EP2010481A1 - Composes de type 1, 4-naphtoquinones, compositions les comprenant et utilisation de ces composes en tant qu'agents anti -cancereux - Google Patents

Composes de type 1, 4-naphtoquinones, compositions les comprenant et utilisation de ces composes en tant qu'agents anti -cancereux

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EP2010481A1
EP2010481A1 EP07731362A EP07731362A EP2010481A1 EP 2010481 A1 EP2010481 A1 EP 2010481A1 EP 07731362 A EP07731362 A EP 07731362A EP 07731362 A EP07731362 A EP 07731362A EP 2010481 A1 EP2010481 A1 EP 2010481A1
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EP
European Patent Office
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aryl
function
optionally substituted
carboxylic acid
radical
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07731362A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Gaëlle DEPIERRE
Jean Dessolin
Michel Laguerre
Claude Commandeur
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite des Sciences et Tech (Bordeaux 1)
FLUOFARMA
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite des Sciences et Tech (Bordeaux 1)
FLUOFARMA
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Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite des Sciences et Tech (Bordeaux 1), FLUOFARMA filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
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    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to the field of prevention and treatment of diseases involving abnormal cell proliferation.
  • 1,4-naphthoquinone type compounds especially as a drug, and the use of such compounds in the preparation of pharmaceutical compositions.
  • These pharmaceutical compositions may especially be intended to prevent or treat diseases involving abnormal cell proliferation, in particular cancer.
  • the invention also relates to pro-apoptotic and / or anti-proliferative compositions comprising compounds of this type, or the use of this type of compounds as a pro-apoptotic and / or anti-proliferative agent.
  • Apoptosis or programmed cell death is a physiological process that is essential for maintaining tissue homeostasis. It is the mechanism by which the body regulates the quantity of cells necessary for its well-being and development.
  • This process is particularly interesting because, unlike necrosis, it does not release mediators of inflammation in the extracellular medium. Thus, in the context of an application in anti-cancer therapy, it can induce a "clean death", compared with necrosis, at the level of tumor cells.
  • the pro-apoptotic compounds mention may be made of the peptides of SMAC (second mitochondria activator of caspases).
  • SMAC secondary mitochondria activator of caspases
  • the peptide fragments of SMAC can pose multiple problems when used in vivo, for example low bioavailability, too rapid degradation and / or too strong immunogenicity.
  • the inventors have now discovered that the compounds as defined below exhibit anticancer activity, especially related to a pro-apoptotic and / or antiproliferative activity, while at least partly solving the problems mentioned above.
  • the subject of the invention is the isolated compounds corresponding to the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as medicament:
  • - R1 represents a hydrogen atom; a halogen atom; a hydroxyl function, optionally substituted; an alkyl, alkene or alkyne radical comprising from 1 to 2 to 18 carbon atoms, optionally substituted, in particular with one or more amino, carboxylic acid, carboxylic acid derivative, alkoxy, aryl or hydroxy groups; an aryl radical, optionally substituted, in particular with one or more amino, carboxylic acid, carboxylic acid derivative, alkoxy, aryl or hydroxy groups; an arylalkyl or alkylaryl radical, optionally substituted, in particular with one or more amino acid groups, carboxylic acid, carboxylic acid derivative, alkoxy, aryl or hydroxy; a nitro function; or a function -X'-A'-Z 'in which:
  • X ' represents a divalent radical, in particular chosen from alkyls, alkenes, or alkynes, linear, branched or cyclic, substituted or unsubstituted, chiral or non-chiral, optionally interrupted by a heteroatom,
  • R2, R3, R4 and R5 represent independently of each other a hydrogen atom; a halogen atom; a hydroxyl function, optionally substituted; an alkyl, alkene or alkyne radical comprising from 1 to 2 to 18 carbon atoms, optionally substituted, in particular with one or more amino, carboxylic acid, carboxylic acid derivative, alkoxy, aryl or hydroxy groups; an aryl radical, optionally substituted, in particular with one or several amino groups, carboxylic acid, carboxylic acid derivative, alkoxy, aryl or hydroxy; an arylalkyl or alkylaryl radical, optionally substituted, in particular with one or more amino, carboxylic acid, carboxylic acid derivative, alkoxy, aryl or hydroxy groups; or a nitro function; or R2 and R3, R3 and R4 and / or R4 and R5 together form an optionally substituted ring or heterocycle,
  • X represents a divalent radical, in particular chosen from alkyls, alkenes or alkynes, linear, branched or cyclic, substituted or unsubstituted, chiral or non-chiral, optionally interrupted by a heteroatom,
  • R G1 , R G2 and R G3 is independently of the other occurrences of R G1 a hydrogen atom; a halogen atom; or a linear, branched or cyclic, optionally substituted alkyl, heteroalkyl, alkene or alkyne function; or an aryl, heteroaryl, heterocycle, alkylaryl or alkylheteroaryl group in which the aryl, heteroaryl or heterocyclic radical is optionally substituted; or else, when G represents -NR 02 -, R G1 and R 02 together with the nitrogen atom to which they are bonded form an optionally substituted heterocycle or heteroaryl
  • Z is linked to the radical X via its terminal carboxyl function
  • A is -O-, -S- or -NY- where the group Y represents a hydrogen atom or a protective group, in particular chosen among those described in TW Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, PGM Wuts, Wiley-Interscience, New York, 4th Edition, 2007.
  • the terminal amine function of Z, and / or the possible lateral chemical functions of Z are free or possibly protected.
  • the terminal carboxyl function of Z, and / or the possible lateral chemical functions of Z are free or optionally protected.
  • the terminal amine function of Z may be in the form of a quaternary amine salt such as a hydrochloride, a hydrobromide, a trifluoroacetate (etc.).
  • the terminal amine function of Z as well as any functions carried by the side chain of the amino acid residue Z (hydroxyl, amine, guanidine, etc.), may be protected by a protective group of said function such as those described in the book “Protective Groups in Organic Synthesis” by TW Greene and PGM Wuts, Wiley-Interscience, New York, 4th edition 2007.
  • the terminal amine function of Z, and / or the possible lateral chemical functions of Z are free or possibly protected.
  • the terminal carboxyl function of Z When Z is bound to the radical X via its terminal amine function, the terminal carboxyl function of Z may be in the form of a salt such as a sodium or potassium salt.
  • the terminal carboxyl function of Z, as well as any functions carried by the side chain of the amino acid residue Z (hydroxyl, amine, guanidine, etc.) may be protected by a protecting group of said function such as those described in the book “Protective Groups in Organic Synthesis” by TW Greene and PGM Wuts, Wiley-Interscience, New York, 4th edition 2007.
  • the terminal carboxyl function of Z, and / or the possible lateral chemical functions of Z are free or possibly protected.
  • the group X represents a divalent radical of the type - (CH 2 ) n - in which n is an integer ranging from 1 to 10, in particular from 2 to 8.
  • the group X represents a branched divalent radical having the formula - (CH 2 ) p - CHR x - (CH 2 ) q - in which p and q are independently of each other an integer ranging from 0 to 12, and the sum p + q is an integer from 1 to 12, especially 1 to 7, and R x is a side chain of a natural amino acid; C x 6 alkyl; C1-heteroalkyl; ; C 6 _ 10 aryl; C 3 . 10 heteroaryl; ; C 1 -C 6 alkylC 3 _
  • R 01 , R 02 and R 03 is independently of the other occurrences of R 01 a hydrogen atom; a halogen atom; or a linear, branched or cyclic, optionally substituted alkyl, heteroalkyl, alkene or alkyne function; or an aryl, heteroaryl, alkylaryl or alkylheteroaryl group in which the aryl or heteroaryl radical is optionally substituted; or when G is - NR 02 -, R 01 and R G2 together with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted heterocycle or heteroaryl.
  • A is -NY-, and the amino acid residue Z is linked to the radical X via an amide bond, in particular corresponding to the formula Z 'CONYX, in which the radical Z' CO- represents the residue amino acid Z, and X and Z are as defined above.
  • A is -CO-
  • the amino acid residue Z is linked to the radical X via a retro-inverso amide bond, in particular corresponding to the formula Z 'NYCOX, in which the radical Z' NY- represents the amino acid residue Z, and X and Z are as defined above.
  • A is -O-, and the amino acid residue Z is linked to the radical X via an ester bond, in particular corresponding to the formula
  • A is -SO 2 -, and the amino acid residue Z is linked to the radical X via a sulfonamide linkage, in particular corresponding to the formula Z 'NYSO 2 X, in which the radical Z' NY- represents the amino acid residue Z, and X and Z are as defined above.
  • the compounds described herein may be substituted with chemical substituents or functions, which may be as numerous and varied as the chemical valence of the compound allows.
  • substituents preceded or not by the term “optionally”, and the substituents described in the formulas herein refer to the replacement of a hydrogen radical in a given structure with the radical of a specified substituent.
  • substituents may be the same or different at each position.
  • substituted covers all the substituents of the organic compounds that are possible and that can be envisaged by those skilled in the art.
  • the substituents contemplated include any carbon or heteroatom substituents of organic compounds, whether cyclic or non-cyclic, linear or branched, heterocyclic or carbocyclic, aromatic or non-aromatic.
  • heteroatoms such as the nitrogen atom, may carry hydrogen atoms and / or any permissible substituents of organic compounds described herein which satisfy the chemical valence of said heteroatoms.
  • the invention as described herein shall in no way be construed as being limited by the permissible substituents of organic compounds.
  • substituents and chemical groups contemplated in the present invention are preferably those which result in the formation of stable and usable compounds for the treatment and prevention of diseases, disorders and conditions, such as those described herein.
  • Substituents include, but are not limited to, alkyl; alkene, alkyne, cycloalkyl, cycloalkene, cycloalkyne, heteroalkyl; haloalkyl; aryl; heteroaryl; heterocycle; alkylaryl; alkylheteroaryl; alkoxy; aryloxy; heteroalkoxy; heteroaryloxy; heteroalkylthio; arylthio; heteroalkylthio; heteroarylthio; heteroarylthio; heteroarylthio; heteroarylthio; F; Cl; Br; I; -NO 2 ; - CN; -CF 3 ; -CH 2 CF 3 ; -CHCl 2 ; -CH 2 OH; -CH 2 CH 2
  • stable preferably refers to compounds which are stable enough to permit their preparation, and whose integrity is maintained for a time sufficient to permit their detection, and preferably for a time sufficient to be useful for the purposes detailed in the current.
  • Halogen atom denotes an atom chosen from fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the alkyl radicals can comprise from 1 to 18 carbon atoms, especially from 1 to 12 carbon atoms, and in particular from 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkenes may comprise from 2 to 18 carbon atoms, especially from 2 to 12 carbon atoms, and in particular from 2 to 6 carbon atoms. They may further comprise one or more double bonds.
  • the alkyne radicals can comprise from 2 to 18 carbon atoms, especially from 2 to 12 carbon atoms, and in particular from 2 to 6 carbon atoms. They may further comprise one or more triple bonds. Unless otherwise stated, the alkyl, alkenes and alkynes radicals may be linear, branched or cyclic.
  • heteroalkyl refers to an alkyl radical in which at least one carbon atom in the main chain has been replaced by a heteroatom.
  • a heteroalkyl denotes an alkyl radical comprising, in its main chain, at least one heteroatom selected from nitrogen, sulfur, phosphorus, silicon, oxygen or selenium atoms in place of a carbon atom.
  • a radical denotes a radical comprising 1 to 6 carbon atoms and at least one heteroatom selected from nitrogen, sulfur, phosphorus, silicon, oxygen or selenium.
  • aryl refers to a mono-, bi- or tricyclic hydrocarbon system comprising one, two or three rings satisfying Hekel's aromaticity rule.
  • an aryl radical may be phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, indenyl and similar radicals.
  • the aryl radicals may comprise from 6 to 14 carbon atoms and in particular from 6 to 10 carbon atoms.
  • heteroaryl refers to an unsaturated heterocyclic system comprising at least one aromatic ring, and from 5 to 14 members, of which at least one member of the ring system is selected from S, O and N; zero, one or two members of the ring system are additional heteroatoms selected independently from each other from S, O and N; the remainder of the ring members of the ring system being carbon atoms; the heteroaryl radical being attached to the remainder of the molecule via any one of the ring members of the ring system (whether it is a carbon atom or a heteroatom).
  • a heteroaryl radical may be pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isooxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, thiophenyl, furanyl, quinolinyl, isoquinolinyl, and similar radicals.
  • the arylalkyl and alkylaryl radicals may comprise from 7 to 25 carbon atoms, especially from 7 to 20 carbon atoms and in particular from 7 to 15 carbon atoms.
  • the alkylaryl radical may represent a benzyl.
  • heteroarylalkyl and alkylheteroaryl radicals may comprise from 7 to 25 carbon atoms, especially from 7 to 20 carbon atoms and in particular from 7 to 15 carbon atoms.
  • R 2 and R 3, R 3 and R 4 and / or R 4 and R 5 together form a ring or a heterocycle this may have from 4 to 10 ring members, and in particular from 6 to 8 ring members.
  • heterocycle refers to a 5- or 20-membered saturated or unsaturated and nonaromatic mono- or polycyclic ring system, optionally comprising one or more 5- or 6-membered rings having from 1 to 3 independently selected heteroatoms.
  • each 5-membered ring has from 0 to 2 double bonds, and each 6-membered ring has from 0 to 2 double bonds, (ii) the atoms sulfur and / or nitrogen are optionally oxidized, and (iii) the nitrogen atoms are optionally in the form of quaternary salt.
  • a heterocyclic radical may be pyrrolidinyl, pyrazolinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, morpholinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, or tetrahydrofuryl.
  • a heterocycle comprises, in addition to carbon atoms, at least one heteroatom, chosen in particular from oxygen, nitrogen, sulfur, phosphorus, selenium and silicon.
  • amine or “amino” denotes a radical corresponding to the formula -N (R) 2 in which each occurrence of R is independently of one another a hydrogen atom; an alkyl, heteroalkyl, alkene, alkyne, aryl, heteroaryl, arylalkyl, alkylaryl, heteroarylalkyl or alkylheteroaryl radical, optionally substituted; or wherein the R groups together with the nitrogen atom to which they are attached form an optionally substituted heterocycle or heteroaryl.
  • the amine function can optionally be in the form of a quaternary amine salt.
  • the amino acid residues may be residues of natural amino acids or of synthetic amino acids, in particular of ⁇ , ⁇ or ⁇ amino acids.
  • the amino acid residues may be in racemic form or in enantiomerically enriched or even pure form, in D or L form.
  • the amine or terminal carboxyl function ie, not linked to X or X '
  • any chemical functions side amino acid residues can be protected or not.
  • ⁇ -, ⁇ - and ⁇ -amino acid residues natural (L) or non-(D, or synthetic) may be used.
  • ⁇ -amino acids such as ornithine or norleucine
  • ⁇ -amino acids such as ⁇ -alanine
  • ⁇ -amino acids such as the statin
  • more exotic structures used in peptidomimetic synthesis such as Tic (1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic acid
  • amino acid residues may for example be chosen from the group comprising: - the natural amino acid residues, in particular glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, glutamic acid, glutamine, aspartic acid, Asparagine, Serine, Threonine, Methionine, Cysteine, Lysine, Arginine, Histidine, Proline,
  • the "rare" amino acid residues in particular hydroxyproline, hydroxylysine, allo-hydroxylysine, 6-N-methylsilyl, N-ethylglycine, N-methylglycine, N-ethylasparagine, allo-isoleucine, N-methylisoleucine, N-methylvaline, pyroglutamine, aminobutyric acid,
  • isolated when used to characterize compounds of the invention, refers to compounds that are (i) separated from at least one compound with which they are associated in nature, and / or (ii) products, prepared or manufactured by the care of man. According to a first definition of the invention, the compounds correspond to formula (I) as defined above, from which the following compounds are excluded:
  • the compounds correspond to the following formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X ' represents a divalent radical, in particular chosen from alkyls, alkenes, or alkynes, linear, branched or cyclic, substituted or unsubstituted, chiral or non-chiral, optionally interrupted by a heteroatom
  • Y ' represents a hydrogen atom or a protective group, in particular chosen from those described in the book "Protective Groups in Organic Synthesis" by TW Greene, PGM Wuts, Wiley-Interscience, New York, 4th edition, 2007, and
  • Z ' represents an amino acid residue, in particular D or L, natural or synthetic residue, in particular an amino acid residue ⁇ , ⁇ or ⁇ , the amine or terminal carboxyl function (ie, not bound to X') as well as the any Z 'lateral chemical functions being protected or not, where Z' is linked to the radical X 'via an amide bond, a retro-inverso amide bond, an ester bond, or a sulfonamide bond, a thioester bond or a thioamide bond, or a bioisosteric bond of the amide bond resulting from the coupling of X 'with an aldehyde or terminal alcohol function of Z' resulting from the reduction of the carboxyl terminal function of the amino acid residue Z '; - R2, R3, R4 and R5 represent independently of each other a hydrogen atom; a halogen atom; a hydroxyl function, optionally substituted; an alkyl, alkene or alkyne
  • Z represents an amino acid residue, in particular D or L, natural or synthetic residue, in particular an amino acid residue ⁇ , ⁇ or ⁇ , the amine or terminal carboxyl function (ie, not linked to X) as well as any lateral chemical functions; Z being protected or not, where Z is linked to the radical X via a retro-inverso amide bond, an ester bond, or a sulfonamide bond, a thioester bond or a thioamide bond, or a bioisosteric bond of the amide bond, resulting coupling X with an aldehyde or terminal alcohol function of Z resulting from the reduction of the carboxyl terminal function of the amino acid residue Z;
  • R1 represents a hydrogen atom; a halogen atom; a hydroxyl function, optionally substituted; an alkyl, alkene or alkyne radical comprising from 1 to 2 to 18 carbon atoms, optionally substituted, in particular with one or more amino, carboxylic acid, carboxylic acid derivative, alkoxy, aryl or hydroxy groups; an aryl radical, optionally substituted, in particular with one or more amino groups, carboxylic acid, carboxylic acid derivative, alkoxy, aryl or hydroxy; an arylalkyl or alkylaryl radical, optionally substituted, in particular with one or more amino, carboxylic acid, carboxylic acid derivative, alkoxy, aryl or hydroxy groups; a nitro function; or a -X'-A'-Z 'function in which: (i) X' represents a divalent radical, in particular chosen from alkyls, alkenes, or alkynes, linear, branched or cyclic, substituted or un
  • Z ' represents an amino acid residue, in particular D or L, natural or synthetic residue, in particular an amino acid residue ⁇ , ⁇ or ⁇ , the amine or terminal carboxyl function (ie, not bound to X') as well as the any lateral chemical functions of Z being protected or not, where Z 'is linked to the radical X' via an amide bond, a retro-inverso amide bond, an ester bond, or a sulfonamide bond, a thioester bond or a thioamide bond, or a bioisosteric bond of the amide bond resulting from the coupling of X 'with an aldehyde or terminal alcohol function of Z' resulting from the reduction of the carboxyl terminal function of the amino acid residue Z '; - R3, R4 and R5 represent independently of each other a hydrogen atom; a halogen atom; a hydroxyl function, optionally substituted; an alkyl, alkene or alkyne radical comprising a atom,
  • R2 independently of R1, R3, R4 and R5 is hydrogen; a halogen atom; a substituted hydroxyl function; an alkyl, alkene or alkyne radical comprising from 1 to 2 to 18 carbon atoms, optionally substituted, in particular with one or more amino, carboxylic acid, carboxylic acid derivative, alkoxy, aryl or hydroxy groups; an aryl radical, optionally substituted, in particular with one or more amino, carboxylic acid, carboxylic acid derivative, alkoxy, aryl or hydroxy groups; an arylalkyl or alkylaryl radical, optionally substituted, in particular with one or more amino, carboxylic acid, carboxylic acid derivative, alkoxy, aryl or hydroxy groups; or a nitro function; or R2 and R3, R3 and R4 and / or R4 and R5 together form an optionally substituted ring or heterocycle, - X represents a divalent radical, in particular chosen from alkyls, alkenes or al
  • Y represents a hydrogen atom or a protective group, in particular chosen from those described in the book "Protective Groups in Organic Synthesis” by T. W. Greene, P.M. M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 4th edition, 2007, and
  • Z represents an amino acid residue, in particular D or L, natural or synthetic residue, in particular an amino acid residue ⁇ , ⁇ or ⁇ , the terminal amine function (ie, not linked to X); as well as the possible lateral chemical functions of Z being protected or not, where Z is linked to radical X via an amide bond;
  • R1 represents a hydrogen atom; a halogen atom; a hydroxyl function, optionally substituted; an alkyl, alkene or alkyne radical comprising from 1 to 2 to 18 carbon atoms, optionally substituted, in particular with one or more amino, carboxylic acid, carboxylic acid derivative, alkoxy, aryl or hydroxy groups; an aryl radical, optionally substituted, in particular with one or more amino, carboxylic acid, carboxylic acid derivative, alkoxy, aryl or hydroxy groups; an arylalkyl or alkylaryl radical, optionally substituted, in particular with one or more amino, carboxylic acid, carboxylic acid derivative, alkoxy, aryl or hydroxy groups; a nitro function; or a -X'-A'-Z 'function in which: (i) X ⁇ represents a divalent radical, in particular chosen from alkyls, alkenes, or alkynes, linear, branched or cyclic, substituted or
  • R3, R4 and R5 independently of one another are hydrogen; a halogen atom; a hydroxyl function, optionally substituted; an alkyl, alkene or alkyne radical comprising from 1 to 2 to 18 carbon atoms, optionally substituted, in particular with one or more amino, carboxylic acid, carboxylic acid derivative, alkoxy, aryl or hydroxy groups; an aryl radical, optionally substituted, in particular with one or more amino, carboxylic acid, carboxylic acid derivative, alkoxy, aryl or hydroxy groups; an arylalkyl or alkylaryl radical, optionally substituted, in particular with one or more amino, carboxylic acid, carboxylic acid derivative, alkoxy, aryl or hydroxy groups; or a nitro function;
  • R2 represents a hydroxyl function; or R3 and R4 and / or R4 and R5 together form an optionally substituted ring or heterocycle,
  • X represents a divalent radical, chosen in particular from unsubstituted linear or cyclic alkyls, alkenes or alkynes, optionally interrupted by a heteroatom,
  • Y represents a hydrogen atom or a protective group, in particular chosen from those described in the book
  • Z represents an amino acid residue, in particular D or L, natural or synthetic residue, in particular an amino acid residue ⁇ , ⁇ or ⁇ , the terminal amino function (ie, not linked to X) as well as the possible lateral chemical functions of Z being protected or not, where Z is linked to radical X via an amide bond;
  • R1 represents a halogen atom; a hydroxyl function, optionally substituted; an alkyl, alkene or alkyne radical comprising from 1 to 2 to 18 carbon atoms, optionally substituted, in particular with one or more amino, carboxylic acid, carboxylic acid derivative, alkoxy, aryl or hydroxy groups; an aryl radical, optionally substituted, in particular with one or more amino, carboxylic acid, carboxylic acid derivative, alkoxy, aryl or hydroxy groups; an arylalkyl or alkylaryl radical, optionally substituted, in particular with one or more amino, carboxylic acid, carboxylic acid derivative, alkoxy, aryl or hydroxy groups; a nitro function; or a -X'-A'-Z 'function in which: (i) X' represents a divalent radical, in particular chosen from alkyls, alkenes, or alkynes, linear, branched or cyclic, substituted or unsubstituted,
  • R2 represents a hydroxyl function
  • R3, R4 and R5 independently of one another are hydrogen; a halogen atom; a hydroxyl function, optionally substituted; an alkyl, alkene or alkyne radical comprising from 1 to 2 to 18 carbon atoms, optionally substituted, in particular with one or more amino, carboxylic acid, carboxylic acid derivative, alkoxy, aryl or hydroxy groups; an aryl radical, optionally substituted, in particular with one or more amino, carboxylic acid, carboxylic acid derivative, alkoxy, aryl or hydroxy groups; an arylalkyl or alkylaryl radical, optionally substituted, in particular with one or more amino, carboxylic acid, carboxylic acid derivative, alkoxy, aryl or hydroxy groups; or a nitro function; or R3 and R4 and / or R4 and R5 together form an optionally substituted ring or heterocycle, - X represents a divalent radical, in particular chosen from alkyls, alkenes or alkynes, linear
  • Y represents a hydrogen atom or a protective group
  • the compounds correspond to one of the following formulas:
  • n is an integer ranging from 1 to 12, in particular from 2 to 8; and Z represents an amino acid residue, in particular D or L, natural or synthetic residue, in particular an amino acid residue ⁇ , ⁇ or ⁇ , the terminal amine function (ie, not linked to -NH-) as well as any lateral chemical functions. Z being protected or not, where Z is linked to the -NH- radical via an amide bond.
  • the compounds correspond to one of the following formulas:
  • Z is as defined above; p and q are independently of one another integers ranging from 0 to 12, in particular from 0 to 7; R1 is as previously defined; and R x is a side chain of a naturally occurring amino acid; C 1 . 6 alkyl; C 6 _ 10 aryl; C 3 _ 10 heteroary C 1 -C 6 alkylC 3 _
  • the compounds correspond to one of the following formulas:
  • Z is as defined above; p and q are independently of one another integers ranging from 0 to 12, in particular from 0 to 7; except when R1 is a hydrogen atom, in which case p and q are independently of one another integers ranging from 1 to 12, in particular from 1 to 7; R1 is as previously defined; and R x is a side chain of a naturally occurring amino acid; C 1. 6 heteroalkyl; Cj.ghaloalkyle; C s _ lo aryl; C 3 - 10 heteroaryl; Ci.galkylCg.i o aryl; C 1 -C 6 alkylC 3 - 10 heteroaryl; C 1? AIkOXy; C 6 .
