RU2016143162A - Химический синтез и противоопухолевый и противометастатический эффекты конъюгата двойного действия - Google Patents
Химический синтез и противоопухолевый и противометастатический эффекты конъюгата двойного действия Download PDFInfo
- Publication number
- RU2016143162A RU2016143162A RU2016143162A RU2016143162A RU2016143162A RU 2016143162 A RU2016143162 A RU 2016143162A RU 2016143162 A RU2016143162 A RU 2016143162A RU 2016143162 A RU2016143162 A RU 2016143162A RU 2016143162 A RU2016143162 A RU 2016143162A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical ingredient
- active pharmaceutical
- alkyl
- branched
- ingredient according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
- A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0215—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing natural amino acids, forming a peptide bond via their side chain functional group, e.g. epsilon-Lys, gamma-Glu
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Claims (85)
1. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, выбранный из конъюгатов формулы I, и его фармацевтически приемлемые соли:
где n = 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12;
где X выбран из C1-6 алкила, C1-6 алкилена и C1-6 алкила, содержащего гетероатом, где указанный гетероатом является независимо выбранным из кислорода, серы и азота; или X представляет собой одинарную связь таким образом, что М непосредственно связан с ацилом;
где М выбран из арила и гетероарила;
где R выбран из водорода, замещенного или незамещенного неразветвленного или разветвленного C1-6 алкила, гидрокси, замещенного или незамещенного неразветвленного или разветвленного C1-6 алкокси, сульфгидрила, замещенного или незамещенного неразветвленного или разветвленного C1-6 алкилтио, C1-6 алкокси-С1-6 алкила, амино; замещенного или незамещенного неразветвленного или разветвленного C1-6 алкиламино, включающего моноалкиламино или диалкиламино; альдегидной группы, замещенного или незамещенного неразветвленного или разветвленного C1-6 алкилацила, карбоксила, замещенного или незамещенного неразветвленного или разветвленного C1-6 алкилацилокси, карбамоила, замещенного или незамещенного неразветвленного или разветвленного C1-6 алкиламида, С2-6 алкена, галогена, нитро и циано; замещенная группа C1-С6 неразветвленной или разветвленной цепи, описанная в настоящем тексте, выбрана из гидроксила, сульфгидрила, амино, альдегидной группы, карбоксила, карбамоила, галогена, нитро и циано.
2. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 1, отличающийся тем, что n = 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10.
3. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 2, отличающийся тем, что n = 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8.
4. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 3, отличающийся тем, что n = 2, 3, 4 или 5.
5. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 1, отличающийся тем, что X выбран из C1-4 алкила, С1-4 алкилена и С1-4 алкила, содержащего гетероатом, где указанный гетероатом независимо выбран из кислорода и серы; или X представляет собой одинарную связь таким образом, что М непосредственно связан с ацилом.
6. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 5, отличающийся тем, что X выбран из C1-3 алкила, C1-3 алкилена и C1-3 алкила, содержащего гетероатом, где указанный гетероатом представляет собой кислород; или X представляет собой одинарную связь таким образом, что М непосредственно связан с ацилом.
7. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 6, отличающийся тем, что X выбран из -С=С-, -СН2-СН2-, -О-СН2- и одинарной связи.
8. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 1, отличающийся тем, что арил выбран из арила, содержащего от пяти до четырнадцати членов.
9. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 8, отличающийся тем, что арил выбран из пятичленного арила, шестичленного арила, девятичленного конденсированного арила, десятичленного конденсированного арила, тринадцатичленного конденсированного арила и четырнадцатичленного конденсированного арила.
11. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 1, отличающийся тем, что гетероарил выбран из гетероциклического ароматического кольца, содержащего один, два, три или четыре гетероатома в кольце, причем указанный гетероатом выбран из азота, кислорода и серы.
12. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 11, отличающийся тем, что гетероарил выбран из 5-14-членного гетероциклического ароматического кольца, содержащего один, два, три или четыре гетероатома в кольце, причем указанный гетероатом выбран из азота, кислорода и серы.
13. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 12, отличающийся тем, что гетероарил выбран из пятичленного гетероциклического ароматического кольца, шестичленного гетероциклического ароматического кольца, восьмичленного конденсированного гетероциклического ароматического кольца, девятичленного конденсированного гетероциклического ароматического кольца и десятичленного конденсированного гетероциклического ароматического кольца, причем указанное ароматическое кольцо содержит один, два, три или четыре гетероатома в кольце, при этом гетероатом выбирается из азота, кислорода и серы.
14. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 13, отличающийся тем, что пятичленное гетероциклическое ароматическое кольцо выбрано из:
шестичленное гетероциклическое ароматическое кольцо выбрано из:
восьмичленное конденсированное гетероциклическое ароматическое кольцо выбрано из:
девятичленное конденсированное гетероциклическое ароматическое кольцо выбрано из:
десятичленное конденсированное гетероциклическое ароматическое кольцо выбрано из:
15. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 1, отличающийся тем, что R выбран из водорода, замещенного или незамещенного неразветвленного или разветвленного С1-4 алкила, гидрокси, замещенного или незамещенного неразветвленного или разветвленного С1-4 алкокси, С1-4 алкокси-С1-4 алкила, сульфгидрила, замещенного или незамещенного неразветвленного или разветвленного С1-4 алкилтио, амино, замещенного или незамещенного неразветвленного или разветвленного С1-4 алкиламино, включающего моно-алкиламино или диалкиламино, альдегидной группы, замещенного или незамещенного неразветвленного или разветвленного С1-4 алкилацила, карбоксила, замещенного или незамещенного неразветвленного или разветвленного С1-4 алкилацилокси, карбамоила, замещенного или незамещенного неразветвленного или разветвленного C1-4 алкиламида, С2-4 алкена, галогена, нитро и циано; причем замещенная группа неразветвленного или разветвленного С1-4 алкила выбрана из гидроксила, сульфгидрила, амино, альдегидной группы, карбоксила, карбамоила, фтора, хлора, брома, нитро и циано.
16. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 15, отличающийся тем, что R выбран из водорода, неразветвленного или разветвленного С1-4 алкила, гидрокси, неразветвленного или разветвленного С1-4 алкокси, сульфгидрила, неразветвленного или разветвленного С1-4 алкилтио, амино, неразветвленного или разветвленного С1-4 алкиаламино, галогена, нитро и циано.
17. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 16, отличающийся тем, что R выбран из водорода, гидроксила, сульфгидрила, амино, фтора, хлора, брома, нитро, циано, метила, этила, н-пропила, изопропила, метокси, этокси, н-пропокси и изо-пропокси.
18. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 1, отличающийся тем, что активный фармацевтический ингредиент представлен формулой IA:
где R11 относится к одному или нескольким заместителям, необязательно связанным с фенилом, причем R11 выбран из водорода, гидроксила, сульфгидрила, амино, альдегидной группы, карбоксила, карбамоила, галогена, нитро, циано, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, С1-4 алкиламино и C1-4 алкокси-С1-4 алкила.
19. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 1, отличающийся тем, что активный фармацевтический ингредиент представлен формулой IB:
где R12 относится к одному или нескольким заместителям, необязательно связанным с тиенилом, причем R12 выбран из водорода, гидроксила, сульфгидрила амино, альдегидной группы, карбоксила, карбамоила, галогена, нитро, циано, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, С1-4 алкиламино и С1-4 алкокси-С1-4 алкила.
20. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 1, отличающийся тем, что активный фармацевтический ингредиент представлен формулой IC:
где R13 относится к одному или нескольким заместителям, необязательно связанным с фенилом, причем R13 выбран из водорода, гидроксила, сульфгидрила, амино, альдегидной группы, карбоксила, карбамоила, галогена, нитро, циано, С1-4 алкила, С1-4 алкокси, C1-4 алкиламино и С1-4 алкокси-С1-4 алкила.
21. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 1, отличающийся тем, что активный фармацевтический ингредиент представлен формулой ID:
где R14 относится к одному или нескольким заместителям, необязательно связанным с хинолилом, причем R14 выбран из водорода, гидроксила, сульфгидрила, амино, альдегидной группы, карбоксила, карбамоила, галогена, нитро, циано, C1-4 алкила, С1-4 алкокси, С1-4 алкиламино и С1-4 алкокси-С1-4 алкила.
22. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 1, отличающийся тем, что активный фармацевтический ингредиент представлен формулой IE:
где R15 относится к одному или нескольким заместителям, необязательно связанным с нафтилом, причем R15 выбран из водорода, гидроксила, сульфгидрила амино, альдегидной группы, карбоксила, карбамоила, галогена, нитро, циано, C1-4 алкила, С1-4 алкокси, С1-4 алкиламино и С1-4 алкокси-C1-4 алкила.
23. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по п. 1, отличающийся тем, что активный фармацевтический ингредиент выбран из:
24. По меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент по любому из пп. 1-23, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемые соли выбраны из гидрохлорида, гидробромида, сульфата, фосфата, нитрата, оксалата, фумарата, малеата, сукцината, цитрата, тартата, мезилата и р-толуолсульфоната.
25. Фармацевтическая композиция, содержащая по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент и/или фармацевтически приемлемые соли по любому из пп. 1-24 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
26. Применение по меньшей мере одного активного фармацевтического ингредиента и/или его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-24 для приготовления лекарственного средства для регуляции иммунитета.
27. Применение по меньшей мере одного активного фармацевтического ингредиента и/или его фармацевтически приемлемых солей по любому из пп. 1-24 для приготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения рака.
28. Применение по п. 27, в котором рак выбран из меланомы, рака желудка, рака легких, рака молочной железы, рака почки, рака печени, эпидермальной карциномы ротовой полости, рака шейки матки, коллоидной аденофибромы, рака поджелудочной железы, рака простаты и рака толстой кишки.
29. Способ получения по меньшей мере одного активного фармацевтического ингредиента по любому из пп. 1-24, который включает в себя следующие стадии:
1) Паклитаксел-2' -О-сложный моноэфир алкандикарбоновой кислоты синтезируют с помощью жидкофазного синтеза.
2) Аналог мурамил дипептида синтезируют с помощью твердофазного или жидкофазного синтеза.
3) Конъюгаты аналога мурамил дипептида и паклитаксела синтезируют с помощью жидкофазного синтеза.
30. Способ по п. 29, отличающийся тем, что стадия 1) способа получения паклитаксела-2'-О-сложного моноэфира алкандикарбоновой кислоты включает следующие стадии:
(1) Паклитаксел, алкандикарбоновой кислоты диангидрид и 4-N,N-диметилпиридин растворяют в пиридине и перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре.
(2) Раствор пиридина разбавляют этилацетатом, после чего этилацетатный слой последовательно промывают насыщенным водным раствором CuSO4 и Н2О.
(3) Наконец, этилацетатный слой отделяют и концентрируют в вакууме, к остатку добавляют избыток воды, выпадает белый осадок, затем белый осадок отфильтровывают и лиофилизируют с получением паклитаксел-2'-O- сложного моноэфира алкандикарбоновой кислоты.
31. Способ по п. 29, отличающийся тем, что стадия 2) способа получения аналога мурамил дипептида включает следующие стадии:
1) Твердофазный синтез:
(1) Сначала промежуточный Fmoc-D-iso-Gln-OH синтезируют с помощью жидкофазного синтеза.
(2) Затем твердофазный носитель аминосмола Rink-Amide AM, Fmoc-L-Lys(Boc)-COOH, Fmoc-D-iso-Gln-COOH, Fmoc-L-Ala-COOH и карбоновую кислоту вводят в смолу с помощью твердофазного синтеза; Реакция конденсации представляет собой традиционную реакцию конденсации с образованием амида, реакция конденсации проводят путем добавления избыточного количества вышеуказанных трех аминокислот или любой карбоновой кислоты и любого конденсирующего агента HATU или HBTU, ВОР или PyBOP; после этого аналог мурамил дипептида получают путем выполнения стадий, включающих тщательную промывку смолы и отщепление продукта от смолы, и очистку сырого продукта.
