JP2009534449A - 1,4−ナフトキノン系化合物、該化合物を含んでなる組成物、およびこれらの化合物の抗がん剤としての使用 - Google Patents
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Abstract
Description
より正確には、本発明は、特に医薬としての1,4−ナフトキノン系化合物に関し、また医薬組成物の調製におけるそのような化合物の使用に関する。これらの医薬組成物は特に、細胞の異常増殖を伴う疾患、特にがんの予防または治療を意図したものであってよい。本発明はまた、この種の化合物を含んでなる、アポトーシス促進性もしくは抗増殖性のうち少なくともいずれかである組成物、または、アポトーシス促進剤もしくは抗増殖剤のうち少なくともいずれかとしてのこの種の化合物の使用に関するものでもある。
本発明は、2006年4月25日出願の仏国特許出願公開第06/51461号の優先権を主張する。上記出願は参照により全体が本願に組込まれる。
がんは、今日の世界において、最大の死亡原因の1つであり、従って公衆衛生上最も重大な問題の1つである。多数の医薬が存在しており、かつ開発中である。しかしながら、これらの医薬は、すべての症例の治療に成果を上げることを可能にするものではない。さらに、化学療法という状況において使用される薬剤は、望ましくない副作用を有する場合や、がん細胞に対する作用の有効性および特異性のうち少なくともいずれかが不十分である場合がある。
− R1は、水素原子;ハロゲン原子;場合により置換された水酸基;1または2〜18個の炭素原子を含んでなる、アルキル、アルケン、またはアルキン基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;アリールアルキルまたはアルキルアリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;ニトロ基;あるいは−X’−A’−Z’基であって、前記式中;
(i)X’は、二価の基、特にアルキル、アルケンもしくはアルキンから選択され、直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状であり、置換されているかもしくは非置換であり、キラルもしくは非キラルであり、場合によりヘテロ原子が挿入された基、を表し、(ii)A’は、−O−、−S−、−NY’−、−SO2−、−C(=S)−、−CO−、またはZ’およびX’がアミド基についてバイオアイソステリックな(生物学的等価性の)結合によって連結されるような化学基であり、Y’は水素原子または保護基であって、特にTWグリーン(TW Greene)およびPGMワッツ(PGM Wuts)著「Protective Groups in Organic Synthesis」第4版、ニューヨーク所在のワイリー・インターサイエンス(Wiley−Interscience)、2007年、に記載のものから選択されるものを表し、かつ(iii)Z’は、特にD型もしくはL型の、天然もしくは合成のアミノ酸残基、特にα、β、もしくはγアミノ酸残基を表し、Z’の末端の(すなわち、X’とは連結されていない)アミンもしくはカルボキシル基および任意の側鎖化学基は保護されているかまたは非保護であり、Z’は、アミド結合、レトロインベルソ型アミド結合、エステル結合、またはスルホンアミド結合、チオエステル結合もしくはチオアミド結合、またはアミド結合についてバイオアイソステリックな結合であってZ’アミノ酸残基の末端カルボキシル基の還元から生じるZ’の末端のアルデヒド基もしくはアルコール基とX’とのカップリングから生じる結合によってX’基に連結され;
− R2、R3、R4およびR5は互いに独立に、水素原子;ハロゲン原子;場合により置換された水酸基;1または2〜18個の炭素原子を含んでなる、アルキル、アルケン、またはアルキン基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;アリールアルキルまたはアルキルアリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;または、ニトロ基を表すか;
あるいは、R2およびR3、R3およびR4、またはR4およびR5のうち少なくともいずれかが一緒になって、場合により置換された環式または複素環式化合物を形成し;
− Xは、二価の基、特にアルキル、アルケンもしくはアルキンから選択され、直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状であり、置換されているかもしくは非置換であり、キラルもしくは非キラルであり、場合によりヘテロ原子が挿入された基を表し;
− Aは、−O−、−S−、−NY’−、−SO2−、−C(=S)−、−CO−、またはZ’およびX’がアミド基についてバイオアイソステリックな結合によって連結されるような化学基であり、Yは水素原子または保護基であって、特にTWグリーン(TW Greene)およびPGMワッツ(PGM Wuts)著「Protective Groups in Organic Synthesis」第4版、ニューヨーク所在のワイリー・インターサイエンス(Wiley−Interscience)、2007年、に記載のものから選択されるものを表し、かつ
− Zは、特にD型もしくはL型の、天然もしくは合成のアミノ酸残基、特にα、β、もしくはγアミノ酸残基を表し、Zの末端の(すなわち、Xとは連結されていない)アミンもしくはカルボキシル基および任意の側鎖化学基は保護されているかまたは非保護であり、Zは、アミド結合、レトロインベルソ型アミド結合、エステル結合、またはスルホンアミド結合、チオエステル結合もしくはチオアミド結合、またはアミド結合についてバイオアイソステリックな結合であってZアミノ酸残基の末端カルボキシル基の還元から生じるZの末端のアルデヒドもしくはアルコール基とXとのカップリングから生じる結合によってX基に連結され;
特にXおよびX’は、互いに独立に、場合により1以上の化学基で置換され、該化学基は例えば天然アミノ酸の側鎖;C1−6アルキル;C2−6アルケン;C2−6アルキン;C3−8シクロアルキル;C1−6ヘテロアルキル;C1−6ハロアルキル;C6−10アリール;C3−10ヘテロアリール;C5−20複素環;C1−6アルキルC6−10アリール;C1−6アルキルC3−10ヘテロアリール;C1−6アルコキシ;C6−10アリールオキシ;C3−10ヘテロアルコキシ;C3−10ヘテロアリールオキシ;C1−6ヘテロアルキルチオ;C6−10アリールチオ;C1−6ヘテロアルキルチオ;C3−10ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I;−NO2;−CN;−CF3;−CH2CF3;−CHCl2、−CH2OH;−CH2CH2OH;−CH2NH2;−CH2SO2CH3または−GRG1基であり、Gは、−O−、−S−、−NRG2、−C(=O)−、−S(=O)−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−、−OC(=O)O−、−OC(=O)NRG2−、−NRG2C(=O)O−、−NRG2C(=O)NRG2−、−C(=S)−、−C(=S)S−、−SC(=S)−、−SC(=S)S−、−C(=NRG2)−、−C(=NRG2)O−、−C(=NRG2)NRG3−、−OC(=NRG2)−、−NRG2C(=NRG3)−、−NRG2SO2−、−NRG2SO2NRG3−、−NRG2C(=S)−、−SC(=S)NRG2−、−NRG2C(=S)S−、−NRG2C(=S)NRG2−、−SC(=NRG2)−、−C(=S)NRG2−、−OC(=S)NRG2−、−NRG2C(=S)O−、−SC(=O)NRG2−、−NRG2C(=O)S−、−C(=O)S−、−SC(=O)−、−SC(=O)S−、−C(=S)O−、−OC(=S)−、−OC(=S)O−または−SO2NRG2−であり、ここでRG1、RG2およびRG3はそれぞれ、別のRG1の存在とは独立に、水素原子;ハロゲン原子;またはアルキル、ヘテロアルキル、アルケンもしくはアルキン基であって直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状であり、場合により置換されているもの;またはアリール、ヘテロアリール、複素環式化合物、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール基であって、該アリール、ヘテロアリールもしくは複素環基が場合により置換されているものであるか;あるいは、Gが−NRG2−を表す場合、窒素原子に結合し該窒素原子を共有しているRG1およびRG2は、場合により置換された複素環式化合物またはヘテロアリールを形成し;
