JP4637304B2 - 芳香族及び複素環の硝酸誘導体 - Google Patents

芳香族及び複素環の硝酸誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP4637304B2
JP4637304B2 JP54537598A JP54537598A JP4637304B2 JP 4637304 B2 JP4637304 B2 JP 4637304B2 JP 54537598 A JP54537598 A JP 54537598A JP 54537598 A JP54537598 A JP 54537598A JP 4637304 B2 JP4637304 B2 JP 4637304B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
compounds
group
gtn
resistance
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP54537598A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2001520670A (ja
Inventor
ハジ−エヒア，アブドゥラー
Original Assignee
イッサム・リサーチ・ディベロップメント・カンパニー・オブ・ザ・ヘブルー・ユニバーシティ・オブ・エルサレム・リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by イッサム・リサーチ・ディベロップメント・カンパニー・オブ・ザ・ヘブルー・ユニバーシティ・オブ・エルサレム・リミテッド filed Critical イッサム・リサーチ・ディベロップメント・カンパニー・オブ・ザ・ヘブルー・ユニバーシティ・オブ・エルサレム・リミテッド
Publication of JP2001520670A publication Critical patent/JP2001520670A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4637304B2 publication Critical patent/JP4637304B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/19—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/56—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/20—Esters of monothiocarboxylic acids
    • C07C327/32—Esters of monothiocarboxylic acids having sulfur atoms of esterified thiocarboxyl groups bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D277/12—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/02—Five-membered rings
    • C07D339/04—Five-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 2, e.g. lipoic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D339/00—Heterocyclic compounds containing rings having two sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D339/08—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