  • R and R are independently of other occurrences of R 'G1 a hydrogen atom; a halogen atom or a alkyl, heteroalkyl, alkene or alkyne function, linear, branched or cyclic, optionally substituted; or an aryl, heteroaryl, alkylaryl or alkylheteroaryl group in which the aryl or heteroaryl radical is optionally substituted.
  • the compounds correspond to one of the following formulas:
  • Z is as defined above; p and q are independently of one another integers ranging from 0 to 12, in particular from 0 to 7; and R x is a side chain of a naturally occurring amino acid; Ci.galkyle; C 1 . 6 haloalkyl; C 6 _ 10 aryl; C 3 - 10 heteroaryl; C 1 -C 6 alkylaryl; C 1 -C 6 alkylC 3 - 10 heteroaryl; C 1? AIkOXy; C 6 _ 10 aryloxy; C 3.
  • the compounds correspond to one of the following formulas:
  • Z is as defined above; p and q are independently of one another integers ranging from 1 to 12, in particular from 1 to 7; and R x is a side chain of a naturally occurring amino acid; is Ci.galkyl; Ci.ghcieroalkyle; C 1 . 6 haloalkyl; C 6 _ 10 aryl; C 3 - 10 heteroaryl; ; C 1 -C 6 alkylC 3 - 10 heteroaryl; C 1? AIkOXy; C 6 _ 10 aryloxy; C 3. 10 heteroalkoxy; C 3 - 10 heteroaryloxy; ; C 6 . 10 arylthio; ; C 3 - 10 heteroarylthio; F;
  • the compounds correspond to one of the following formulas:
  • Z is as defined above; p and q are, independently of one another, integers ranging from 0 to 12, in particular from 0 to 7; and R x is a side chain of a naturally occurring amino acid; ; C 1 . 6 haloalkyl; C 6 _ 10 aryl; C 3 - 10 heteroaryl; ; ; C 6 _ 10 aryloxy; C 3 . 10 heteroalkoxy; C 3 - 10 heteroaryloxy; C1-heteroalkylthio; C 6 . 10 arylthio; C j .
  • heteroalkylthio C 3 - 10 heteroarylthio; F; Cl Br; I; -NO2 / -CN; -CF 3 ; -CH 5 CF3 / -CHCl, -CH, OH
  • the compounds correspond to one of the following formulas:
  • Z and Z ' are, independently of one another, an amino acid residue, in particular D or L, natural or synthetic residue, in particular an amino acid residue ⁇ , ⁇ or ⁇ , the terminal amine function (ie, no linked to -NH-) as well as the possible lateral chemical functions of Z / Z 'being protected or not, where Z and Z' are linked to the radical -NH- via an amide bond.
  • the compounds according to the invention may correspond to the following formula (II) or to one of its pharmaceutically acceptable salts:
  • ni represents an integer ranging from 1 to 12, in particular from 1 to 6, more particularly from 1 to 5, and in particular from 1 to 2, and
  • Y and Y ' represent, independently of one another, a hydrogen atom or a protective group
  • Z and Z ' represent independently of each other an amino acid residue, in particular D or L, natural or synthetic residue, in particular an amino acid residue ⁇ , ⁇ or ⁇ , the terminal amine function (ie, unrelated to - NY- or -NY'-) as well as the possible lateral chemical functions of Z and Z 'being protected or not, where Z and Z' are linked to the radical -NY- or -NY'-, respectively, via an amide bond;
  • X represents a group - (CH 2 J n -, n represents an integer ranging from 1 to 12, in particular from 1 to 6, more particularly from 1 to 5, and in particular from 1 to 2, and
  • R5 represents a hydrogen atom, a halogen atom, or an optionally substituted hydroxyl function.
  • the compound according to the invention corresponds to formula (II) in which R 1 represents an alkyl radical comprising from 1 to 6 carbon atoms, especially from 1 to 4 carbon atoms, in particular from 1 to 2 carbon atoms, or even is the methyl radical.
  • these compounds belong to the family Plumbagones, they then correspond to the formula (II) wherein R1 represents a methyl radical, and R5 represents a hydroxyl function.
  • these compounds belong to the Ménadiones family, they then correspond to formula (II) in which R1 represents a methyl radical, and R5 represents a hydrogen atom.
  • the compound according to the invention corresponds to formula (II) in which R1 represents a hydrogen atom.
  • these compounds belong to the family of simple substitution Juglones, when they correspond to the formula (II) in which R1 represents a hydrogen atom and R5 represents a hydroxyl function.
  • the compound according to the invention corresponds to formula (II) in which R1 represents a group - (CH 2 ) nl -NY '-COCHRNH 2 , where
  • -COCHRNH 2 represents a natural or synthetic amino acid residue, D or L, wherein R denotes the side chain of said amino acid residue,
  • -ni represents an integer ranging from 1 to 5, and in particular from 1 to 2, and
  • Y represents a hydrogen atom or a protective group, in particular chosen from those described in the book "Protective Group in Organic Synthesis” by T. W. Greene, PGM Wuts, Wiley-Interscience, New York, 4th Edition, 2007.
  • these compounds belong to the family of double substitution Juglones when they correspond to the formula (II) in which R1 represents a - (CH 2 ) nl -NY '-COCHRNH 2 group and R5 represents a hydroxyl function.
  • the compounds of formula (I) or (II) may optionally be in solvated form, salt, or other physiologically acceptable derivatives.
  • Salts and solvents that are acceptable for pharmaceutical use are generally those in which the counterion or the associated solvent is pharmaceutically acceptable.
  • the salts that can be used can be organic or inorganic acids or bases.
  • acceptable acid addition salts mention may be made of those formed from hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, citric, tartaric, phosphoric, lactic, pyruvic, acetic, trifluoroacetic, phenylacetic or triphenylacetic acid.
  • Acceptable basic salts may also include alkali metal salts, such as sodium or potassium, alkaline earth metal salts, such as calcium and magnesium, and salts formed from organic bases, such as mono-, di- or tri-substituted amines.
  • alkali metal salts such as sodium or potassium
  • alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium
  • salts formed from organic bases such as mono-, di- or tri-substituted amines.
  • the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising as active agent at least one compound as defined above in a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the composition may be anticancerous and / or proapoptotic and / or antiproliferative.
  • the compounds are employed in an effective amount. This will be determined by those skilled in the art, according to various parameters, in particular with respect to the substance used, the age, the weight, and the physical state of the patient, the mode of administration, and the required diet. . The skilled person will be able to determine the mode of administration and dosage for each patient.
  • the compound according to the invention can be administered at a dose ranging from 0.1 to 5000 mg per day and per patient.
  • the pharmaceutical composition may comprise a quantity of compound according to the invention ranging from 0.1 mg to 5 g.
  • the pharmaceutical composition may be administered in any form, topical or systemic, especially in parenteral or enteral form.
  • composition or the drug When the composition or the drug are administered enterally, it may be in the form of tablets, capsules, dragees, syrups, suspensions, solutions, powders, granules, emulsions, microspheres.
  • composition in the case of parenteral administration, may be in the form of solutions or suspensions for infusion or for injection.
  • composition may further comprise at least one additive, chosen especially from color agents, flavor, and preservatives.
  • additive chosen especially from color agents, flavor, and preservatives.
  • those skilled in the art will take care to choose the additive (s) so that the advantageous properties intrinsically attached to the invention are not, or not substantially impaired by the envisaged addition.
  • composition according to the invention may further comprise another compound intended to treat cancer.
  • compounds useful according to the invention include doxorubicin, whose trade name is adriamycin ®, epothilone, paclitaxel, which is the tradename Taxol ® and cisplatin.
  • the subject of the invention is the use of at least one compound as defined above for the preparation of a pharmaceutical composition intended to treat and / or to prevent an abnormal proliferation of cells. .
  • Said composition may be intended for human and / or veterinary medicine, and in particular it may be intended to treat or prevent at least one cancer chosen from pancreatic cancer, oropharyngeal cancers, cancer of the pancreas stomach, cancer of the esophagus, colon and rectal cancer, brain cancer, especially gliomas, ovarian cancer, liver cancer, kidney cancer, laryngeal cancer, cancer of the thyroid cancer, lung cancer, bone cancer, multiple myeloma, mesothelioma and melanoma, skin cancer, breast cancer, prostate cancer, bladder cancer, cancer of the lung uterus, testicular cancer, non-Hodgkin's lymphoma, leukemia, Hodgkin's disease, and soft tissue cancers, as well as metastatic secondary locations of the cancers mentioned above.
  • cancer chosen from pancreatic cancer, oropharyngeal cancers, cancer of the pancreas stomach, cancer of the esophagus, colon and rectal cancer, brain cancer, especially gli
  • abnormal proliferation is meant a proliferation which is independent of normal regulatory mechanisms, for example the arrest of cell proliferation due to the activation of apoptosis (programmed cell death).
  • the invention also relates to a pro-apoptotic and / or anti-proliferative composition comprising at least one compound as defined above.
  • the subject of the invention is the use of at least one compound as defined above as a pro-apoptotic and / or antiproliferative agent.
  • H 2 O water
  • HBTU O-benzotriazolyl-N, N, N, N '-tetramethyluronium hexafluorophosphate
  • HOBt N-hydroxybenzotriazole
  • NaCl sodium chloride
  • the protected amino acids come from Novabiochem, including Boc-L-Ala-OH, Boc-L-Ser (OtBu) -OH, Boc-L-Thr (OtBu) -OH, Boc-D-Val-OH, Boc-L- D-Trp-OH, Boc-L-Thr (OBn) -OH and Boc-D-Tyr (OBn) -OH. All other chemical compounds used are from Aldrich, Fluka or Acros and are of standard quality.
  • the solvents are distilled before use.
  • Example 5 Synthesis of 2-methyl-3- (methylammonium) -1,4-naphthoquinone trifluoroacetate
  • a 25 mL flask immersed in an ice bath 1.277 g (1 eq; 4.23 ⁇ mol) of the compound of Example 3 is dissolved in a trifluoroacetic acid mixture: dichloromethane (1: 1 ratio) or 8.5 mL of each solvent.
  • the reaction medium is stirred for six hours under nitrogen and at room temperature.
  • the TFA and CH 2 Cl 2 are then evaporated and the residue is taken up in toluene to remove the excess of TFA.
  • the carboxylic acid function of the commercial serine must be deprotected.
  • BocSer (tBu) OH.DCHA is introduced (0.38 mmol), to which 3 ml of AcOEt, 3 ml of water and 0.4 ml of H 2 SO 4 (2M) are added.
  • the aqueous phase is extracted with AcOEt once and the organic phase is washed 3 times with water. It is evaporated and 0.077 g of a colorless oil is obtained which is the serine residue in carboxylic acid form.
  • the DCHA salt allowing crystallization of the serine residue must be hydrolysed: for this in a A small separating funnel is charged with 0.075 g of BocSer (tBu) OH.DCHA (0.17 mmol), to which 2 ml of AcOEt, 2 ml of water and 0.2 ml of H 2 SO 4 (2M) are added. ). The aqueous phase is extracted with AcOEt once and the organic phase is washed 3 times with water. It is evaporated and 0.045 g of a colorless oil is obtained which is the serine residue in carboxylic acid form.
  • Example 35 a 10 ml flask, 0.183 mol of Example 35 is dissolved (1 0.55 mmol) in 5.5 ml of CH 2 Cl 2 o argon. 0.3 mL Et 3 N (3.9 eq .;
  • EXAMPLE 37 Synthesis of 3-aminoethyl-O-acetylplumbagone hydrochloride According to the operating procedure previously described for the compound of Example 5, in a 10 ml flask, 0.190 g of the compound of Example 36 is introduced (1 eq, 0.509 mmol), and 2 ml of CH 2 Cl 2 and 2 ml of TFA (in an ice bath) are added. During evaporation, the medium is taken up several times in toluene, and then the brown solid obtained is taken up in a solution of 1M HCl in Et 2 O for 30 minutes. The solvent is evaporated and the operation is repeated with the hydrochloric acid solution in ether twice.
  • this intermediate can give rise to a compound of formula I where Z is linked to the radical X via an amide bond, by coupling with a suitable amino acid.
  • the compound obtained would, for example, correspond to the following formula if the aforementioned intermediate is coupled with an ⁇ -amino acid: designating the side chain of the amino acid).
  • Example 39 Synthesis of 2,3-bis- (N-tert-butyloxycarbonylaminoethyl) -5-hydroxy-1,4-naphthoquinone In a 5 ml flask containing 0.100 g of the mixture of compounds of Example 38
  • AO is (1 eq, 0.315 mmol), introduced 0.179 g of Boc- ⁇ Ala (Aldrich Co.) (3 eq, 0.95 mmol) and 0.016 g of AgNO 3 (0.3 eq, 0.095 mmol).
  • Example 40 Synthesis of 2-methyl- (N'-acetyl-the-methyl-aminomethyl) -1, 4-naphthoquinone in a flask of 10 mL, containing 0.200 g of menadione either (1 eq .; 1 16 mmol) was charged with 0.456 g of N-Ac-D, L-Ala (Aldrich Co.) (3 eq, 3.48 mmol) and 0.059 g of AgNO 3 (0.3 eq, 0.035 mmol).
  • the addition of 0.344 g of 5 (NH 2 S 2 O 8 (1.3 eq, 1.51 mmol) dissolved in 3.0 mL of a CH 3 CN: H 2 O mixture is carried out for 2 hours.
  • the reaction medium is then stirred for one hour at 65 ° C., then extracted with CH 2 Cl 2 three times and the organic phases are washed once with H 2 O.
  • this intermediate can give rise to a compound of Formula I wherein Z is linked to radical X via an amide bond, by coupling with an acid
  • this intermediate can give rise to a compound of formula I wherein Z is linked to the radical X via an amide bond, by coupling with a suitable amino acid.
  • the compound obtained would, for example, correspond to the following formula if the aforementioned intermediate is coupled with an ⁇ -amino acid:
  • Example 42 Synthesis of methyl 2-propanoate of 2-methyl-1,4-naphthoquinone
  • a 100 ml flask containing 1,000 g of menadione (Aldrich Co.), (1 ⁇ g, 5.81 mmol), 2,300 g of the succinic acid methyl ester (Aldrich Co.) (3 eq, 17.40 mmol) and 0.300 g of AgNO 3 (0.3 eq, 1.80 mmol).
  • the mixture CH 3 CN: water (2: 1) is added, ie 30.0 ml of CH 3 CN and 15.0 ml of H 2 O and the temperature of the mixture is brought to 65 ° C.
  • Example 43 Synthesis of methyl 3-propanoate of 1,4-naphthoquinone
  • a 10 ml flask containing 0.097 g of 1,4-naphthoquinone (Acros Co.) is (1 eq., 0.61 mmol)
  • introduced 0.242 g of the succinic acid methyl ester (Aldrich Co.) is (3 eq, 1.83 mmol) and 0.031 g of AgNO 3 (0.3 eq, 0.18 mmol).
  • the mixture CH 3 CN: water (2: 1) is added, ie 3.0 mL of CH 3 CN and 1.5 mL of H 2 O, and the temperature of the mixture is brought to 65 ° C.
  • Example 47 Synthesis of 3-propanol-1,4-naphthoquinone
  • 0.100 g of the compound of Example 43 (1 eq, 0.41 mmol) is weighed and dissolved in 5 ml. ethanol.
  • 0.100 g of sodium borohydride (6.7 eq, 2.6 mmol) are added at 0 ° C. and the mixture is stirred at reflux for 7 h.
  • the reaction medium is cooled to room temperature before being poured into 10 ml of ice water, then acidified with an aqueous solution of 1% sulfuric acid and extracted with CHCl 3 .
  • the intermediates of Examples 46 and 47 may give rise to compounds of Formula I wherein Z is linked to radical X via an ester linkage. by coupling with a suitable amino acid.
  • the compounds obtained would, for example, correspond to the following formulas if the aforementioned intermediates were coupled with an ⁇ -amino acid:
  • Example 48 Synthesis of 3- (N'-ierfc-butyloxycarbonyl-2-aminomethyl) -1,4-naphthoquinone
  • 0.950 g of 1,4-naphthoquinone (1 eq. ) 3.150 g (3 eq; 18.0 mmol) of Boc-Gly (Aldrich Co.), and 0.306 g of AgNO 3 (0.3 eq, 1.8 mmol).
  • the mixture acetonitrile: water (ratio 7: 3) is added, ie 30.0 ml of CH 3 CN and 15.0 ml of H 2 O and the temperature of the mixture is raised to 65 ° C.
  • Method A In a 100 mL flask, 0.475 g of 1,4-naphthoquinone (1 eq, 3.0 mmol), 1.580 g (3 eq, 9.0 mmol) of
  • Method B In a 25 mL flask, 0.300 g of the compound of Example 48 (1.0q mmol), 0.549 g (3 eq, 3.13 mmol) of Boc-Gly (Aldrich Co.), and 0.053 g of AgNO 3 (0.3 eq, 0.31 mmol). The mixture acetonitrile: water (ratio 7: 3) is added, ie 7.0 mL of CH 3 CN and 3.0 mL of H 2 O, and the temperature of the mixture is brought to 65 ° C. The addition of 0.30 (NH 4 ) S 2 O 8 (1.3 eq, 1.36 mmol) dissolved in 5 mL of a CH 3 CN: H 2 O mixture is made for 2 hours.
  • reaction medium is then stirred for one hour at 65 ° C. and then extracted with CH 2 Cl 2 three times and the ethereal phases are washed once with H 2 O. The organic phases are dried over MgSO 4 and evaporated.
  • Example 51 Synthesis of 2- (N '-tert-butyloxycarbonyl-2-aminomethyl) -3- (N'-tert-butyloxycarbonyl-2-aminoethyl) -1,4-naphthoquinone lon of 25 mL, Weigh 0.287 g of example 48 or (Leq. °? 568 9 (3 é ⁇ 3- 3 '° mmo l) e Aldrich Co.) / and 0.051 g of
  • Method A In a 100 mL flask, 0.475 g of 1,4-naphthoquinone (1 eq;
  • Method B In a 25 mL flask, 0.300 g of the compound of Example 49 (0.99 ⁇ gol), 0.565 g (3 eq; 2.99 mmol) of Boc- ⁇ Ala (0.35 g Aldrich Co.), and 0.051 g of AgNO 3 (0.3 eq, 0.30 mmol). The mixture acetonitrile: water (ratio 7: 3) is added, ie 7.0 mL of CH 3 CN and
  • Example 55 Synthesis of 2-Aminomethyl-1,4-naphthoquinone hydrochloride previously omitted procedure of Example 5, 10 ml is introduced 0.100
  • the sulfonamide bond is interesting because isostere of the amide.
  • the formation of the sulfonamide linkage can be achieved using a functionalized naphthoquinone in the form of a terminal amine (or ammonium salt form) as the compounds of Examples 5-6 or 55- 56, which can react with a sulfonyl chloride to yield a sulfonamide.
  • the retro-inverso bond contains the same functional groups, and thus remains very similar to the classical amide.
  • the naphthoquinone compound is functionalized in the form of a carboxylic acid (as in Examples 44 or 45), which can be activated according to the procedure described for Example 7, and then brought into contact with a suitably functionalized amine, or of an amino acid protected on its carboxylic function to give a retro-inverso amide.
  • this amino acid is an alanine
  • R 6 is CH-CO 2 GP, where GP is a protecting group for the carboxylic acid function
  • the amide bond is reversed relative to the compound of the example 7.
  • R 6 OH may be the side chain of an amino acid such as Ser or Thr whose amino and carboxylic acid functions would be protected, or R 6 could be of the CH-NHGP type, and would therefore be an amino acid derivative previously reduced.
  • R 6 could be an amino acid derivative (or something else), according to the formula Naphthoquinone -fixer-O- (CO) -O-R 6 .
  • the formation of the thioamide linkage can be achieved by the transformation of an amide (or retro-inverso amide) linkage in the presence of sulfur pentasulfide.
  • This same type of binding may also be carried out according to other methods, for example by generating a thioaldehyde in the presence of a suitably substituted amine (an amino acid protected on its carboxylic function, and on its side chain, for example).
  • the biological activity tests concern the measurement of apoptosis.
  • a fluorescent tracer interposing DNA, makes it possible to visualize the fragmentation of the DNA. This fragmentation of the DNA results from the induction of the apoptotic phenomenon in the cells.
  • the cells are incubated in the presence of different concentrations of the compounds presented above.
  • the measurement of apoptosis in the cells is monitored by measuring the fluorescence, thus making it possible to determine the activity of the compounds in microMolaires ( ⁇ M).
  • ⁇ M microMolaires
  • Example 61 Biological tests
  • the activities are measured by flow cytometry multiplex tests, by coupling the measurement of apoptosis and cell proliferation.
  • the measurement of cell proliferation is performed by monitoring the dilution of a specific fluorescent tracer during cell divisions:
  • the cells are incubated in the presence of several concentrations of compounds, then the apoptosis and cell proliferation measurements are carried out simultaneously by the flow cytometry technique; dose-response curves of the action of the compounds on apoptosis and cell proliferation are obtained.

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Abstract

La présente invention concerne des composés de formule (I) suivante, ou un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicament : Formule ( I ) des compositions pharmaceutiques comprenant à titre d'agent actif un ou des composés de formule (I), l'utilisation de composés de Formule (I) pour la préparation de compositions destinées à prévenir ou à traiter au moins une maladie impliquant une prolifération cellulaire anormale, des compositions pro-apoptotiques et/ou anti-prolifératives comprenant au moins un composé de Formule (I)/ et l'utilisation de composés de Formule (I) en tant qu'agents pro-apoptotiques et/ou anti-prolifératifs.

Description

COMPOSÉS DE TYPE 1, 4-NAPHTOQUINONES, COMPOSITIONS LES COMPRENANT ET UTILISATION DE CES COMPOSÉS EN TANT QU'AGENTS
ANTI-CANCÉREUX
Priorité
La présente invention revendique le droit de priorité à la demande de brevet français N° 06/51461 déposée le 25 avril 2006. Cette demande est incorporée, par la présente, par référence, dans son intégralité.
DESCRIPTION
Domaine technique
La présente invention concerne le domaine de la prévention et du traitement de maladies impliquant une prolifération cellulaire anormale.
Elle concerne plus précisément des composés de type 1,4-naphtoquinones, notamment à titre de médicament, et l'utilisation de tels composés dans la préparation de compositions pharmaceutiques. Ces compositions pharmaceutiques peuvent notamment être destinées à prévenir ou à traiter des maladies impliquant une prolifération cellulaire anormale, notamment le cancer. L'invention concerne également des compositions pro-apoptotiques et/ou anti-prolifératives comprenant des composés de ce type, ou encore l'utilisation de ce type de composés en tant qu'agent pro-apoptotique et/ou anti-prolifératif .
Etat de la technique Le cancer est l'une des causes de mortalité les plus importantes et par conséquent l'un des problèmes de santé publique les plus graves dans le monde d'aujourd'hui. De nombreux médicaments ont été et sont développés. Cependant, ces médicaments ne permettent pas de traiter tous les cas avec succès. D'autre part, les drogues utilisées dans le cadre des chimiothérapies peuvent présenter des effets secondaires indésirables, une efficacité et/ou une spécificité d'action vis-à-vis des cellules cancéreuses insuffisante. Parmi les agents utilisés dans des thérapies anticancéreuses on peut citer un certain nombre d'agents qui sont inducteurs de l'apoptose. En effet, les cellules cancéreuses sont fréquemment résistantes à l'apoptose, ce phénomène de mort cellulaire programmée étant inhibé. L'apoptose ou mort cellulaire programmée est un processus physiologique indispensable au maintien de l'homéostasie tissulaire, c'est le mécanisme par lequel l'organisme régule la quantité de cellules nécessaires à son bien-être et à son développement. Ce processus est particulièrement intéressant car, contrairement à la nécrose, il ne présente pas de libération de médiateurs de l'inflammation dans le milieu extracellulaire. Ainsi, dans le cadre d'une application en thérapie anti-cancer, il peut permettre d'induire une « mort propre », par comparaison avec la nécrose, au niveau des cellules tumorales .
Parmi les composés pro-apoptotiques, on peut citer les peptides de SMAC (second mitochondria activator of caspases). Cependant, les fragments peptidiques de SMAC peuvent poser de multiples problèmes lors d'une utilisation in vivo, par exemple une faible biodisponibilité, une dégradation trop rapide et/ou une immunogénicité trop forte.
II subsiste un besoin pour de nouveaux composés présentant une activité anti-cancéreuse, en particulier présentant une très bonne spécificité d'action envers les cellules malignes, une efficacité améliorée, au moins dans certains types de cancers, et/ou dont les effets secondaires sont réduits. Description de l'invention
Les inventeurs ont maintenant découvert que les composés tels que définis ci-dessous présentent une activité anticancéreuse, notamment reliée à une activité pro-apoptotique et/ou antiproliférative, tout en résolvant au moins en partie les problèmes évoqués ci-dessus.
Sans vouloir être lié par aucune hypothèse, il est possible que le mode d'action des molécules selon l'invention soit lié au fait que ces molécules miment au moins une partie essentielle de SMAC.
Ainsi, selon un premier aspect, l'invention a pour objet les composés isolés répondant à la formule (I) suivante ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicament :
Formule ( I ) dans laquelle : - Rl représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 ou 2 , à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; une fonction nitro ; ou une fonction —X'-A'-Z' dans laquelle :
(i) X' représente un radical divalent, notamment choisi parmi les alkyles, alcènes, ou alcynes, linéaires, ramifiés ou cycliques, substitués ou non, chiral ou non-chiral, éventuellement interrompu par un hétéroatome,
(ii) A' est -0-, -S-, -NY'-, -SO2-, -C(=S)-, -CO- ou une fonction chimique telle que Z' et X' sont liés par une liaison bioisostère de la fonction amide , où Y' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, notamment choisi parmi ceux décrits dans l'ouvrage « Protective Groups in Organic Synthesis » de T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 4th édition, 2007, et (ϋi) Z' représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé ou carboxyle terminale (i.e., non liée à X') ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z' étant protégées ou non, où Z ' est lié au radical X' via une liaison amide, une liaison rétro-inverso amide, une liaison ester, ou une liaison sulfonamide, une liaison thioester ou une liaison thioamide, ou bien une liaison bioisostère de la liaison amide, résultant du couplage de X' avec une fonction aldéhyde ou alcool terminale de Z' résultant de la réduction de la fonction carboxyle terminale du résidu acide aminé Z' ;
- R2, R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 ou 2, à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; ou une fonction nitro ; ou R2 et R3, R3 et R4 et/ou R4 et R5 forment ensemble un cycle ou un hétérocycle, éventuellement substitué,
- X représente un radical divalent, notamment choisi parmi les alkyles, alcènes, ou alcynes, linéaires, ramifiés ou cycliques, substitués ou non, chiral ou non-chiral, éventuellement interrompu par un hétéroatome,
- A est -O- , -S-, -NY'-, -SO2-, -C(=S)-, -CO- ou une fonction chimique telle que Z' et X' sont liés par une liaison bioisostère de la fonction amide, où Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, notamment choisi parmi ceux décrits dans l'ouvrage « Protective Groups In Organic Synthesis « de T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 4th édition, 2007, et - Z représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé ou carboxyle terminale (i.e., non liée à X) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z est lié au radical X via une liaison amide, une liaison rétro- inverso amide, une liaison ester, ou une liaison sulfonamide, une liaison thioester ou une liaison thioamide, ou bien une liaison bioisostère de la liaison amide, résultant du couplage de X avec une fonction aldéhyde ou alcool terminale de Z résultant de la réduction de la fonction carboxyle terminale du résidu acide aminé Z ; notamment X et X' sont, indépendamment l'un de l'autre, éventuellement substitués par une ou plusieurs fonctions chimiques telles que une chaîne latérale d'un acide aminé naturel ; Ci.galkyle; C2_6alcène; C2_6alcyne; C3_8cycloalkyle; Ci.ghétéroalkyle; Ci.ghaloalkyle; C6_10aryle; C3_10hétéroaryle ; C5_20hétérocyclique; C1_6alkylC6_10aryle ; C^alkylC^
10hétéroaryle ; C^aIkOXy ; C6_10aryloxy ; C3_10hétéroalkoxy ; C3_10hétéroaryloxy ; ; C6_10arylthio ; C1.
6hétéroalkylthio ; C3_10hétéroarylthio ; F ; Cl ; Br; I; - NO2 ; -CN ; -CF3 ; -CH2CF3 ; -CHCl2 ; -CH2OH ; -CH2CH2OH ; - CH2NH2 ; -CH2SO2CH3 ; ou une fonction — GRG1 dans laquelle G est -0-, -S-, -NRG2-, -C(=0)-, -S(=0)-, -SO2-, _C(=0)0-, - C(=0)NRG2-, -0C(=0)-, -NRG2C(=0)-, -0C(=0)0-, -0C(=0)NRG2-f
-NRG2C ( =0 ) 0- , -NRG2C(=O)NRG2-, -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, - SC(=S)S-, -C(=NRG2)-, -C(=NRG2)0-, -C(=NRG2 )NRG3- , -0C(=NRG2)-, -NR02Ct=NR53)-, -NR02SO2-, -NRG2SO2NRG3- , -NRG2C(=S)-, SC(=S)NRG2-, -NRG2C(=S)S-, -NRG2C(=S )NRG2-, -SC(=NRG2)-, C(=S)NR02-, ~0C(=S)NR02-, -NR02C ( =S ) 0- , -SC (=0)NRG2-,
NRG2C(=0)S-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -SC(=O)S-, -C(=S)O-, - OC (=S)-, -OC(=S)O- ou -SO2NR02- , où chaque occurrence de RG1, RG2 et RG3 est indépendamment des autres occurrences de RG1 un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; ou une fonction alkyle, hétéroalkyle, alcène ou alcyne, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée ; ou un groupe aryle, hétéroaryle, hétérocycle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle dans lequel le radical aryle, hétéroaryle ou hétérocyclique est éventuellement substitué ; ou bien, lorsque G représente -NR02-, RG1 et R02 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle ou un hétéroaryle éventuellement substitué, notamment, ladite liaison bioisostère de la liaison amide est selon les exemples cités dans les articles suivants:
(1) Giannis, A.; Kolter, T. « Peptidomimetics for Receptor Ligands Discovery, Development and Médicinal Perspectives, » Angew. Chem. , Int. Ed. Eng., 1993, 32, 1244-1267 ; (2) Roark, W.; Roth, B.; Holmes, A.; Trivedi, B.; Kieft, K.; Essenburg, A.; Krausse, B.; Stanfield, R. « Inhibitors of Acyl-CoA: Cholestérol Acyltransferase (ACAT) - 2. Modification of Fatty Acid Anilide ACAT Inhibitors: Bioisosteric Replacement of the Amide Bond, » J. Med. Chem. , 1993, 36, 1662-1668.
Ces définitions ne sont pas limitatives, et l'on peut considérer, par exemple, une aminé substituée (secondaire, tertiaire) comme un isostère de la liaison amide par exemple.
Dans un mode de réalisation particulier, Z est lié au radical X via sa fonction carboxyle terminale, et A est —0- , -S- ou -NY- où le groupe Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, notamment choisi parmi ceux décrits dans l'ouvrage « Protective Groups in Organic Synthesis » de T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley- Interscience, New York, 4th édition, 2007. La fonction aminé terminale de Z, et/ou les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z sont libres ou éventuellement protégées .
Dans un mode de réalisation particulier, Z est lié au radical X via sa fonction aminé terminale, et A est -SO2-, -C(=S)- ou -CO-. La fonction carboxyle terminale de Z, et/ou les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z sont libres ou éventuellement protégées.
Lorsque Z est lié au radical X via sa fonction carboxyle terminale, la fonction aminé terminale de Z peut être sous la forme d'un sel d'aminé quaternaire tel qu'un chlorhydrate, un bromhydrate, un trifluoroacétate (etc...). Lorsque Z est lié au radical X via sa fonction carboxyle terminale, la fonction aminé terminale de Z, ainsi que les éventuelles fonctions portées par la chaîne latérale du résidu acide aminé Z (hydroxyle, aminé, guanidine, etc...), peuvent être protégées par un groupement protecteur de ladite fonction tel que ceux décrits dans l'ouvrage "Protective Groups in Organic Synthesis" de TW Greene et PGM Wuts, Wiley-Interscience, New York, 4th édition 2007. La fonction aminé terminale de Z, et/ou les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z sont libres ou éventuellement protégées.
Lorsque Z est lié au radical X via sa fonction aminé terminale, la fonction carboxyle terminale de Z peut être sous la forme d'un sel tel qu'un sel de sodium ou de potassium. Lorsque Z est lié au radical X via sa fonction aminé terminale, la fonction carboxyle terminale de Z, ainsi que les éventuelles fonctions portées par la chaîne latérale du résidu acide aminé Z (hydroxyle, aminé, guanidine, etc...), peuvent être protégées par un groupement protecteur de ladite fonction tel que ceux décrits dans l'ouvrage "Protective Groups in Organic Synthesis" de TW Greene et PGM Wuts, Wiley-Interscience, New York, 4th édition 2007. La fonction carboxyle terminale de Z, et/ou les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z sont libres ou éventuellement protégées.
Plus particulièrement, le groupe X représente un radical divalent du type -(CH2)n- dans lequel n est un nombre entier allant de 1 a 10, notamment de 2 à 8.
Plus particulièrement , le groupe X représente un radical divalent ramifié répondant à la formule - ( CH2 ) p- CHRx- ( CH2 ) q- dans lequel p et q sont indépendamment l ' un de l ' autre un nombre entier allant de 0 à 12 , et la somme p+q est un nombre entier allant de 1 à 12 , notamment de 1 à 7 , et Rx est une chaîne latérale d ' un acide aminé naturel ; Cx_ 6alkyle ; Ci.ghétéroalkyle ; ; C6_10aryle ; C3. 10hétéroaryle ; ; C1_6alkylC3_
10hétéroaryle ; C1^aIkOXy ; C6_10aryloxy ; C3_10hétéroalkoxy ; C3_10hétéroaryloxy ; ; C6_10arylthio ; C1. 6hétéroalkylthio ; C3_I0hétéroarylthio ; F ; Cl ; Br; I; - NO2 ; -CN ; -CF3 ; -CH2CF3 ; -CHCl2 ; -CH2OH ; -CH2CH2OH ; - CH2NH2 ; -CH2SO2CH3 ; - ou une fonction -GRG1 dans laquelle G est -O-, -S-, -NRG2-, -C(=0)-, -S(=0)-, -SO2-, -C(=0)0-, - C(=0)NRG2-, -0C(=0)-, -NRG2C(=0)-, -0C(=0)0-, -0C(=0)NR02-, -
NRG2C(=0)0-, -NR02C (=0) NR02-, -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, - SC(=S)S-, -C(=NR02)-, -C(=NR02)0-, -C ( =NRG2 ) NRG3- , -0C(=NR02)-, -NRG2C ( ≈NR03 ) - , -NR02SO2-, -NRG2SO2NRG3-, -NR02C (=S)-, SC(=S)NRG2-, -NR02C (=S) S-, -NR02C ( =S ) NR02-, -SC(=NR02)-, C(=S)NR02-, -OC(=S)NR02-, -NRG2C (=S )0-, -SC(=0)NR02-,
NR02C(=0) S-, -C(=O)S-, -SC (=0)-, -SC(=0)S-, -C(=S)O-, - OC (=S)-, -OC(=S)O- ou -SO2NR02-, où chaque occurrence de R01, R02 et R03 est indépendamment des autres occurrences de R01 un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; ou une fonction alkyle, hétéroalkyle, alcène ou alcyne, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée ; ou un groupe aryle, hétéroaryle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle dans lequel le radical aryle ou hétéroaryle est éventuellement substitué ; ou bien, lorsque G représente - NR02-, R01 et RG2 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle ou un hétéroaryle éventuellement substitué.
Dans un mode de réalisation particulier, X représente un radical divalent ramifié répondant à la formule - (CH2)p- CHRx-(CH2) g- dans lequel p et q sont indépendamment l'un de l'autre un nombre entier allant de 0 à 7, et la somme p+q est un nombre entier allant de 1 à 7, et Rx est Ci.galkyle, linéaire, ramifié ou cyclique; ; C1. 6alkyloxy; une chaîne latérale d'un acide aminé naturel ; ou -0RG1 ; -C(=O)ORG1 ; -NR01R02 ou -SO3H, où R01 et R02 sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe C^alkyle éventuellement substitué, ou bien R01 et R02 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle ou un hétéroaryle éventuellement substitué. Selon un mode de réalisation particulier, A est -NY-, et le résidu acide aminé Z est lié au radical X via une liaison amide, en particulier répondant à la formule Z 'CONYX, dans laquelle le radical Z 'CO- représente le résidu acide aminé Z, et X et Z sont tels que définis ci- dessus.
Selon un mode de réalisation particulier, A est -CO-, et le résidu acide aminé Z est lié au radical X via une liaison rétro-inverso amide, en particulier répondant à la formule Z 'NYCOX, dans laquelle le radical Z 'NY- représente le résidu acide aminé Z, et X et Z sont tels que définis ci-dessus.
Selon un mode de réalisation particulier, A est —0-, et le résidu acide aminé Z est lié au radical X via une liaison ester, en particulier répondant à la formule
Z 'COOX, dans laquelle le radical Z 'CO- représente le résidu acide aminé Z, et X et Z sont tels que définis ci-dessus.
Selon un mode de réalisation particulier, A est -SO2-, et le résidu acide aminé Z est lié au radical X via une liaison sulfonamide, en particulier répondant à la formule Z 'NYSO2X, dans laquelle le radical Z 'NY- représente le résidu acide aminé Z, et X et Z sont tels que définis ci- dessus . Selon un mode de réalisation particulier, A est -C(=S)- et le résidu acide aminé Z est lié au radical X via une liaison thioamide, en particulier répondant à la formule Z 'NYC(S=O)X, dans laquelle le radical Z 'NY- représente le résidu acide aminé Z, et X et Z sont tels que définis ci- dessus.
Selon un mode de réalisation particulier, A est -S- et le résidu acide aminé Z est lié au radical X via une liaison thioester, en particulier répondant à la formule Z'C(=O)SX, dans laquelle le radical Z'C(=O)- représente le résidu acide aminé Z, et X et Z sont tels que définis ci- dessus.
Selon un mode de réalisation particulier, le groupe Y, dans les formules Z 'CONYX, Z 'NYCOX, Z 'NYC(S=O)X et Z 'NYSO2X précitées, représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, notamment choisi parmi ceux décrits dans l'ouvrage « Protective Groups in Organic Synthesis » de T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 4th édition, 2007.
Les composés décrits dans la présente peuvent être substitués par des substituants ou fonctions chimiques, qui peuvent être aussi nombreux et variés que la valence chimique du composé le permet. En général, le terme « substitué » , précédé ou non du terme « éventuellement » , et les substituants décrits dans les formules de la présente, désignent le remplacement d'un radical hydrogène dans une structure donnée avec le radical d'un substituant spécifié. Lorsque plus d'une position dans une structure donnée peut être substituée avec plus d'un substituant sélectionné parmi un groupe spécifié, les substituants peuvent être les mêmes ou différents à chaque position. Le terme « substitué » couvre tous les substituants des composés organiques possibles et envisageables par l'homme du métier. Selon un aspect, les substituants envisagés incluent tout substituant carbone ou hétéroatome de composés organiques, qu'ils soient cycliques ou non, linéaires ou ramifiés, hétérocycliques ou carbocycliques, aromatiques ou non. Pour ce qui concerne la présente invention, les hétéroatomes, tels que l'atome d'azote, peuvent porter des atomes d'hydrogène et/ou tout substituant permissible de composés organiques décrits dans la présente, qui satisfont la valence chimique desdits hétéroatomes. De plus, l'invention telle que décrite dans la présente ne doit en aucun cas être interprétée comme étant limitée par les substituants permissibles des composés organiques. Les combinaisons de substituants et de groupes chimiques envisagés dans la présente invention sont de préférence ceux qui résultent en la formation de composés stables et utilisables pour le traitement et la prévention de maladies, troubles et affections, tels que ceux décrits dans la présente. Les substituants incluent, de manière non limitative, alkyle; alcène, alcyne, cycloalkyle, cycloalcène, cycloalcyne, hétéroalkyle; haloalkyle; aryle; hétéroaryle ; hétérocycle ; alkylaryle ; alkylhétéroaryle ; alkoxy ; aryloxy ; hétéroalkoxy ; hétéroaryloxy ; hétéroalkylthio ; arylthio ; hétéroalkylthio ; hétéroarylthio ; F ; Cl ; Br; I; -NO2 ; - CN ; -CF3 ; -CH2CF3 ; -CHCl2 ; -CH2OH ; -CH2CH2OH ; -CH2NH2 ; - CH2SO2CH3 ; - ou une fonction —GRG1 dans laquelle G est —0-, -S-, -NRG2-, -C(=0)-, -S(=0)-, -SO2-, -C(=0)0-, -C(=0)NRG2-, -OC (=0)-, -NRG2C(=0)-, -OC (=0)0-, -0C(=0)NRG2-, -NR52C ( =0)0- , -NRG2C(=O)NRG2-, -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, -SC(=S)S-, - C(=NRG2)-, -C(=NRG2)0-, -C(=NRG2)NRG3-, -0C(=NRG2)-, NRG2C (=NRG3) - , -NRG2SO2-, -NRG2SO2NRG3- , -NRG2C(=S)-, SC(=S)NRG2-, -NRG2C(=S)S-, -NRG2C ( =S )NRG2-, -SC(=NRG2)-, C(=S)NRG2-, -0C(=S)NRG2-, -NRG2C (=S )0- , -SC (=0)NRG2-, NRG2C(=O)S-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -SC(=O)S-, -C(=S)O-, - OC (=S)-, -OC(=S)O- ou -SO2NRG2-, où chaque occurrence de RG1, RG2 et RG3 est indépendamment des autres occurrences de RG1 un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; ou une fonction alkyle, hétéroalkyle, alcène ou alcyne, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée ; ou un groupe aryle, hétéroaryle, hétérocycle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle dans lequel le radical aryle, hétéroaryle ou hétérocylique est éventuellement substitué ; ou bien, lorsque G représente -NRG2-, RG1 et RG2 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle ou un hétéroaryle éventuellement substitué. D'autres exemples de substituants généralement acceptables pour la mise en œuvre de l'invention pourront apparaître à l'homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous , donnés à titre illustratif . Le terme « stable » désigne de préférence des composés qui sont suffisamment stables pour permettre leur préparation, et dont l'intégrité est maintenue pendant une durée suffisante pour permettre leur détection, et de préférence pendant une durée suffisante pour être utilisables pour les objectifs détaillés dans la présente.
Par atome d'halogène, on désigne un atome choisi parmi le fluor, le chlore, le brome et l'iode.
Les radicaux alkyles peuvent comprendre de 1 à 18 atomes de carbones, notamment de 1 à 12 atomes de carbones, et en particulier de 1 à 6 atomes de carbone.
Les radicaux alcènes peuvent comprendre de 2 à 18 atomes de carbones, notamment de 2 à 12 atomes de carbones, et en particulier de 2 à 6 atomes de carbone. Ils peuvent en outre comprendre une ou plusieurs double liaison(s).
Les radicaux alcynes peuvent comprendre de 2 à 18 atomes de carbones, notamment de 2 à 12 atomes de carbones, et en particulier de 2 à 6 atomes de carbone. Ils peuvent en outre comprendre une ou plusieurs triple liaison(s). Sauf mention contraire, les radicaux alkyles, alcènes et alcynes peuvent être linéaires, ramifiés ou cycliques.
Le terme « hétéroalkyle » désigne un radical alkyle dans lequel au moins un atome de carbone dans la chaîne principale a été remplacé par un hétéroatome. Ainsi, un hétéroalkyle désigne un radical alkyle comprenant, dans sa chaîne principale, au moins un hétéroatome sélectionné parmi les atomes d'azote, soufre, phosphore, silicium, oxygène ou sélénium à la place d'un atome de carbone.
Ainsi, un radical désigne un radical comprenant 1 à 6 atomes de carbone et au moins un hétéroatome sélectionné parmi les atomes d'azote, soufre, phosphore, silicium, oxygène ou sélénium.
Le terme « aryle » désigne un système hydrocarbure mono-, bi- ou tricyclique comprenant un, deux ou trois cycles satisfaisant la règle d'aromaticité de Hϋckel. Par exemple, un radical aryle peut être un groupe phényle, naphthyle, tétrahydronaphthyle, indanyle, indényle et radicaux similaires. Les radicaux aryles peuvent comprendre de 6 à 14 atomes de carbone et notamment de 6 à 10 atomes de carbone.
Le terme « hétéroaryle » désigne un système hétérocycligue insaturé comprenant au moins un cycle aromatique, et de 5 à 14 chaînons, parmi lesquels au moins un chaînon du système cyclique est sélectionné parmi S, O et N ; zéro, un ou deux chaînons du système cyclique sont des hétéroatomes additionnels sélectionnés indépendamment les uns des autres parmi S, 0 et N; le reste des chaînons du système cyclique étant des atomes de carbone ; le radical hétéroaryle étant lié au reste de la molécule via l'un quelconque des chaînons du système cyclique (qu'il s'agisse d'un atome de carbone ou d'un hétéroatome). Par exemple, un radical hétéroaryle peut être un radical pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle , pyrrolyle, pyrazolyle, imidazolyle, thiazolyle, oxazolyle, isooxazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, thiophenyle, furanyle, quinolinyle, isoquinolinyle, et radicaux similaires.
Les radicaux arylalkyles et alkylaryles peuvent comprendre de 7 à 25 atomes de carbones, notamment de 7 à 20 atomes de carbone et en particulier de 7 à 15 atomes de carbone. Tout particulièrement le radical alkylaryle peut représenter un benzyle.
Les radicaux hétéroarylalkyles et alkylhétéroaryles peuvent comprendre de 7 à 25 atomes de carbones, notamment de 7 à 20 atomes de carbone et en particulier de 7 à 15 atomes de carbone. Lorsque R2 et R3, R3 et R4 et/ou R4 et R5 forment ensemble un cycle ou un hétérocycle, celui-ci peut présenter de 4 à 10 chaînons, et notamment de 6 à 8 chaînons . Le terme « hétérocycle » désigne un système cyclique mono- ou polycyclique saturé ou insaturé et non-aromatique comprenant de 5 à 20 chaînons, et comprenant éventuellement un ou plusieurs cycles à 5 ou 6 chaînons ayant entre 1 et 3 hétéroatomes sélectionnés indépendamment les uns des autres parmi S, O, N, P, Se et Si dans lesquels (i) chaque cycle à 5 chaînons a de 0 à 2 double liaisons, et chaque cycle à 6 chaînons a de 0 à 2 double liaisons, (ii) les atomes de soufre et/ou d'azote sont éventuellement oxydés, et (iii) les atomes d'azote sont éventuellement sous forme de sel quaternaires. Par exemple, un radical hétérocyclique peut être un groupe pyrrolidinyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, piperidinyle, piperazinyle, oxazolidinyle, isoxazolidinyle, morpholinyle, thiazolidinyle, isothiazolidinyle, ou tetrahydrofuryle.
Un hétérocycle comprend dans son système cyclique outre des atomes de carbone au moins un hétéroatome, notamment choisi parmi l'oxygène, l'azote, le soufre, le phosphore, le sélénium et le silicium. Le terme « aminé » ou « amino » désigne un radical répondant à la formule -N(R)2 dans laquelle chaque occurrence de R est indépendamment l'une de l'autre un atome d'hydrogène ; un radical alkyle, hétéroalkyle, alcène, alcyne, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, alkylaryle, hétéroarylalkyle, alkylhétéroaryle, éventuellement substitué ; ou dans laquelle les groupes R forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un hétérocycle ou hétéroaryle éventuellement substitué. La fonction aminé peut éventuellement être sous la forme d'un sel d'aminé quaternaire. Le terme « dérivé d'acide carboxylique » désigne un radical répondant à la formule —C(=O)R dans laquelle R est un atome d'hydrogène ; un halogène ; un radical alkyle, hétéroalkyle, alcène, alcyne, aryle, hétéroaryle, arylalkyle, alkylaryle, hétéroarylalkyle, alkylhétéroaryle, éventuellement substitué ; ou une fonction —GRG1 dans laquelle G est —0- ou -NRG2-, où RG2 est indépendamment de RG1 un atome d'hydrogène ; ou une fonction alkyle, hétéroalkyle, alcène ou alcyne, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée ; ou un groupe aryle, hétéroaryle, hétérocycle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle dans lequel le radical aryle, hétéroaryle ou hétérocyclique est éventuellement substitué, ou bien RG1 et RG2 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle ou un hétéroaryle éventuellement substitué.
Les résidus d'acides aminés peuvent être des résidus d'acides aminés naturels ou d'acides aminés synthétiques, notamment d'acides β, γ ou ω aminés. Les résidus d'acides aminés peuvent se présenter sous forme racémique ou sous forme énantiomériquement enrichie, voire pure, en forme D ou L. La fonction aminé ou carboxyle terminale (i.e., non liée à X ou X' ) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales des résidus d'acides aminés peuvent être protégées ou non.
D'une manière générale, tous le résidus acide α-, β- et γ-aminés, naturels (L) ou non (D, ou synthétiques), peuvent être utilisés. Par exemple, les acides a- aminés comme l'ornithine ou la norleucine, les acides β-aminés comme la β-alanine, les acides γ-aminés comme la statine, ou des structures plus exotiques utilisées en synthèse de peptidomimétiques comme par exemple le Tic (acide 1,2,3,4- tétrahydroisoquinoline-3-carboxylique) , peuvent être employés. Ceci ne constitue pas une liste exhaustive.