特に、前記アミド結合についてバイオアイソステリックな結合は、次の論文すなわち;
(1)Giannis,A.;Kolter,T.“Peptidomimetics for Receptor Ligands Discovery Development and Medicinal Perspectives”、Angew Chem,Int Ed Eng,1993,32,1244−1267;
(2)Roark,W.;Roth B.;Holmes,A.;Trivedi,B.;Kieft,K;Essenburg,A.;Krausse,B.;Stanfield,R.、“Inhibitors of Acyl−CoA:Cholesterol Acyltransferase (ACAT)−2. Modification of Fatty Acid Anilide ACAT Inhibitors:Bioisosteric Replacement of the Amide Bond”、J Med Chem,1993,36,1662−1668;
において引用された例に従う。
特定の実施形態では、例えば、Zはその末端カルボキシル基を介してX基と結合し、かつAは−O−、−S−または−NY−であって、Y基は水素原子または保護基であって特にTWグリーン(TW Greene)およびPGMワッツ(PGM Wuts)著「Protective Groups in Organic Synthesis」第4版、ニューヨーク所在のワイリー・インターサイエンス(Wiley−Interscience)、2007年、に記載のものから選択されるものを表す。Zの末端アミン基またはZの任意の側鎖化学基のうち少なくともいずれかは、遊離しているかまたは場合により保護されている。
より具体的には、X基は式−(CH2)p−CHRx−(CH2)q−の分岐した二価の基を表し、前記式中、pおよびqは互いに独立に0〜12の整数であり、その和p+qは1〜12、特に1〜7の整数であり、かつRXは、天然型アミノ酸の側鎖;C1−6アルキル;C1−6ヘテロアルキル;C1−6ハロアルキル;C6−10アリール;C3−10ヘテロアリール;C1−6アルキルC6−10アリール;C1−6アルキルC3−10ヘテロアリール;C1−6アルコキシ;C6−10アリールオキシ;C3−10ヘテロアルコキシ;C3−10ヘテロアリールオキシ;C1−6ヘテロアルキルチオ;C6−10アリールチオ;C1−6ヘテロアルキルチオ;C3−10ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I;−NO2;−CN;−CF3;−CH2CF3;−CHCl2、−CH2OH;−CH2CH2OH;−CH2NH2;−CH2SO2CH3または−GRG1基であって、Gは、−O−、−S−、−NRG2、−C(=O)−、−S(=O)−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−、−OC(=O)O−、−OC(=O)NRG2−、−NRG2C(=O)O−、−NRG2C(=O)NRG2−、−C(=S)−、−C(=S)S−、−SC(=S)−、−SC(=S)S−、−C(=NRG2)−、−C(=NRG2)O−、−C(=NRG2)NRG3−、−OC(=NRG2)−、−NRG2C(=NRG3)−、−NRG2SO2−、−NRG2SO2NRG3−、−NRG2C(=S)−、−SC(=S)NRG2−、−NRG2C(=S)S−、−NRG2C(=S)NRG2−、−SC(=NRG2)−、−C(=S)NRG2−、−OC(=S)NRG2−、−NRG2C(=S)O−、−SC(=O)NRG2−、−NRG2C(=O)S−、−C(=O)S−、−SC(=O)−、−SC(=O)S−、−C(=S)O−、−OC(=S)−、−OC(=S)O−または−SO2NRG2−であり、ここでRG1、RG2およびRG3はそれぞれ、他のRG1の存在とは独立に、水素原子;ハロゲン原子;またはアルキル、ヘテロアルキル、アルケンもしくはアルキン基であって直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状であり場合により置換されているもの;またはアリール、ヘテロアリール、複素環式化合物、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール基であって、該アリール、ヘテロアリールもしくは複素環基が場合により置換されているものであるか;あるいは、Gが−NRG2−を表す場合、窒素原子に結合し該窒素原子を共有しているRG1およびRG2は、場合により置換された複素環式化合物またはヘテロアリールを形成する。
用語「安定な」とは、好ましくは、調製が可能な程度に十分に安定で、検出が可能な程度に十分な期間、かつ好ましくは本明細書において詳述する目的について使用可能な程度に十分な期間にわたって完全性が維持される化合物を示している。
アルキル基は、1〜18個の炭素原子、特に1〜12個の炭素原子、とりわけ1〜6個の炭素原子を含んでなるものでよい。
アルキン基は、2〜18個の炭素原子、特に2〜12個の炭素原子、とりわけ2〜6個の炭素原子を含んでなるものでよい。アルキン基は1以上の三重結合も含みうる。
用語「ヘテロアルキル」は、主鎖中の少なくとも1つの炭素原子がヘテロ原子に置き換えられているアルキル基を示す。したがって、ヘテロアルキルは、その主鎖中に、窒素、硫黄、リン、ケイ素、酸素またはセレン原子から選択された少なくとも1つのヘテロ原子を炭素原子の代わりに含んでなるアルキル基を示す。したがって、C1−6ヘテロアルキル基は、1〜6個の炭素原子と、窒素、硫黄、リン、ケイ素、酸素またはセレン原子から選択された少なくとも1つのヘテロ原子とを含んでなる基を示す。
R2およびR3、R3およびR4、またはR4およびR5のうち少なくともいずれかが一緒になって環式化合物または複素環式化合物を形成する場合、該化合物は、4〜10個の連結、特に6〜8個の連結を有しうる。
用語「アミン」または「アミノ」は、式−N(R)2に従う基であって、Rはそれぞれ互いに独立に、水素原子;場合により置換された、アルキル、ヘテロアルキル、アルケン、アルキン、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルアリール、ヘテロアリールアルキルもしくはアルキルヘテロアリール基であるか;または、R基が、該R基と結合している窒素原子とともに、場合により置換された複素環式化合物もしくはヘテロアリールを形成するもの、を指す。アミン基は、場合により第四級アミン塩の形態であってもよい。
アミノ酸残基は、例えば、天然アミノ酸残基、特にグリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、グルタミン酸、グルタミン、アスパラギン酸、アスパラギン、セリン、トレオニン、メチオニン、システイン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、プロリン;「まれな」アミノ酸残基、特にヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、アロヒドロキシリジン、6−N−メチルリジン、N−エチルグリシン、N−メチルグリシン、N−エチルアスパラギン、アロイソロイシン、N−メチルイソロイシン、N−メチルバリン、ピログルタミン、アミノ酪酸;合成アミノ酸残基、特にオルニチン、ノルロイシン、ノルバリン、シクロヘキシルアラニン;スタチン;ならびにTIC(1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−3−カルボン酸);を含んでなる群から選択することができる。
用語「単離(された)」は、本発明の化合物を特徴づけるために使用される場合、(i)該化合物が自然状態で関係している少なくとも1つの化合物から分離されているか、または(ii)人為的に生産、調製、もしくは製造されるか、のうち少なくともいずれかである化合物を指す。