2) Жидкофазный синтез:
(1) Сначала синтезируют промежуточные Boc-D-Glu(OBzl)-NH2 и Boc-Lys(Z)-NH2.
(2) Затем дипептидный фрагмент Boc-Ala-D-Glu(OBzl)-NH2 и трипептидный фрагмент R-Ala-D-Glu(OBzl)-NH2 синтезируют с помощью способа активной этерификации, и защитную группу Bzl удаляют действием уксуснокислого раствора бромоводородной кислоты или другой кислоты или основания, тетрапептид R-Ala-D-iso-Gln-Lys(Z)-NH2 синтезируют способом активной этерификации.
(3) Наконец, защитную группу Z удаляют с помощью смешанного раствора этилэфирата трифторида бора, трифторуксусной кислоты и этантиола (v/v/v=9:9:2) с получением сырого продукта, и очищают сырой продукт с получением аналога мурамил дипептида.
32. Способ по п. 31, где аминокислота Fmoc-L-Lys(Boc)-COOH, Fmoc-D-iso-Gln-COOH, Fmoc-L-Ala-COOH в твердофазном синтезе может быть заменена любой природной или искусственной аминокислотой.
33. Способ по п. 29, где способ получения конъюгатов аналога мурамил дипептида и паклитаксела включает следующие этапы:
1) Сначала паклитаксел-2'-O-сложный моноэфир алкандикарбоновой кислоты, HOSu и DIC с определенным молярным соотношением (2:1-1:2) растворяют в растворе диметилсульфоксида или N,N-диметилформамида или N-метилпирролидона, указанный раствор реагирует в течение 1-10 часов при температуре от -20 до +50°С.
2) Затем эквимолярные количества аналога мурамил дипептида добавляют в раствор диметилсульфоксида или N,N-диметилформамида или N-метилпирролидона, рН реакционной системы доводят до 6-8 с помощью слабощелочного реагента N-метилморфолина, реакция проводят в течение 1-10 часов, после завершения реакции получают конъюгат.
3) Наконец, любое вещество, выбранное из воды, метанола, этанола, диэтилового эфира, петролейного эфира и этилбутилового эфира добавляют в реакционный раствор, и выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывают, после чего сырой продукт очищают препаративной ВЭЖХ или перекристаллизацией, и получают целевой продукт.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201010184541 | 2010-05-27 | ||
CN201010184541.6 | 2010-05-27 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012157041/04A Division RU2604718C2 (ru) | 2010-05-27 | 2011-05-27 | Химический синтез и противоопухолевый и противометастатический эффекты конъюгата двойного действия |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016143162A true RU2016143162A (ru) | 2018-12-18 |
RU2016143162A3 RU2016143162A3 (ru) | 2020-01-23 |
RU2729419C2 RU2729419C2 (ru) | 2020-08-06 |
Family
ID=45003329
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016143162A RU2729419C2 (ru) | 2010-05-27 | 2011-05-27 | Химический синтез и противоопухолевый и противометастатический эффекты конъюгата двойного действия |
RU2012157041/04A RU2604718C2 (ru) | 2010-05-27 | 2011-05-27 | Химический синтез и противоопухолевый и противометастатический эффекты конъюгата двойного действия |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012157041/04A RU2604718C2 (ru) | 2010-05-27 | 2011-05-27 | Химический синтез и противоопухолевый и противометастатический эффекты конъюгата двойного действия |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9085605B2 (ru) |