Les résidus d'acides aminés peuvent par exemple être choisis dans le groupe comprenant : - les résidus d'acides aminés naturels, notamment Glycine, Alanine, Valine, Leucine, Isoleucine, Phénylalanine, Tyrosine, Tryptophane, Acide Glutamique, Glutamine, Acide Aspartique, Asparagine, Serine, Thréonine, Méthionine, Cystéine, Lysine, Arginine, Histidine, Proline,
- les résidus d'acides aminés « rares », notamment hydroxyproline, hydroxylysine, allo-hydroxylysine, 6-N-méthylysine, N-éthylglycine, N-méthylglycine, N- éthylasparagine, allo-isoleucine, N- méthylisoleucine, N-méthylvaline, pyroglutamine , acide aminobutyrique ,
- les résidus d'acides aminés synthétiques, notamment ornithine, norleucine, la norvaline, cyclohexyl- alanine, - statine, et
- tic (acide l,2,3,4-tétrahydroisoquinoline-3- carboxylique ) ,
Ces résidus peuvent se présenter sous forme racémique ou sous forme D ou L. Le terme « isolé », lorsqu'il est utilisé pour caractériser les composés de l'invention, désigne des composés qui sont (i) séparés d'au moins un composé avec lequel ils sont associés dans la nature, et/ou (ii) produits, préparés ou fabriqués par les soins de l'homme. Selon une première définition de l'invention, les composés répondent à la formule (I) telle que définie ci- dessus, de laquelle les composés suivants sont exclus :
Selon une deuxième définition de l'invention, les composés répondent à la formule (I) suivante, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables :
Formule ( I ) dans laquelle :
A est —O-, -S-, -SO2-, -C(=S)-, -CO- ou une fonction chimique telle que Z' et X' sont liés par une liaison bioisostère de la fonction amide - Rl représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 ou 2, à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; une fonction nitro ; ou une fonction —X'-A'-Z' dans laquelle :
(i) X' représente un radical divalent, notamment choisi parmi les alkyles, alcènes, ou alcynes, linéaires, ramifiés ou cycliques, substitués ou non, chiral ou non-chiral, éventuellement interrompu par un hétéroatome, (ii) A' est -O- , -S-, -NY'-, -SO2-, -C(=S)-, -CO- ou une fonction chimique telle que Z' et X' sont liés par une liaison bioisostère de la fonction amide, où Y' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, notamment choisi parmi ceux décrits dans l'ouvrage « Protective Groups in Organic Synthesis » de T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley- Interscience, New York, 4th édition, 2007, et
(iii) Z' représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé ou carboxyle terminale (i.e., non liée à X') ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z' étant protégées ou non, où Z' est lié au radical X' via une liaison amide, une liaison rétro- inverso amide, une liaison ester, ou une liaison sulfonamide, une liaison thioester ou une liaison thioamide, ou bien une liaison bioisostère de la liaison amide, résultant du couplage de X' avec une fonction aldéhyde ou alcool terminale de Z' résultant de la réduction de la fonction carboxyle terminale du résidu acide aminé Z'; - R2, R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 ou 2, à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; ou une fonction nitro ; ou R2 et R3, R3 et R4 et/ou R4 et R5 forment ensemble un cycle ou un hétérocycle, éventuellement substitué, - X représente un radical divalent, notamment choisi parmi les alkyles, alcènes, ou alcynes, linéaires, ramifiés ou cycliques, substitués ou non, chiral ou non-chiral, éventuellement interrompu par un hétéroatome, et
- Z représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé ou carboxyle terminale (i.e., non liée à X) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z est lié au radical X via une liaison rétro-inverso amide, une liaison ester, ou une liaison sulfonamide, une liaison thioester ou une liaison thioamide, ou bien une liaison bioisostère de la liaison amide, résultant du couplage de X avec une fonction aldéhyde ou alcool terminale de Z résultant de la réduction de la fonction carboxyle terminale du résidu acide aminé Z;
ou dans laquelle A est-NY- ; et (a)
- Rl représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 ou 2, à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; une fonction nitro ; ou une fonction —X'-A'-Z' dans laquelle : (i) X' représente un radical divalent, notamment choisi parmi les alkyles, alcènes, ou alcynes, linéaires, ramifiés ou cycliques, substitués ou non, chiral ou non-chiral, éventuellement interrompu par un hétéroatome,
(ii) A' est -O- , -S-, -NY'-, -SO2-, -C(=S)-, -CO- ou une fonction chimique telle que Z' et X' sont liés par une liaison bioisostère de la fonction amide, où Y' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, notamment choisi parmi ceux décrits dans l'ouvrage « Protective Groups in Organic Synthesis » de T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley- Interscience, New York, 4th édition, 2007, et
(iii) Z' représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé ou carboxyle terminale (i.e., non liée à X') ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z' est lié au radical X' via une liaison amide, une liaison rétro-inverso amide, une liaison ester, ou une liaison sulfonamide, une liaison thioester ou une liaison thioamide, ou bien une liaison bioisostère de la liaison amide, résultant du couplage de X' avec une fonction aldéhyde ou alcool terminale de Z' résultant de la réduction de la fonction carboxyle terminale du résidu acide aminé Z'; - R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 ou 2, à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; ou une fonction nitro ;
R2 représente indépendamment de Rl, R3, R4 et R5 un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle substitué ; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 ou 2, à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; ou une fonction nitro; ou R2 et R3, R3 et R4 et/ou R4 et R5 forment ensemble un cycle ou un hétérocycle, éventuellement substitué, - X représente un radical divalent, notamment choisi parmi les alkyles, alcènes, ou alcynes, linéaires, ramifiés ou cycliques, substitués ou non, éventuellement interrompu par un hétéroatome ,
Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, notamment choisi parmi ceux décrits dans l'ouvrage « Protective Groups in Organic Synthesis « de T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 4th édition, 2007, et
Z représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé terminale (i.e., non liée à X) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z est lié au radical X via une liaison amide;
(b)
- Rl représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 ou 2, à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; une fonction nitro ; ou une fonction —X'-A'-Z' dans laquelle : (i) XΛ représente un radical divalent, notamment choisi parmi les alkyles, alcènes, ou alcynes, linéaires, ramifiés ou cycliques, substitués ou non, chiral ou non-chiral, éventuellement interrompu par un hétéroatome,
(ii) A' est -O- , -S-, -NY'-, -SO2-, -C(=S)-, -CO- ou une fonction chimique telle que Z' et X' sont liés par une liaison bioisostère de la fonction amide, où Y' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, notamment choisi parmi ceux décrits dans l'ouvrage « Protective Groups in Organic Synthesis » de T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley- Interscience, New York, 4th édition, 2007, et (ϋi) Z' représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé ou carboxyle terminale (i.e., non liée à X' ) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z' est lié au radical X' via une liaison amide, une liaison rétro-inverso amide, une liaison ester, ou une liaison sulfonamide, une liaison thioester ou une liaison thioamide, ou bien une liaison bioisostère de la liaison amide, résultant du couplage de X' avec une fonction aldéhyde ou alcool terminale de Z' résultant de la réduction de la fonction carboxyle terminale du résidu acide aminé Z';
R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 ou 2, à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; ou une fonction nitro ;
R2 représente une fonction hydroxyle; ou R3 et R4 et/ou R4 et R5 forment ensemble un cycle ou un hétérocycle, éventuellement substitué,
- X représente un radical divalent, notamment choisi parmi les alkyles, alcènes, ou alcynes, linéaires ou cycliques, non substitués, éventuellement interrompu par un hétéroatome,
Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, notamment choisi parmi ceux décrits dans l'ouvrage
« Protective Groups in Organic Synthesis « de T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 4th édition,
2007, et
- Z représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé terminale (i.e., non liée à X) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z est lié au radical X via une liaison amide ;
ou dans laquelle: (C)
- Rl représente un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 ou 2, à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; une fonction nitro ; ou une fonction —X'-A'-Z' dans laquelle : (i) X' représente un radical divalent, notamment choisi parmi les alkyles, alcènes, ou alcynes, linéaires, ramifiés ou cycliques, substitués ou non, chiral ou non-chiral, éventuellement interrompu par un hétéroatome,
(ii) A' est -O-, -S-, -NY'-, -SO2-, -C(=S)-, -CO- ou une fonction chimique telle que Z' et X' sont liés par une liaison bioisostère de la fonction amide, où Y' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, notamment choisi parmi ceux décrits dans l'ouvrage « Protective Groups in Organic Synthesis » de T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley- Interscience, New York, 4th édition, 2007, et (iϋ) Z' représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé ou carboxyle terminale (i.e., non liée à X') ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z' est lié au radical X' via une liaison amide, une liaison rétro-inverso amide, une liaison ester, ou une liaison sulfonamide, une liaison thioester ou une liaison thioamide, ou bien une liaison bioisostère de la liaison amide, résultant du couplage de X' avec une fonction aldéhyde ou alcool terminale de Z' résultant de la réduction de la fonction carboxyle terminale du résidu acide aminé Z ' ;
R2 représente une fonction hydroxyle;
R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical alkyle, alcène ou alcyne, comprenant de 1 ou 2, à 18 atomes de carbone, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; un radical arylalkyle ou alkylaryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amiήo, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, alkoxy, aryle ou hydroxy ; ou une fonction nitro; ou R3 et R4 et/ou R4 et R5 forment ensemble un cycle ou un hétérocycle, éventuellement substitué, - X représente un radical divalent, notamment choisi parmi les alkyles, alcènes, ou alcynes, linéaires, ramifiés ou cycliques, substitués ou non, éventuellement interrompu par un hétéroatome ,
Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, et - Z représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé terminale (i.e., non liée à X) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z est lié au radical X via une liaison amide, notamment, pour les composés décrits dans les parties (a), (b) et (c) ci-dessus, et pour les composés de formule (I) ci- dessus où A est —0-, -S-, -SO2-, -C(=S)-, -CO- ou une fonction chimique telle que Z' et X' sont liés par une liaison bioisostère de la fonction amide, X et X' sont, indépendamment l'un de l'autre, éventuellement substitués par une ou plusieurs fonctions chimiques telles que une chaîne latérale d'un acide aminé naturel ; C2_6alcène; C2_6alcyne; C3_ 8cycloalkyle; C6_10aryle; C3. 10hétéroaryle ; C5_20hétérocyclique; ; C1. 6alkylC3_10hétéroaryle ; C1^aIkOXy ; C6.10aryloxy ; C3. 10hétéroalkoxy ; C3_10hétéroaryloxy ; CLghétéroalkylthio ; C6. 10arylthio ; Ci.ghétéroalkylthio ; C3.10hétéroarylthio ; F ; Cl ; Br; I; -NO2 ; -CN ; -CF3 ; -CH2CF3 ; -CHCl2 ; -CH2OH ; -CH2CH2OH ; -CH2NH2 ; -CH2SO2CH3 ; ou une fonction —GRG1 dans laquelle G est -0-, -S-, -NRG2-, -C(=0)-, -S(=0)-, -SO2-, -C(=0)0-, -C(=0)NRG2-, -0C(=0)-, -NRG2C (=0) - , -0C(=0)0-, -0C(=0)NRG2-, -NR52C ( =0) 0- , - NRG2C(=O)NRG2-, -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, -SC(=S)S-, C(=NRG2)-, -C(=NRG2)0-, -C(=NRG2)NRG3-, -0C(=NRG2)-, -NR02C ( =NRG3)-, -NR02SO2-, -NR02SO2NR03-, -NRG2C(=S)-, -SC (=S )NRG2-, -NR02C (=S ) S-, - NR02C (=S)NR02-, -SC(=NRG2)-, -C(=S)NRG2-, -OC (=S )NRG2-, NRG2C(=S)0-, -SC(=O)NRG2-, -NR02C (=0) S-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, - SC (=0) S-, -C(=S)O-, -OC(=S)-, -OC(=S)O- ou -SO2NR02-, où chaque occurrence de RGα, R02 et R03 est indépendamment des autres occurrences de RG1 un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; ou une fonction alkyle, hétéroalkyle, alcène ou alcyne, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée ; ou un groupe aryle, hétéroaryle, hétérocycle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle dans lequel le radical aryle, hétéroaryle ou hétérocyclique est éventuellement substitué ; ou bien, lorsque G représente -NRG2-, RG1 et R02 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle ou un hétéroaryle éventuellement substitué.
Selon un mode de réalisation particulier, les composés répondent à l'une des formules suivantes :
laquelle n est un nombre entier allant de 1 à 12, notamment de 2 à 8 ; et Z représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé terminale (i.e., non liée à -NH-) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z est lié au radical -NH- via une liaison amide.
Selon un mode de réalisation particulier, les composés répondent à l'une des formules suivantes :
laquelle Z est tel que défini ci-dessus ; p et q sont indépendamment l'un de l'autre des entiers allant de 0 à 12, notamment de 0 à 7 ; Rl est tel que défini auparavant ; et Rx est une chaîne latérale d'un acide aminé naturel ; C1. 6alkyle; C6_10aryle; C3_ 10hétéroary C1_6alkylC3_
10hétéroaryle ; C1^aIkOXy ; C6_10aryloxy ; C3_10hétéroalkoxy ; C3_10hétéroaryloxy ; Cj.ghétéroalkylthio ; C6_10arylthio ; C1. ghétéroalkylthio ; C3_10hétéroarylthio Cl Br; I; -
NO 2 I -CN -CF 3 / -CH2CF3 -CHCl, -CH,0H -CH7CH5OH
CH2NH2 -CH2SO2CH3 ; - ou une fonction -GR dans laquelle G est -0-, -S-, -NRG2-, -C(=0)-, -S(=0)-, -SO2-, -C (=0)0-, - C(=0)NRG2-, -OC (=0)-, -NR52C (=0)-, -OC (=0)0-, -0C(=0)NRG2-, - NRG2C(=0)0-, -NRG2C(=O)NRG2-, -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, - SC(=S)S-, -C(=NRG2)-, -C(=NRG2)0-, -C (=NRG2)NRG3-, -0C(=NRG2)-, -NRG2C(=NRG3)-, -NRG2SO2-, -NRG2 SO '22NLR53-, -NRG2C(=S)-,
SC(=S)NR -, -NRG2C(=S)S-, -NR^C(=S)NRG2-, -SC ( =NRG2 ) - ,
C(=S)NR Gω2-, -0C(=S)NRG2-, -NRG2C ( =S ) 0- , -SC(=0)NRG2-,
NRGT(=0)S-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -SC(=O)S-, -C(=S)O-, -
OC (=S)-, -OC(=S)O- ou -SO2NR -.G2-, où chaque occurrence de R G1l RG2 et RG3 est indépendamment des autres occurrences de RG1 un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; ou une fonction alkyle, hétéroalkyle, alcène ou alcyne, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée ; ou un groupe aryle, hétéroaryle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle dans lequel le radical aryle ou hétéroaryle est éventuellement substitué.
Selon un mode de réalisation particulier, les composés répondent à l'une des formules suivantes :
dans laquelle Z est tel que défini ci-dessus ; p et q sont indépendamment l'un de l'autre des entiers allant de 0 à 12, notamment de 0 à 7 ; sauf lorsque Rl est un atome d'hydrogène, auquel cas p et q sont indépendamment l'un de l'autre des entiers allant de 1 à 12, notamment de 1 à 7; Rl est tel que défini auparavant ; et Rx est une chaîne latérale d'un acide aminé naturel ; C1. 6hétéroalkyle; Cj.ghaloalkyle; Cs_loaryle; C3_10hétéroaryle ; Ci.galkylCg.ioaryle ; C1_6alkylC3_10hétéroaryle ; C1^aIkOXy ; C6. 10aryloxy ; C3_10hétéroalkoxy ; C3_10hétéroaryloxy ; C1. 6hétéroalkylthio ; C6_10arylthio ; ; C 3- 10hétéroarylthio ; F ; Cl ; Br; I; -NO2 ; -CN ; -CF3 ; - CH2CF3 ; -CHCl2 ; -CH2OH ; -CH2CH2OH ; -CH2NH2 ; -CH2SO2CH3 ; - ou une fonction — GRG1 dans laquelle G est — 0-, -S-, -NRG2-, -C(=0)-, -S(=0)-, -SO2-, -C(=0)0-, -C(=0)NRG2-, -0C(=0)-, - NRG2C(=0)-, -0C(=0)0-, -0C(=0)NRG2-, -NRG2C ( =0 ) 0- ,
NRG2C(=O)NRG2-, -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, -SC(=S)S-, - C(=NRG2)-, -C(=NRG2)O-, -C(=NRG2)NRG3-, -OC(=NRG2)-,
NR02C ( =NRG3 )-, -NR52SO2-, -NRG2SO2NRG3- , -NRG2C(=S)-,
SC(=S)NR -, -NRG<dC(=S)S-, -NRG ∞2Cn(/=S. )NR -, -SC (=NRG2) -,
C(=S)NRGZ-, -0C(=S)NR -, -NRG'C ( =S ) 0- , -SC(=O)NR -,
NR ï≈ωnC /( ==O)S-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -SC(=O)S-, -C(=S)O-, -
OC(=S)-, -OC(=S)O- ou -SO2NRG -, où chaque occurrence de R Gl
R et R est indépendamment des autres occurrences de R' Gl un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ou une fonction alkyle, hëtéroalkyle, alcène ou alcyne, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée ; ou un groupe aryle, hétéroaryle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle dans lequel le radical aryle ou hétéroaryle est éventuellement substitué.
Selon un mode de réalisation particulier, les composés répondent à l'une des formules suivantes :
laquelle Z est tel que défini ci-dessus ; p et q sont indépendamment l'un de l'autre des entiers allant de 0 à 12, notamment de 0 à 7 ; et Rx est une chaîne latérale d'un acide aminé naturel ; Ci.galkyle; C1. 6haloalkyle; C6_10aryle; C3_10hétéroaryle ; C^alkylC^oaryle ; C1_6alkylC3_10hétéroaryle ; C1^aIkOXy ; C6_10aryloxy ; C3. 10hétéroalkoxy ; C3_10hétéroaryloxy ; Ci.ghétéroalkylthio ; C6_ 10arylthio ; Ci.ghétéroalkylthio ; C3_10hétéroarylthio ; F ; Cl ; Br; I; -NO2 ; -CN ; -CF3 ; -CH2CF3 ; -CHCl2 ; -CH2OH ; - CH2CH2OH ; -CH2NH2 ; -CH2SO2CH3 ; - ou une fonction -GRG1 dans laquelle G est -0-, -S-, -NRG2-, -C(=0)-, -S(=0)-f -SO2-, - C(=0)0-, -C(=0)NRG2-, -0C(=0)-, -NRG2C(=0)-, -0C(=0)0-, - 0C(=0)NRG2-, -NRG2C(=O)O-, -NRG2C(=O)NRG2-, -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, -SC(=S)S-, -C(=NRG2)-, -C(=NRG2)0-, -C ( =NRG2 ) NRG3- , ,
NR iGG2'nC i( = =Sc )-, -SC(=S)NRG'-, )S-, )NRω-, SC(=NRG2)-, -C(=S)NRG2-, -OC(=S)NRG2-, -NR02C(=S )O-, SC(=O)NRG2-, -NRG2C(=O)S-, -C(=O)S-, -SCt=O)-, -SC(=O)S-, - C(=S)O-f -OC (=S)-, -OC(=S)O- ou -SO2NR02- , où chaque occurrence de RG1, RG2 et RG3 est indépendamment des autres occurrences de RG1 un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; ou une fonction alkyle, hétéroalkyle, alcène ou alcyne, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée ; ou un groupe aryle, hétéroaryle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle dans lequel le radical aryle ou hétéroaryle est éventuellement substitué.
Selon un mode de réalisation particulier, les composés répondent à l'une des formules suivantes :
dans laquelle Z est tel que défini ci-dessus ; p et q sont indépendamment l'un de l'autre des entiers allant de 1 à 12, notamment de 1 à 7 ; et Rx une chaîne latérale d'un acide aminé naturel ; est Ci.galkyle; Ci.ghétéroalkyle; C1. 6haloalkyle; C6_10aryle; C3_10hétéroaryle ; ; C1_6alkylC3_10hétéroaryle ; C1^aIkOXy ; C6_10aryloxy ; C3. 10hétéroalkoxy ; C3_10hétéroaryloxy ; ; C6. 10arylthio ; ; C3_10hétéroarylthio ; F ;
Cl ; Br; I; -NO2 ; -CN -CF 3 I -CH,CF 3 / -CHCl, -CH2OH
CH2CH2OH -CH2NH2 ; -CH2SO2CH3 ; - ou une fonction — GRG1 dans laquelle G est -0-, -S-, -NRG2-, -C(=0)-, -S(=0)-, -SO2-, - C(=0)0-, -C(=0)NRG2-, -0C(=0)-, -NRG2C(=0)-, -0C(=0)0-, - 0C(=0)NRG2-, -NRG2C(=0)0-, -NRG2C(=O)NRG2-, -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, -SC(=S)S-, -C(=NRG2)-, -C(=NRG2)0-, -C ( =NRG2 ) NRG3- , -0C(=NRG2)-, -NRG2C(=NRG3)-, -NR02SO2-, -NR02SO2NR03-, NR02C(=S)-, -SC(=S)NRG2-, -NR02C (=S) S-, -NR02C ( =S ) NR02-, SC(=NR02)-, -C(=S)NRG2-, -0C(=S)NR02-, -NR02C ( =S ) 0- , SC(=O)NR02-, -NRG2C(=O)S-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -SC(=O)S-, - C(=S)O-, -OC (≈S)-, -OC(=S)O- ou -SO2NRG2-, où chaque occurrence de RG1, RG2 et RG3 est indépendamment des autres occurrences de RG1 un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; ou une fonction alkyle, hétéroalkyle, alcène ou alcyne, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée ; ou un groupe aryle, hétéroaryle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle dans lequel le radical aryle ou hétéroaryle est éventuellement substitué.
Selon un mode de réalisation particulier, les composés répondent à l'une des formules suivantes :
laquelle Z est tel que défini ci-dessus ; p et q sont indépendamment l ' un de l ' autre des entiers allant de 0 à 12 , notamment de 0 à 7 ; et Rx est une chaîne latérale d ' un acide aminé naturel ; ; C1. 6haloalkyle ; C6_10aryle ; C3_10hétéroaryle ; ; ; C6_10aryloxy ; C3. 10hétéroalkoxy ; C3_10hétéroaryloxy ; Ci.ghétéroalkylthio ; C6. 10arylthio ; Cj.ghétéroalkylthio ; C3_10hétéroarylthio ; F ; Cl Br; I; -NO2 / -CN ; -CF3 ; -CH5CF3 / -CHCl, -CH,OH
CH,CH,OH -CH2NH2 -CH2SO2CH3 ; - ou une fonction -GRG1 dans laquelle G est -0-, -S-, -NR ,G2-, -C(=O)-, -S(=O)-, -SO2-, - C(=0)0-, -C(=O)NRGZ-, -0C(=0)-, -NRG2C(=O)-, -0C(=0)0-, - OC(=O)NRG2-, -NRG2C (=0) 0- , -NR02C (=0)NRG2-, -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, -SC(=S)S-, -C(=NRG2)-, -C(=NRG2)O-, -C (=NRG2 )NRG3- , -OC(=NRG2)-, -NR02C (=NRG3 )-, -NR02SO2-, -NR02SO2NR03-, NR02C(=S)-, -SC(=S)NR02-, -NR02C(=S) S-, -NR02C(=S)NR02-, SC(=NRG2)-, -C(=S)NR02-, -OC(=S)NRG2-, -NR02C ( =S ) 0-, SC(=O)NR02-, -NRG2C(=O)S-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -SC(=O)S-, - C(=S)O-, -OC(=S)-, -OC(=S)O- ou -SO2NR02-, où chaque occurrence de R01, R02 et R03 est indépendamment des autres occurrences de R01 un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; ou une fonction alkyle, hétéroalkyle, alcène ou alcyne, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée ; ou un groupe aryle, hétéroaryle, alkylaryle ou alkylhétéroaryle dans lequel le radical aryle ou hétéroaryle est éventuellement substitué.
Selon un mode de réalisation particulier, les composés répondent à l'une des formules suivantes :
indépendamment l'un de l'autre des entiers allant de 1 à 12, notamment de 1 à 5 ; et Z et Z' sont indépendamment l'un de l'autre un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé terminale (i.e., non liée à -NH-) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z/Z' étant protégées ou non, où Z et Z' sont liés au radical -NH- via une liaison amide.
Plus particulièrement, les composés selon l'invention peuvent répondre à la formule (II) suivante ou à un de ses sels pharmaceutiquement acceptables :
Formule (II) dans laquelle - Rl représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupement — (CH2)nl-NY'-Z'f où
- ni représente un nombre entier allant de 1 à 12, notamment de 1 à 6, plus particulièrement de 1 à 5, et en particulier de 1 à 2, et
- Y et Y' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, et
Z et Z' représentent indépendamment l'un de l'autre un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé terminale (i.e., non liée à -NY- ou - NY'-) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z et Z' étant protégées ou non, où Z et Z' sont liés au radical -NY- ou -NY'-, respectivement, via une liaison amide;
- X représente un groupement -(CH2Jn-, n représente un nombre entier allant de 1 à 12, notamment de 1 à 6, plus particulièrement de 1 à 5, et en particulier de 1 à 2, et
R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou une fonction hydroxyle éventuellement substituée. Selon un premier mode de réalisation, le composé selon l'invention répond à la formule (II) dans laquelle Rl représente un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier de 1 à 2 atomes de carbone, voire est le radical méthyle.
Selon une première variante, ces composés appartiennent à la famille des Plumbagones, ils répondent alors à la formule (II) dans laquelle Rl représente un radical méthyle, et R5 représente une fonction hydroxyle.
Selon une deuxième variante, ces composés appartiennent à la famille des Ménadiones, ils répondent alors à la formule (II) dans laquelle Rl représente un radical méthyle, et R5 représente un atome d'hydrogène.
Selon un deuxième mode de réalisation, le composé selon l'invention répond à la formule (II) dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène. Tout particulièrement ces composés appartiennent à la famille des Juglones à simple substitution, lorsqu'ils répondent à la formule (II) dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène et R5 représente une fonction hydroxyle.
Selon un troisième mode de réalisation, le composé selon l'invention répond à la formule (II) dans laquelle Rl représente un groupement -(CH2 )nl-NY' -COCHRNH2, où
-COCHRNH2 représente un résidu d'acide aminé naturel ou synthétique, D ou L, dans lequel R désigne la chaîne latérale dudit résidu acide aminé,
-ni représente un nombre entier allant de 1 à 5, et en particulier de 1 à 2, et
-Y' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, notamment choisi parmi ceux décrits dans l'ouvrage « Protective Groupe in Organic Synthesis « de T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, 4th édition, 2007.
Tout particulièrement, ces composés appartiennent à la famille des Juglones à double substitution lorsqu'ils répondent à la formule (II) dans laquelle Rl représente un groupement -(CH2)nl-NY' -COCHRNH2 et R5 représente une fonction hydroxyle.
Les composés de formule (I) ou (II) peuvent le cas échéant être sous forme solvatée, de sel, ou d'autres dérivées physiologiquement acceptables. Les sels et les solvants qui sont acceptables pour une utilisation pharmaceutique sont généralement ceux dans lesquels le contre ion ou le solvant associé est pharmaceutiquement acceptable.
Les sels utilisables peuvent être des acides ou des bases organiques ou minérales. Parmi les sels d'addition acides acceptables, on peut citer ceux formés à partir d'acide chlorhydrique , bromhydrique , sulfurique, citrique, tartrique, phosphorique, lactique, pyruvique, acétique, trifluoroacétique, phénylacétique, triphénylacétique .
On peut également citer parmi les sels basiques acceptables, les sels de métaux alcalins, tels que le sodium ou le potassium, les sels de métaux alcalino- terreux, tels que le calcium et le magnésium, et les sels formés à partir de bases organiques, tels que les aminés mono-, di- ou tri-substituées.
Selon un autre de ses aspects, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique comprenant à titre d'agent actif au moins un composé tel que défini ci-dessus dans un support pharmaceutiquement acceptable.
En particulier, la composition peut être anticancéreuse et/ou pro-apoptotique et/ou antiproliférative. Dans la composition pharmaceutique, les composés sont employés en quantité efficace. Celle-ci sera déterminée par l'homme du métier, selon différents paramètres, en particulier par rapport à la substance utilisée, l'âge, le poids, et l'état physique du patient, le mode d'administration, et le régime requis. L'Homme du Métier sera à même de déterminer le mode d'administration et le dosage pour chaque patient.
Tout particulièrement, le composé selon l'invention peut être administré à une dose allant de 0,1 à 5 000 mg par jour et par patient.
La composition pharmaceutique peut comprendre une quantité en composé selon l'invention allant de 0,1 mg à 5 g- La composition pharmaceutique peut être administrée sous toute forme, topique ou systémique, notamment sous forme parentérale ou entérale.
Lorsque la composition ou le médicament sont administrés par voie entérale, elle peut se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, de microsphères.
Dans le cas d'une administration par voie parentérale, la composition peut se présenter sous forme de solutions ou de suspensions pour perfusion ou pour injection.
La composition peut comprendre en outre au moins un additif, choisi notamment parmi les agents de couleur, de saveur, et les conservateurs. Bien entendu, l'homme du métier veillera à choisir le ou les additif (s) de manière à ce que les propriétés avantageuses attachées intrinsèquement à l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'addition envisagée.
Selon un mode de réalisation particulier La composition selon l'invention peut comprendre en outre un autre composé destiné à traiter le cancer. Parmi les composés utilisables selon l'invention, on peut citer la doxorubicine, dont la dénomination commerciale est l'adriamycine®, l'épothilone, le paclitaxel, dont la dénomination commerciale est le taxol® et le cis-platine.
Selon encore un autre de ses aspects, l'invention à pour objet l'utilisation d'au moins un composé tel que défini ci-dessus pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée à traiter et/ou à prévenir une prolifération anormale des cellules.
Ladite composition peut être destinée à la médecine humaine et/ou vétérinaire, et en particulier elle peut être destinée à traiter ou à prévenir au moins un cancer choisi parmi le cancer du pancréas, les cancers de l 'oro-pharynx, le cancer de l'estomac, le cancer de l'oesophage, le cancer du colon et rectal, le cancer du cerveau, notamment les gliomes, le cancer des ovaires, le cancer du foie, le cancer du rein, le cancer du larynx, le cancer de la thyroïde, le cancer du poumon, le cancer des os, les myélomes multiples, les mésothéliomes et les mélanomes, le cancer de la peau, le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer de la vessie, le cancer de l'utérus, le cancer des testicules, les lymphomes non-Hodgkinien, la leucémie, la maladie de Hodgkin, et des cancers des tissus mous, ainsi que des localisations secondaires métastatiques des cancers cités précédemment.
Par « prolifération anormale », on entend une prolifération qui est indépendante des mécanismes de régulations normaux, par exemple l'arrêt de prolifération cellulaire dû à la mise en jeu de l'apoptose (mort cellulaire programmée). Selon un autre de ses aspects, l'invention à également pour objet une composition pro-apoptotique et/ou anti- proliférative comprenant au moins un composé tel que défini ci-dessus.
Selon encore un autre de ses aspects, l'invention a pour objet l'utilisation d'au moins un composé tel que défini ci-dessus en tant qu'agent pro-apoptotique et/ou antiprolifératif .
Les exemples suivants sont donnés à titre indicatif et sans aucun caractère limitatif de l'invention.
Des avantages autres que ceux décrits dans la présente demande pourront encore apparaître à l'homme du métier à la lecture des exemples ci-dessous donnés à titre illustratif.
EXEMPLES
Dans les exemples, les abréviations suivantes sont utilisées .
AcOEt = acétate d'éthyle
AgNO3 ≈ nitrate d'argent
BoC2O = carbonate de di-tert-(butyloxy) carbonyle CH2Cl2 = dichlorométhane
CH3CN = acétonitrile
DCHA = dicyclohexylamine
DIEA = diisopropyléthylamine
H2O = eau HBTU = hexafluorophosphate de O-benzotriazolyl- N,N,N,N ' -tétraméthyluronium
HOBt = N-hydroxybenzotriazole
MgSO4 = sulfate de magnésium itiL = millilitre mmol = millimoles NaCl = chlorure de sodium
NaOH = hydroxyde de sodium
(NH4)2S2OB = persulfate d'ammonium
TFA = acide trifluoroacétique
Les acides aminés protégés proviennent de chez Novabiochem, notamment Boc-L-Ala-OH, Boc-L-Ser (OtBu)-OH, Boc-L-Thr(OtBu) -OH, Boc-D-Val-OH, Boc-D-Trp-OH, Boc-L- Thr(0Bn)-0H et Boc-D-Tyr (OBn) -OH. Tous les autres composés chimiques utilisés proviennent de chez Aldrich, Fluka ou Acros et sont de qualité standard.
Les solvants sont distillés avant utilisation.
Exemple 1 : Synthèse de l'acide N-teri-butyloxycarbonyle-2- aminoacétique (Boc-tf-glycine)
Dans un ballon de 500 mL, on introduit
COOH 4,002 g de glycine (1 éq. ; 53 mmol), on
I o verse 150 mL d'un mélange dioxane : eau (rapport 2 :1), soit 100 mL de dioxane et 50 mL d'eau puis on ajoute une solution aqueuse préparée à partir de 2g de NaOH pour 50 mL d'eau. On refroidit à l'aide d'un bain de glace et on ajoute 12,72g de carbonate di-tert-butyloxy carbonyle (1,1 éq. ; 58 mmol). Le milieu réactionnel est agité toute la nuit à température ambiante. On évapore le dioxane et l'eau, puis on ajoute 40 mL d'acétate d'éthyle, et on fait un lavage à l'aide d'acide citrique 5% puis de chlorure de sodium saturé, et on réalise une extraction des phases aqueuse au dichlorométhane . On rassemble les phases organiques, qui sont séchées sur MgSO4 et on évapore. On obtient 7,705g d'un solide blanc (Rdt = 83%). Le produit obtenu ne nécessite pas de purification supplémentaire avant son utilisation. Exemple 2 : Synthèse de l'acide N-iert-butyloxycarbonyle-4- aminobutanoxque
H Dans un ballon de 250 mL, contenant
°χ N \/\^C00H
3,004 g d'acide 4-aminobutanoïque (1
1 O éq. ; 29 mmol), on ajoute 75 mL d'un mélange dioxane : eau (rapport 2 :1) soit 50 mL de dioxane et 25 mL d'eau. On additionne une solution diluée d'une solution de NaOH (1 g de NaOH pour 25 mL d'eau). On place le ballon, dans un bain de glace et on additionne 6,984 g de BoC2O (carbonate di-tert-butyloxy carbonyle 1,1 eq. ; 32 mmol), puis on laisse le mélange sous agitation toute la nuit à température ambiante. Une fois la réaction terminée, on évapore le dioxane et l'eau, et on reprend le milieu réactionnel avec 30 mL d'AcOEt, on lave avec de l'acide citrique aqueux 5% (2 fois 10 mL), puis avec du NaCl saturée. Les phases organiques sont réextraites au CH2Cl2 , assemblées puis séchées sur MgSO4 et évaporées. On obtient 5,182 g d'une huile visqueuse incolore (Rdt = 88%). Le produit obtenu ne nécessite pas de purification supplémentaire avant son utilisation.
Exemple 3 : Synthèse du 2-méthyl-3- (N' -tert- butyloxycarbonyl-aminométhyl) -1,4-naphtoquinone
Dans un ballon de 25 mL, contenant 1,200 g de ménadione commerciale (Aldrich Co. 1 éq. ; 6,9 mmol), on introduit 3,660 g du composé de l ' exemple 1 ( 3 éq. ; 20 mmol), et 0,355 g de nitrate d'argent (0,3 éq. ; 2,07 mmol) on ajoute un mélange acétonitrile/eau (rapport 7 : 3), soit 12 mL de CH3CN et 6 mL d'H2O, la température du mélange est portée à 650C. Dans une ampoule à addition, on prépare 0,822 g de peroxodisulfate d'ammonium (1,3 éq. ;
3,6 mmol) dissout dans 7 mL d'un mélange CH3CN H2O (rapport 7 : 3). L'addition est réalisée pendant deux heures, le mélange est maintenu sous agitation une heure de plus à 650C. On extrait ensuite trois fois au CH2Cl2, on lave les phases organiques une fois à l'eau puis elles sont séchées sur MgSO4 et évaporées. Le produit est ensuite purifié grâce à une chromatographie sur colonne avec comme éluant 10% AcOEt : 90% Cyclohexane. On obtient 0,961 g d'un solide orange (38%). On peut consulter pour plus de précisions l'article de Anderson J.M. and Kochi J.K. dans J. Am. Chem. Soc. 1970, 92(6), 1651-1659.
Exemple 4 : Synthèse du 2-méthyl-3- (N' -tert- butyloxycarbonyl-2-aminoéthyl) -1 , 4-naphtoquinone
Dans un ballon de 50 mL, on pèse 0,500 g de ménadione (léq. ; 2,9 mmol), 1,648 g (3 éq. ; 8,71 mmol) de BocβAla (Aldrich Co.), et 0,147 g de AgNO3 (0,3 éq. ; 0,447 mmol). On additionne le mélange acétonitrile : eau (rapport 7 :3), soit 5,0 mL de CH3CN et 2,5 mL d'H2O et la température du mélange est portée à 65°C. L'addition de 0,861 g de (NH4)S2O8 (1,3 éq. ; 1,93 mmol) dissout dans 3 mL d'un mélange CH3CN : H2O, se fait pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant une heure à 65°C puis on extrait au CH2Cl2 trois fois et on lave une seule fois avec H2O les phases éthérées. On sèche les phases organiques sur MgSO4 et on évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec comme éluant 10% AcOEt : 90% Cyclohexane: et on obtient 0,420 g d'une huile orange (Rdt= 46% ).
Exemple 5 : Synthèse du trifluoroacétate de 2-méthyl-3- (méthyl ammonium) -1 , 4-naphtoquinone Dans un ballon 25 mL ; plongé dans un bain de glace 1,277 g (1 éq. ; 4,23 πimol) du composé de l'exemple 3 est dissout dans un mélange acide trifluoroacétique : dichlorométhane (rapport 1 : 1) soit 8,5 mL de chaque solvant. Le milieu réactionnel est agité pendant six heures sous azote et à température ambiante. On évapore ensuite le TFA et le CH2Cl2 et on reprend dans du toluène pour enlever l'excès de TFA. Le ballon est placé sous vide pendant deux jours, et on obtient 1,300g d'un solide brun (Rdt = 97%).
Exemple 6 : Synthèse du trifluoroacétate de 2-méthyl-3- (éthyl ammonium) -1 , 4-naphtoquinone
Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé (je l'exemple 5 dans un ballon de 25 mL on introduit 0,881 g du composé de l'exemple 4 soit (1 éq. ; 2,79 mmol ) , et on additionne 5,5 mL de
CH2Cl2 et 5,5 mL de TFA (dans un bain de glace). Lors de 1 ' évaporation on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène, on récupère 0,916g d'un solide brun ( Rdt = 99 % )•
Exemple 7 : Synthèse du 2-méthyl-3- (N' -tert- butyloxycarbonyl-L-alaninyl-aminométhyl) -1 ,4-naphtoquinone
de HOBt (1,2 éq. ; 0,388 mmol). On ajoute 3 mL de CH2Cl2 distillé, ainsi que 0,339 mL de DIEA (5éq. ; 1,94 mmol). On agite le mélange réactionnel sous azote pendant deux heures pour activer l'acide. On ajoute ensuite 0,102 g (léq. ; 0,323 mmol) du composé de l'exemple 5, puis on laisse sous agitation pendant deux heures. On évapore le CH2Cl2, on reprend le milieu dans 30 mL d'AcOEt et on effectue trois lavages à l'eau. On sèche la phase organique sur MgSO4 et on évapore. Le produit est ensuite purifié sur colonne de chromatographie avec comme éluant 40% AcOEt : 60% Cyclo et on obtient 0,030 g d'un solide jaune (Rdt = 25%).
Exemple 8 : Synthèse du 2-méthyl-3- (N'-terfc- butyloxycarbonyl-L-sérinyl (OtBu) -aminométhyl) -1 , 4- naphtoquinone
Dans un premier temps avant de faire le couplage, on doit déprotéger la fonction acide carboxylique de la serine commerciale. Pour cela dans une petite ampoule à décanter on introduit 0,170 g de BocSer(tBu)OH.DCHA soit (0,38 mmol), auquel on ajoute 3 mL d'AcOEt , 3 mL d'eau et 0,4 mL de H2SO4 (2M). On extrait la phase aqueuse avec AcOEt une fois et on lave 3 fois la phase organique à l'eau. On évapore et on obtient 0,077 g d'une huile incolore qui est le résidu serine sous forme acide carboxylique. Cette huile (1,2 éq. ; 0,294 mmol) est additionné comme décrit précédemment pour le composé de l'exemple 7 avec 0,139 g de HBTU (1,5 éq. ; 0,368 mmol), 0,039 g de HOBt (1,2 éq. ; 0,294 mmol), 3 mL de CH2Cl2 et 0,213 mL de DIEA. Après deux heures d' activation, on ajoute ensuite 0,102 g du composé (5) soit (léq. ; 0,323 mmol) puis on laisse sous agitation pendant deux heures. Après lavage avec de l'eau, le produit est purifié sur colonne de chromatographie avec 30% AcOEt ; 70% Cyclo et on obtient 0,080 g d'une huile orange (Rdt = 62%).
Exemple 9 : Synthèse du 2-méthyl-3- (N' -tert- butyloxycarbonyl-D-valinyl-aminométhyl) -1 , 4-naphtoquinone
Selon la procédure de couplage décrite pour le composé de l ' exemple 7 on utilise 0,084 g de BocDValOH (1,2 éq. ; 0,376 mmol), 0,183 g de HBTU (1,5 éq. ; 0,484 mmol), 0,052 g de HOBt (1,2 éq. ; 0,376 mmol), 3 mL de CH2Cl2, et 0,339 mL de DIEA. On laisse l'activation agir pendant deux heures sous azote. On ajoute ensuite 0,100 g du composé de l'exemple 5 et après lavage et purification du produit à 40% AcOEt; 60% Cyclo on obtient 0,080 g d'une huile orange (Rdt = 62%) .
Exemple 10 : Synthèse du 2-méthyl-3-(N' -ieri- butyloxycarbonyl-L-thréoninyl (OtBu) -aminométhyl) -1 , 4- naphtoquinone
Selon la procédure de couplage décrite pour le composé de l'exemple 7 on utilise 0,106 g de BocThr(tBu)OH (1,2 éq. ; 0,384 mmol), 0,183 g de HBTU (1,5 éq. ; 0,482 mmol), 0,052 g de HOBt (1,2 éq. ; 0,388 mmol), 3 mL de CH2Cl2, et 0,338 mL de DIEA. On agite deux heures sous azote puis on additionne 0,100 g du composé de l'exemple 5 et après lavage et purification réalisée à 40% AcOEt ; 60% Cyclo, on obtient 0,127 g d'une huile orange (Rdt = 86%). Exemple 11 : Synthèse du 2-méthyl-3- (N' -tert- butyloxycarbonyl-glycinyl-aminométhyl) -1 , 4-naphtoquinone
Selon la procédure de couplage décrite pour le composé de l ' exemple 7 on utilise 0,066g de BocGlyOH (1,2 éq. ; 0,308 mmol), 0,183 g de HBTU (1,5 éq. ; 0,485 mmol), 0,052 g de HOBt (1,2 éq. ; 0,388 mmol), 3 mL de CH2Cl2, et 0,338 mL de DIEA. On agite deux heures sous azote puis on introduit 0,100 g du composé de l'exemple 5 et après purification à 50% AcOEt ; 50% Cyclo, on obtient 0,080g d'une huile orange (Rdt = 71%).
Exemple 12 : Synthèse du 2-méthyl-3- (N' -tert- butyloxycarbonyl-L-alaninyl-aminoéthyl) -1 , 4-naphtoquinone
Selon la procédure de couplage décrite pour le composé de l'exemple 7, dans un ballon de 10 mL, on pèse 0,035 g de BocAlaOH
(1,2 éq. ; 0,18 mmol), 0,090 g de HBTU soit (1,5 éq. ; 0,22 mmol), et 0,025 g de HOBt (1,2 éq. ; 0,18 mmol). On ajoute 3 mL de CH2Cl2 distillé, ainsi que 0,135 mL de DIEA (5éq. ; 0,76 mmol). On agite le mélange réactionnel sous azote pendant deux heures pour activer l'acide. On ajoute ensuite 0, 50 g (léq. ; 0,15 mmol) du composé de l'exemple 6 puis on laisse sous agitation pendant deux heures. On évapore CH2Cl2 et on reprend le milieu dans 30 mL d'AcOEt, et on effectue trois lavages à l'eau. On sèche la phase organique sur MgSO4 et on évapore. Le produit est ensuite purifié sur colonne de chromatographie avec comme éluant 50% AcOEt : 50% Cyclo et on obtient 0,030 g d'une huile jaune (Rdt = 52%). Exemple 13 : Synthèse du 2-méthyl-3-(N'-iert- butyloxycarbonyl-L-sérinyl (OtBu) -aminoéthyl) -1 , 4- naphtoquinone
Comme pour le composé de l'exemple 8, le sel de DCHA permettant la cristallisation du résidu serine doit être hydrolyse: pour cela dans une petite ampoule à décanter on introduit 0,075 g de BocSer (tBu)OH.DCHA soit (0,17 mmol), auquel on ajoute 2 mL d'AcOEt , 2 mL d'eau et 0,2 mL de H2SO4 (2M). On extrait la phase aqueuse avec AcOEt une fois et on lave 3 fois la phase organique à l'eau. On évapore et on obtient 0,045 g d'une huile incolore qui est le résidu serine sous forme acide carboxylique. Cette huile (1,2 éq. ; 0,17 mmol) est additionné comme décrit précédemment pour le composé de l'exemple 7 avec 0,087 g de HBTU (1,5 éq. ; 0,23 mmol), 0,020 g de HOBt (1,2 éq. ; 0,15 mmol), 3 mL de CH2Cl2 et 0,135 mL de DIEA. Après deux heures d' activation, on ajoute ensuite 0,050 g du composé de l'exemple 6 soit (léq.; 0,15 mmol) puis on laisse sous agitation pendant deux heures. Après lavage avec de l'eau, le produit est purifié sur colonne de chromatographie avec 30% AcOEt ; 70% Cyclo et on obtient 0,040 g d'un solide orange (Rdt = 58%).
Exemple 14 : Synthèse du 2-méthyl-3- (N' -tert- butyloxycarbonyl-D-valinyl-aminoéthyl) -1 , 4-naphtoquinone
Selon la procédure de couplage décrite pour le composé de l'exemple 7 on utilise 0,037 g de Boc-D-ValOH (1,2 éq. ; 0,17 mmol), 0,087 g de HBTU (1,5 éq. ; 0,23 mmol), 0,020 g de HOBt (1,2 éq. ; 0,15 mmol), 3 mL de CH2Cl2, et 0,135 mL de DIEA. On laisse l' activation agir pendant deux heures sous azote. On ajoute ensuite 0,050 g du composé de l'exemple 6, et après lavage et purification du produit sur colonne de chromatographie avec 25% AcOEt; 75% Cyclo on obtient 0,034 g d'un solide jaune (Rdt = 55%).
Exemple 15 : Synthèse du 2-méthyl-3-(N'-teri- butyloxycarbony1-L-thréoniny1(OtBu) -méthy1) -1 , 4- naphtoguinone
Selon la procédure de couplage décrite pour le composé de l'exemple 7 on utilise 0,042 g de BocThr(tBu)OH (1,2 éq. ; 0,17 mmol), 0,087 g de HBTU (1,5 éq. ; 0,23 mmol), 0,020 g de HOBt (1,2 éq. ; 0,15 mmol), 3 inL de CH2Cl2, et 0,135 mL de DIEA. On agite deux heures sous azote puis on additionne 0,050 g du produit de l'exemple 6, et après lavage et purification réalisée à 20% AcOEt ; 80% Cyclo, on obtient 0,043 g d'une huile jaune (Rdt = 61%) .
Exemple 16 : Synthèse du 2-méthyl-3- (N'-tert- butyloxycarbonyl-glycinyl-aminoéthyl) -1 , 4-naphtoquinone
Selon la procédure de couplage décrite pour le composé de l'exemple 7 on utilise 0,040g de BocGlyOH (1,5 éq. ; 0,23 mmol), 0,098 g de HBTU (1,5 éq. ; 0,23 mmol), 0,021 g de HOBt (1,2 éq. ; 0,15 mmol), 3 mL de CH2Cl2, et 0,135 mL de DIEA. On agite deux heures sous azote puis on introduit 0,050 g du composé de l'exemple 6 et après purification à 40% AcOEt ; 60% Cyclo, on obtient 0,035 g d'une huile orange (Rdt = 63%). Exemple 17 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3-(L- alaninyl-aminométhyl) -1 , 4-naphtoquinone
Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l ' exemple 5 , dans un ballon de 10 mL on introduit 0,030 g du composé de l'exemple 7 (1 éq. ; 0,080 mmol), et on additionne 2 mL de CH2Cl2 et 2 mL de TFA (dans un bain de glace). Lors de l ' évaporation on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène, puis le solide brun obtenu est repris dans une solution d'HCl IM dans Et2O pendant 30 minutes. On évapore le solvant et on répète l'opération avec la solution d'acide chlorhydrique dans l ' éther deux fois. Après évaporation et séchage on récupère 0,022 g d'un solide jaune-orangé ( Rdt = 89 % ) .
Exemple 18 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3-(L- sérinyl-aminométhyl) -1 , 4-naphtoquinone
Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 mL on introduit 0,030 g du composé de l'exemple 8soit (1 éq. ; 0,067 mmol), et on additionne 2 mL de CH2Cl2 et 2 mL de TFA (dans un bain de glace). Lors de 1 ' évaporation on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène, puis le solide brun obtenu est repris dans une solution d'HCl IM dans Et2O pendant 30 minutes . On évapore le solvant et on répète 1 ' opération avec la solution d'acide chlorhydrique dans l' éther deux fois. Après évaporation et séchage on récupère 0,020 g d'un solide orange ( Rdt = 91 % ) . Exemple 19 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3-(D- valinyl-aminométhyl) -1 , 4-naphtoquinone
Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l ' exemple 5 , dans un ballon de 10 mL on introduit 0,030 g du composé de l'exemple 9 soit (1 éq.; 0,075 mmol), et on additionne 2 mL de CH2Cl2 et 2 mL de TFA (dans un bain de glace). Lors de l ' évaporation on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène, puis le solide brun obtenu est repris dans une solution d'HCl IM dans Et2O pendant 30 minutes. On évapore le solvant et on répète l'opération avec la solution d'acide chlorhydrique dans l ' éther deux fois . Après évaporation et séchage on récupère 0,023 g d'un solide jaune ( Rdt = 91 % ).
Exemple 20 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3-(L- thréoninyl-aminométhyl) -1 , 4-naphtoquinone
Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 mL on introduit 0,030 g du composé de l'exemple 10 soit (1 éq. ; 0,065 mmol), et on additionne 2 mL de CH2Cl2 et 2 mL de TFA (dans un bain de glace). Lors de l ' évaporation on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène, puis le solide brun obtenu est repris dans une solution d'HCl IM dans Et2O pendant 30 minutes. On évapore le solvant et on répète l'opération avec la solution d'acide chlorhydrique dans 1 ' éther deux fois . Après évaporation et séchage on récupère 0,021 g d'un solide orange-brun ( Rdt = 95 % ). Exemple 21 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3- (glycinyl-aminométhyl) -1 , 4-naphtoquinone
Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de 1 ' exemple 5 , dans un ballon de 10 mL on introduit 0,030 g du composé de l'exemple 11 soit (1 éq. ; 0,084 mmol), et on additionne 2 mL de CH2Cl2 et 2 mL de TFA (dans un bain de glace). Lors de l ' évaporation on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène, puis le solide brun obtenu est repris dans une solution d'HCl IM dans Et2O pendant 30 minutes. On évapore le solvant et on répète l ' opération avec la solution d'acide chlorhydrique dans l'éther deux fois. Après évaporation et séchage on récupère 0,022 g d'un solide orange-brun ( Rdt = 89 % ) .
Exemple 22 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3-(L- alaninyl-aminoéthyl)-l,4-naphtoquinone
Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de 1 ' exemple 5 , dans un ballon de 10 mL on introduit 0,030 g du composé de l'exemple 12 soit (1 éq. ; 0,077 mmol), et on additionne 2 mL de CH2Cl2 et 2 mL de TFA (dans un bain de glace). Lors de 1 ' évaporation on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène, puis le solide brun obtenu est repris dans une solution d'HCl IM dans Et2O pendant 30 minutes. On évapore le solvant et on répète l ' opération avec la solution d'acide chlorhydrique dans l'éther deux fois. Après évaporation et séchage on récupère 0,023 g d'un solide orange-brun ( Rdt = 92 % ) . Exemple 23 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3- (L- sérinyl-aminoéthyl) -1 , 4-naphtoquinone
Selon le protocole ci" opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 mL on introduit 0,030 g du composé de l'exemple 13 soit (1 éq. ; 0,077 mmol) , et on additionne 2 mL de CH2Cl2 et 2 mL de TFA (dans un bain de glace). Lors de 1 ' évaporation on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène, puis le solide brun obtenu est repris dans une solution d'HCl IM dans Et2O pendant 30 minutes. On évapore le solvant et on répète l ' opération avec la solution d'acide chlorhydrique dans l'éther deux fois. Après évaporation et séchage on récupère 0,023 g d'un solide orange-brun ( Rdt = 92 % ) .
Exemple 24 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3-(D- valinyl-aminoéthyl)-l,4-naphtoquinone
Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 mL on introduit 0,030 g du composé de l'exemple 14 soit (1 éq. ; 0,077 mmol), et on additionne 2 mL de CH2Cl2 et 2 mL de TFA (dans un bain de glace). Lors de l ' évaporation on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène, puis le solide brun obtenu est repris dans une solution d'HCl IM dans Et2O pendant 30 minutes . On évapore le solvant et on répète l ' opération avec la solution d'acide chlorhydrique dans l'éther deux fois. Après évaporation et séchage on récupère 0,023 g d'un solide brun (Rdt = 91 % ) . Exemple 25 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3-(L- thréoninyl-méthyl) -1 , 4-naphtoquinone
Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 inL on introduit 0,030 g du composé de l'exemple 15 soit (1 éq. ;
0,077 mmol), et on additionne 2 mL de CH2Cl2 et 2 mL de TFA (dans un bain de glace). Lors de l ' évaporation on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène, puis le solide brun obtenu est repris dans une solution d'HCl IM dans Et2O pendant 30 minutes. On évapore le solvant et on répète l'opération avec la solution d'acide chlorhydrique dans 1 ' éther deux fois . Après évaporation et séchage on récupère 0,020 g d'un solide brun ( Rdt = 89 % ).
Exemple 26 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3- (glycinyl-aminoéthyl) -1, 4-naphtoquinone
Selon le protocole ci" opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 mL on introduit 0,030 g du composé de l'exemple 16 soit (1 éq. 0,077 mmol), et on additionne 2 mL de CH2Cl2 et 2 mL de TFA (dans un bain de glace). Lors de 1 ' évaporation on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène, puis le solide brun obtenu est repris dans une solution d'HCl IM dans Et2O pendant 30 minutes. On évapore le solvant et on répète l ' opération avec la solution d'acide chlorhydrique dans l' éther deux fois. Après évaporation et séchage on récupère 0,021 g d'un solide orange ( Rdt = 84 % ) . Exemple 27 : Synthèse du 2-méthyl-3-(N'-tert- butyloxycarbonyl-D-tryptophanyl-aminométhyl) -1 , 4- naphtoquinone
mmol), 3 mL de CH2Cl2 et 0,300 mL de DIEA. On ajoute ensuite 0,100 g du composé de l'exemple 5, et après lavage et purification du produit sur colonne de chromatographie avec AcOEt : Cyclohexane (20 : 80) on obtient 0,109 g d'un solide orange (Rdt = 70%).
Exemple 28 : Synthèse du 2-méthyl-3-(N'-tert- butyloxycarbonyl-L-thréoninyl (OBn) -aminoéthyl) -1 , 4- naphtoquinone
Selon la procédure de couplage décrite pour le composé de l'exemple 7, on utilise 0,118 g de Boc-L- Thr(Bn)OH (1,27 éq. ; 0,38 mmol), 0,180 g de HBTU (1,6 éq. ; 0,47 mmol), 0,052 g de HOBt (1.3 éq. ; 0,38 mmol), 3 mL de CH2Cl2 et 0,28 mL de DIEA. On laisse l'activation agir pendant deux heures sous azote. On ajoute ensuite 0,100 g du composé de l'exemple 6, et après lavage et purification du produit sur colonne de chromatographie avec AcOEt : Cyclohexane (20 : 80) on obtient 0,070 g d'un solide orange (Rdt = 45%). Exemple 29 : Synthèse du 2-méthyl-3-(N'-tert- butyloxycarbonyl-D-tyrosinyl (OBn) -aminométhyl) -1 , 4- naphtoquinone
Selon la procédure de couplage décrite pour le composé de l'exemple 7, on utilise 0,141 g de Boc-D-Tyr(Bn)OH (1,20 éq. ; 0,38 mmol), 0,189 g de HBTU (1,57 éq. ; 0,50 mmol), 0,054 g de HOBt (1,26 éq. ; 0,40 mmol), 3 mL de CH2Cl2 et 0,30 mL de DIEA. On laisse l'activation agir pendant deux heures sous azote. On ajoute ensuite 0.100 g du composé de l'exemple 6, et après lavage et purification du produit sur colonne de chromatographie avec AcOEt : Cyclohexane (20 : 80) on obtient 0,065 g d'un solide orange (Rdt = 37%).
Exemple 30 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3-(D- tyrosinyl (OBn) -aminométhyl) -1 , 4-naphtoquinone
Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l ' exemple 5 , dans un ballon de 10 mL on introduit 0,060 g du composé de l'exemple 29 (1 éq. ; 0,110 mmol), et on additionne 1 mL de CH2Cl2 et 1 mL de TFA (dans un bain de glace). Lors de l'évaporation, on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène puis le solide brun obtenu est repris dans une solution d'HCl IM dans Et2O pendant 30 minutes. On évapore le solvant et on répète l'opération avec la solution d'acide chlorhydrique dans l'éther deux fois. Après évaporation et séchage, on récupère 0,050 g d'un solide orangé (Rdt = 92%). Exemple 31 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3-(D- tryptophanyl-aminométhyl)-1,4-naphtoquinone
Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 mL on introduit 0,104 g du composé de l'exemple 27 (1 éq. ; 0,213 mmol), et on additionne 1 mL de CH2Cl2 et 10 1 mL de TFA (dans un bain de glace). Lors de l'évaporâtion, on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène puis le solide brun obtenu est repris dans une solution d'HCl IM dans Et2O pendant 30 minutes. On évapore le solvant et on répète l'opération avec la solution d'acide chlorhydrique 15 dans l'éther deux fois. Après évaporation et séchage, on récupère 0.084 g d'un solide orangé (Rdt = 93%).
Exemple 32 : Synthèse du chlorhydrate de 2-méthyl-3- (thréoninyl-aminoéthyl) -1 ,4-naphtoquinone
Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 mL on introduit 0,065 g du composé de l'exemple 28 (1 éq. ; 0,128 mmol), et on additionne 0,5 mL de CH2Cl2 et 0,5 mL de TFA (dans un bain de glace). Lors de l'évaporation, on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène puis le solide brun obtenu est repris dans une solution d'HCl IM dans Et2O pendant 30 30 minutes. On évapore le solvant et on répète l'opération avec la solution d'acide chlorhydrique dans l'éther deux fois. Après évaporation et séchage, on récupère 0.051 g d'un solide orangé (Rdt = 90%). Exemple 33 : Synthèse du O-Trichloroéthoxycarbonyl- plumbagone
A une solution de 0,200 g de plumbagone (1 éq., 1,060 mmol) dans 5 mL de CH2Cl2 à O0C sous argon, est ajoutée goutte à goutte 0,25 mL de pyridine (3 éq., 3,100 mmol). Le mélange initialement orange est agité Λo 10 min et devient brun. 0,18 mL de chloroformiate de 2,2,2- trichloroéthyle (1,25 éq., 1,300 mmol) est ajouté et le mélange orange foncé devient rapidement jaune trouble. Après 2h, le mélange est dilué dans H2O et extrait par AcOEt, séché sur MgSO4, filtré sur célite et concentré sous ,Λ5" pression réduite. On obtient 0,338 g de produit sous forme de cristaux jaune pâle (Rdt = 87%).
Exemple 34 : Synthèse du 3-(N' -tert-butyloxycarbonyl-2- aminoéthyl) -O-trichloroéthoxycarbonyl-plumbagone
additionne le mélange CH3CN : eau (2 : 1), soit 2,0 mL de CH3CN et 1,0 mL d'H2O et la température du mélange est portée à 650C. L'addition de 0,082 g de (NH4)2S2O8 (1,3 éq. ; So 0,360 mmol) dissout dans 1,5 mL d'un mélange CH3CN : H2O, se fait pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant une heure à 650C, puis on extrait au CH2Cl2 trois fois et on lave une seule fois avec H2O les phases organiques. On sèche les phases organiques 3S~ sur MgSO4 puis on les évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec éluant AcOEt : Cyclohexane (10 : 90) et on récupère 0,044 g d'une huile orange (Rdt = 31%).
Exemple 35 : Synthèse du 3-(N'-ieri-butyloxycarbonyl-2- aminoéthyl) -plumbagone
Dans un ballon de 10 mL, contenant 0,200 g de plumbagone (Aldrich Co.) soit (1 éq. ; 1,06 iranol), on introduit
VVG 0,603 g de Boc-βAla (Aldrich Co.) soit
(3 éq. ; 3,19 mmol) et 0,054 g d'AgNO3 (0,3 éq. ; 0,032 mmol). On additionne le mélange CH3CN : eau (2 : 1), soit 2,0 mL de CH3CN et 1,0 mL d'H2O et la température du mélange est portée à 650C. L'addition de 0,315 g de J^S. (NH4J2S2O8 (1,3 éq. ; 1,38 mmol) dissout dans 1,5 mL d'un mélange CH3CN : H2O, se fait pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant une heure à 65°C, puis on extrait au CH2Cl2 trois fois et on lave une seule fois avec H2O les phases organiques. On 2>O sèche les phases organiques sur MgSO4 puis on les évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec éluant AcOEt : Cyclohexane (de 0 : 100 à 20 : 80) et on récupère 0,153 g d'une huile orange (Rdt = 43%).
A^ Exemple 36 : Synthèse du 3-(N'-teri-butyloxycarbonyl-2- aminoéthyl)-0-acétyl-plumbagone
un ballon de 10 mL, on dissout 0,183 composé de l'exemple 35 soit (1 0,55 mmol) dans 5,5 mL de CH2Cl2 o argon. 0,3 mL de Et3N (3,9 éq. ;
2,16 mmol) est ajouté et le mélange est agité pendant 10 min à température ambiante. 0,2 mL de chlorure d'acétyle (5 éq. ; 2,80 xnmol) est ajouté lentement à 00C et le mélange est agité pendant 3 h à température ambiante. Le milieu réactionnel est lavé avec de la saumure puis extrait par CH2Cl2. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO4, filtrées sur Célite et concentrées sous pression réduite. 0,194 g de produit est obtenu sous forme d'un solide brun (Rdt = 94%).
Exemple 37 : Synthèse du chlorhydrate de 3-aminoéthyl-O- acétyl-plumbagone Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 mL on introduit 0,190 g du composé de l'exemple 36 soit (1 éq. ; 0,509 mmol), et on additionne 2 mL de CH2Cl2 et 2 mL de TFA (dans un bain de glace). Lors de l ' évaporation on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène, puis le solide brun obtenu est repris dans une solution d'HCl IM dans Et2O pendant 30 minutes. On évapore le solvant et on répète l'opération avec la solution d'acide chlorhydrique dans l'éther deux fois. Après évaporation et séchage on récupère 0,113 g d'un solide brun (Rdt = 83 %) . Après transformations synthétiques adéquates similaires à celles décrites pour la série de composés des exemples 1 à 26 ci-dessus, et qui deviendront apparentes à l'homme du métier à la lecture de la présente, cet intermédiaire peut donner lieu à un composé de formule I où Z est lié au radical X via une liaison amide, par couplage avec un acide aminé approprié. Le composé obtenu répondrait par exemple à la formule suivante si l'intermédiaire précité est couplé avec un α-acide aminé: désignant la chaîne latérale de l'acide aminé).
Exemple 38 : Synthèse des 2-(N' -tert-butyloxycarbonyl- aminoéthyl)-5-hydroxy-l, 4-naphtoquinone et 3-(N'-tert- butyloxycarbonyl-aminoéthyl) -5-hydroxy-l , 4-naρhtoquinone
Dans un ballon de 25 mL, contenant 0,348 g de juglone (Aldrich Co.) soit (1 éq. ; 2,00 inmol), on introduit 1,135 g de Boc- βAla (Aldrich Co.) soit (3 éq. ; 6,00 g d'AgNO3 (0,3 éq. ; 0,66 mmol). On additionne le mélange CH3CN : eau (2 : 1), soit 5,0 mL de CH3CN et 2,5 mL d'H2O et la température du mélange est portée à 65°C. L'addition de 0,593 g de (NH4J2S2O8 (1,3 éq. ; 2,60 mmol) dissout dans 3,0 mL d'un mélange CH3CN : H2O, se fait pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant une heure à 65°C, puis on extrait au CH2Cl2 trois fois et on lave une seule fois avec H2O les phases organiques. On sèche les phases organiques sur MgSO4 puis on les évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec éluant CH2Cl2 et on récupère 0,123 g d'un mélange de deux régioisomères dans un rapport 3 : 1 sous la forme d'une huile orange (Rdt = 19%). Après transformations synthétiques adéquates, similaires à celles décrites pour la série de composés des exemples 1 à 26 ci-dessus, et qui deviendront apparentes à l'homme du métier à la lecture de la présente, cet intermédiaire peut donner lieu à un composé de formule I où Z est lié au radical X via une liaison amide, par couplage avec un acide aminé approprié. Le composé obtenu répondrait par exemple à la formule suivante si l'intermédiaire précité est couplé avec un α-acide aminé:
désignant la chaîne latérale de l'acide aminé).
Exemple 39 : Synthèse du 2,3-bis-(N'-tert-butyloxycarbonyl- aminoéthyl) -5-hydroxy-l ,4-naphtoquinone Dans un ballon de 5 mL, contenant 0,100 g du mélange de composés de l'exemple 38
AO soit (1 éq.; 0,315 mmol), on introduit 0,179 g de Boc-βAla (Aldrich Co.) soit (3 éq. ; 0,95 mmol) et 0,016 g d'AgNO3 (0,3 éq. ; 0,095 mmol). On additionne le mélange CH3CN : eau (2 : 1), soit 1,0 mL de CH3CN et 0,5 mL d'H2O et la température du mélange est yfS" portée à 65°C. L'addition de 0,094 g de (NH4J2S2O8 (1,3 éq. ; 0,41 mmol) dissout dans 1,0 mL d'un mélange CH3CN : H2O, se fait pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant une heure à 650C, puis on extrait au CH2Cl2 trois fois et on lave une seule fois avec ZO H2O les phases organiques. On sèche les phases organiques sur MgSO4 puis on les évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec éluant CH2Cl2 et on récupère 0,067 g d'une huile orange (Rdt = 46%).
S" Exemple 40 : Synthèse du 2-méthyl-(N'-acétyl-l'-méthyl- aminométhyl) -1, 4-naphtoquinone Dans un ballon de 10 mL, contenant 0,200 g de ménadione soit (1 éq.; 1,16 mmol), on introduit 0,456 g de N-Ac-D,L-AIa (Aldrich Co.) soit (3 éq. ; 3,48 mmol) et 0,059 g d'AgNO3 (0,3 éq. ; 0,035 mmol). On additionne le mélange CH3CN : eau (2 : 1), soit 3,0 mL de CH3CN et 1,5 mL d'H2O et la température du mélange est portée à 65°C. L'addition de 0,344 g de 5 (NHJ2S2O8 (1,3 éq. ; 1,51 mmol) dissout dans 3,0 mL d'un mélange CH3CN : H2O, se fait pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant une heure à 65°C, puis on extrait au CH2Cl2 trois fois et on lave une seule fois avec H2O les phases organiques . On
10 sèche les phases organiques sur MgSO4 puis on les évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec éluant CH3OH : CH2Cl2 (de 0 : 100 à 5 : 95) et on récupère 0,048 g d'une huile orange (Rdt = 17%). Après transformations synthétiques adéquates, similaires à
15 celles décrites pour la série de composés des exemples 1 à 26 ci-dessus, et qui deviendront apparentes à l'homme du métier à la lecture de la présente, cet intermédiaire peut donner lieu à un composé de formule I où Z est lié au radical X via une liaison amide, par couplage avec un acide
20 aminé approprié. Le composé obtenu répondrait par exemple à la formule suivante si l'intermédiaire précité est couplé avec un α-acide aminé:
(R désignant la chaîne latérale de l'acide aminé) . 25
Exemple 41 : Synthèse du 2-méthyl-(N'-acétyl-l '-benzyl- aminométhyl) -1 ,4-naphtoquinone Dans un ballon de 10 mL, contenant 0,200 g de ménadione soit (1 éq.; 1,16 mmol), on
introduit 0,722 g de W-Ac-L-Phe (Aldrich Co.) soit (3 éq. ; 3,48 mmol) et 0,065 g d'AgNO3 (0,3 éq. ; 0,038 mmol). On additionne le mélange CH3CN : eau (2 : 1), soit 3,0 mL de CH3CN et 1,5 mL d'H2O et la température du mélange est portée à 650C. L'addition de 0,375 g de (NH4J2S2O8 (1,3 éq. ; 1,64 mmol) dissout dans 3,0 mL d'un mélange CH3CN : H2O, se fait pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant une heure à 65°C, puis on extrait au CH2Cl2 trois fois et on lave une seule fois avec H2O les phases organiques. On sèche les phases organiques sur MgSO4 puis on les évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec éluant CH3OH : CH2Cl2 (de 0 : 100 à 5 : 95) et on récupère 0,387 g d'une huile orange (Rdt = 22%) . Après transformations synthétiques adéquates, similaires à celles décrites pour la série de composés des exemples 1 à 26 ci-dessus, et qui deviendront apparentes à l'homme du métier à la lecture de la présente, cet intermédiaire peut donner lieu à un composé de formule I où Z est lié au radical X via une liaison amide, par couplage avec un acide aminé approprié. Le composé obtenu répondrait par exemple à la formule suivante si l'intermédiaire précité est couplé avec un α-acide aminé:
(R désignant la chaîne latérale de l'acide aminé).
Exemple 42 : Synthèse du 3-propanoate de méthyle de 2- méthyl-1, 4-naphtoquinone Dans un ballon de 100 mL, contenant 1,000 g de ménadione (Aldrich Co.) soit (1 ®q. ; 5,81 mmol), on introduit 2,300 g du monoester méthylique de l'acide succinique (Aldrich Co.) soit (3 éq. ; 17,40 mmol) et 0,300 g d'AgNO3 (0,3 éq. ; 1,80 mmol). On additionne le mélange CH3CN : eau (2 : 1), soit 30,0 mL de CH3CN et 15,0 mL d'H2O et la température du mélange est portée à 65°C. L'addition de 1,730 g de (NH4)2S2O8 (1,3 éq. ; 7,60 mmol) dissout dans 30,0 mL d'un mélange CH3CN : H2O, se fait pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant une heure à 65°C, puis on extrait au CH2Cl2 trois fois et on lave une seule fois avec H2O les phases organiques. On sèche les phases organiques sur MgSO4 puis on les évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec éluant CH3OH : CH2Cl2 (gradient de 0 : 100 à 5 : 95) et on récupère 0,875 g d'une huile orange (Rdt = 58%).
Exemple 43 : Synthèse du 3-propanoate de méthyle de 1,4- naphtoquinone Dans un ballon de 10 mL, contenant 0,097 g de 1,4-naphtoquinone (Acros Co.) soit (1 éq. ; 0,61 mmol), on introduit 0,242 g du monoester méthylique de l'acide succinique (Aldrich Co.) soit (3 éq. ; 1,83 mmol) et 0,031 g d'AgNO3 (0,3 éq. ; 0,18 mmol). On additionne le mélange CH3CN : eau (2 : 1), soit 3,0 mL de CH3CN et 1,5 mL d'H2O et la température du mélange est portée à 650C. L'addition de 0,181 g de (NH4J2S2O8 (1,3 éq. ; 0,79 mmol) dissout dans 3,0 mL d'un mélange CH3CN : H2O, se fait pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant une heure à 650C, puis on extrait au CH2Cl2 trois fois et on lave une seule fois avec H2O les phases organiques. On sèche les phases organiques sur MgSO4 puis on les évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec éluant CH3OH : CH2Cl2 (gradient de 0 : 100 à 5 : 95) et on récupère 0,042 g d'une huile orange (Rdt = S" 28%).
Exemple 44 : Synthèse du 2-méthyl-3-propanoγl-l,4- naphtoquinone Dans un ballon de 5 mL, on pèse 0,120 g du composé de l'exemple 42 (1 éq. ; 0,46 ia mmol). On ajoute 0,5 mL d'une solution aqueuse de HCl IM (1,1 éq. ; 0,5 mmol). Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit. Après addition de CH2Cl2 et extraction de la phase aqueuse par CH2Cl2, les phases organiques rassemblées
,yiS" sont séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec éluant CH3OH : CH2Cl2
(gradient de 0 : 100 à 10 : 90) et on récupère 0,053 g d'une huile jaune (Rdt = 46%).
So
Synthèse du 3-propanoyl-l,4-naphtoquinone
Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant une nuit. Après addition de CH2Cl2 et extraction de la phase aqueuse par CH2Cl2, les phases organiques rassemblées sont séchées sur MgSO4, filtrées et concentrées 3° sous pression réduite. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec éluant CH3OH : CH2Cl2 (gradient de 0 : 100 à 10 : 90) et on récupère 0,048 g d'une huile jaune (Rdt = 42%). Après transformations synthétiques adéquates, et qui deviendront apparentes à l'homme du métier à la lecture de la présente, les intermédiaires des exemples 44 et 45 peuvent donner lieu à des composés de formule I où Z est lié au radical X via une liaison rétro-inverso amide, par couplage avec un acide aminé approprié. Les composés obtenus répondraient par exemple aux formules suivantes si les intermédiaires précités étaient couplés avec un Diacide aminé:
désignant la chaîne latérale de l'acide aminé).
Exemple 46 Synthèse du 2-méthyl-3-propanol-l,4- naphtoquinone
Dans un ballon de 10 mL, on pèse 0,100 g du composé de l'exemple 42 (1 éq. ; 0,39 mmol) que l'on dissout dans 5 mL d'éthanol. On ajoute 0,100 g de borohydrure de sodium (6,7 éq. ; 2,6 mmol) à 00C et le mélange est agité a reflux pendant 7h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante avant d'être versé dans 10 mL d'eau glacée, puis acidifié par une solution aqueuse d'acide sulfurique à 1% et extrait par CHCl3. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. 0,043 g de produit est obtenu sous la forme d'une huile jaune pâle (Rdt = 48%)
Exemple 47 : Synthèse du 3-propanol-l,4-naphtoquinone Dans un ballon de 10 mL, on pèse 0,100 g du composé de l'exemple 43 (1 éq. ; 0,41 mmol) que l'on dissout dans 5 mL d'éthanol. On ajoute 0,100 g de borohydrure de sodium (6,7 éq. ; 2,6 mmol) à O0C et le mélange est agité à reflux pendant 7h. Le milieu réactionnel est refroidi à température ambiante avant d'être versé dans 10 mL d'eau glacée, puis acidifié par une solution aqueuse d'acide sulfurique à 1% et extrait par CHCl3. Les phases organiques rassemblées sont séchées sur Na2SO4, filtrées et concentrées sous pression réduite. 0,040 g de produit est obtenu sous la forme d'une huile jaune pâle (Rdt = 45%).
Après transformations synthétiques adéquates, et qui deviendront apparentes à l'homme du métier à la lecture de la présente, les intermédiaires des exemples 46 et 47 peuvent donner lieu à des composés de formule I où Z est lié au radical X via une liaison ester, par couplage avec un acide aminé approprié. Les composés obtenus répondraient par exemple aux formules suivantes si les intermédiaires précités étaient couplés avec un α-acide aminé:
(R désignant la chaîne latérale de l'acide aminé).
Exemple 48 : Synthèse du 3-(N'-ierfc-butyloxycarbonyl-2- aminométhy1) -1 , 4-naphtoquinone Dans un ballon de 100 mL, on pèse 0,950 g de 1,4-naphtoquinone (léq. ; 6,0 mmoi), 3,150 g (3 éq. ; 18,0 mmol) de Boc-Gly (Aldrich Co.), et 0,306 g de AgNO3 (0,3 éq. ; 1,8 mmol). On additionne le mélange acétonitrile : eau (rapport 7 :3), soit 30,0 mL de CH3CN et 15,0 mL d'H2O et la température du mélange est portée à 65°C. L'addition de 1,78 g de (NH4)S2O8 (1,3 éq. ; 7,8 mmol) 5 dissout dans 15 mL d'un mélange CH3CN : H2O, se fait pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant une heure à 65°C puis on extrait au CH2Cl2 trois fois et on lave une seule fois avec H2O les phases éthérées. On sèche les phases organiques sur MgSO4 10 et on évapore. Le produit est purifié par chrornatographie sur colonne avec comme éluant CH3OH : CH2Cl2 (de 0 : 100 à 5 : 95) et on obtient 0,812 g d'une huile orange (Rdt= 47% )•
15 Exemple 49 : Synthèse du 3-(N' -terf-butyloxycarbonyl-2- aminoéthyl) -1 , 4-naphtoquinone
Dans un ballon de 100 mL, on pèse 0,950 g de 1,4-naphtoquinone (léq. ; 6,0 mmol), 3,410 g (3 éq. ; 18,0 mmol) de ip Boc-βAla (Aldrich Co.), et 0,306 g de
AgNO3 (0,3 éq. ; 1,8 mmol). On additionne le mélange acétonitrile : eau (rapport 7 :3), soit 30,0 mL de CH3CN et 15,0 mL d'H2O et la température du mélange est portée à 650C. L'addition de 1,78 g de (NH4)S2O8 (1,3 éq. ; 7,8 mmol)
25 dissout dans 15 mL d'un mélange CH3CN : H2O, se fait pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant une heure à 65°C puis on extrait au CH2Cl2 trois fois et on lave une seule fois avec H2O les phases éthérées. On sèche les phases organiques sur MgSO4
30 et on évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec comme éluant CH3OH : CH2Cl2 (de 0 : 100 à 5 : 95) et on obtient 0,488 g d'une huile orange (Rdt= 27% )• Exemple 50 : Synthèse du 2,3-bis-(N'-tert-butyloxycarbonyl- 2-aminométhyl) -1 , 4-naphtoquinone
Méthode A : Dans un ballon de 100 mL, on pèse 0,475 g de 1,4-naphtoquinone (léq. ; 3,0 mmol), 1,580 g (3 éq. ; 9,0 mmol) de
Boc-Gly (Aldrich Co. ), et 0,153 g de AgNO3 (0,3 éq. ; 0,9 mmol). On additionne le mélange acétonitrile : eau (rapport 7 :3), soit 20,0 mL de CH3CN et 10,0 mL d'H2O et la température du mélange est portée à 65°C. L'addition de 0,890 g de (NH4)S2O8 (1,3 éq. ; 3,9 mmol) dissout dans 15 mL d'un mélange CH3CN : H2O, se fait pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant une heure à 65°C puis on extrait au CH2Cl2 trois fois et on lave une seule fois avec H2O les phases éthérées. On sèche les phases organiques sur MgSO4 et on évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec comme éluant AcOEt : Cyclohexane (de 0 : 100 à 30 : 70) et on obtient 0,240 g d'une huile orange (Rdt= 19%).
Méthode B : Dans un ballon de 25 mL, on pèse 0,300 g du composé de l'exemple 48 soit (léq. ; 1,04 mmol), 0,549 g (3 éq. ; 3,13 mmol) de Boc-Gly (Aldrich Co.), et 0,053 g de AgNO3 (0,3 éq. ; 0,31 mmol). On additionne le mélange acétonitrile : eau (rapport 7 :3), soit 7,0 mL de CH3CN et 3,0 mL d'H2O et la température du mélange est portée à 650C. L'addition de 0,310 g de (NH4)S2O8 (1,3 éq. ; 1,36 mmol) dissout dans 5 mL d'un mélange CH3CN : H2O, se fait pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant une heure à 650C puis on extrait au CH2Cl2 trois fois et on lave une seule fois avec H2O les phases éthérées. On sèche les phases organiques sur MgSO4 et on évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec comme éluant AcOEt : Cyclohexane (de 0 : 100 à 30 : 70) et on obtient 0f292 g d'une huile orange (Rdt= 67%) .
Exemple 51 : Synthèse du 2-(N' -tert-butγloxycarbonyl-2- 5 aminométhyl)-3-(N'-teri-butyloxycarbonyl-2-aminoéthyl)-l,4- naphtoquinone llon de 25 mL, on pèse 0,287 g de l'exemple 48 soit (léq. ; °'568 9 (3 é<3- ? 3'° mmol) de Aldrich Co.)/ et 0,051 g de
AgNO3 (0,3 éq.; 0,30 mmol). On additionne le mélange acétonitrile : eau (rapport 7 :3), soit 5,0 mL de CH3CN et 2,5 mL d'H2O et la température du mélange est portée à 650C. L'addition de 0,297 g de (NH4)S2O8 (1,3 éq. ; 1,30 5 mmol) dissout dans 4,5 mL d'un mélange CH3CN : H2O, se fait pendant 2 heures . Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant une heure à 65°C puis on extrait au CH2Cl2 trois fois et on lave une seule fois avec H2O les phases éthérées. On sèche les phases organiques sur MgSO4 0 et on évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec comme éluant AcOEt : Cyclohexane (de 10 : 90 à 70 : 30) et on obtient 0,330 g d'une huile orange (Rdt≈ 76%) .
5 Exemple 52 : Synthèse du 2,3-bis-(N' -tert-butyloxycarbonyl- 2-aminoéthyl) -1 ,4-naphtoquinone
Méthode A : Dans un ballon de 100 mL, on pèse 0,475 g de 1,4-naphtoquinone (léq. ;
3,0 mmol), 1,703 g (3 éq. ; 9,0 mmol) de o Boc-βAla (Aldrich Co.), et 0,153 g de
AgNO3 (0,3 éq. ; 0,9 mmol). On additionne le mélange acétonitrile : eau (rapport 7 :3), soit 20,0 mL de CH3CN et 10,0 mL d'H2O et la température du mélange est portée à 650C. L'addition de 0,890 g de (NH4)S2O8 (1,3 éq. ; 3,9 mmol) dissout dans 15 mL d'un mélange CH3CN : H2O, se fait pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant une heure à 650C puis on extrait au
CH2Cl2 trois fois et on lave une seule fois avec H2O les
5 phases éthérées. On sèche les phases organiques sur MgSO4 et on évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec comme éluant AcOEt : Cyclohexane (de 0 :
100 à 30 : 70) et on obtient 0,160 g d'une huile orange
(Rdt≈ 12%).
10 Méthode B : Dans un ballon de 25 mL, on pèse 0,300 g du composé de l'exemple 49 soit (léq. ; 0,99 mmol), 0,565 g (3 éq. ; 2,99 mmol) de Boc-βAla (Aldrich Co.), et 0,051 g de AgNO3 (0,3 éq. ; 0,30 mmol). On additionne le mélange acétonitrile : eau (rapport 7 :3), soit 7,0 mL de CH3CN et
15 3,0 mL d'H2O et la température du mélange est portée à 65°C. L'addition de 0,295 g de (NH4)S2O8 (1,3 éq. ; 1,29 mmol) dissout dans 5 mL d'un mélange CH3CN : H2O, se fait pendant 2 heures . Le milieu réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant une heure à 65°C puis on extrait au
20 CH2Cl2 trois fois et on lave une seule fois avec H2O les phases éthérées. On sèche les phases organiques sur MgSO4 et on évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec comme éluant AcOEt : Cyclohexane (de 0 : 100 à 30 : 70) et on obtient 0,208 g d'une huile orange
25 (Rdt= 47%) .
Exemple 53 : Synthèse du 2-(N'-tert-butyloxycarbonyl-3- aminopropyl) -1 , 4-naphtoquinone Dans un ballon de 50 mL, on pèse 0,545
"3G g de l/4-naPhtoquinone soit (léq. ; 3f45 mmoi)f 2,10 g de l'acide iV-Boc-4- aminobutyrique soit (3 éq. ; 10,3 mmol), et 0,176 g de AgNO3 (0,3 éq.; 1,04 mmol). On additionne le mélange acétonitrile : eau (rapport 7 :3), soit 16,0 mL de CH3CN et 8,0 mL d'H2O et la température du mélange est portée à 65°C. L'addition de 1,020 g de (NH4)S2O8 (1,3 éq. ; 4,47 mmol) dissout dans 12,0 mL d'un mélange CH3CN : H2O, se fait pendant 2 heures. Le milieu 5 réactionnel est alors maintenu sous agitation pendant une heure à 65°C puis on extrait au CH2Cl2 trois fois et on lave une seule fois avec H2O les phases éthérées. On sèche les phases organiques sur MgSO4 et on évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec comme éluant
10 AcOEt : Cyclohexane (de 10 : 90 à 70 : 30) et on obtient 0,142 g d'une huile orange (Rdt= 13%).
Exemple 54 : Synthèse du 2-(N'-tert-butyloxycarbonyl-2- aminoéthy1) -3- (N' -tert-butyloxycarbony1-3-aminopropy1) -1 , 4- naphtoquinone
Λï" Dans un ballon de 10 mL, on pèse 0,071 g du composé de l'exemple 53 soit (léq. ; 0,23 mmol), 0,128 g (3 éq. ; 0,68 mmol) de Boc-βAla (Aldrich Co.), et 0,012 g de
AgNO3 (0,3 éq.; 0,071 mmol). On additionne le mélange
20 acétonitrile : eau (rapport 7 :3), soit 2,0 mL de CH3CN et 1,0 mL d'H2O et la température du mélange est portée à 65°C. L'addition de 0,067 g de (NH4)S2O8 (1,3 éq. ; 0,29 mmol) dissout dans 1,5 mL d'un mélange CH3CN : H2O, se fait pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est alors maintenu
25 sous agitation pendant une heure à 650C puis on extrait au CH2Cl2 trois fois et on lave une seule fois avec H2O les phases éthérées. On sèche les phases organiques sur MgSO4 et on évapore. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne avec comme éluant AcOEt : Cyclohexane (de 10 :
30 90 à 70 : 30) et on obtient 0,045 g d'une huile orange (Rdt= 43%) .
Exemple 55 : Synthèse du chlorhydrate de 2-aminométhyl-l,4- naphtoquinone opératoire précédemment omposé de l'exemple 5, 10 mL on introduit 0,100 l'exemple 48 (1 éq. ; 0,348 mmol), et on additionne 1 mL de CH2Cl2 et 1 mL de TFA (dans un bain de glace). Lors de l'évaporation, on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène puis le solide brun obtenu est repris dans une solution d'HCl IM dans Et2O pendant 30 minutes. On évapore le solvant et on répète l'opération avec la solution d'acide chlorhydrique dans l'éther deux fois. Après évaporation et séchage, on récupère 0.074 g d'un solide orangé (Rdt = 94%).
Exemple 56 : Synthèse du chlorhydrate de 2-aminoéthyl-l,4- naphtoquinone
Selon le protocole opératoire précédemment décrit pour le composé de l'exemple 5, dans un ballon de 10 mL on introduit 0,100 g du composé de l'exemple 49 (l éq. ; 0,332 mmol), et on additionne 1 mL de CH2Cl2 et 1 mL de TFA (dans un bain de glace). Lors de l'évaporation, on reprend plusieurs fois le milieu dans du toluène puis le solide brun obtenu est repris dans une solution d'HCl IM dans Et2O pendant 30 minutes. On évapore le solvant et on répète l'opération avec la solution d'acide chlorhydrique dans l'éther deux fois. Après évaporation et séchage, on récupère 0.073 g d'un solide orangé (Rdt = 92%) . Exemple 57 : Synthèse de sulfonamides
La liaison sulfonamide est intéressante car isostère de l ' amide .
Comme illustré ci-dessus, la formation de la liaison sulfonamide, peut être réalisée en utilisant une naphtoquinone fonctionnalisée sous la forme d'une aminé terminale (ou sous forme de sel d'ammonium) comme les composés des exemples 5-6 ou 55-56, qui peut réagir avec un chlorure de sulfonyle pour conduire à un sulfonamide.
On peut également envisager une liaison inverse dans laquelle la naphtoquinone serait fonctionnalisée par un thiol, lui-même provenant soit d'une fonction alcool (comme les composés des exemples 46-47, soit d'une fonction aminé. Ce thiol peut être oxydé pour conduire à un acide sulfonique, qui peut alors être activé sous la forme d'un chlorure de sulfonyle avant de réagir avec une aminé convenablement fonctionnalisée.
Exemple 58 : Synthèse de liaisons amides rétro-inverso, d'esters
Parmi les isostères de la liaison amide, la liaison rétro- inverso contient les mêmes groupes fonctionnels, et demeure donc très semblable à l ' amide classique.
Le composé naphtoquinone est fonctionnalisé sous la forme d'un acide carboxylique (comme dans les exemples 44 ou 45), qui peut être activé selon la procédure décrite pour l'exemple 7, puis être mis en présence d'une aminé convenablement fonctionnalisée, ou d'un acide aminé protégé sur sa fonction carboxylique pour conduire à une amide rétro-inverso. Par exemple, si cet acide aminé est une alanine, dans le schéma ci-dessus R6 est CH-CO2GP, où GP est un groupe protecteur de la fonction acide carboxylique, la liaison amide est inversée par rapport au composé de l ' exemple 7.
A partir des composés des exemples 44 ou 45, on peut selon la même procédure décrite ci-dessus, réaliser des esters, en faisant réagir l'acide carboxylique activé avec un composé comportant une fonction alcool. R6OH peut être la chaîne latérale d'un acide aminé comme la Ser ou la Thr dont les fonctions aminé et acide carboxylique seraient protégées, ou bien R6 pourrait être du type CH-NHGP, et serait donc un dérivé d'acide aminé préalablement réduit.
On peut également réaliser des carbonates à partir des composés tels que ceux des exemples 46 ou 47, en utilisant un alcool R6OH comme décrit précédemment, R6 pourrait être un dérivé d'acide aminé (ou autre chose), selon la formule Naphtoquinone-espaceur-O- (CO) -0-R6.
On peut imaginer de réaliser des liaisons thioesters, thioamides selon les procédés décrit ci-dessus.
Exemple 59 : Synthèse de thioamides et de thioesters
Comme illustré ci-dessus, la formation de la liaison thioamide, peut être réalisée par la transformation d'une liaison amide (ou rétro-inverso amide) en présence de pentasulfure de soufre. On peut également réaliser ce même type de liaison selon d'autres procédés, par exemple en générant un thioaldéhyde en présence d'une aminé convenablement substituée (un acide aminé protégé sur sa fonction carboxylique, et sur sa chaîne latérale par exemple ) .
On peut envisager la transformation d'une liaison ester selon le même procédé ou bien en présence de thiourée. Dans ce cas également, de nombreuses procédures différentes existent, comme la réaction entre un alcool convenablement substitué (qui peut être un dérivé d'acide aminé par exemple) et un thioamide dans lequel le groupe aminé (un aromatique nitré par exemple ) tient lieu de groupe partant qui sera déplacé par l'alcool pré-cité.
Les diverses transformations chimiques permettant la préparation de composés illustrés dans les exemples qui précèdent apparaîtront à l'homme du métier à la lecture du texte de la demande, et à la lumière de l'ensemble des connaissances qui lui sont disponibles dans le domaine de la chimie organique en général, et plus particulièrement des transformations synthétiques, telles que répertoriées dans de nombreux ouvrages de référence, comme par exemple:
1. "Advanced Organic Chemistry — Reactions, mechanisms and structure", Jerry March, John Wiley & Sons, 5th édition, 2001;
2. "Comprehensive Organic Transformations, a guide to functional group préparations", Richard C. Larock, VCH publishers, 2nd édition, 1999 ;
3. « Benzotriazole-Assisted Thioacylation » Katritzky, A. R.; Witek, R. M.; Rodriguez-Garcia, V.; Mohapatra, P. P.; Rogers, J. W.; Cusido, J.; Abdel-Fattah, A. A. A.; Steel, P. J., J. Org. Chem., 2005, 70(20) :7866-7881. Exemple 60: tests biologiques
Les tests biologiques d'activité (Sub-Gl) portent sur la mesure de l'apoptose. Pour cela, un traceur fluorescent, intercalant de l'ADN, permet de visualiser la fragmentation de l'ADN. Cette fragmentation de l'ADN résulte de l'induction du phénomène apoptotique dans les cellules. Les cellules sont incubées en présence de différentes concentrations des composés présentés ci-dessus. La mesure de l'apoptose dans les cellules est suivie grâce à la mesure de la fluorescence, permettant ainsi de déterminer l'activité des composés en microMolaires (μM) . Les tests d'activités (Sub-Gl) de certains composés sont présentés ci-dessous .
Composé Activité (sub-Gl) μM
1 Composé de l 'exemple 17 13.3
2 Composé de l ' exemple 18 11.8
3 Composé de l'exemple 19 12
4 Composé de l ' exemple 20 12.2
Ces tests biologiques montrent que les composés répondant à la formule (I) (entrées 1, 2, 3, 4) présentent une activité pro-apoptotique .
Exemple 61: tests biologiques
Les activités sont mesurées par des tests multiplexes en cytométrie en flux, par un couplage de la mesure de l'apoptose et de la prolifération cellulaire. La mesure de la prolifération cellulaire est réalisée grâce au suivi de la dilution d'un traceur fluorescent spécifique au cours des divisions cellulaires :
- les cellules sont incubées en présence de plusieurs concentrations de composés, puis - les mesures d'apoptose et de prolifération cellulaire sont effectuées simultanément par la technique de cytométrie en flux ; des courbes de type dose / réponse de l'action des composés sur l'apoptose et sur la prolifération cellulaire sont obtenues.
Il est donc possible de mettre en évidence l'action des composés sur les phénomènes d'apoptose et de prolifération cellulaire, et de déterminer l'activité des composés en microMolaires (μM) .
Les mesures des activités de certains composés sont présentées ci-dessous.