発明の分野
本発明は、新規有機化合物、及び同化合物を含む医薬組成物を提供する。これら化合物は、生体内では一酸化窒素供与体であり、少なくとも１個のスルフヒドリル基を、還元された−ＳＨ体または酸化された−Ｓ−Ｓジスルフィド体のいずれかとして含んでいる。
−Ｓ−Ｓ基を含むこれらの化合物は、そのような基が複素環核の一部になっている５−または６−員環の複素環化合物であるのが好ましく、その環には、１個以上の−ＯＮＯ2基が直接、または炭化水素鎖を介して付いていてもよく、さらにその炭化水素鎖は置換されていてもよい。
この−Ｓ−Ｓ基は、少なくとも１個の−ＯＮＯ2基が付いた、２個の環または２個の複素環部分との間の橋架けになっていてもよい。
化合物の群として他に適当なものには、−ＳＨ基、及び−ＯＮＯ2が付いた基で置換された５または６員の芳香族環が含まれ、さらに、窒素及び隣接しないＳ原子を含み、−ＯＮＯ2置換基の付いた少なくとも１個の基で置換された５員環システムを有する化合物も提供されるが、その際の化合物は、−ＳＨ基を置換基として有していてもよい。
上記化合物は全て、生体内において代謝的開裂を受け、遊離−ＳＨ基を供給する。
これらの新規化合物は、既存の耐性誘導性の、有機または無機の一酸化窒素供与体の有効な代用物である。
発明の背景
一酸化窒素（ＮＯ）供与体であるニトログリセリン（ＧＴＮ）は、一世紀にわたり、アンギナ及び関連する心臓疾患の治療における主軸となってきた。しかしながら、ＧＴＮ作用への遊離ＮＯによる媒介、細胞内または細胞外におけるＳ−ニトロソチオールの生成、及び続いて起こるグアニリルシクラーゼ（ＧＣ）の活性化を論じる既存のメカニズムは、報告されているＧＴＮ耐性と同様、徐々に論争が高まってきている。しかし、ＧＴＮに対する耐性の発現は、特に臨床上重要なものである。事実、薬物の抗アンギナ効果に対する早期の耐性が、硝酸塩療法、特に急性心筋梗塞におけるこの療法の主な欠点となっている。このことは、ＧＴＮを用いる療法の代わりを十分に果たす、耐性誘導性ではない別の薬剤が未だ開発されていないことから、特に重要である。
我々は、我々の研究室で集積された事実を基に、ＧＴＮは、その標的酵素（ＧＣ）上にあるＳＨ−基に直接作用し、その結果、それをＳ−ニトロシル化及び活性化するのではないかと推測している。しかしながら、次に起こるこれらＳＨ−基の自動酸化（ジスルフィド生成）により、酵素はＧＴＮとのさらなる反応に対して不活性となるため、その結果耐性が発現する。
さらに最近になって、ＧＴＮ耐性及び交差耐性の基となるメカニズムに、スーパーオキシドアニオンの関連を支持する事実が得られた。これらの報告によると、スーパーオキシドアニオン生成の増大が、血管組織内のＧＴＮに対する耐性を伴うことが見出された。スーパーオキシドジスムターゼ（ＳＯＤ）を用いて治療すると、ＧＴＮ、及び、他の外因性及び内因性の血管拡張薬に対する、血管組織の抑制及び耐性の緩和が著しく高められた。
ＧＴＮの血管緊張低下効果に関する正確なメカニズムは知られていないが、硝酸塩が誘導する緩和の媒介に、主としてｃＧＭＰが関連しているという事に関しては一致が見られる。しかしながら、ＧＴＮの生物学的変換におけるスルフヒドリル基［還元されたグルタチオン（ＧＳＨ）及びシステイン（Ｃｙｓ）］及び様々な酵素の役割、及び、それに続く、緩和を引き起こすグアニリルシクラーゼ（ＧＣ）の活性化については、徐々に論争が高まっている。システインは、可溶性の冠状動脈ＧＣを活性化するのに必要とされる特異的なスルフヒドリルであり、いくつかのスルフヒドリルの中にあって、生理学的ｐＨでＧＴＮと非酵素的に反応し、その結果として、Ｓ−ニトロソシステインを生成する唯一のスルフヒドリルであることが見出された［１，２］。Ｓ−ニトロソチオールは、ＧＣの強力な活性体であることが知られているので［３，４］、Ｓ−ニトロソシステイン／チオールが、有機硝酸塩−誘導の血管緊張低下の細胞内メディエイターとして提唱された［５］。さらに、Ｎ−アセチルシステイン（ＮＡＣ、Ｃｙｓの直接的供与体としてＧＳＨを増大させる）は、生体外及び生体内において、ＧＴＮ活性を増大させることが報告された［６−１０］。緩衝液に対し、血漿及び血液中では、チオールのＧＴＮとの反応が高められることから、ＧＴＮによるＧＣの活性化が、Ｓ−ニトロソチオールの細胞外での生成を経て媒介される可能性があることが示唆された［７］。いずれの場合にも（細胞内または細胞外Ｓ−ニトロソチオール生成）、スルフヒドリルとＧＴＮ活性との関連が、“チオール消耗仮説”の証拠と長い間考えられてきた。しかしながら、我々の研究室における近年の研究［１１］、及びＢｏｅｓｇａｒｄ等の研究［９］により、生体内における、組織のチオール含有量（Ｃｙｓ及びＧＳＨとして測定）と硝酸塩耐性との関係が否定的になった。