−R1は、水素原子;ハロゲン原子;場合により置換された水酸基;1または2〜18個の炭素原子を含んでなる、アルキル、アルケン、またはアルキン基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;アリールアルキルまたはアルキルアリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;ニトロ基;あるいは−X’−A’−Z’基であって、前記式中;
(i)X’は、二価の基、特にアルキル、アルケンもしくはアルキンから選択され、直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状であり、置換されているかもしくは非置換であり、キラルもしくは非キラルであり、場合によりヘテロ原子が挿入された基を表し;
(ii)A’は、−O−、−S−、−NY’−、−SO2−、−C(=S)−、−CO−、またはZ’およびX’がアミド基についてバイオアイソステリックな結合によって連結されるような化学基であり、Y’は水素原子または保護基であって、特にTWグリーン(TW Greene)およびPGMワッツ(PGM Wuts)著「Protective Groups in Organic Synthesis」第4版、ニューヨーク所在のワイリー・インターサイエンス(Wiley−Interscience)、2007年、に記載のものから選択されるものを表し、かつ、
(iii)Z’は、特にD型もしくはL型の、天然もしくは合成のアミノ酸残基、特にα、β、もしくはγアミノ酸残基を表し、Z’の末端の(すなわち、X’とは連結されていない)アミンもしくはカルボキシル基および任意の側鎖化学基は保護されているかまたは非保護であり、Z’は、アミド結合、レトロインベルソ型アミド結合、エステル結合、またはスルホンアミド結合、チオエステル結合もしくはチオアミド結合、またはアミド結合についてバイオアイソステリックな結合であってZ’アミノ酸残基の末端カルボキシル基の還元から生じるZ’の末端のアルデヒド基もしくはアルコール基とX’とのカップリングから生じる結合によってX’基に連結され:
−R2、R3、R4およびR5は互いに独立に、水素原子;ハロゲン原子;場合により置換された水酸基;1または2〜18個の炭素原子を含んでなる、アルキル、アルケン、またはアルキン基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;アリールアルキルまたはアルキルアリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;または、ニトロ基を表すか;
あるいは、R2およびR3、R3およびR4、またはR4およびR5のうち少なくともいずれかが一緒になって、場合により置換された環式または複素環式化合物を形成し:
−Xは、二価の基、特にアルキル、アルケンもしくはアルキンから選択され、直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状であり、置換されているかもしくは非置換であり、キラルもしくは非キラルであり、場合によりヘテロ原子が挿入された基を表し:
−Zは、特にD型もしくはL型の、天然もしくは合成のアミノ酸残基、特にα、β、もしくはγアミノ酸残基を表し、Zの末端の(すなわち、Xとは連結されていない)アミンもしくはカルボキシル基および任意の側鎖化学基は保護されているかまたは非保護であり、Zは、レトロインベルソ型アミド結合、エステル結合、またはスルホンアミド結合、チオエステル結合もしくはチオアミド結合、またはアミド結合についてバイオアイソステリックな結合であってZアミノ酸残基の末端カルボキシル基の還元から生じるZの末端のアルデヒド基もしくはアルコール基とXとのカップリングから生じる結合によってX基に連結され;
あるいは、Aは−NY−であり;かつ
(a)
−R1は、水素原子;ハロゲン原子;場合により置換された水酸基;1または2〜18個の炭素原子を含んでなる、アルキル、アルケン、またはアルキン基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;アリールアルキルまたはアルキルアリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;ニトロ基;あるいは−X’−A’−Z’基を表し、前記式中;
(i)X’は、二価の基、特にアルキル、アルケンもしくはアルキンから選択され、直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状であり、置換されているかもしくは非置換であり、キラルもしくは非キラルであり、場合によりヘテロ原子が挿入された基を表し;
(ii)A’は、−O−、−S−、−NY’−、−SO2−、−C(=S)−、−CO−、またはZ’およびX’がアミド基についてバイオアイソステリックな結合によって連結されるような化学基であり、Y’は水素原子または保護基であって、特にTWグリーン(TW Greene)およびPGMワッツ(PGM Wuts)著「Protective Groups in Organic Synthesis」第4版、ニューヨーク所在のワイリー・インターサイエンス(Wiley−Interscience)、2007年、に記載のものから選択されるものを表し、かつ
(iii)Z’は、特にD型もしくはL型の、天然もしくは合成のアミノ酸残基、特にα、β、もしくはγアミノ酸残基を表し、Z’の末端の(すなわち、X’とは連結されていない)アミンもしくはカルボキシル基および任意の側鎖化学基は保護されているかまたは非保護であり、Z’は、アミド結合、レトロインベルソ型アミド結合、エステル結合、またはスルホンアミド結合、チオエステル結合もしくはチオアミド結合、またはアミド結合についてバイオアイソステリックな結合であってZ’アミノ酸残基の末端カルボキシル基の還元から生じるZ’の末端のアルデヒド基もしくはアルコール基とX’とのカップリングから生じる結合によってX’基に連結され:
−R3、R4およびR5は互いに独立に、水素原子;ハロゲン原子;場合により置換された水酸基;1または2〜18個の炭素原子を含んでなる、アルキル、アルケン、またはアルキン基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;アリールアルキルまたはアルキルアリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;または、ニトロ基を表し;
−R2は、R1、R3、R4およびR5とは独立に、水素原子;ハロゲン原子;場合により置換された水酸基;1または2〜18個の炭素原子を含んでなる、アルキル、アルケン、またはアルキン基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;アリールアルキルまたはアルキルアリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;または、ニトロ基を表すか;
あるいは、R2およびR3、R3およびR4、またはR4およびR5のうち少なくともいずれかが一緒になって、場合により置換された環式または複素環式化合物を形成し:
−Xは、二価の基、特にアルキル、アルケンもしくはアルキンから選択され、直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状であり、置換されているかもしくは非置換であり、キラルもしくは非キラルであり、場合によりヘテロ原子が挿入された基を表し:
−Yは、水素原子または保護基であって、特にTWグリーン(TW Greene)およびPGMワッツ(PGM Wuts)著「Protective Groups in Organic Synthesis」第4版、ニューヨーク所在のワイリー・インターサイエンス(Wiley−Interscience)、2007年、に記載のものから選択されるものを表し:
−Zは、特にD型もしくはL型の、天然もしくは合成のアミノ酸残基、特にα、β、もしくはγアミノ酸残基を表し、Zの末端の(すなわち、Xとは連結されていない)アミン基および任意の側鎖化学基は保護されているかまたは非保護であり、Zはアミド結合によってX基に連結され;
(b)
−R1は、水素原子;ハロゲン原子;場合により置換された水酸基;1または2〜18個の炭素原子を含んでなる、アルキル、アルケン、またはアルキン基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;アリールアルキルまたはアルキルアリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;ニトロ基;あるいは−X’−A’−Z’基を表し、前記式中;