Ces tests biologiques montrent clairement que les composés répondant à la formule (I) (entrées 5, 6, 7, 8) présentent une activité pro-apoptotique et antiproliférative.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composé isolé de formule (I) suivante, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicament :
Formule ( I ) dans laquelle :
A est —O-, -S-, -SO2-, -C(=S)-, -CO- ou une fonction chimique telle que Z' et X' sont liés par une liaison bioisostère de la fonction amide, - Rl représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical C1-^aIkYIe, C2_18alcène ou C2. 18alcyne, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C1-^aIkOXy, C6_10aryle ou hydroxy ; un radical C6_10aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C1-1(JaIkOXy, C6_10aryle ou hydroxy ; un radical Cg.KjaryleCj.galkyle ou C^alkyle C6. 10aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C1-1BaIkOXy, C6_10aryle ou hydroxy ; une fonction nitro ; ou une fonction —X'-A'-Z' dans laquelle : (i) X' représente un radical divalent, notamment choisi parmi les C^^alkyle, C2_18alcène ou C2_18alcyne, linéaires, ramifiés ou cycliques, substitués ou non, chiral ou non- chiral, éventuellement interrompu par un hétéroatome, (ii) A' est -0-, -S-, -NY'-, -SO2-, -c(=S)-, -CO- ou une fonction chimique telle que Z' et X' sont liés par une liaison bioisostère de la fonction amide, où Y' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, et (iii) Z' représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé ou carboxyle terminale (i.e., non liée à X') ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z' étant protégées ou non, où Z' est lié au radical X' via une liaison amide, une liaison rétro-inverso amide, une liaison ester, ou une liaison sulfonamide, une liaison thioester ou une liaison thioamide, ou bien une liaison bioisostère de la liaison amide, résultant du couplage de X' avec une fonction aldéhyde ou alcool terminale de Z ' résultant de la réduction de la fonction carboxyle terminale du résidu acide aminé Z';
- R2 , R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical Cg.ioaryleCi.galkyle ou Cj.galkyleCg.maryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C1. 18alkoxy, C6_10aryle ou hydroxy ; un radical C6_loaryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C1-^aIkOXy, C6_10aryle ou hydroxy ; un radical C6_10aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C1-1BaIkOXy, C6_10aryle ou hydroxy ; un radical un radical C6. loaryle,éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C6_10aryle ou hydroxy ; ou une fonction nitro ; ou R2 et R3, R3 et R4 et/ou R4 et R5 forment ensemble un cycle ou un hétérocycle, éventuellement substitué,
- X représente un radical divalent, notamment choisi parmi les C^aalkyle, C2_18alcène ou C2_18alcyne, linéaires, ramifiés ou cycliques, substitués ou non, chiral ou non-chiral, éventuellement interrompu par un hétéroatome, et
- Z représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé ex, β ou γ, la fonction aminé ou carboxyle terminale (i.e., non liée à X) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z est lié au radical X via une liaison rétro-inverso amide, une liaison ester, ou une liaison sulfonamide, une liaison thioester ou une liaison thioamide, ou bien une liaison bioisostère de la liaison amide, résultant du couplage de X avec une fonction aldéhyde ou alcool terminale de Z résultant de la réduction de la fonction carboxyle terminale du résidu acide aminé Z;
ou dans laquelle A est—NY- ; et (a)
Rl représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical C2_18alcène ou C2. 18alcyne, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C1-1SaIkOXy, C6_10aryle ou hydroxy ; un radical C6_10aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C1-^aIkOXy, C6_10aryle ou hydroxy ; un radical Cg.njaryleCLgalkyle ou C^alkyle C6. 10aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C1-18BIkOXy, C6_10aryle ou hydroxy ; une fonction nitro ; ou une fonction —X'-A'-Z' dans laquelle : (i) X' représente un radical divalent, notamment choisi parmi les Cj.^alkyle, C2_18alcène ou C2_18alcyne, linéaires, ramifiés ou cycliques, substitués ou non, chiral ou non- chiral, éventuellement interrompu par un hétéroatome, (ii) A' est -0-, -S-, -NY'-, -SO2-, -C(=S)-, -CO- ou une fonction chimique telle que Z' et X' sont liés par une liaison bioisostère de la fonction amide, où Y' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, et
(iii) Z' représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé ou carboxyle terminale (i.e., non liée à X') ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z' est lié au radical X' via une liaison amide, une liaison rétro- inverso amide, une liaison ester, ou une liaison sulfonamide, une liaison thioester ou une liaison thioamide, ou bien une liaison bioisostère de la liaison amide, résultant du couplage de X' avec une fonction aldéhyde ou alcool terminale de Z ' résultant de la réduction de la fonction carboxyle terminale du résidu acide aminé Z';
R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical C 6-ioaryleCi_6alkyle ou C^alkyle C6_10aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C1. 18alkoxy, C6_10aryle ou hydroxy ; un radical C6_10aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C1-1SaIkOXy, C6_10aryle ou hydroxy ; un radical C6-i0aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C1-18alkoxy, C6_10aryle ou hydroxy ; un radical un radical C6-10aryleC1-6alkyle ou C1-6alkyle C6. 10aryle,éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C1-18alkoxy, C5_10aryle ou hydroxy ; ou une fonction nitro ;
R2 représente indépendamment de Rl, R3, R4 et R5 un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle substituée ; un radical ou C1- 6alkyle C6_10aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C1-18alkoxy, C6_10aryle ou hydroxy ; un radical C6_10aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C1-18alkoxy, C6- loaryle ou hydroxy ; un radical =C6-10aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C1- 18alkoxy, C6-10aryle ou hydroxy ; un radical un radical C6- 10aryleC1-6alkyle ou C1-6alkyle C6_10aryle,éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C1- 18alkoxy, C6_loaryle ou hydroxy ; ou une fonction nitro ; ou R2 et R3, R3 et R4 et/ou R4 et R5 forment ensemble un cycle ou un hétérocycle, éventuellement substitué,
- X représente un radical divalent, notamment choisi parmi les C1-1Balkyle, C2-18alcène ou C2-18alcyne, linéaires, ramifiés ou cycliques, substitués ou non, chiral ou non-chiral, éventuellement interrompu par un hétéroatome,
- Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, et
- Z représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou |, la fonction aminé terminale (i.e., non liée à X) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z est lié au radical X via une liaison amide
(b)
Rl représente un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical C1-1BaIlCyIe, C2_18alcène ou C2. 18alcyne, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C1-1SaIkOXy, C6_10aryle ou hydroxy ; un radical C6_10aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C1-^aIkOXy, C6_10aryle ou hydroxy ; un radical C6. 10aryle,, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C1_18alkoxy, C6_10aryle ou hydroxy ; une fonction nitro ; ou une fonction —X'-A'-Z' dans laquelle : (i) X' représente un radical divalent, notamment choisi parmi les C2_18alcène ou C2_18alcyne, linéaires, ramifiés ou cycliques, substitués ou non, chiral ou non- chiral, éventuellement interrompu par un hétéroatome, (ii) A' est -0-, -S-, -NY'-, -SO2-, -C(=S)-, -CO- ou une fonction chimique telle que Z' et X' sont liés par une liaison bioisostère de la fonction amide, où Y' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, et (iii) Z' représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé ou carboxyle terminale (i.e., non liée à X') ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z' est lié au radical X' via une liaison amide, une liaison rétro- inverso amide, une liaison ester, ou une liaison suifonamide, une liaison thioester ou une liaison thioamide, ou bien une liaison bioisostère de la liaison amide, résultant du couplage de X' avec une fonction aldéhyde ou alcool terminale de Z' résultant de la réduction de la fonction carboxyle terminale du résidu acide aminé Z';
R3, R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical C6_10aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C1- 18alkoxy, C6_10aryle ou hydroxy ; un radical C6_10aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C6_10aryle ou hydroxy ; un radical C6_10aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C^^alkoxy, C6_10aryle ou hydroxy ; un radical un radical C6. 10aryle,éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C^^alkoxy, C6_10aryle ou hydroxy ; ou une fonction nitro ;
R2 représente une fonction hydroxyle; ou R3 et R4 et/ou R4 et R5 forment ensemble un cycle ou un hétérocycle, éventuellement substitué,
- X représente un radical divalent, notamment choisi parmi les C2_18alcène ou C2_18alcyne, linéaires ou cycliques, non substitués, éventuellement interrompu par un hétéroatome ,
- Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, et - Z représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α,, β ou γ , la fonction aminé terminale ( i . e . , non liée à X) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z est lié au radical X via une liaison amide ;
ou dans laquelle: (e) - Rl représente un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical C1. 18alkyle, C2_18alcène ou C2_18alcyne, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, Cj.jgalkoxy, C6_ loaryle ou hydroxy ; un radical C6_10aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C1. 18alkoxy, Cs_10aryle ou hydroxy ; un radical 6alkyle ou C^alkyle C6_10aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C1-^aIkOXy, C5_ 10aryle ou hydroxy ; une fonction nitro ; ou une fonction — X' -A' -Z' dans laquelle : (i) X' représente un radical divalent, notamment choisi parmi les C2_18alcène ou C2_18alcyne, linéaires, ramifiés ou cycliques, substitués ou non, chiral ou non- chiral, éventuellement interrompu par un hétéroatome, (ii) A' est -0-, -S-, -NY'-, -SO2-, -C(≈S)-, -CO- ou une fonction chimique telle que Z' et X' sont liés par une liaison bioisostère de la fonction amide, où Y' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, et (iii) Z' représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé ou carboxyle terminale (i.e., non liée à X') ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z' est lié au radical X' via une liaison amide, une liaison rétro- inverso amide, une liaison ester, ou une liaison suifonamide , une liaison thioester ou une liaison thioamide, ou bien une liaison bioisostère de la liaison amide, résultant du couplage de X' avec une fonction aldéhyde ou alcool terminale de Z' résultant de la réduction de la fonction carboxyle terminale du résidu acide aminé Z';
R2 représente une fonction hydroxyle;
R3 , R4 et R5 représentent indépendamment les uns des autres un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; une fonction hydroxyle, éventuellement substituée ; un radical C6_10aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C1. 18alkoxy, C6_10aryle ou hydroxy ; un radical C6_10aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C6_10aryle ou hydroxy ; un radical C6_10aryle, éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C1-^aIkOXy, C6_10aryle ou hydroxy ; un radical un radical Cg.KjaryleCj.galkyle ou C^alkyle C6. 10aryle,éventuellement substitué, notamment par un ou plusieurs groupements amino, acide carboxylique, dérivé d'acide carboxylique, C1-^aIkOXy, C6_10aryle ou hydroxy ; ou une fonction nitro ; ou R3 et R4 et/ou R4 et R5 forment ensemble un cycle ou un hétérocycle, éventuellement substitué,
- X représente un radical divalent, notamment choisi parmi les C2_18alcène ou C2_18alcyne, linéaires, ramifiés ou cycliques, substitués ou non, chiral ou non-chiral, éventuellement interrompu par un hétéroatome, - Y représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, et - Z représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé terminale (i.e., non liée à X) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z est lié au radical X via une liaison amide,
notamment, pour les composés décrit dans les parties (a), (b) et (c) ci-dessus, et pour les composés de formule (I) ci-dessus où A est —O- , -S-, -SO2-, -C(=S)-, -CO- ou une fonction chimique telle que Z' et X' sont liés par une liaison bioisostère de la fonction amide, X et X' sont, indépendamment l'un de l'autre, éventuellement substitués par une pu plusieurs fonctions chimiques telles que une chaîne latérale d'un acide aminé naturel ; C^alkyle; C2. 6alcène; C2_6alcyne; C3_8cycloalkyle; Cx.ghétéroalkyle; C1, 6haloalkyle; C6_10aryle; C3_10hétéroaryle ; C5_20hétérocyclique; Cj.galkylCj.iQaryle ; C1_6alkylC3_:ohétéroaryle ; C1^aIkOXy ; C6_10aryloxy ; C3_10hétéroalkoxy ; C3_10hétéroaryloxy ; C1. 6hétéroalkylthio ; C6_10arylthio ; ; C3. 10hétéroarylthio ; F ; Cl ; Br; I; -NO2 ; -CN ; -CF3 ; - CH2CF3 ; -CHCl2 ; -CH2OH ; -CH2CH2OH ; -CH2NH2 ; -CH2SO2CH3 ; ou une fonction —GRG1 dans laquelle G est -O- , -S-, -NRG2-, - C(=0)-, -S(=0)-, -SO2-, -C(=0)0-, -C(=O)NRG2-, -0C(=0)-, - NRG2C(=0)~, -0C(=0)0-, -OC(=O)NR02-, -NRG2C ( =0)0-, NR02C (=0)NR02-, -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(≈S)-, -SC(=S)S-, - C(=NRG2)-, -C(=NRG2)0-, -C(=NRG2)NRG3-, -0C(=NRG2)-, NR02C (=NRG3)-, -NR02SO2-, -NR52SO2NR03-, -NR02C(=S)-, SC(=S)NR02-, -NRG2C(=S)S-, -NR02C (=S)NR02-, -SC(=NR02)-, C(=S)NRG2-, -OC(=S)NRG2-, -NR02C (=S)0-, -SC(=O)NR02-, NRG2C(=O)S-, -Ct=O)S-, -SC(=O)-, -SC(=O)S-, -C(=S)O-, - OC(=S)-, -OC(=S)O- ou -SO2NR02-, où chaque occurrence de RG1, RG2 et RG3 est indépendamment des autres occurrences de RG1 un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; ou une fonction C2_18alcène ou C2_ 18alcyne, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée ; ou un groupe C6_10aryle, C6_10hétéroaryle, C5_ 10hétérocycle, dans lequel le radical aryle, hétéroaryle ou hétérocyclique est éventuellement substitué ; ou bien, lorsque G représente -NR G2-, ,Gl et R conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle ou un hétéroaryle éventuellement substitué.
2. Composé selon la revendication 1 répondant à la formule (II) suivante ou à un de ses sels pharmaceutiquement acceptables :
Formule (II) dans laquelle
- Rl représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, ou un groupement —(CH2)nl-NY'-Z ' , où
- ni représente un nombre entier allant de 1 à 12, notamment de 1 à 6, plus particulièrement de 1 à 5, et en particulier de 1 à 2, et
- Y et Y' représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur, et Z et Z' représentent indépendamment l'un de l'autre un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé terminale (i.e., non liée à — NY- ou -NY'-) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z et Z' étant protégées ou non, où Z et Z' sont liés au radical -NY- ou -NY'-, respectivement, via une liaison amide;
- X représente un groupement -(CH2Jn-, n représente un nombre entier allant de 1 à 12, notamment de 1 à 6, plus particulièrement de 1 à 5, et en particulier de 1 à 2, et
- R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou une fonction hydroxyle éventuellement substituée.
3. Composé selon la revendication 2 répondant à la formule (II) dans laquelle Rl représente un radical alkyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment de 1 à 4 atomes de carbone, en particulier de 1 à 2 atomes de carbone, voire est le radical méthyle.
4. Composé selon la revendication 3 répondant à la formule (II) dans laquelle Rl représente un radical méthyle et R5 représente un atome d'hydrogène ou une fonction hydroxyle.
5. Composé selon la revendication 2 répondant à la formule (II) dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène.
6. Composé selon la revendication 5 répondant à la formule (II) dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène et R5 représente une fonction hydroxyle.
7. Composé selon la revendication 2 répondant à la formule
(II) dans laquelle Rl représente un groupement - (CH2) nl-NY'-
COCHRNH2, où
-COCHRNH2 représente un résidu d'acide aminé naturel ou synthétique, D ou L, dans lequel R désigne la chaîne latérale dudit résidu acide aminé,
-ni représente un nombre entier allant de 1 à 5, et en particulier de 1 à 2, et
-Y' représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur.
8. Composé selon la revendication 2 répondant à la formule (II) dans laquelle Rl représente un groupement - (CH2)nl-NY'- COCHRNH2 et R5 représente une fonction hydroxyle.
9. Composé selon la revendication 2 répondant à l'une des formules suivantes : . •
(i) .
dans laquelle n est un nombre entier allant de 1 à 12, notamment de 2 à 8 ; et Z représente un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé terminale (i.e., non liée à -NH-) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de Z étant protégées ou non, où Z est lié au radical -NH- via une liaison amide ;
(ϋ)
indépendamment l ' un de l ' autre des entiers allant de 0 à 12 , notamment de 0 à 7 ; Rl est tel que défini dans la revendication 2 ; et Rx est une chaîne latérale d' un acide aminé naturel ; Cj.galkyle ; Ci.ghétéroalkyle; C6_10aryle ; C3_10hétéroaryle ; 10hétéroaryle ; C1^aIkOXy ; C6_10aryloxy ; C3_10hétéroalkoxy ; C3_10hétéroaryloxy ; Ci.ghétéroalkylthio ; C6_10arylthio ; C1. 5hétéroalkylthio ; C3_10hétéroarylthio ; F ; Cl ; Br; I ; -
NO 2 r -CN -CF, ; -CH,CF 3 / -CHCl, -CH,0H -CH5CH7OH
CH2NH2 ; -CH2SO2CH3 ; - ou une fonction -GR dans laquelle G est -0-, -S-, -NRG2-, -C(=0)-, -S(=0)-, -SO2-, -C(=0)0-, -
C(=0)NRG2-, -0C(=0)-, -NRG2C(=0)-, -0C(=0)0-, -OC(=O)NRG2-, -
NRG2C(=O)O-, -NRG2C(=O)NRG2-, -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, - SC ( =S ) S- f -C ( =NRG' ) - , -C ( =NRG2 ) O- , -C ( =NRGZ ) NRG3- , -OC t =NR"2 ) - ,
-NRG<!C ( =NRtJ ) - , -NR^SO2- , -NRG2SO2NRG3- , -NR^C(=S)-,
SCf=S)NR^-, -NRG"C(=S)S-, -NRG2C( =S )NRG'-, -SC(=NRG2)-( -SC (=0)NR -,G1"2-, NRG2C(=0)S-, -C(=0)S-, -SC(=0)-, -SC(=0)S-, -C(=S)0-, - OC (=S)-, -0C(=S)0- ou -SO2NRG2-, où chaque occurrence de RG1,
RG2 et RG3 est indépendamment des autres occurrences de RG1 un atome d' hydrogène ; un atome d' halogène ; ou une fonction C1-1BaIkYIe, Ci.ighétéroalkyle, C2_18alcène ou C2. 18alcyne, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée ; ou un groupe C6_10aryle, Cs_10hétéroaryle, C5. 10hétérocycle, Ci.galkyleCg.Kjaryle ou Ci.galkyleCg.johétéroaryle dans lequel le radical aryle, hétéroaryle ou hétérocyclique est éventuellement substitué ; ou bien, lorsque G représente -NR -, -,Gl et R conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle ou un hétéroaryle éventuellement substitué.
(iii)
laquelle Z est tel que défini ci-dessus ; p et q sont indépendamment l'un de l'autre des entiers allant de 0 à 12, notamment de 0 à 7 ; sauf lorsque Rl est un atome d'hydrogène, auquel cas p et q sont indépendamment l'un de l'autre des entiers allant de 1 à 12, notamment de 1 à 7; Rl est tel que défini dans la revendication 2; et Rx est une chaîne latérale d'un acide aminé naturel ; C^alkyle; Ci.ghétéroalkyle; Cj.ghaloalkyle; C6_10aryle; C3_10hétéroaryle ; Cα_6alkylC6_10aryle ; C1_6alkylC3_10hétéroaryle ; C1^aIkOXy ; C6. 10aryloxy ; C3_10hétéroalkoxy ; C3_10hétéroaryloxy ; C1. 6hétéroalkylthio ; C6_10arylthio ; Cα_6hétéroalkylthio ; C3. 10hétéroarylthio ; F ; Cl ; Br; I; -NO2 ; -CN ; -CF3 ; - CH2CF3 ; -CHCl2 ; -CH2OH ; -CH2CH2OH ; -CH2NH2 ; -CH2SO2CH3 ; - ou une fonction -GRG1 dans laquelle G est -0-, -S-, -NRG2-, -C(=0)-, -S(=0)-, -SO2-, -Cf=O)O-, -C(=0)NRG2-, -0C(=0)-, - NRG2C(=0)-, -0C(=0)0-, -OC(=O)NRG2-, -NRG2C ( =0 ) 0- ,
NR02C (=0) NR02-, -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, -SC(=S)S-, - C(=NRG2)-, -C(=NRG2)0-, -C(=NRG2)NRG3-, -0C(=NR02)-, NRG2C(=NRG3)-r -NR02SO2-, -NR02SO2NR03-, -NR02C(=S)-,
SC(=S)NR02-, -NR02C (=S) S-, -NR02C (=S )NRG2-, -SC(=NRG2)-, C(=S)NR02-, -0C(=S)NR02-, -NR02C (=S)0-, -SC (=0)NR02-, NR02C(=0)S-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -SC(=O)S-, -C(=S)O-, - OC (=S)-, -OC(=S)O- ou -SO2NR02-, où chaque occurrence de R01, R02 et R03 est indépendamment des autres occurrences de R01 un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; ou une fonction Ci.ighétéroalkyle, C2_18alcène ou C2_ 18alcyne, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée ; ou un groupe C6_10aryle, C6_10hétéroaryle, C5_ 10hétérocycle, Cj.galkyleCg.ioaryle ou dans lequel le radical aryle, hétéroaryle ou hétérocyclique est éventuellement substitué ; ou bien, lorsque G représente -NR02-, RG1 et R02 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle ou un hétéroaryle éventuellement substitué ;
(iv) laquelle Z est tel que défini ci-dessus ; p et q sont indépendamment l'un de l'autre des entiers allant de 0 à 12, notamment de 0 à 7 ; et Rx est une chaîne latérale d'un acide aminé naturel ; Cj.galkyle; Ci.ghétéroalkyle; C1. 6haloalkyle; C6_10aryle; C3_10hétéroaryle ; ; C1_6alkylC3_10hétéroaryle ; C1^aIkOXy ; C6_10aryloxy ; C3. i0hétéroalkoxy ; C3_10hétéroaryloxy ; Cj.ghétéroalkylthio ; C6. 10arylthio ; ; C3_I0hétéroarylthio ; F ; Cl ; Br; I; -NO2 ; -CN ; -CF3 ; -CH2CF3 ; -CHCl2 ; -CH2OH ; -
CH2CH2OH -CH,NH 2 / -CH,SO,CH 3 / - ou une fonction -GR dans laquelle G est -0-, -S-, -NR ,G2-, -C(=0)-, -S(=0)-, -SO2-, -
C(=0)0-, -Cf=O)NR1"-, -0C(=0)-, -NRG2C(=0)-, -0C(=0)0-, -
0C(=0)N -C(=S)S-, -SC(=S)-, -SC(=S)S-, -C(=NRG2)-, -C(=NRG2)0-, -C ( =NRG2 ) NRG3- , -0C(=NRG2)-, -NRG2C(=NRG3)-, -NR02SO2-, -NRG2SO2NRG3- ,
NRfa/C(=S)-, -SC(=S)NRGZ-, -NRG"C(=S)S-, -NRG2C(=S )NRG2-,
SC(=NRG^)-, -C(=S)NRG2-, -OC(=S)NRG2-, -NR02C ( =S ) 0- , SC(=O)NRG2-, -NR13X (=0) S-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -SC(=O)S-, -
C(=S)O-, -OC(=S)-, -OC(=S)O- OU -SO2NR - , où chaque occurrence de R ,Gl , RG2 et R est indépendamment des autres occurrences de RG1 un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; ou une fonction Ci.xghétéroalkyle, C2_18alcène ou C2_18alcyne, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée ; ou un groupe C6_10aryle, C6. 10hétéroaryle, C5_10hétérocycle, ou C1. 6alkyleC6_10hétéroaryle dans lequel le radical aryle, hétéroaryle ou hétérocyclique est éventuellement substitué ; ou bien, lorsque G représente -NRG2-, RG1 et RG2 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle ou un hétéroaryle éventuellement substitué ;
(V)
laquelle Z est tel que défini ci-dessus ; p et q sont indépendamment l''uή de l'autre des entiers allant de 1 à 12, notamment de 1 à 7 ; et Rx une chaîne latérale d'un acide aminé naturel ; est C^alkylep Ci.ghétéroalkyle; C1. 6haloalkyle; C6_10aryle; C3_10hétéroaryle ; ; Cα_6alkylC3_10hétéroaryle ; C1^aIkOXy ; C5_10aryloxy ; C3. 10hétéroalkoxy ; C3_10hétéroaryloxy ; Ci.ghétéroalkylthio ; C6. 10arylthio ; Ci.ghétéroalkylthio ; C3_10hétéroarylthio ; F ;
Cl ; Br; I; -NO 2 r -CN -CF 3 I -CH,CF 3 r -CHCl, -CH2OH
CH2CH2OH ; -CH2NH2 ; -CH2SO2CH3 ; - ou une fonction -GRG1 dans laquelle G est -0-, -S-, -NRG2-, -C(=0)-, -S(=0)-, -SO2-, - C(=0)0-, -C(=O)NRG2-, -0C(=0)-, -NRG2C(=0)-, -0C(=0)0-, - OC(=O)NRG2-, -NRG2C(=0)0-, -NRG2C(=O)NRG2-, -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, -SC(=S)S-, -C(=NRG2)-, -C(=NRG2)O-, -C ( =NRG2 ) NRG3- , -0C(=NRG2)-, -NRG2C(=NRG3)-, -NR02SO2-, -NRG2SO2NRG3- , NRG2C(=S)-, -SC(=S)NRG2-, -NR52C (=S) S-, -NR02C (=S)NRG2-, SC(=NRG2)-, -C(=S)NRG2-, -0C(=S)NRG2-, -NRG2C ( =S ) 0- , SC(=O)NRG2-, -NRG2C(=0)S-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -SC(=O)S-, - C(=S)O-, -OC(=S)-, -OC(=S)O- ou -SO2NRG2-, où chaque occurrence de RG1, RG2 et RG3 est indépendamment des autres occurrences de RG1 un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; ou une fonction Cj.iaalkyle, C^^hétéroalkyle, C2_18alcène ou C2_18alcyne, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée ; ou un groupe C6_10aryle, C6. 10hétéroaryle, C5_10hétérocycle, ou C1. 6alkyleC6_10hétéroaryle dans lequel le radical aryle, hétéroaryle ou hétérocyclique est éventuellement substitué ; ou bien, lorsque G représente -NR -, ,Gl et R' G2 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle ou un hétéroaryle éventuellement substitué ;
(vi)
laquelle Z est tel que défini ci-dessus ; p et q sont indépendamment l'un de l'autre des entiers allant de 0 à 12, notamment de 0 à 7 ; et Rx est une chaîne latérale d'un acide aminé naturel ; C^alkyle; Cj.ghétéroalkyle; C1. 6haloalkyle; C6_10aryle; C3_10hétéroaryle ; ; C1_6alkylC3_10hétéroaryle ; C1^aIkOXy ; C6_10aryloxy ; C3. 10hétéroalkoxy ; C3_10hétéroaryloxy ; Cα_6hétéroalkylthio ; C6. 10arylthio ; CLshétéroalkylthio ; C3_10hétéroarylthio ; F ; Cl ; Br; I; -NO2 ; -CN ; -CF3 ; -CH2CF3 ; -CHCl2 ; -CH2OH ; - CH2CH2OH ; -CH2NH2 ; -CH2SO2CH3 ; - ou une fonction — GRG1 dans laquelle G est -0-, -S-, -NRG2-, -C(=0)-, -S(=0)-, -SO2-, - C(=0)0-, -C(=0)NRG2-, -0C(=0)-, -NRG2C(=0)-, -0C(=0)0-, - 0C(=0)NRG2-, -NRG2C ( =0 ) 0- , -NRG2C (=O)NRG2-, -C(=S)-, -C(=S)S-, -SC(=S)-, -SC(=S)S-, -C(=NRG2)-, -C(=NRG2)0-, -C ( =NRG2 ) NRG3- , -0C(=NRG2)-, -NRG2C ( =NRG3 ) - , -NRG2SO2-, -NRG2SO2NRG3- , NRG2C(=S)-, -SC(=S)NRG2-, -NRG2C ( =S ) S- , -NRG2C(=S)NRG2-, SC(=NRG2)-, -C(=S)NRG2-, -OC(=S)NRG2-, -NRG2C ( =S ) 0- , SC(=O)NRG2-, -NRG2C(=0)S-, -C(=O)S-, -SC(=O)-, -SC(=O)S-, - C(=S)O-, -OC (=S)-, -QC(=S)0- ou -SO2NRG2-, où chaque occurrence de RG1, RG2 et RG3 est indépendamment des autres occurrences de RG1 un atome d'hydrogène ; un atome d'halogène ; ou une fonction Ci.ighétéroalkyle, C2_18alcène ou C2_18alcyne, linéaire, ramifiée ou cyclique, éventuellement substituée ; ou un groupe C6_10aryle, C6. 10hétéroaryle, C5_10hétérocycle, ou C1. 6alkyleC6_10hétéroaryle dans lequel le radical aryle, hétéroaryle ou hétérocyclique est éventuellement substitué ; ou bien, lorsque G représente -NRG2-, RG1 et RG2 conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un hétérocycle ou un hétéroaryle éventuellement substitué ;
(vii) indépendamment l'un de l'autre des entiers allant de 1 à 12, notamment de 1 à 5 ; et Z et Z ' sont indépendamment l'un de l'autre un résidu acide aminé, notamment D ou L, naturel ou synthétique, en particulier un résidu acide aminé α, β ou γ, la fonction aminé terminale (i.e.r non liée à -NH-) ainsi que les éventuelles fonctions chimiques latérales de-Z/Z' étant protégées ou non, où Z et Z' sont liés au radical -NH- via une liaison amide.
10. Composition pharmaceutique comprenant à titre d'agent actif au moins un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans un support pharmaceutiquement acceptable .
11. Utilisation d'au moins un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 dans la préparation d'une composition destinée à prévenir ou à traiter au moins une maladie impliquant une prolifération cellulaire anormale, notamment le cancer, et en particulier un cancer choisi parmi le cancer du pancréas, les cancers de l 'oro-pharynx, le cancer de l'estomac, le cancer de l'oesophage, le cancer du colon et rectal, le cancer du cerveau, notamment les gliomes, le cancer des ovaires, le cancer du foie, le cancer du rein, le cancer du larynx, le cancer de la thyroïde, le cancer du poumon, le cancer des os, les myélomes multiples, les mésothéliomes et les mélanomes, le cancer de la peau, le cancer du sein, le cancer de la prostate, le cancer de la vessie, le cancer de l'utérus, le cancer des testicules, les lymphomes non- Hodgkinien, la leucémie, la maladie de Hodgkin, et des cancers des tissus mous, ainsi que des localisations secondaires métastatiques des cancers cités précédemment.
12. Composition pro-apoptotique et/ou anti-proliférative comprenant au moins un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 9.
13. Utilisation d'au moins un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 en tant qu'agent pro-apoptotique et/ou anti-prolifératif .
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