生体外における抑制の研究は、ＧＴＮの生物活性化に、酵素［グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）及びシトクロームＰ−４５０（Ｐ−４５０）］が関与していることを間接的に支持している。しかしながら、ＧＳＴ及びＰ−４５０が、ＧＴＮの生物活性化にあまり重要な役割を果たしていないとするいくつかの他の報告を見ると、ＧＴＮの生物活性化の低下が、生体内における硝酸塩の耐性の主要因とは考えられない。事実、血管標本を直接的ＮＯ−供与体に暴露しても、ｃＧＭＰ生産の低下が見られたが、これに関する決定的な代謝経路は報告されていない。
さらに我々研究室の最近の研究により、ＧＴＮの存在なしにＳ−アルキル化剤で追加処理しても、ｃＧＭＰの減少が観察されることから、生体内におけるいかなる特定の代謝経路の関与も除外されることが証明された。
各スルフヒドリルは、遊離体（ＳＨ）として、それぞれ保護された形（アセチル、カルバミル、その他）として、または複素環化合物中の一原子として存在していてもよい。化合物が２個のスルフヒドリル基を含む場合、これらは還元体（ＳＨ）または酸化体（ジスルフィド）として存在していてもよい。しかしながら、それら化合物の各々は、生体内で代謝的に還元または開裂が進行し、遊離のＳＨ基を提供すると予想される原プロドラッグ（ｐａｒｅｎｔ ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）であることも可能である。
心臓病は、西側社会においては死因の第一位であり、世界的にも、急激に首位の座へと近づきつつある。虚血性心臓病（１ＨＤ）は、最も一般的な心臓病である。一世紀にわたり、ニトログリセリン及び他の有機硝酸塩が、急性心筋梗塞（ＡＭＩ）を含めた様々なタイプの心筋性虚血治療のために、さらに他の心臓病（うっ血性心不全及び抵抗性高血圧）の治療における補佐剤として用いられてきた。慢性の予防にも、急性の治療にも、死に至る可能性のある（ＡＭＩによる死亡、約２５％）１ＨＤの合併症を防ぐことが必要とされる。これら薬剤の抗虚血効果に対する耐性は、現在使用可能な有機硝酸塩を用いる療法の、群を抜いて最も深刻な欠点である。本出願書において提案する化合物は、耐性を克服する新規方法を提供する。
これら化合物は、そのＳＨ−含有量（ラジカル除去及び抗酸化特性）により、他の病理学にも応用可能である。
このように、これら化合物が約束する化学的及び薬理学的特性と、高まりつつある、より優れた心臓病治療法への要求を考えれば、このタイプの化合物には、次世代の血管拡張剤になり得る非常に大きな可能性がある。特にこのことは、治療法同様、その発生病理が十分に解明されていない様々な症状において、一酸化窒素、反応性酸素種及びチオールの関与を示す証拠が近年数多く出てきていることからも真実である。これら症状には（限定するものではないが）、アテローム性動脈硬化症、肺及び全身性高血圧症、喘息及び関連する他の呼吸性疾患、外傷、ショック、神経毒性、及び、学習、記憶、嗅覚及び侵害受容（ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ）の疾患を含む神経変性及び神経系疾患、ハンチントン、アルツハイマー及びパーキンソン病、多発性硬化症及び痙攣性（発作）疾患、エイズ関連疾患（すなわち、痴呆）、胃酸及びその他、消化器系の分泌及び蠕動機能の疾患、薬物及び病気が誘発する神経障害及び腎障害、病理学的及び早期子宮収縮、細胞防御障害、グルコース不耐性及び真性糖尿病におけるインシュリン−抵抗、妊娠が誘導する高血圧、免疫疾患における走化性及び食細胞障害、脳血管疾患、凝集異常、陰茎の勃起及び男性の不能症の治療が含まれる［ｘ−ｙ］。
有機硝酸塩及び他の一酸化窒素−供与体の作用、及び耐性を定義する正確なメカニズムは完全には解明されていないが、血管緊張低下を媒介する際の、一酸化窒素（第一メッセンジャーとする）とｃＧＭＰ（第二メッセンジャー）との主な役割は広く受け入れられている。現在使用可能な有機及び無機の硝酸塩とは異なるが、図１の試験化合物１から６を用いた我々の予備試験の結果は、これら化合物が、等価または著しく優れた血管緊張低下活性を有することを示している。さらに、生体外及び生体内のどちらにおけるｃＧＭＰの測定値を用いても、これら化合物が、例えば、同じ実験条件下では、ニトログリセリンのｃＧＭＰ−誘導活性に対する耐性が報告されているニトログリセリン療法と等モル用量で使用するとき、薬剤に長時間暴露された後ですら、耐性を生じないことを示している（表１）。
本発明によれば、化合物が酸として存在している場合はいつも、その｀酸´と言う言葉には、対応する酸ハロゲン化物、医薬として使用可能なアルカリ金属との塩（アルカリ土類金属塩及びアンモニウム塩を含む）、エステル及びアミドも含まれると考えなければならない。さらにまた、その酸の対応するエステル及びアミドを形成させる際に用いられるアルコールまたはアミンには、硝酸エステルが含まれていてもよい。
本発明は、医薬として活性な新規化合物を含む医薬組成物、それらの用法及び製法に関する。
本発明は、少なくとも１個の一酸化窒素供与基と、少なくとも１個の遊離スルフヒドリル基または生体内で遊離スルフヒドリル基に転化し得る基とを含む有機化合物である、一酸化窒素供与体に関する。これら化合物は、少なくとも１個のスルフヒドリル基を、還元された−ＳＨ体または酸化された−Ｓ−Ｓ−ジスルフィド体のいずれかとして含むのが好ましい。