(i)X’は、二価の基、特にアルキル、アルケンもしくはアルキンから選択され、直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状であり、置換されているかもしくは非置換であり、キラルもしくは非キラルであり、場合によりヘテロ原子が挿入された基を表し;
(ii)A’は、−O−、−S−、−NY’−、−SO2−、−C(=S)−、−CO−、またはZ’およびX’がアミド基についてバイオアイソステリックな結合によって連結されるような化学基であり、Y’は水素原子または保護基であって、特にTWグリーン(TW Greene)およびPGMワッツ(PGM Wuts)著「Protective Groups in Organic Synthesis」第4版、ニューヨーク所在のワイリー・インターサイエンス(Wiley−Interscience)、2007年、に記載のものから選択されるものを表し、かつ
(iii)Z’は、特にD型もしくはL型の、天然もしくは合成のアミノ酸残基、特にα、β、もしくはγアミノ酸残基を表し、Zの末端の(すなわち、X’とは連結されていない)アミンもしくはカルボキシル基および任意の側鎖化学基は保護されているかまたは非保護であり、Z’は、アミド結合、レトロインベルソ型アミド結合、エステル結合、またはスルホンアミド結合、チオエステル結合もしくはチオアミド結合、またはアミド結合についてバイオアイソステリックな結合であってZ’アミノ酸残基の末端カルボキシル基の還元から生じるZ’の末端のアルデヒド基もしくはアルコール基とX’とのカップリングから生じる結合によってX’基に連結され:
−R3、R4およびR5は互いに独立に、水素原子;ハロゲン原子;場合により置換された水酸基;1または2〜18個の炭素原子を含んでなる、アルキル、アルケン、またはアルキン基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;アリールアルキルまたはアルキルアリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;または、ニトロ基を表し:
−R2は水酸基を表し;
あるいは、R3およびR4、またはR4およびR5のうち少なくともいずれかが一緒になって、場合により置換された環式または複素環式化合物を形成し:
−Xは、二価の基、特にアルキル、アルケンもしくはアルキンから選択され、直鎖状もしくは環状であり、非置換であり、場合によりヘテロ原子が挿入された基を表し:
−Yは、水素原子または保護基であって、特にTWグリーン(TW Greene)およびPGMワッツ(PGM Wuts)著「Protective Groups in Organic Synthesis」第4版、ニューヨーク所在のワイリー・インターサイエンス(Wiley−Interscience)、2007年、に記載のものから選択されるものを表し;
−Zは、特にD型もしくはL型の、天然もしくは合成のアミノ酸残基、特にα、β、もしくはγアミノ酸残基を表し、Zの末端の(すなわち、Xとは連結されていない)アミン基および任意の側鎖化学基は保護されているかまたは非保護であり、Zはアミド結合によってX基に連結され;あるいは;
(c)
−R1は、ハロゲン原子;場合により置換された水酸基;1または2〜18個の炭素原子を含んでなる、アルキル、アルケン、またはアルキン基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;アリールアルキルまたはアルキルアリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;ニトロ基;あるいは−X’−A’−Z’基を表し;前記式中;
(i)X’は、二価の基、特にアルキル、アルケンもしくはアルキンから選択され、直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状であり、置換されているかもしくは非置換であり、キラルもしくは非キラルであり、場合によりヘテロ原子が挿入された基を表し;
(ii)A’は、−O−、−S−、−NY’−、−SO2−、−C(=S)−、−CO−、またはZ’およびX’がアミド基についてバイオアイソステリックな結合によって連結されるような化学基であり、Y’は水素原子または保護基であって、特にTWグリーン(TW Greene)およびPGMワッツ(PGM Wuts)著「Protective Groups in Organic Synthesis」第4版、ニューヨーク所在のワイリー・インターサイエンス(Wiley−Interscience)、2007年、に記載のものから選択されるものを表し、かつ
(iii)Z’は、特にD型もしくはL型の、天然もしくは合成のアミノ酸残基、特にα、β、もしくはγアミノ酸残基を表し、Zの末端の(すなわち、X’とは連結されていない)アミンもしくはカルボキシル基および任意の側鎖化学基は保護されているかまたは非保護であり、Z’は、アミド結合、レトロインベルソ型アミド結合、エステル結合、またはスルホンアミド結合、チオエステル結合もしくはチオアミド結合、またはアミド結合についてバイオアイソステリックな結合であってZ’アミノ酸残基の末端カルボキシル基の還元から生じるZ’の末端のアルデヒド基もしくはアルコール基とX’とのカップリングから生じる結合によってX’基に連結され:
−R2は水酸基を表し:
−R3、R4およびR5は互いに独立に、水素原子;ハロゲン原子;場合により置換された水酸基;1または2〜18個の炭素原子を含んでなる、アルキル、アルケン、またはアルキン基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;アリールアルキルまたはアルキルアリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、アルコキシ、アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;または、ニトロ基を表すか;
あるいは、R3およびR4、またはR4およびR5のうち少なくともいずれかが一緒になって、場合により置換された環式または複素環式化合物を形成し:
−Xは、二価の基、特にアルキル、アルケンもしくはアルキンから選択され、直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状であり、置換されているかもしくは非置換であり、場合によりヘテロ原子が挿入された基を表し:
−Yは、水素原子または保護基を表し:
−Zは、特にD型もしくはL型の、天然もしくは合成のアミノ酸残基、特にα、β、もしくはγアミノ酸残基を表し、Zの末端の(すなわち、Xとは連結されていない)アミンおよび任意の側鎖化学基は保護されているかまたは非保護であり、Zはアミド結合によってX基に連結され:
特に、上記の(a)、(b)および(c)に記載の化合物について、また上記式(I)の化合物であってAが−O−、−S−、−SO2−、−C(=S)−、−CO−、またはZ’およびX’がアミド基についてバイオアイソステリックな結合で連結されるような化学基であるものについては、XおよびX’は互いに独立に、1以上の化学基によって置換される場合があり、該化学基は例えば、天然アミノ酸の側鎖;C1−6アルキル;C2−6アルケン;C2−6アルキン;C3−8シクロアルキル;C1−6ヘテロアルキル;C1−6ハロアルキル;C6−10アリール;C3−10ヘテロアリール;C5−20複素環;C1−6アルキルC6−10アリール;C1−6アルキルC3−10ヘテロアリール;C1−6アルコキシ;C6−10アリールオキシ;C3−10ヘテロアルコキシ;C3−10ヘテロアリールオキシ;C1−6ヘテロアルキルチオ;C6−10アリールチオ;C1−6ヘテロアルキルチオ;C3−10ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I;−NO2;−CN;−CF3;−CH2CF3;−CHCl2、−CH2OH;−CH2CH2OH;−CH2NH2;−CH2SO2CH3または−GRG1基であり、Gは、−O−、−S−、−NRG2、−C(=O)−、−S(=O)−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−、−OC(=O)O−、−OC(=O)NRG2−、−NRG2C(=O)O−、−NRG2C(=O)NRG2−、−C(=S)−、−C(=S)S−、−SC(=S)−