EP (2) | EP2612857B1 (ru) |
JP (1) | JP5922104B2 (ru) |
KR (1) | KR101477194B1 (ru) |
CN (4) | CN102964425B (ru) |
RU (2) | RU2729419C2 (ru) |
WO (1) | WO2011147330A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10682371B2 (en) | 2014-08-22 | 2020-06-16 | Yafei Shanghai Biolog Medicine Science & Technology Co. Ltd. | Small molecule conjugates specifically activated in tumor microenvironment for targeting and use thereof |
CN104177474B (zh) * | 2014-08-22 | 2017-09-15 | 亚飞(上海)生物医药科技有限公司 | 一种肿瘤微环境靶向激活的多烯紫杉醇衍生物及其用途 |
CN105732592A (zh) * | 2014-12-06 | 2016-07-06 | 北京瑞都医药科技有限公司 | 一种大环多胺药物及其制备方法 |
CN105418732A (zh) * | 2015-12-02 | 2016-03-23 | 烟台海安药物研发有限公司 | 多西紫杉醇维瑞肽偶合物及其制备方法 |
CN107200771B (zh) * | 2016-03-16 | 2024-04-16 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 多西紫杉醇与胞壁酰二肽简化物的共缀物的制备及抗肿瘤作用 |
CN106188273A (zh) * | 2016-07-13 | 2016-12-07 | 烟台海安药物研发有限公司 | 紫杉醇伐普肽偶合物及其制备方法 |
CN106589055B (zh) * | 2016-11-03 | 2020-07-28 | 清华大学 | 取代的细胞酰二肽类化合物及其制备方法和用途 |
CN111757888A (zh) * | 2017-09-07 | 2020-10-09 | 深圳信立泰药业股份有限公司 | 多西紫杉醇共缀物在制备预防或治疗各种免疫疾病的药物中的应用 |
JP7317804B2 (ja) * | 2017-09-07 | 2023-07-31 | シェンヅェン サルブリス ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド | ドセタキセル結合体の医薬組成物及び調製方法 |
TWI634902B (zh) * | 2017-10-28 | 2018-09-11 | 醫療財團法人徐元智先生醫藥基金會亞東紀念醫院 | Use of glucosamine peptide compounds for the treatment of abnormal liver metabolism |
CN112321684B (zh) * | 2020-11-03 | 2022-09-20 | 红河学院 | 紫杉醇-抗菌肽偶合物、合成方法、抑制癌症活性的应用 |
Family Cites Families (30)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5618996A (en) | 1979-06-21 | 1981-02-23 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Muramyldipeptide derivative |
JPS5920297A (ja) | 1982-07-27 | 1984-02-01 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ムラミルジペプチド誘導体 |
FR2546756B1 (fr) | 1983-06-03 | 1985-11-29 | Centre Nat Rech Scient | Nouveaux derives immunostimulants, leur preparation et leur application comme medicament |
GB9213077D0 (en) | 1992-06-19 | 1992-08-05 | Erba Carlo Spa | Polymerbound taxol derivatives |
RU2083588C1 (ru) | 1995-09-11 | 1997-07-10 | Безруков Михаил Васильевич | Способ получения мурамилпептидов |
JP4808846B2 (ja) | 1999-02-24 | 2011-11-02 | ザ ユーエイビー リサーチ ファンデイション | 癌の標的付けられた治療のためのタキサン誘導体 |
CZ20013519A3 (cs) | 2000-02-02 | 2002-04-17 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Taxany s C7 heterosubstituovaným acetátem jako protinádorové látky |
US6596737B2 (en) | 2000-02-02 | 2003-07-22 | Fsu Research Foundation, Inc. | C10 carbamoyloxy substituted taxanes |
EP1165068B1 (en) | 2000-02-02 | 2007-12-19 | Florida State University Research Foundation, Inc. | C10 heterosubstituted acetate taxanes as antitumor agents |
US6822001B2 (en) * | 2000-11-03 | 2004-11-23 | Tularik Inc. | Combination therapy using pentafluorobenzenesulfonamides and antineoplastic agents |
EP1475105A1 (en) * | 2003-05-09 | 2004-11-10 | Schering AG | Bone localising radiopharmaceutical and tubulin-interacting compound combinatorial radiotherapy |
CN100522995C (zh) | 2003-10-22 | 2009-08-05 | 中国医学科学院药物研究所 | 胞壁酰-丙氨酰-d-异谷氨酰胺衍生物、制法和其药物组合物与用途 |