このような化合物は、１個以上の−ＯＮＯ2基で置換され、または、末端−ＯＮＯ2基を有する１個以上の置換基を有し、そして、２個の連結した−Ｓ−原子を含有する５−または６−員環を含む化合物；または、その−Ｓ−Ｓ−基が非環状の構造であり、かつ、環構造に１個の窒素を含有する芳香族核または複素環核の少なくとも１個と結合し、その環には末端−ＯＮＯ2基を有する置換基が付いている化合物；または、１個の−Ｓ−原子と１個の窒素とを含有し、末端−ＯＮＯ2基を有する少なくとも１個の置換基で置換された５−員の複素環である化合物が好ましい。
新規化合物の具体例は以下のものである：
Figure 0004637304
Figure 0004637304
別なタイプの新規化合物は以下のものである：
Figure 0004637304
Figure 0004637304
Figure 0004637304
Figure 0004637304
Figure 0004637304
Figure 0004637304
また本発明は、上記定義の通り、少なくとも１個の一酸化窒素供与基と、少なくとも１個の遊離スルフヒドリル基または生体内で遊離スルフヒドリル基に転化する可能性がある基を含む有機化合物を活性成分として含み、一酸化窒素供与体が必要とされる疾患の治療に用いられる、医薬組成物にも関する。このような化合物には、少なくとも１個のスルフヒドリル基を、還元された−ＳＨ体または酸化された−Ｓ−Ｓ−ジスルフィド体のいずれかとして含む化合物が可能である。
組成物は、その活性化合物が、１個以上の−ＯＮＯ2基で置換され、または、末端−ＯＮＯ2基を有する１個以上の置換基を有し、そして、２個の連結した−Ｓ−原子を含有する５−または６−員環を含む化合物；または、その−Ｓ−Ｓ−基が非環状の構造であり、かつ、環構造に１個の窒素を含有する芳香族核または複素環核の少なくとも１個と結合し、その環には末端−ＯＮＯ2基を有する置換基が付いている化合物；または、１個の−Ｓ−原子と１個の窒素とを含有し、末端−ＯＮＯ2基を有する少なくとも１個の置換基で置換された５−員の複素環である化合物であるのが好ましい。
組成物は、以下のような化合物を活性成分として含むのが好ましい：
Figure 0004637304
Figure 0004637304
Figure 0004637304
Figure 0004637304
Figure 0004637304
Figure 0004637304
Figure 0004637304
別な医薬組成物には、その活性化合物が以下のものから選ばれるものがある：
Figure 0004637304
Figure 0004637304
Figure 0004637304
医薬組成物を製造する際、新規化合物は、適当な医薬品であるキャリアー物質、芳香、矯味矯臭及び着色物質と通常の方法で混合して、例えば、即時または持続的に放出される錠剤または糖衣錠にしたり、または、適当な補助剤、例えば、水またはオリーブオイルや他のオイルのようなオイルを加え、懸濁、分散または溶解させたりする。
本化合物またはそれらの医薬組成物は、経口投与（舌下及び口内経路を含む）及び注入可能な形態にしての投与（皮下、筋内、腹膜内及び非経口経路を含む）が可能である。エアゾール及び皮膚用製剤のような他の投与経路も考えられる。注射剤の媒質としては、注射剤用の溶液を製造する際に通常用いられる安定剤、可溶化剤及び／または緩衝剤を含む水が好ましい。このような添加剤には、例えば酒石酸塩及びホウ酸塩緩衝剤、エタノール、エチレン及びプロピレングリコール、グリセロール、ジメチルスルホキシド、錯体形成剤（例えば、エチレンジアミン四酢酸）、粘度を調節するための高分子ポリマー（液体ポリエチレンオキシドのような）、及びソルビット無水物のポリエチレン誘導体が含まれる。固体のキャリアー物質には、例えば、澱粉、ラクトース、マンニトール、メチルセルロース、タルク、高分散珪酸、高分子ポリマー（例えば、ポリエチレングリコール）が含まれる。経口投与に適した組成物（上記定義の通り）は、必要に応じて、矯味矯臭剤及び甘味剤を含んでいてもよい。
ここに示した化合物が、本発明の基盤を成す原理を立証していることは理解されるであろう。従って、本出願書中の明細書及び実施例は、本発明を例示するものではあるが、限定するものではなく、本発明の意図及び領域の範囲内にある態様は、技術熟練者には自明である。
本新規化合物の合成は、通常の有機合成法を用いて行った。以下の実施例は、本発明を例示することを目的としている。
実施例１：
トランス−１，２−ジニトラート−４，５−ジチアン（化合物１，図１）