、−SC(=S)S−、−C(=NRG2)−、−C(=NRG2)O−、−C(=NRG2)NRG3−、−OC(=NRG2)−、−NRG2C(=NRG3)−、−NRG2SO2−、−NRG2SO2NRG3−、−NRG2C(=S)−、−SC(=S)NRG2−、−NRG2C(=S)S−、−NRG2C(=S)NRG2−、−SC(=NRG2)−、−C(=S)NRG2−、−OC(=S)NRG2−、−NRG2C(=S)O−、−SC(=O)NRG2−、−NRG2C(=O)S−、−C(=O)S−、−SC(=O)−、−SC(=O)S−、−C(=S)O−、−OC(=S)−、−OC(=S)O−または−SO2NRG2−であって、ここでRG1、RG2およびRG3はそれぞれ、別のRG1の存在とは独立に、水素原子;ハロゲン原子;またはアルキル、ヘテロアルキル、アルケンもしくはアルキン基であって直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状で、場合により置換されており;またはアリール、ヘテロアリール、複素環式化合物、アルキルアリールもしくはアルキルヘテロアリール基であって、該アリール、ヘテロアリールもしくは複素環基は場合により置換されており;あるいは、Gが−NRG2−を表す場合、窒素原子に結合し該窒素原子を共有しているRG1およびRG2は、場合により置換された複素環式化合物またはヘテロアリールを形成する。
−R1は、水素原子、1〜6個の炭素原子を含んでなるアルキル基、または−(CH2)n1−NY’−Z’基を表し;
−n1は、1〜12、特に1〜6、さらには1〜5、とりわけ1〜2の整数を表し;
−YおよびY’は互いに独立に、水素原子または保護基を表し;かつ
ZおよびZ’は互いに独立に、特にD型もしくはL型の、天然もしくは合成のアミノ酸残基、特にα、βもしくはγアミノ酸残基を表し、ZおよびZ’の末端の(すなわち、−NY−または−NY’−に連結されていない)アミン基ならびに任意の側鎖化学基は保護されているかまたは非保護であり、ZおよびZ’はアミド結合によってそれぞれ−NY−または−NY’−に連結され;
−Xは−(CH2)n−基を表し、nは、1〜12、特に1〜6、さらには1〜5、とりわけ1〜2の整数を表し;
−R5は、水素原子、ハロゲン原子または場合により置換された水酸基を表す。
第2の変形例によれば、上記化合物はメナジオンファミリ−に属し、よってR1がメチル基を表しかつR5が水素原子を表す式(II)に従う。
より具体的には、上記化合物は、R1が水素原子を表しかつR5が水酸基を表す式(II)に従う場合、置換を1つだけ備えたユグロンファミリ−に属する。
−COCHRNH2は、D型もしくはL型の、天然もしくは合成のアミノ酸残基を表し、Rは前記アミノ酸残基の側鎖を表し;
−n1は、1〜5、特に1〜2の整数を表し;
−Y’は水素原子または保護基であって、特にTWグリーン(TW Greene)およびPGMワッツ(PGM Wuts)著「Protective Groups in Organic Synthesis」第4版、ニューヨーク所在のワイリー・インターサイエンス(Wiley−Interscience)、2007年、に記載のものから選択されるものを表す。
特に、該組成物は、抗がん性、アポトーシス促進性、または抗増殖性のうち少なくともいずれかであってよい。
医薬組成物は、0.1mg〜5gの量の本発明の化合物を含みうる。
組成物または医薬が腸内経路で投与される場合は、錠剤、カプセル剤、丸剤、シロップ剤、懸濁剤、液剤、散剤、顆粒剤、乳剤またはミクロスフェアの形態であってよい。
組成物はさらに、特に色素、香味料および保存料から選択される少なくとも1つの添加剤を含みうる。当然ながら、当業者であれば、この想定された添加によって、本発明に本質的に付随する有利な特性が損なわれないかまたはほとんど損なわれないように、添加剤を確実に選択することであろう。
別の態様によれば、本発明のさらなる対象は、上記に定義されるような化合物を少なくとも1つ含んでなる、アポトーシス促進性または抗増殖性のうち少なくともいずれかの組成物である。
例示のために示した以下の実施例を読めば、当業者には本願に述べた以外の利点が理解されるであろう。
実施例においては、以下の略語を使用する。
AcOEt=酢酸エチル
AgNO3=硝酸銀
Boc2O=ジ−tert−ブチル−ジカルボナート
CH2Cl2=ジクロロメタン
CH3CN=アセトニトリル
DCHA=ジシクロヘキシルアミン
DIEA=ジイソプロピルエチルアミン
H2O=水
HBTU=o−ベンゾトリアゾリル−N,N,N,N’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスファート
HOBt=N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
MgSO4=硫酸マグネシウム
ml=ミリリットル
mmol=ミリモル
NaCl=塩化ナトリウム
NaOH=水酸化ナトリウム
(NH4)2S2O8=過硫酸アンモニウム
TFA=トリフルオロ酢酸
保護アミノ酸、特にBoc−L−Ala−OH、Boc−L−Ser(OtBu)−OH、Boc−L−Thr(OtBu)−OH、Boc−D−Val−OH、Boc−D−Trp−OH、Boc−L−Thr(OBn)−OHおよびBoc−D−Tyr(OBn)−OHはノババイオケム(Novabiochem)から入手する。
溶媒は使用前に蒸留する。
100mlのフラスコに、0.475gの1,4−ナフトキノン(1等量、3.0mmol)、1.580gのBoc−Gly(3等量、9.0mmol)(アルドリッチ社)、および0.153gのAgNO3(0.3等量;0.9mmol)を量りとる。アセトニトリル:水(比7:3)混合物、すなわち20.0mlのCH3CNおよび10.0mlのH2Oを添加し、混合物の温度を65℃に上昇させる。15mlのCH3CN:H2O混合物に溶解した0.890gの(NH4)S2O8(1.3等量;3.9mmol)を、2時間かけて添加する。その後、反応中間物を65℃で1時間持続的に撹拌し、次いでCH2Cl2で3回抽出し、エ−テル化相をH2Oで1回だけ洗浄する。有機相をMgSO4で脱水し、蒸発させる。生成物を、溶離剤としてAcOEt:シクロヘキサン(0:100〜30:70)を用いたカラムクロマトグラフィで精製し、0.240gの橙色の油状物を得る(収率=19%)。
25mlのフラスコに、実施例48の化合物0.300g(1等量;1.04mmol)、0.549g(3等量;3.13mmol)のBoc−Gly(アルドリッチ社)、および0.053gのAgNO3(0.3等量;0.31mmol)を量りとる。アセトニトリル:水(比7:3)混合物、すなわち7.0mlのCH3CNおよび3.0mlのH2Oを添加し、混合物の温度を65℃に上昇させる。5mlのCH3CN:H2O混合物に溶解した0.310gの(NH4)S2O8(1.3等量;1.36mmol)を、2時間かけて添加する。その後、反応中間物を65℃で1時間持続的に撹拌し、次いでCH2Cl2で3回抽出し、エ−テル化相をH2Oで1回だけ洗浄する。有機相をMgSO4で脱水し、蒸発させる。生成物を、溶離剤としてAcOEt:シクロヘキサン(0:100〜30:70)を用いたカラムクロマトグラフィで精製し、0.292gの橙色の油状物を得る(収率=67%)。
100mlのフラスコ中に、0.475gの1,4−ナフトキノン(1等量、3.0mmol)、1.703g(3等量、9.0mmol)のBoc−βAla(アルドリッチ社)、および0.153gのAgNO3(0.3等量;0.9mmol)を量りとる。アセトニトリル:水(比7:3)混合物、すなわち20.0mlのCH3CNおよび10.0mlのH2Oを添加し、混合物の温度を65℃に上昇させる。15mlのCH3CN:H2O混合物に溶解した0.890gの(NH4)S2O8(1.3等量;3.9mmol)を、2時間かけて添加する。その後、反応中間物を65℃で1時間持続的に撹拌し、次いでCH2Cl2で3回抽出し、エ−テル化相をH2Oで1回だけ洗浄する。有機相をMgSO4で脱水し、蒸発させる。生成物を、溶離剤としてAcOEt:シクロヘキサン(0:100〜30:70)を用いたカラムクロマトグラフィで精製し、0.160gの橙色の油状物を得る(収率=12%)。