DE102004027169B4 (de) | 2004-06-03 | 2008-10-02 | Daimler Ag | Kraftfahrzeugfront mit Mitten-Abdeckung im Spoilerbereich zum verbesserten Kollisionsschutz von Fußgängern |
CN1712399B (zh) * | 2004-06-24 | 2010-08-11 | 中国医学科学院药物研究所 | 紫杉醇和免疫增强剂胞壁酰二肽共轭物的制备及用途 |
US20060216767A1 (en) | 2005-03-22 | 2006-09-28 | Saladax Biomedical Inc. | Docetaxel immunoassay |
CN1687043A (zh) * | 2005-04-04 | 2005-10-26 | 上海三维制药有限公司 | 一种紫杉醇及其类似物的制备方法 |
JP4779423B2 (ja) | 2005-04-26 | 2011-09-28 | パナソニック株式会社 | 振動型圧電加速度センサ素子とこれを用いた振動型圧電加速度センサ |
US7976852B2 (en) * | 2005-04-26 | 2011-07-12 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Compositions and methods for cancer immunotherapy |
US7517485B2 (en) | 2005-06-03 | 2009-04-14 | Protective Industries, Inc. | Liquid vinyl injection molding method and apparatus |
TW200744603A (en) * | 2005-08-22 | 2007-12-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Novel anticancer concomitant drug |
DK1969031T3 (da) * | 2005-12-05 | 2009-09-14 | Nitto Denko Corp | Polyglutamat-aminosyre-konjugater og fremgangsmåder |
CN100593024C (zh) * | 2006-06-12 | 2010-03-03 | 上海龙翔生物医药开发有限公司 | 一种紫杉醇和多西紫杉醇的合成方法 |
WO2008010953A2 (en) * | 2006-07-19 | 2008-01-24 | University Of Georgia Research Foundation, Inc. | Pyridinone diketo acids: inhibitors of hiv replication in combination therapy |
CN101209350B (zh) | 2006-12-30 | 2011-09-07 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 以氨基酸为连接子的多聚谷氨酸-药物偶合物 |
ES2606505T3 (es) * | 2007-01-12 | 2017-03-24 | Ab Science | Tratamiento de combinación de cánceres sólidos con antimetabolitos e inhibidores de tirosina quinasa |
DE602007010232D1 (de) | 2007-03-06 | 2010-12-16 | Cell Therapeutics Europe Srl | Verfahren zur Bestimmung der Menge konjugierten Taxans in Polyglutaminsäure-Taxan-Konjugaten |
KR20100122510A (ko) | 2008-03-06 | 2010-11-22 | 닛토덴코 가부시키가이샤 | 중합체 파클리탁셀 접합체 및 암 치료 방법 |
WO2009123481A1 (en) * | 2008-04-01 | 2009-10-08 | Virionyx Corporation Ltd | Compositions and methods for treatment of neoplastic disease |
WO2010042638A2 (en) | 2008-10-07 | 2010-04-15 | Young Bok Lee | Hpma - docetaxel or gemcitabine conjugates and uses therefore |
CZ303072B6 (cs) | 2009-02-13 | 2012-03-21 | Zentiva, K.S. | Polymerní konjugáty paclitaxelu a docetaxelu s pH rízeným uvolnováním kancerostatika |
-
2011
- 2011-05-27 EP EP11786102.1A patent/EP2612857B1/en not_active Not-in-force
- 2011-05-27 RU RU2016143162A patent/RU2729419C2/ru active
- 2011-05-27 JP JP2013511529A patent/JP5922104B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-27 RU RU2012157041/04A patent/RU2604718C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2011-05-27 EP EP17175843.6A patent/EP3239139B1/en active Active
- 2011-05-27 CN CN201210361323.4A patent/CN102964425B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-27 CN CN201310015256.5A patent/CN103183724B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-27 KR KR1020127034117A patent/KR101477194B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2011-05-27 CN CN201210361925.XA patent/CN103204901B/zh active Active
- 2011-05-27 WO PCT/CN2011/074817 patent/WO2011147330A1/zh active Application Filing
- 2011-05-27 CN CN201180007150.XA patent/CN102725278B/zh active Active
- 2011-05-27 US US13/699,869 patent/US9085605B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2012157041A (ru) | 2014-07-10 |
EP3239139A1 (en) | 2017-11-01 |
WO2011147330A1 (zh) | 2011-12-01 |
EP2612857A1 (en) | 2013-07-10 |
JP2013529218A (ja) | 2013-07-18 |
KR20130042501A (ko) | 2013-04-26 |
CN102964425B (zh) | 2016-02-24 |
CN102964425A (zh) | 2013-03-13 |
KR101477194B1 (ko) | 2014-12-29 |
RU2729419C2 (ru) | 2020-08-06 |
EP2612857A4 (en) | 2014-07-23 |
CN103183724A (zh) | 2013-07-03 |
CN102725278A (zh) | 2012-10-10 |
CN103204901A (zh) | 2013-07-17 |
CN103204901B (zh) | 2016-03-09 |
RU2016143162A3 (ru) | 2020-01-23 |
RU2604718C2 (ru) | 2016-12-10 |
JP5922104B2 (ja) | 2016-05-24 |
US20130143826A1 (en) | 2013-06-06 |
US9085605B2 (en) | 2015-07-21 |
EP3239139B1 (en) | 2020-10-28 |
CN102725278B (zh) | 2015-06-24 |
EP2612857B1 (en) | 2017-07-26 |
CN103183724B (zh) | 2015-01-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2016143162A (ru) | Химический синтез и противоопухолевый и противометастатический эффекты конъюгата двойного действия | |
JP6871858B2 (ja) | 抗体薬物コンジュゲート | |
US5006651A (en) | Phosphinic acid derivatives | |
AU5433096A (en) | Cyclic prodrugs of peptides and peptide nucleic acids having improved metabolic stability and cell membrane permeability | |
CA2661319A1 (en) | Conjugates of rgd peptides and porphyrin or (bacterio)chlorophyll photosynthesizers and their uses | |
RU97100718A (ru) | Новые соединения, способы их получения и противоопухолевые средства | |
JPWO2010104169A1 (ja) | フルオレン化合物 | |
JP2009530392A5 (ru) | ||
AU2009249795A1 (en) | Novel dual targeting antitumoural conjugates | |
JP7063408B1 (ja) | 液相ペプチド製造方法 | |
CN113087712B (zh) | L-氨基酸-6-胶霉毒素酯三氟乙酸盐及其制备方法 | |
US8592588B2 (en) | Process to prepare camptothecin derivatives | |
JP2021518847A (ja) | アマニチン類抗体複合物 | |
ES2911183T3 (es) | Compuesto para inhibir selectivamente quinasas y uso del mismo | |
WO2009124468A1 (zh) | 具有高活性的四环蒽醌类抗生素的衍生物及其制备和应用 | |
US20220017538A1 (en) | Thioester prodrugs of macrocycles as inhibitors of histone deacetylases | |
TW202112725A (zh) | 肽化合物的製造方法、保護基形成用試藥及縮合多環芳香族烴化合物 | |
JP5176241B2 (ja) | デンドリックポリアミドアミンフタロシアニン誘導体 | |
JP2009534449A (ja) | 1,4−ナフトキノン系化合物、該化合物を含んでなる組成物、およびこれらの化合物の抗がん剤としての使用 | |
US5605904A (en) | Ellipticine derivative and process for preparing the same | |
JP6707783B2 (ja) | ペプチド化合物及びペプチド化合物の製造方法 | |
JP2007537244A (ja) | 20位にてインテグリンアンタゴニストと接合したカンプトテシン誘導体 | |
JP2022519002A (ja) | 酸法による抗体薬物複合体中間体の調製方法及びその応用 | |
ES2202045T3 (es) | Nuevos compuestos de benzimidazol para usar como sustancias terapeuticas activas, procedimiento para la preparacion de estos compuestos y composiciones farmaceuticas que los comprenden. | |
RU98112122A (ru) | Антагонисты рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (лг-рф) (варианты), способ их получения (варианты), фармакологическая композиция, содержащая указанные антагонисты, способ получения указанных антагонистов, применение антагонистов для получения лекарственных препаратов и способ приготовления лекарственных средств |