙醚、三氟乙酸和乙硫醇混合溶液（体积比9：9：2）脱除Z保护基，得到产物粗品，纯化后得到胞壁酰二肽简化物。
4.根据权利要求3的制备方法，其特征在于，固相合成方法种的氨基酸Fmoc-L-Lys(Boc)-COOH、Fmoc-D-iso-Gln-COOH、Fmoc-L-Ala-COOH可以替换为其它任意天然及非天然氨基酸。
5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，步骤3中多西紫杉醇与胞壁酰二肽简化物的共缀物的液相合成包括具体步骤如下：
1）首先，将多西紫杉醇2′-O-烷烃二酸单酯与特定摩尔比例(2:1-1:2)的HOSu和DIC溶于二甲基亚砜或者N,N-二甲基甲酰胺、或者N-甲基吡咯烷酮等溶液中，在-20°C-+50°C温度范围内反应1-10小时；
2）然后，将等摩尔比例的胞壁酰二肽简化物加入上述二甲基亚砜、或者N,N-二甲基甲酰胺、或者N-甲基吡咯烷酮等溶液中，用N-甲基吗啉等弱碱性试剂将反应体系的pH值调节至6～8，继续反应1-10小时，反应完全后形成共缀物；
3）最后，向反应液中加入水、甲醇、乙醇、乙醚、石油醚、乙基丁基醚中的任意一种后析出固体，过滤，粗品经制备HPLC法或重结晶法纯化得到目标产物。
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