25mlのフラスコに、実施例49の化合物0.300g(1等量;0.99mmol)、0.565g(3等量;2.99mmol)のBoc−βAla(アルドリッチ社)、および0.051gのAgNO3(0.3等量;0.30mmol)を量りとる。アセトニトリル:水(比7:3)混合物、すなわち7.0mlのCH3CNおよび3.0mlのH2Oを添加し、混合物の温度を65℃に上昇させる。5mlのCH3CN:H2O混合物に溶解した0.295gの(NH4)S2O8(1.3等量;1.29mmol)を、2時間かけて添加する。その後、反応中間物を65℃で1時間持続的に撹拌し、次いでCH2Cl2で3回抽出し、エ−テル化相をH2Oで1回だけ洗浄する。有機相をMgSO4で脱水し、蒸発させる。生成物を、溶離剤としてAcOEt:シクロヘキサン(0:100〜30:70)を用いたカラムクロマトグラフィで精製し、0.208gの橙色の油状物を得る(収率=47%)。
1.“Advanced Organic Chemistry−Reactions,Mechanisms and Structure”,Jerry March,John Wiley and Sons,5th edition,2001;
2.“Comprehensive Organic Transformations,A Guide to Functional Group Preparations”,Richard C Larock,VCH Publishers,2nd edition,1999;
3.“Benzotriazole−Assisted Thioacylation”,Katritzky,A R;Witek,R M;Rodriguez−Garcia,V;Mohapatra,P P;Rogers,J W;Cusido,J;Abdel−Fattah,A A A;Steel,P J.,J Org.Chem.,2005 20(70):7866−7881.、である。
活性(sub−G1)についての生物学的試験はアポトーシスの測定に関係するものである。この目的については、蛍光トレ−サであるDNAインターカレータによりDNAの断片化を示すことが可能である。このDNAの断片化は、細胞におけるアポトーシス現象の誘導に起因する。細胞を、様々な濃度の上記化合物の存在下でインキュベートする。細胞におけるアポトーシスの測定を蛍光の測定によりモニタすることで、化合物の活性をマイクロモル濃度(μM)で決定することが可能となる。特定の化合物に関する活性試験(sub−G1)を以下に示す。
活性は、アポトーシスの測定と細胞の増殖の測定とを組み合わせることにより、多重フローサイトメトリー試験によって測定される。細胞の増殖は、細胞分裂時に特定の蛍光トレ−サが希釈されることをモニタすることにより測定される:
− 細胞を、数種類の濃度の化合物の存在下でインキュベートし、次に;
− アポトーシスおよび細胞の増殖の測定を、フローサイトメトリー技術によって同時に行い;アポトーシスおよび細胞増殖に対する化合物の作用に関する、試料用量/応答曲線を得る。このように、アポトーシス現象および細胞増殖に対する化合物の作用を実証すること、ならびに化合物の活性をマイクロモル濃度(μM)で決定することが可能となる。
Claims (13)
- 医薬としての下式(I)
Aは、−O−、−S−、−SO2−、−C(=S)−、−CO−、またはZ’およびX’がアミド基についてバイオアイソステリックな結合で連結されるような化学基であり、
− R1は、水素原子;ハロゲン原子;場合により置換された水酸基;C1−18アルキル、C2−18アルケン、または2−18アルキン基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;C6−10アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;C6−10アリールC1−6アルキルまたはC1−6アルキルC6−10アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;ニトロ基;あるいは−X’−A’−Z’基であって、前記式中;
(i)X’は、二価の基、特にC1−18アルキル、C2−18アルケンもしくはC2−18アルキンから選択され、直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状であり、置換されているかもしくは非置換であり、キラルもしくは非キラルであり、場合によりヘテロ原子が挿入された基を表し、
(ii)A’は、−O−、−S−、−NY’−、−SO2−、−C(=S)−、−CO−、またはZ’およびX’がアミド基についてバイオアイソステリックな結合によって連結されるような化学基であり、Y’は水素原子または保護基を表し、かつ
(iii)Z’は、特にD型もしくはL型の、天然もしくは合成のアミノ酸残基、特にα、β、もしくはγアミノ酸残基を表し、Z’の末端の(すなわち、X’とは連結されていない)アミンもしくはカルボキシル基および任意の側鎖化学基は保護されているかまたは非保護であり、Z’は、アミド結合、レトロインベルソ型アミド結合、エステル結合、またはスルホンアミド結合、チオエステル結合もしくはチオアミド結合、またはアミド結合についてバイオアイソステリックな結合であってZ’アミノ酸残基の末端カルボキシル基の還元から生じるZ’の末端アルデヒド基もしくはアルコール基とX’とのカップリングから生じる結合によってX’基に連結され;
− R2、R3、R4およびR5は互いに独立に、水素原子;ハロゲン原子;場合により置換された水酸基;C6−10アリールC1−6アルキルまたはC1−6アルキルC6−10アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;C6−10アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;C6−10アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;C6−10アリールC1−6アルキルまたはC1−6アルキルC6−10アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;または、ニトロ基を表すか;
あるいは、R2およびR3、R3およびR4、またはR4およびR5のうち少なくともいずれかが一緒になって、場合により置換された環式または複素環式化合物を形成し、
− Xは、二価の基、特にC1−18アルキル、C2−18アルケンもしくはC2−18アルキンから選択され、直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状であり、置換されているかもしくは非置換であり、キラルもしくは非キラルであり、場合によりヘテロ原子が挿入された基を表し、
− Zは、特にD型もしくはL型の、天然もしくは合成のアミノ酸残基、特にα、β、もしくはγアミノ酸残基を表し、Zの末端の(すなわち、Xとは連結されていない)アミンもしくはカルボキシル基および任意の側鎖化学基は保護されているかまたは非保護であり、Zは、レトロインベルソ型アミド結合、エステル結合、またはスルホンアミド結合、チオエステル結合もしくはチオアミド結合、またはアミド結合についてバイオアイソステリックな結合であってZアミノ酸残基の末端カルボキシル基の還元から生じるZの末端アルデヒド基もしくはアルコール基とXとのカップリングから生じる結合によってX基に連結され;
あるいは、Aは−NY−であり;かつ
(a)
− R1は、水素原子;ハロゲン原子;場合により置換された水酸基;C1−18アルキル、C2−18アルケンまたはC2−18アルキン基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;C6−10アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;C6−10アリールC1−6アルキルまたはC1−6アルキルC6−10アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;ニトロ基;あるいは−X’−A’−Z’基を表し、前記式中;
(i)X’は、二価の基、特にC1−18アルキル、C2−18アルケンもしくはC2−18アルキンから選択され、直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状であり、置換されているかもしくは非置換であり、キラルもしくは非キラルであり、場合によりヘテロ原子が挿入された基を表し、
(ii)A’は、−O−、−S−、−NY’−、−SO2−、−C(=S)−、−CO−、またはZ’およびX’がアミド基についてバイオアイソステリックな結合によって連結されるような化学基であり、Y’は水素原子または保護基を表し、かつ