本化合物は、市販の前駆物質トランス−１，２−ジヒドロキシ−４，５−ジチアンを用いて容易に合成した。発煙硝酸及び発煙硫酸１：１の混合物を冷やし（−５℃）、ここへ前駆物質０．５ｇを何回かに分けて加えた。加え終わったならば、氷／食塩浴を取り除き、この混合物を室温にまで上げた。この混合物を、乾燥ジエチルエーテル：アセトニトリル：水（７０：２０：１０）の冷やした混合物に、激しく撹拌しながら滴下して加えた。下の水層を分離して、ジエチルエーテルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で２回、冷やした１％炭酸ナトリウム水溶液で１回洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ほとんど乾燥状態になるまで減圧下で蒸発濃縮した。残渣のオイルをシリカのカラムにのせ、ヘキサンで溶出して分離した。この溶出物を減圧下で蒸発濃縮し、黄色いオイル（０．５６ｇ）を得た。その分析データは、トランス−１，２−ジニトラート−４，５−ジチアンの構造と一致した。
実施例２：
２，２´−ジチオジエタノール−ジニトラート（化合物２，図１）
この化合物は、出発原料として市販の前駆物質２，２´−ジチオジエタノールを用い、上記の化合物１と同様な方法で合成した。前駆物質を上記のようにしてニトロ化して分離し、表題化合物２，２´−ジチオジエタノール−ジニトラートを得た。
実施例３：
１，１−ジメタノール−ジニトラート−３，４−ジチアン（化合物３，図１）
この化合物は、マロン酸ジエチルをビスヒドロキシメチル化し、続いてそのヒドロキシル基をチオール化（ハロゲン化物中間体を経て）することによって合成した。得られた１，１−ジカルボキシ−３，４−ジチアンを、ボラン（カテコールボラン溶液）により、対応する１，１−ジメタノール−３，４−ジチアンへと還元した。この後者の中間体を直接ニトロ化し、表題化合物の１，１−ジメタノール−ジニトラート−３，４−ジチアンを得た。
実施例４：
１，１´−ビスチオメチル−３，４−ジヒドロキシ−シクロヘキサン−ジニトラートエステル
この化合物は、市販の１，１´−ビスヒドロキシメチル−３−シクロヘキセンのジクロリド中間体をチオール化することによって合成した。二重結合の酸化は、過酸化水素／四酸化オスミウムを用いれば、シス−ジオールが、過酸／ギ酸の混合物を用いれば、トランス−ジオールが得られ、続いてこのジオールをニトロ化すれば、対応する（シスまたはトランス体）表題化合物が得られるであろう。
実施例５：
チオクチルアルコールニトラートエステル（化合物５，図１）
この化合物は、前駆物質としてチオクチン酸を用いる高収率な方法で合成した。次にこの酸（または、そのメチルまたはエチルエステル）をカテコールボラン溶液で還元し、得られたチオクチルアルコールを分離して、上記のようにしてニトロ化すると、表題化合物が得られた。
実施例６：
１，２−ジヒドロキシ−ジニトラート−６，８−ジチアン（化合物６，図１）
２−ヒドロキシリポ（チオクチン）酸は、チオクチン酸から、２−ブロモ誘導体を経て合成した。この中間体をボランで還元すると、直接的な前駆物質である１，２−ジヒドロキシ−６，８−ジチアンが得られ、これを上記のようにしてニトロ化すると、表題化合物が得られた。
実験報告
新規化合物を代表して、実施例の化合物１から６に、ラットを一回及び持続的に暴露させた後、それら化合物の血管緊張低下活性（試験化合物が、血管のｃＧＭＰを増大に導く能力として測定した）を測定し、同実験条件下におけるニトログリセリンの活性と比較した。
これを目的とし、試験しようとする化合物を、その化合物の１８時間連続静脈内注入の前後に、各ケースとも８匹の雄のスプレーグ−ドーリーラット（３００−４００ｇ）に投与した。１８時間の連続注入時間は、ニトログリセリンの場合において、薬剤効果に対する耐性の発現が示された既存のデータを基に決定した。薬剤に対して耐性が存在することは、前以て処理しておいた動物にその薬剤を投与した後、血管組織において測定したｃＧＭＰ値が、対照動物（未処理のまたは賦形剤で処理した動物）の値と比較して、５０％以上に達し得ないことによって証明される。薬剤投与（静脈内に挿入）後、ラットには犠牲にし、大静脈を直ちに除去し、我々が詳細に記載した方法（ｚ）でｃＧＭＰの測定を行った。試験した新規化合物は全て、｀耐性´導入期間の前または後のいずれにおいても、ニトログリセリンと等モルの投与量で用いられた。
次の表は、ニトログリセリンまたは試験化合物のいずれかに対する１８時間連続暴露の前後に、同化合物を投与した後で得られた結果を集約したものである：
Figure 0004637304
予想された優れた血管緊張低下活性に加え、これらの結果は、ニトログリセリンの生体内連続投与の後では、そのｃＧＭＰ−誘導活性に対する耐性が早期に（１８時間）発現するのに対し、生体内耐性の誘導に用いた同実験条件下、新規化合物のｃＧＭＰ−誘導効果に対する耐性は認められないことを、明確に立証している。事実、我々の研究室で行った実験により得られた予備試験の結果は、時間を延長して、動物を化合物に暴露した後ですら、これらの新規ＳＨ−含有−ＮＯ−供与体のｃＧＭＰ誘導効果に対する耐性は発現しない（すなわち、連続静脈内注入の１６８時間後ですら発現しない）ことを示している。