(iii)Z’は、特にD型もしくはL型の、天然もしくは合成のアミノ酸残基、特にα、β、もしくはγアミノ酸残基を表し、Z’の末端の(すなわち、X’とは連結されていない)アミンもしくはカルボキシル基および任意の側鎖化学基は保護されているかまたは非保護であり、Z’は、アミド結合、レトロインベルソ型アミド結合、エステル結合、またはスルホンアミド結合、チオエステル結合もしくはチオアミド結合、またはアミド結合についてバイオアイソステリックな結合であってZ’アミノ酸残基の末端カルボキシル基の還元から生じるZ’の末端のアルデヒド基もしくはアルコール基とX’とのカップリングから生じる結合によってX’基に連結され;
− R3、R4およびR5は互いに独立に、水素原子;ハロゲン原子;場合により置換された水酸基;C6−10アリールC1−6アルキルまたはC1−6アルキルC6−10アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;C6−10アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;C6−10アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;C6−10アリールC1−6アルキルまたはC1−6アルキルC6−10アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;またはニトロ基を表し;
− R2は、R1、R3、R4およびR5とは独立に、水素原子;ハロゲン原子;置換された水酸基;C6−10アリールC1−6アルキルまたはC1−6アルキルC6−10アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;C6−10アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;C6−10アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;C6−10アリールC1−6アルキルまたはC1−6アルキルC6−10アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;またはニトロ基を表すか;
あるいは、R2およびR3、R3およびR4、またはR4およびR5のうち少なくともいずれかが一緒になって、場合により置換された環式または複素環式化合物を形成し、
− Xは、二価の基、特にC1−18アルキル、C2−18アルケンもしくはC2−18アルキンから選択され、直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状であり、置換されているかもしくは非置換であり、キラルもしくは非キラルであり、場合によりヘテロ原子が挿入された基を表し、
− Yは、水素原子または保護基を表し、かつ
− Zは、特にD型もしくはL型の、天然もしくは合成のアミノ酸残基、特にα、β、もしくはγアミノ酸残基を表し、Zの末端の(すなわち、Xとは連結されていない)アミン基および任意の側鎖化学基は保護されているかまたは非保護であり、Zはアミド結合によってX基に連結され;
(b)
− R1は、水素原子;ハロゲン原子;場合により置換された水酸基;C1−18アルキル、C2−18アルケン、またはC2−18アルキン基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;C6−10アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;C6−10アリールC1−6アルキルまたはC1−6アルキルC6−10アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;ニトロ基;あるいは−X’−A’−Z’基を表し、前記式中;
(i)X’は、二価の基、特にC1−18アルキル、C2−18アルケンもしくはC2−18アルキンから選択され、直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状であり、置換されているかもしくは非置換であり、キラルもしくは非キラルであり、場合によりヘテロ原子が挿入された基を表し、
(ii)A’は、−O−、−S−、−NY’−、−SO2−、−C(=S)−、−CO−、またはZ’およびX’がアミド基についてバイオアイソステリックな結合によって連結されるような化学基であり、Y’は水素原子または保護基を表し、かつ
(iii)Z’は、特にD型もしくはL型の、天然もしくは合成のアミノ酸残基、特にα、β、もしくはγアミノ酸残基を表し、Zの末端の(すなわち、X’とは連結されていない)アミンもしくはカルボキシル基および任意の側鎖化学基は保護されているかまたは非保護であり、Z’は、アミド結合、レトロインベルソ型アミド結合、エステル結合、またはスルホンアミド結合、チオエステル結合もしくはチオアミド結合、またはアミド結合についてバイオアイソステリックな結合であってZ’アミノ酸残基の末端カルボキシル基の還元から生じるZ’の末端のアルデヒド基もしくはアルコール基とX’とのカップリングから生じる結合によってX’基に連結され;
− R3、R4およびR5は互いに独立に、水素原子;ハロゲン原子;場合により置換された水酸基;C6−10アリールC1−6アルキルまたはC1−6アルキルC6−10アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;C6−10アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;C6−10アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;C6−10アリールC1−6アルキルまたはC1−6アルキルC6−10アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;またはニトロ基を表し;
− R2は水酸基を表し;
あるいは、R3およびR4、またはR4およびR5のうち少なくともいずれかが一緒になって、場合により置換された環式または複素環式化合物を形成し、
− Xは、二価の基、特にC1−18アルキル、C2−18アルケンもしくはC2−18アルキンから選択され、直鎖状もしくは環状であり、非置換であり、場合によりヘテロ原子が挿入された基を表し、
− Yは、水素原子または保護基を表し、かつ
− Zは、特にD型もしくはL型の、天然もしくは合成のアミノ酸残基、特にα、β、もしくはγアミノ酸残基を表し、Zの末端の(すなわち、Xとは連結されていない)アミン基および任意の側鎖化学基は保護されているかまたは非保護であり、Zはアミド結合によってX基に連結され;
あるいは:
(c)
− R1は、ハロゲン原子;場合により置換された水酸基;C1−18アルキル、C2−18アルケン、またはC2−18アルキン基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;C6−10アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;C6−10アリールC1−6アルキルまたはC1−6アルキルC6−10アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;ニトロ基;あるいは−X’−A’−Z’基を表し、前記式中;
(i)X’は、二価の基、特にC1−18アルキル、C2−18アルケンもしくはC2−18アルキンから選択され、直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状であり、置換されているかもしくは非置換であり、キラルもしくは非キラルであり、場合によりヘテロ原子が挿入された基を表し、
(ii)A’は、−O−、−S−、−NY’−、−SO2−、−C(=S)−、−CO−、またはZ’およびX’がアミド基についてバイオアイソステリックな結合によって連結されるような化学基であり、Y’は水素原子または保護基を表し、かつ
(iii)Z’は、特にD型もしくはL型の、天然もしくは合成のアミノ酸残基、特にα、β、もしくはγアミノ酸残基を表し、Zの末端の(すなわち、X’とは連結されていない)アミンもしくはカルボキシル基および任意の側鎖化学基は保護されているかまたは非保護であり、Z’は、アミド結合、レトロインベルソ型アミド結合、エステル結合、またはスルホンアミド結合、チオエステル結合もしくはチオアミド結合、またはアミド結合についてバイオアイソステリックな結合であってZ’アミノ酸残基の末端カルボキシル基の還元から生じるZ’の末端のアルデヒド基もしくはアルコール基とX’とのカップリングから生じる結合によってX’基に連結され;
− R2は水酸基を表し;
− R3、R4およびR5は互いに独立に、水素原子;ハロゲン原子;場合により置換された水酸基;C6−10アリールC1−6アルキルまたはC1−6アルキルC6−10アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;C6−10アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;C6−10アリールC1−6アルキルまたはC1−6アルキルC6−10アリール基であって、場合により、特に1以上のアミノ、カルボン酸、カルボン酸誘導体、C1−18アルコキシ、C6−10アリールもしくは水酸基によって置換されたもの;または、ニトロ基を表すか;
あるいは、R3およびR4、またはR4およびR5のうち少なくともいずれかが一緒になって、場合により置換された環式または複素環式化合物を形成し、
− Xは、二価の基、特にC1−18アルキル、C2−18アルケンもしくはC2−18アルキンから選択され、直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状であり、置換されているかもしくは非置換であり、場合によりヘテロ原子が挿入された基を表し、
− Yは、水素原子または保護基を表し、かつ
− Zは、特にD型もしくはL型の、天然もしくは合成のアミノ酸残基、特にα、β、もしくはγアミノ酸残基を表し、Zの末端の(すなわち、Xとは連結されていない)アミン基および任意の側鎖化学基は保護されているかまたは非保護であり、Zはアミド結合によってX基に連結され;
特に、上記の(a)、(b)および(c)に記載の化合物について、また式(I)の化合物であってAが−O−、−S−、−SO2−、−C(=S)−、−CO−、またはZ’およびX’がアミド基についてバイオアイソステリックな結合で連結されるような化学基であるものについては、XおよびX’は互いに独立に1以上の化学基によって置換される場合があり、該化学基は例えば、天然アミノ酸の側鎖;C1−6アルキル;C2−6アルケン;C2−6アルキン;C3−8シクロアルキル;C1−6ヘテロアルキル;C1−6ハロアルキル;C6−10アリール;C3−10ヘテロアリール;C5−20複素環;C1−6アルキルC6−10アリール;C1−6アルキルC3−10ヘテロアリール;C1−6アルコキシ;C6−10アリールオキシ;C3−10ヘテロアルコキシ;C3−10ヘテロアリールオキシ;C1−6ヘテロアルキルチオ;C6−10アリールチオ;C1−6ヘテロアルキルチオ;C3−10ヘテロアリールチオ;F;Cl;Br;I;−NO2;−CN;−CF3;−CH2CF3;−CHCl2、−CH2OH;−CH2CH2OH;−CH2NH2;−CH2SO2CH3または−GRG1基であり、Gは、−O−、−S−、−NRG2−、−C(=O)−、−S(=O)−、−SO2−、−C(=O)O−、−C(=O)NRG2−、−OC(=O)−、−NRG2C(=O)−、−OC(=O)O−、−OC(=O)NRG2−、−NRG2C(=O)O−、−NRG2C(=O)NRG2−、−C(=S)−、−C(=S)S−、−SC(=S)−、−SC(=S)S−、−C(=NRG2)−、−C(=NRG2)O−、−C(=NRG2)NRG3−、−OC(=NRG2)−、−NRG2C(=NRG3)−、−NRG2SO2−、−NRG2SO2NRG3−、−NRG2C(=S)−、−SC(=S)NRG2−、−NRG2C(=S)S−、−NRG2C(=S)NRG2−、−SC(=NRG2)−、−C(=S)NRG2−、−OC(=S)NRG2−、−NRG2C(=S)O−、−SC(=O)NRG2−、−NRG2C(=O)S−、−C(=O)S−、−SC(=O)−、−SC(=O)S−、−C(=S)O−、−OC(=S)−、−OC(=S)O−または−SO2NRG2−であって、ここでRG1、RG2およびRG3はそれぞれ、別のRG1の存在とは独立に、水素原子;ハロゲン原子;またはC1−18アルキル、C1−18ヘテロアルキル、C2−18アルケンもしくはC2−18アルキン基であって直鎖状、分岐鎖状、もしくは環状で、場合により置換されているもの;またはC6−10アリール、C6−10ヘテロアリール、C5−10複素環式化合物、C1−6アルキルC6−10アリールもしくはC1−6アルキルC6−10ヘテロアリール基であって、該アリール、ヘテロアリールもしくは複素環基は場合により置換されているものであり;あるいは、Gが−NRG2−を表す場合、窒素原子に結合し該窒素原子を共有しているRG1およびRG2は、場合により置換された複素環式化合物またはヘテロアリールを形成する、化合物。 - 下式(II):
− R1は、水素原子、1〜6個の炭素原子を含んでなるアルキル基、または−(CH2)n1−NY’−Z’基を表し、
− n1は、1〜12、特に1〜6、さらには1〜5、とりわけ1〜2の整数を表し、
− YおよびY’は互いに独立に、水素原子または保護基を表し、かつ
ZおよびZ’は互いに独立に、特にD型もしくはL型の、天然もしくは合成のアミノ酸残基、特にα、βもしくはγアミノ酸残基を表し、ZおよびZ’の末端の(すなわち、−NY−または−NY’−に連結されていない)アミン基ならびに任意の側鎖化学基は保護されているかまたは非保護であり、ZおよびZ’はアミド結合によってそれぞれ−NY−または−NY’−に連結され;
− Xは−(CH2)n−基を表し、nは、1〜12、特に1〜6、さらには1〜5、とりわけ1〜2の整数を表し、
− R5は、水素原子、ハロゲン原子または場合により置換された水酸基を表す、
ことを特徴とする請求項1に記載の化合物。 - 式(II)に従い、式中のR1は、1〜6個の炭素原子、特に1〜4個の炭素原子、とりわけ1〜2個の炭素原子を含んでなるアルキル基を表すか、またはメチル基であることを特徴とする、請求項2に記載の化合物。
- 式(II)に従い、式中のR1はメチル基を表し、R5は水素原子または水酸基を表すことを特徴とする、請求項3に記載の化合物。
- 式(II)に従い、式中のR1は水素原子を表すことを特徴とする、請求項2に記載の化合物。
- 式(II)に従い、式中のR1は水素原子を表し、R5は水酸基を表すことを特徴とする、請求項5に記載の化合物。
- 式(II)に従い、式中のR1は−(CH2)n1−NY’−COCHRNH2基を表し、
− −COCHRNH2は、D型もしくはL型の、天然もしくは合成のアミノ酸残基を表し、Rは前記アミノ酸残基の側鎖を表し、
− n1は、1〜5、特に1〜2の整数を表し、
− Y’は水素原子または保護基である、
ことを特徴とする請求項2に記載の化合物。 - 式(II)に従い、式中のR1は−(CH2)n1−NY’−COCHRNH2基を表し、R5は水酸基を表すことを特徴とする、請求項2に記載の化合物。
- 下式
(i)
(ii)
(iii)
(iv)
(v)
(vi)
(vii)
のうちの1つに従う、請求項2に記載の化合物。 - 医薬として許容可能な担体中に、活性成分として、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物を少なくとも1つ含んでなることを特徴とする医薬組成物。
- 細胞の異常増殖を伴う少なくとも1つの疾患、特にがん、特に、膵臓がん、口腔咽頭がん、胃がん、食道がん、結腸直腸がん、脳腫瘍、特にグリオ−マ、卵巣がん、肝臓がん、腎臓がん、喉頭がん、甲状腺がん、肺がん、骨がん、多発性骨髄腫、中皮腫および黒色腫、皮膚がん、乳がん、前立腺がん、膀胱がん、子宮がん、精巣がん、非ホジキンリンパ腫、白血病、ホジキン病および軟部組織がん、ならびに前述のがんの転移性の二次部位から選択されるがんの予防または治療を意図した医薬組成物の調製における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物を少なくとも1つ含んでなることを特徴とする、アポトーシス促進性または抗増殖性のうち少なくともいずれかである組成物。
- アポトーシス促進剤または抗増殖剤のうち少なくともいずれかとしての、請求項1〜9のいずれか1項に記載の少なくとも1つの化合物の使用。
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