Claims (2)

  1. 以下の化合物：
    Figure 0004637304
    Figure 0004637304
    Figure 0004637304
    から選ばれる化合物。
  2. 以下の化合物：
    Figure 0004637304
    Figure 0004637304
    Figure 0004637304
    から選ばれる化合物を含み、一酸化窒素供与体が必要とされる疾患の治療に用いられる医薬組成物。
JP54537598A 1997-03-26 1998-03-26 芳香族及び複素環の硝酸誘導体 Expired - Fee Related JP4637304B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IL120531A IL120531A (en) 1997-03-26 1997-03-26 Nitric oxide donors and pharmaceutical compositions containing them
IL120531 1997-03-26
PCT/IL1998/000144 WO1998042661A1 (en) 1997-03-26 1998-03-26 Aromatic and heterocyclic nitrato derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2001520670A JP2001520670A (ja) 2001-10-30
JP4637304B2 true JP4637304B2 (ja) 2011-02-23

Family

ID=11069962

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP54537598A Expired - Fee Related JP4637304B2 (ja) 1997-03-26 1998-03-26 芳香族及び複素環の硝酸誘導体

Country Status (9)

Country Link
US (3) US6369071B1 (ja)
EP (1) EP0984928B1 (ja)
JP (1) JP4637304B2 (ja)
AT (1) ATE393140T1 (ja)
AU (1) AU742534B2 (ja)
CA (1) CA2284620A1 (ja)
DE (1) DE69839394T2 (ja)
IL (1) IL120531A (ja)
WO (1) WO1998042661A1 (ja)

Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6310052B1 (en) 1996-06-04 2001-10-30 Queen's University At Kingston Nitrate esters and their use for neurological conditions
US7115661B1 (en) 1999-12-29 2006-10-03 Queen's University At Kingston Methods and compositions for mitigating pain
US20050137191A1 (en) * 1996-06-04 2005-06-23 Thatcher Gregory R. Nitrate esters and their use for mitigating cellular damage
US7914814B2 (en) 1997-09-17 2011-03-29 Strategic Science & Technologies, Llc Topical delivery of arginine of cause beneficial effects
US7629384B2 (en) * 1997-09-17 2009-12-08 Strategic Science & Technologies, Llc Topical delivery of L-arginine to cause beneficial effects
GB9801398D0 (en) 1998-01-22 1998-03-18 Anggard Erik E Chemical compounds
JPH11217330A (ja) * 1998-01-30 1999-08-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 神経栄養因子分泌促進剤
ES2142773B1 (es) 1998-10-07 2001-01-01 Lacer Sa Derivados de mononitrato de isosorbida y su empleo como agentes vasodilatadores con tolerancia desminuida.
CA2352144A1 (en) * 1998-11-25 2000-06-02 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University In Jerusale M Scavenger compounds
US6417207B1 (en) 1999-05-12 2002-07-09 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use
KR20010038797A (ko) * 1999-10-27 2001-05-15 김길환 홍국을 이용한 일산화질소 생성제 조성물 및 이를 이용한 약품 조성물
AU2002310202B2 (en) 2001-05-30 2008-05-15 Eisai Inc. Thiolalkyl benzoic acid derivatives
ITMI20011307A1 (it) * 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per l'epilessia
US20030235609A1 (en) * 2002-01-25 2003-12-25 Lautt Wilfred Wayne Use of cholinesterase antagonists to treat insulin resistance
EP1336602A1 (en) * 2002-02-13 2003-08-20 Giovanni Scaramuzzino Nitrate prodrugs able to release nitric oxide in a controlled and selective way and their use for prevention and treatment of inflammatory, ischemic and proliferative diseases
US7378438B2 (en) * 2002-04-19 2008-05-27 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Beta-agonist compounds comprising nitric oxide donor groups and reactive oxygen species scavenger groups and their use in the treatment of respiratory disorders
US20060247216A1 (en) * 2002-10-25 2006-11-02 Haj-Yehia Abdullah I Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments
US20060258652A1 (en) * 2002-11-22 2006-11-16 Haj-Yehia Abdullah I Beta-blockers having antioxidant and no-donor activity
EP1578413A2 (en) * 2002-11-29 2005-09-28 Yissum Research Development Company of The Hebrew University of Jerusalem Ace-inhibitors having antioxidant and no-donor activity
ES2258365B1 (es) * 2003-10-03 2007-12-01 Lacer, S.A. Derivados de disulfuro, sulfuro, sulfoxido y sulfona de azucares ciclicos y sus usos.
EP1732577B1 (en) * 2004-02-23 2013-04-10 Strategic Science & Technologies, LLC Topical delivery of l-arginine to improve body and skin appearance
US9226909B2 (en) 2004-04-19 2016-01-05 Strategic Science & Technologies, Llc Beneficial effects of increasing local blood flow
JP2007532697A (ja) * 2004-04-19 2007-11-15 ストラテジック サイエンス アンド テクノロジーズ， エルエルシー 局所的血流増大の有益な効果
AR054181A1 (es) 2004-08-26 2007-06-06 Nicholas Piramal India Ltd Prodrogas que contienen enlaces bio-divisibles. composiiciones farmaceuticas
TW200616604A (en) 2004-08-26 2006-06-01 Nicholas Piramal India Ltd Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker
WO2006128121A2 (en) 2005-05-27 2006-11-30 The University Of North Carolina At Chapel Hill Nitric oxide-releasing particles for nitric oxide therapeutics and biomedical applications
US20110190604A1 (en) * 2006-12-22 2011-08-04 Hyde Roderick A Nitric oxide sensors and systems
US8221690B2 (en) * 2007-10-30 2012-07-17 The Invention Science Fund I, Llc Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors
US8642093B2 (en) * 2007-10-30 2014-02-04 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors
US7975699B2 (en) 2007-10-30 2011-07-12 The Invention Science Fund I, Llc Condoms configured to facilitate release of nitric oxide
US7862598B2 (en) * 2007-10-30 2011-01-04 The Invention Science Fund I, Llc Devices and systems that deliver nitric oxide
US20090112055A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Sleeves configured to facilitate release of nitric oxide
US8877508B2 (en) * 2007-10-30 2014-11-04 The Invention Science Fund I, Llc Devices and systems that deliver nitric oxide
US10080823B2 (en) 2007-10-30 2018-09-25 Gearbox Llc Substrates for nitric oxide releasing devices
US8980332B2 (en) 2007-10-30 2015-03-17 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors
US8349262B2 (en) * 2007-10-30 2013-01-08 The Invention Science Fund I, Llc Nitric oxide permeable housings
US7897399B2 (en) 2007-10-30 2011-03-01 The Invention Science Fund I, Llc Nitric oxide sensors and systems
US11684624B2 (en) 2009-06-24 2023-06-27 Strategic Science & Technologies, Llc Treatment of erectile dysfunction and other indications
US9072659B2 (en) 2009-06-24 2015-07-07 Strategic Science & Technologies, Llc Topical composition containing naproxen
AU2009348470B2 (en) 2009-06-24 2015-04-02 Strategic Science & Technologies, Llc Topical composition containing ibuprofen
ES2958410T3 (es) 2009-08-21 2024-02-08 Novan Inc Geles tópicos
EP2467173B8 (en) 2009-08-21 2019-06-19 Novan, Inc. Wound dressings, methods of using the same and methods of forming the same
US8591876B2 (en) 2010-12-15 2013-11-26 Novan, Inc. Methods of decreasing sebum production in the skin
EP2658551B1 (en) 2010-12-29 2020-07-01 Strategic Science & Technologies, LLC Treatment of erectile dysfunction and other indications
US9289495B2 (en) 2010-12-29 2016-03-22 Strategic Science & Technologies, Llc Systems and methods for treatment of allergies and other indications
WO2012118829A2 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Novan, Inc. Tertiary s-nitrosothiol-modified nitricoxide-releasing xerogels and methods of using the same
US20130315891A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Matthew Charles Formulations of human tissue kallikrein-1 for parenteral delivery and related methods
HUE032613T2 (en) 2012-06-04 2017-10-30 Diamedica Therapeutics Inc Human tissue kallikrein 1 is glycosylated isoforms
EP3071543B1 (en) * 2013-11-18 2019-10-02 Aurin Biotech Inc. Acetyl salicyclic acid dimers, synthesis thereof, and uses thereof to prevent and treat complement-mediated disorders
US11857608B2 (en) 2017-03-09 2024-01-02 Diamedica Inc. Dosage forms of tissue kallikrein 1

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5862147A (ja) * 1981-10-09 1983-04-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 硝酸エステル誘導体
GB8717068D0 (en) * 1987-07-20 1987-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Nitric ester derivative
NL8802276A (nl) * 1988-09-15 1990-04-02 Cedona Pharm Bv Geneesmiddel met relaxerende werking, dat als aktieve stof een nitraatester bevat.
DE4004841A1 (de) 1990-02-16 1991-08-22 Boehringer Mannheim Gmbh Salpetersaeureester von cyclohexanol-derivaten
US5298516A (en) * 1991-03-27 1994-03-29 Sankyo Company, Limited Thiazolidone compounds and method of using the same as a vasodilator
JP3361836B2 (ja) * 1991-07-04 2003-01-07 三共株式会社 アミノ酸誘導体
CA2158368A1 (en) * 1993-03-15 1994-09-29 Jan Bron Use of substituted alkyl nitrates for the treatment of pathologically raised intraocular pressure
HU218923B (hu) * 1993-10-06 2000-12-28 Nicox S.A. Gyulladásgátló és/vagy fájdalomcsillapító hatású nitrát-észterek, ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás a vegyületek előállítására
RU2145595C1 (ru) * 1994-05-10 2000-02-20 Никокс С.А. Нитроксисоединения и фармацевтическая композиция на их основе, имеющие противовоспалительную, анальгетическую и антитромбоцитарную активности
DE19515970A1 (de) * 1995-05-02 1996-11-07 Bayer Ag Acetylsalicylsäurenitrate
WO1997031896A1 (fr) * 1996-03-01 1997-09-04 Sankyo Company, Limited Derives de thiazolidine
JPH09291075A (ja) * 1996-03-01 1997-11-11 Sankyo Co Ltd チアゾリジン類
US5807847A (en) * 1996-06-04 1998-09-15 Queen's University At Kingston Nitrate esters

Also Published As

Publication number Publication date
US20020143187A1 (en) 2002-10-03
US20040147598A1 (en) 2004-07-29
AU6516098A (en) 1998-10-20
IL120531A0 (en) 1997-07-13
US6642260B2 (en) 2003-11-04
JP2001520670A (ja) 2001-10-30
CA2284620A1 (en) 1998-10-01
US6369071B1 (en) 2002-04-09
DE69839394D1 (de) 2008-06-05
WO1998042661A1 (en) 1998-10-01
EP0984928A1 (en) 2000-03-15
DE69839394T2 (de) 2009-05-07
EP0984928B1 (en) 2008-04-23
ATE393140T1 (de) 2008-05-15
AU742534B2 (en) 2002-01-03
EP0984928A4 (en) 2004-08-18
IL120531A (en) 2006-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4637304B2 (ja) 芳香族及び複素環の硝酸誘導体
CA2627211C (fr) Derives d'amino-acides contenant un groupement disulfanyle comme inhibiteurs mixtes de la neprilysine et de l'aminopeptidase n
WO1995001333A1 (fr) Derives d'acetamide et leur utilisation comme modificateurs du comportement de prise alimentaire
EP2321323B9 (fr) Derives dimeriques d'artemisinine et application en therapie anticancereuse
US6492405B2 (en) Nitric oxide donors and pharmaceutical compositions containing them
JP5475877B2 (ja) ピペラジンジチオクト酸塩及びこれを含む薬剤学的組成物
EP2010481A1 (fr) Composes de type 1, 4-naphtoquinones, compositions les comprenant et utilisation de ces composes en tant qu'agents anti -cancereux
JP2001354658A (ja) ヒドロキシホルムアミジン化合物及びその塩並びにそれらを含む医薬
TW200932750A (en) Dimeric derivatives of artemisinin and application in anticancer therapy
AU768640B2 (en) Drug targeting
WO2023249007A1 (ja) カルパイン阻害剤
BRPI0607547A2 (pt) uso de compostos, compostos, composição farmacêutica, e, método de preparar a mesma
CA2548921A1 (fr) Nouveaux derives de la morphine-6-glucuronide, compositions pharmaceutiques les contenant, leur procede de preparation et leurs utilisations
AU2004229015A1 (en) Nitric oxide donors and pharmaceutical compositions containing them
PL158450B1 (pl) S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h c y s t e i n y PL PL PL
LU85348A1 (fr) Nouveaux derives d'acylaminophenols,leur preparation et leur utilisation comme medicaments
WO2014064162A1 (fr) Inhibiteurs de néprilysine
JPH03170461A (ja) ピリジン―２，４―及び―２，５―ジカルボキサミドの製造方法
JPS63301857A (ja) 含硫アミン−脂肪酸のアミド誘導体
EP2694477A1 (fr) Anilides-alkylthioethers comme inhibiteurs de l' acat pour le traitement maladies dermatologiques
JPH0229679B2 (ja)
CA2022594A1 (fr) Derives d'oxazolo pyridines, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20050324

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20081202

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20090302

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20090413

A313 Final decision of rejection without a dissenting response from the applicant

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A313

Effective date: 20090622

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20090804

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20091204

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20100212

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100805

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20100909

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20101026

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20101124

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131203

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees