DE69839394T2 - Heterocyclische nitratderivate - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Es werden neue organische Verbindungen und pharmazeutische Zusammensetzungen, die dieselben umfassen, bereit gestellt. Die Verbindungen sind in vivo Stickstoffmonoxid-Donoren und sie enthalten mindestens eine Gruppe, die eine 1,2-Dithian- oder 1,2-Dithiolan-Struktur umfasst.
  • Die neuen Verbindungen sind wirksame Substitute für existierende Toleranz-induzierende organische oder anorganische Stickstoffmonoxid-Donoren.
  • Für über ein Jahrhundert war der Stickstoffmonoxid (NO) Donor Nitroglycerin (GTN) die Hauptstütze in der Behandlung von Angina und verwandten Herzerkrankungen. Jedoch wurden die existierenden Mechanismen, die die Vermittlung der GTN-Wirkung durch freies NO, die intrazelluläre oder extrazelluläre S-Nitrosothiol-Bildung und die nachfolgende Aktivierung von Guanylylcylase (GC) vorschlagen, ebenso wie diejenigen, die eine GTN-Toleranz beschreiben, immer mehr umstritten. Das Phänomen der Toleranz gegenüber GTN jedoch ist von spezieller klinischer Wichtigkeit. Tatsächlich ist die frühe Toleranz gegenüber den Anti-Angina-Effekten des Arzneistoffs das Haupthindernis der Nitrat-Therapie, insbesondere während einem akuten Myokard-Infarkt. Dies ist insbesondere wichtig, da alternative nicht-Toleranz-induzierende Wirkstoffe noch nicht entwickelt wurden, um die Therapie mit GTN erfolgreich zu ersetzen.
  • Basierend auf sich ansammelnden Beweisen aus unserem Labor stellen wir die Hypothese auf, dass GTN direkt mit einer SH-Gruppe/SH-Gruppen, die auf ihrem Zielenzym (GC) angeordnet sind, wechselwirken kann, was zu seiner S-Nitrosylierung und Aktivierung führt. Jedoch macht die nachfolgende Autooxidierung (Disulfid-Bildung) dieser SH-Gruppen das Enzym inert gegenüber weiterer Reaktion mit GTN, was zu einer Toleranz-Entwicklung führt.
  • Zusätzlich wurden in jüngster Zeit Beweise geliefert, um eine Involvierung des Superoxid-Anions in den Mechanismus/die Mechanismen, die der GTN-Toleranz und der Kreuztoleranz zu Grunde liegen, zu stützen. Gemäß diesen Berichten wurde herausgefunden, dass eine erhöhte Produktion von Superoxid-Anion die Toleranz-Entwicklung gegenüber GTN in Gefäßgewebe begleitet. Eine Behandlung mit Superoxid-Dismutase (SOD) verbesserte signifikant die Relaxation von Kontroll- und tolerantem Gefäßgewebe gegenüber GTN und anderen exogenen und endogenen Vasodilatatoren.
  • Während der genaue Mechanismus für den vasorelaxierenden Effekt von GTN unbekannt ist, besteht Einigkeit hinsichtlich der primären Involvierung von cGMP in die Vermittlung der Nitrat-induzierten Relaxation. Jedoch wurden die Rollen der Sulfhydrylgruppen [reduziertes Glutathion (GSE) und Cystein (Cys)] und von verschiedenen Enzymen in der Bio-Umwandlung von GTN und der nachfolgenden Aktivierung von Guanylylcylase (GC), was zur Relaxation führt, immer mehr umstritten. Es wurde herausgefunden, dass Cystein das spezifische Sulfhydryl ist, das erforderlich ist für die Aktivierung von löslicher Koronararterien-GC, und dass es das einzige von mehreren Sulfhydrylen ist, das nicht enzymatisch mit GTN bei physiologischem pH reagiert, was zu Bildung von S-Nitrosocystein führt. Da gezeigt wurde, dass Nitrosothiole potente Aktivatoren der GC sind, wurden S-Nitrosocystein/thiol als die intrezallulären Mediatoren von organischer Nitrat-induzierter Vasorelaxation vorgeschlagen. Zusätzlich wurde berichtet, dass N-Acetylcystein (NAC, ein unmittelbarer Donor von Cys, wodurch GSH erhöht wird) die GTN-Aktivität in vitro und in vivo potenziert. Die verstärkte Reaktion von Thiolen mit GTN in Plasma und Blut versus Puffer schlug vor, dass die Aktivierung von GC durch GTN über die extrazelluläre Bildung von S-Nitrosothiol/S-Nitrosothiolen vermittelt wird. In jedem Fall (intra- oder extrazellulärer S-Nitrosothiol-Bildung) wurde diese Assoziation zwischen Sulfhydrylen und GTN-Aktivität seit langer Zeit als Beweis für die „Thiol-Erschöpfungs-Hypothese" anerkannt. Jedoch enthüllten jüngste Studien aus unserem Labor und denjenigen von Boesgard et al. eine Trennung (Dissoziation) zwischen Gewebe-Thiol-Gehalt (gemessen als Cys und GSH) und Nitrat-Toleranz in vivo.
  • In vitro hemmende Studien liefern eine indirekte Stütze für die Involvierung von Enzymen in die GTN-Bioaktivierung [Glutathion S-Transferase (GST) und Cytochrom P-450 (P-450)]. Jedoch ist es hinsichtlich verschiedener anderer Berichte, die das Fehlen irgendeiner signifikanten Rolle von GST und P-450 in der GTN-Bioaktivierung vorschlagen, unwahrscheinlich, dass die reduzierte Bioaktivierung von GTN der Hauptfaktor ist, dem die Nitrat-Toleranz in vivo zu Grunde liegt. Tatsächlich wurde auch gezeigt, dass eine reduzierte cGMP-Produktion folgt, wenn eine Gefäß-Präparation direkten NO-Donoren ausgesetzt wird, für welche kein definitiver metabolischer Weg berichtet wurde.
  • Des weiteren lieferten jüngste Arbeiten aus unserem Labor in vivo Beweise, die die Involvierung von irgendeinem speziellen metabolischen Weg ausschließen, da auch gezeigt wurde, dass vermindertes cGMP einer Behandlung mit S-Alkylierungsmitteln in der Abwesenheit von GTN folgt.
  • Jedes Sulfhydryl kann in einer freien Form (SH), in einer separat geschützten Form (Acetyl, Carbamyl oder anders) oder als ein Atom in einer heterocyclischen Verbindung vorhanden sein. In Fällen, wo die Verbindung zwei Sulfhydryl-Gruppen enthält, können diese in der reduzierten (SH) oder der oxidierten (Disulfid) Form existieren. Jedoch kann jede der Verbindungen auch als ein Stamm-Prodrug angesehen werden, von dem angenommen wird, dass es eine metabolische Reduktion oder Abspaltung durchmacht, um die freien SH-Gruppen in vivo bereit zu stellen.
  • Herzerkrankung ist die führende Todesursache in der westlichen Gesellschaft und erreicht diese führende Position schnell weltweit. Ischämische Herzerkrankung (1 HD) ist die häufigste Herzerkrankung. Für über ein Jahrhundert wurden Nitroglycerin und andere organische Nitrate für die Behandlung von verschiedenen Typen der Myokard-Ischämie, einschließlich dem akuten Myokard-Infarkt (AMI) und als Zusätze in der Behandlung von anderen Herzerkrankungen (kongestiver Herzinsuffizienz und beständigem Bluthochdruck) verwendet. Die chronische Prophylaxe und die akute Behandlung sind notwendig, um Komplikationen von 1 HD mit potenziell fatalen Ausgängen (–25% Tode für AMI) zu verhindern. Eine Toleranz gegenüber dem anti-ischämischen Effekt diese Arzneistoffe ist bei weitem dem schwerwiegendste Nachteil der Therapie mit derzeit verfügbaren organischen Nitraten. Die Verbindungen, die in dieser Anmeldung vorgeschlagen wurden, bilden eine neue Herangehensweise, um die Toleranz zu überwinden.
  • Auf Grund ihres SH-Gehalts (Radikalfänger- und Antioxidans-Eigenschaften) können diese Verbindungen auch für andere pathologische Zustände angewendet werden. Somit existiert, wenn man ihre viel versprechenden chemischen und pharmakologischen Charakteristika und das immer ansteigende Bedürfnis nach einer besseren Therapie für Herzerkrankungen in Betracht zieht, ein signifikantes Potenzial, dass Verbindungen dieses Typs die nächste Generation von Vasodilatatoren werden. Dies trifft insbesondere zu in Betracht auf die bemerkenswerte Menge jüngster Beweise, die die Involvierung von Stickstoffmonoxid, reaktiven Sauerstoffspezies und Thiolen in einer Vielfalt von Erkrankungen anzeigen, deren Pathogenese ebenso wie die Behandlung dafür noch nicht vollständig gelöst wurde. Diese schließen ein (sind aber nicht beschränkt auf) folgende: Atherosklerose, pulmonalen und systemischen Hochdruck, Asthma und andere verwandte Atemwegserkrankungen, Trauma, Schock, Neurotoxizität, neurodegenerative und neurologische Krankheiten, einschließlich derer, die das Lernen, das Gedächtnis, den Geruchssinn und das Schmerzempfinden einschließen, Huntington Krankheit, Alzheimer-Erkrankung und Parkinson'sche Erkrankung, Multiple Sklerose und konvulsive (Anfalls-)Erkrankungen, AIDS-verwandte Erkrankungen (d. h. Demenz), Krankheiten der Magensäure und anderer sekretorischer und peristaltischer Funktionen des Verdauungssystems, Arzneistoff- und Krankheits-induzierte Neuropathie und Nephropathie, pathologische und vorzeitige Uterus-Kontraktionen, Beeinträchtigung der zellulären Abwehr und Insulin-Resistenz bei Glukose-Intoleranz und Diabetes Mellitus, Schwangerschafts-induzierter Bluthochdruck, Chemotaxis und Phagozyten-Verminderung bei immunologischen Erkrankungen, zerebrovaskulären Krankheiten, Aggregationserkrankungen, Peniserektion und Behandlung der männlichen Impotenz.
  • Obwohl der exakte Mechanismus, der die Wirkung von organischen Nitraten und anderen Stickstoffmonoxid-Donoren und die Toleranz definiert, nicht vollständig beleuchtet ist, ist die primäre Rolle von Stickstoffmonoxid (was ihr First Messenger ist) und cGMP (der Second Messenger) bei der Vermittlung von Vasorelaxation allgemein akzeptiert. Unsere vorläufigen Ergebnisse unter Verwendung von Beispielverbindungen 1 und 3 bis 6 zeigen, dass, im Gegensatz zu derzeit erhältlichen organischen und anorganischen Nitraten, diese Verbindungen gleiche oder sogar überlegene vasorelaxiernde Aktivität besitzen. Des Weiteren zeigt die Verwendung von cGMP-Messungen sowohl in vitro als auch in vivo, dass diese Verbindungen keine Toleranz erzeugen, sogar nach verlängerten Aussetzungs-Zeiträumen gegenüber dem Arzneistoff, wenn sie zum Beispiel in Nitroglycerin-äquimolaren Dosierungsregimes verwendet werden, wofür eine Toleranz gegenüber der cGMP-induzierenden Aktivität von Nitroglycerin unter den selben experimentellen Bedingungen (Tabelle 1) dokumentiert wurde.
  • Gemäß dieser Erfindung sollte, wenn immer eine Verbindung in der Säureform existiert, der Ausdruck „Säure" auch so verstanden werden, dass er das entsprechende Säurehalogenid, Salze mit pharmakologisch verträglichen Alkalimetall (einschließlich Erdalkalimetall und Ammoniumbasen), Ester und Amide einschließt. Des weiteren können der Alkohol oder die Amide, die verwendet werden, um den entsprechenden Ester und die Amide der Säure zu bilden, auch einen Nitratester tragen.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen für die Behandlung von Krankheiten, wo Stickstoffmonoxid-Donoren indiziert sind, mit neuen pharmazeutisch aktiven Verbindungen.
  • Die Erfindung betrifft Stickstoffmonoxid-Donoren wie in Anspruch 1 definiert.
  • Beispiele für Verbindungen sind folgende: neue Verbindungen sind
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  • Für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen werden die neuen Verbindungen auf die übliche Art und Weise mit geeigneten pharmazeutischen Trägersubstanzen, Aroma, Geschmacks- und Färbematerialien gemischt und zum Beispiel in Tabletten oder Dragees zur sofortigen oder verzögerten Freisetzung geformt, oder, mit Zusätzen von geeigneten Hilfsstoffen, zum Beispiel Wasser oder einem Öl, wie zum Beispiel Olivenöl oder einem anderen Öl, suspendiert oder dispergiert oder gelöst.
  • Die Verbindungen oder die pharmazeutische Zusammensetzung davon kann oral verabreicht werden (einschließlich der sublingualen und bukkalen Wege), oder über eine injizierbare Form (einschließlich der subkutanen, intramuskulären, intraperitonealen und der parenteralen Wege). Andere Verabreichungswege, wie zum Beispiel Aerosole und dermale Zubereitungen sollen auch in Erwägung gezogen werden. Als Injektionsmedium wird Wasser vorzugsweise verwendet, welches die Stabilisierungs-Wirkstoffe, Löslichmachungs-Wirkstoffe und/oder Puffer enthält, die üblicherweise in den Zubereitungen von Lösungen für Injektionen verwendet werden. Solche Zusatzstoffe schließen zum Beispiel folgende ein: Tartrat- und Borat-Puffer, Ethanol, Ethylen- und Propylen-Glycole, Glycerol, Dimethylsulfoxid, Komplexbildner (d. h. Ethylendiamintetraessigsäure), hochmolekulargewichtige Polymere (wie zum Beispiel flüssiges Polyethylenoxid) für die Viskositäts-Regulierung und Polyethylenderivate von Sorbitanhydriden. Feste Trägermaterialien schließen zum Beispiel folgende ein: Stärke, Lactose, Mannitol, Methylzellulose, Talkum, hoch dispergierte Kieselsäure, hochmolekulargewichtige Polymere (d. h. Polyethylenglycol). Zusammensetzungen, die geeignet sind für die orale Verabreichung (wie oben definiert) können, wenn notwendig, Geschmacks- und Süßungsstoffe enthalten.
  • Es wird verstanden werden, dass die gezeigten Verbindungen das Prinzip, auf welchem diese Erfindung basiert, demonstrieren.
  • Die Synthese der neuen Verbindungen wird unter Verwendung von konventionellen organischen Syntheseverfahren ausgeführt. Die folgenden Beispiele werden für den Zweck der Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung gegeben:
  • Beispiel 1:
  • trans-1,2-Dinitrato-4,5-dithian (Verbindung 1)
  • Diese Verbindung wurde leicht synthetisiert unter Verwendung des kommerziell erhältlichen Vorläufers trans-1,2-Dihydroxy-4,5-dithian. 0,5 g des Vorläufers wurden portionsweise zu einer abgekühlten (–5°C) 1:1 Mischung von rauchenden Salpeter-, Schwefelsäuren hinzugefügt. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde das Eis/Salzbad entfernt und die Mischung auf Raumtemperatur gebracht. Diese Mischung wurde tropfenweise zu einer gekühlten Mischung aus trockendem Diethylether:Acetonitril:Wasser (70:20:10) unter heftigem Rühren hinzugefügt. Die untere wässerige Phase wurde abgetrennt und zweimal mit Diethylether extrahiert. Die kombinierten organischen Extrakte wurden zweimal mit Wasser gewaschen und einmal mit kalter 1% Natriumcarbonatlösung. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, und unter vermindertem Druck fast bis zur Trockne eingedampft. Das restliche Öl wurde auf eine Silikasäule geladen und nach Elution mit Hexan abgetrennt. Die Verdampfung des Eluats unter vermindertem Druck ergab ein gelbliches Öl (0,56 g), wobei die analytischen Daten mit der Struktur von trans-1,2-Dinitrato-4,5-dithian übereinstimmten.
  • Beispiel 2: (Vergleichsbeispiel)
  • 2,2'-Dithiodiethanol-dinitrat (Verbindung 2)
  • Diese Verbindung wurde in einer ähnlichen Art und Weise wir Verbindung 1 oben synthetisiert unter Verwendung des kommerziell erhältlichen Vorläufers 2,2'-Dithiodiethanol als dem Ausgangsmaterial. Der Vorläufer wurde nitriert und wie oben abgetrennt, was die Titelverbindung 2,2'-Dithiodiethanol-dinitrat ergab.
  • Beispiel 3:
  • 1,1-Dimethanol-dinitrat-3,4-dithiolan (Verbindung 3)
  • Diese Verbindung wurde durch Bishydroxymethylierung von Diethylmalonat gefolgt von Thiolierung der Hydroxylgruppen (über das Halogenid-Intermediat) synthetisiert. Das resultierende 1,1-Dicarboxy-3,4-dithian wurde durch Boran (Catecholboran-Lösung) zu dem entsprechenden 1,1-Diemethanol-3,4-dithian reduziert. Die direkte Nitrierung dieses letzteren Intermediats ergab die Titelverbindung 1,1-Diemethanol-dinitrat-3,4-dithian.
  • Beispiel 4:
  • 1,1'-Bisthiomethyl-3,4-dihydroxy-cyclohexan-dinitratester (Verbindung 4)
  • Diese Verbindung wurde durch Thiolierung des Dichlorid-Intermediats des kommerziell erhältlichen 1,1'-Bishydroxymethyl-3-cyclohexens synthetisiert. Die Oxidation der Doppelbindung entweder durch Wasserstoffperoxid/Osmiumtetroxid, um das cis-Diol zu erzeugen, oder durch eine Peressig-/Ameisensäure-Mischung, um das trans-Diol zu erzeugen, gefolgt von Nitrierung des Diols wird die entsprechende (cis oder trans) Form der Titelverbindung erzeugen.
  • Beispiel 5:
  • Thioctylalkoholnitratester (Verbindung 5)
  • Diese Verbindung wurde in einem Verfahren hoher Ausbeute unter Verwendung von Thioctansäure als dem Vorläufer synthetisiert. Nach der Reduktion der Säure (oder ihres Methyl- oder Ethylesters) durch Catecholboran-Lösung, wurde der resultierende Thioctylalkohol abgetrennt und wie oben beschrieben nitriert, um die Titelverbindung zu ergeben.
  • Beispiel 6:
  • 1,2-Dihydroxydinitrat-6,8-dithian (Verbindung 6)
  • 2-Hydroxylipon(Thioctan)-Säure wurde aus Thioctansäure über das 2-Brom-Derivat synthetisiert. Dieses Intermediat wurde über Boran reduziert, um den direkten Vorläufer 1,1-Dihydroxy-6,8-dithian zu ergeben, welcher, nach Nitrierung wie oben beschrieben, die Titelverbindung ergab.
  • Experimenteller Bericht
  • Repräsentativ für die neuen Verbindungen wurden die vasorelaxierenden Aktivitäten (gemessen als die Fähigkeit des getesteten Arzneistoffs einen Anstieg im vaskulären cGMP zu induzieren) der Beispielverbindungen 1 bis 6 bestimmt und mit der Aktivität von Nitroglycerin verglichen, unter denselben experimentellen Bedingungen nach einem einzelnen und verlängerten Aussetzen von Ratten gegenüber der Verbindung.
  • Zu diesem Zweck wurde die zu testende Verbindung, in jedem Fall, an acht männliche Sprague-Dawley Ratten (300 bis 400 g) vor und nach einer 18-Stunden kontinuierlichen intravenösen Infusion der Verbindung verabreicht. Der 18-Stunden kontinuierliche Infusionszeitraum wurde bestimmt, basierend auf existierenden Daten, die den Effekt der Toleranz-Entwicklung gegenüber dem Arzneistoff in dem Fall von Nitroglycerin zeigen. Das Existieren von Toleranz gegenüber dem Arzneistoff wird gezeigt durch die Unfähigkeit des Arzneistoffs 50% oder mehr der cGMP-Werte zu erreichen, gemessen in dem Gefäßgewebe, nachdem der Arzneistoff an zuvor behandelte Tiere gegeben wurde, verglichen mit Kontrollen (nicht behandelten oder Vehikel-behandelten Tieren).
  • Nach der Arzneistoff-Verabreichung (i. v. Push) wurde die Ratte getötet, die Aorta sofort entfernt und für die cGMP-Messung verarbeitet, wie im Detail von uns (z) beschrieben. Alle die getesteten neuen Verbindungen wurden in Nitroglycerin-äquimolaren Dosen verwendet, entweder vor oder nach der „Toleranz" Induktionsperiode.
  • Die folgende Tabelle fasst die Ergebnisse zusammen, die nach der Verabreichung von entweder Nitroglycerin oder den getesteten Verbindungen vor und nach einem 18-Stunden kontinuierlichen Aussetzen gegenüber der selben Verbindung erhalten wurden: Tabelle 1
    cGMP (pmol/g Gewebe)
    getestete Verbindung vor der Infusion nach der Infusion
    Nitroglycerin 153 ± 13 68 ± 9**
    Verbindung 1 196 ± 14 189 ± 13*
    Verbindung 2 169 ± 12 174 ± 13*
    Verbindung 3 171 ± 14 174 ± 16*
    Verbindung 4 149 ± 11 169 ± 13*
    Verbindung 5 123 ± 13 113 ± 11*
    Verbindung 6 193 ± 17 179 ± 12*
    • **signifikant unterschiedlich von den Werten vor der Infusion und bedeutet Toleranz
    • *nicht signifikant unterschiedlich von den Spiegeln vor der Infusion und bedeutet das Fehlen von Toleranz
  • Neben ihrer erwarteten überragenden vasorelaxierenden Aktivität zeigen diese Ergebnisse klar, dass dort, wo sich eine Toleranz gegenüber der cGMP-induzierenden Aktivität von Nitroglycerin früh (18-Stunden) nach seiner kontinuierlichen in vivo Verabreichung entwickelte, keine Toleranz gegenüber den cGMP-ansteigenden Effekten der neuen Verbindungen unter den selben experimentellen Bedingungen, die für die Induktion der in vivo Toleranz verwendet wurden, beobachtet wurde. Tatsächlich zeigen primäre Ergebnisse von andauernden Experimenten in unserem Labor, dass sich keine Toleranz gegenüber diesem cGMP-induzierenden Effekt dieser neuen SH-enthaltenden NO-Donoren entwickelte, sogar nach dem Aussetzen der Tiere gegenüber den Verbindungen für verlängerte Zeiträume (d. h. nicht einmal nach 168 Stunden kontinuierlichen intravenösen Infusionen).

Claims (4)

  1. Ein Stickstoff(II)oxid-Donor, der eine organische Verbindung ist, die mindestens eine Stickstoff(II)oxid-Donorgruppe enthält, und die eine Verbindung ist, welche einen 5- oder 6-gliedrigen Ring umfaßt, der zwei S-Atome enthält, worin die Stickstoff(II)oxid-Donorgruppe eine -ONO2 Gruppe ist, und worin der Ring ein 1,2-Dithianring oder ein 1,2-Dithiolanring ist.
  2. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, gewählt aus
    Figure 00200001
    Figure 00210001
    Figure 00220001
  3. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen, worin Stickstoff(II)oxid-Donoren angezeigt sind, welche als aktiven Inhaltsstoff eine organische Verbindung umfassen, die mindestens eine Stickstoff(II)oxid-Donorgruppe und mindestens eine Gruppe, umfassend eine 1,2-Dithian- oder 1,2-Dithiolanstruktur, enthalten.
  4. Eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, worin der aktive Inhaltsstoff gewählt ist aus:
    Figure 00230001
    Figure 00240001
    Figure 00250001
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Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6310052B1 (en) 1996-06-04 2001-10-30 Queen's University At Kingston Nitrate esters and their use for neurological conditions
US7115661B1 (en) 1999-12-29 2006-10-03 Queen's University At Kingston Methods and compositions for mitigating pain
US20050137191A1 (en) * 1996-06-04 2005-06-23 Thatcher Gregory R. Nitrate esters and their use for mitigating cellular damage
US7629384B2 (en) * 1997-09-17 2009-12-08 Strategic Science & Technologies, Llc Topical delivery of L-arginine to cause beneficial effects
US7914814B2 (en) 1997-09-17 2011-03-29 Strategic Science & Technologies, Llc Topical delivery of arginine of cause beneficial effects
GB9801398D0 (en) * 1998-01-22 1998-03-18 Anggard Erik E Chemical compounds
JPH11217330A (ja) * 1998-01-30 1999-08-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd 神経栄養因子分泌促進剤
ES2142773B1 (es) 1998-10-07 2001-01-01 Lacer Sa Derivados de mononitrato de isosorbida y su empleo como agentes vasodilatadores con tolerancia desminuida.
CA2352144A1 (en) * 1998-11-25 2000-06-02 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University In Jerusale M Scavenger compounds
US6417207B1 (en) 1999-05-12 2002-07-09 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use
KR20010038797A (ko) * 1999-10-27 2001-05-15 김길환 홍국을 이용한 일산화질소 생성제 조성물 및 이를 이용한 약품 조성물
AU2002310202B2 (en) 2001-05-30 2008-05-15 Eisai Inc. Thiolalkyl benzoic acid derivatives
ITMI20011307A1 (it) * 2001-06-21 2002-12-21 Nicox Sa Farmaci per l'epilessia
US20030235609A1 (en) * 2002-01-25 2003-12-25 Lautt Wilfred Wayne Use of cholinesterase antagonists to treat insulin resistance
EP1336602A1 (de) * 2002-02-13 2003-08-20 Giovanni Scaramuzzino Nitrat-Prodrugs zur Freisetzung von Stickstoffmonoxid in kontrollierter und selektiver Weise sowie deren Verwendung zur Prävention und Behandlung inflammatorischer, ischämischer und proliferativer Erkrankungen
WO2003088961A1 (en) * 2002-04-19 2003-10-30 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Beta-agonist compounds comprising nitric oxide donor groups and reactive oxygen species scavenger groups and their use in the treatment of respiratory disorders
WO2004037843A2 (en) * 2002-10-25 2004-05-06 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments
WO2004047837A2 (en) * 2002-11-22 2004-06-10 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Beta-blockers having antioxidant and nitric oxide-donor activity
EP1578413A2 (de) * 2002-11-29 2005-09-28 Yissum Research Development Company of The Hebrew University of Jerusalem Ace-hemmer mit antioxidativer und no-donor-wirkung
ES2258365B1 (es) * 2003-10-03 2007-12-01 Lacer, S.A. Derivados de disulfuro, sulfuro, sulfoxido y sulfona de azucares ciclicos y sus usos.
AU2005216192B2 (en) * 2004-02-23 2010-11-04 Strategic Science & Technologies, Llc Topical delivery of a nitric oxide donor to improve body and skin appearance
WO2005102282A1 (en) * 2004-04-19 2005-11-03 Strategic Science & Technologies, Llc Transdermal delivery of beneficial substances effected by a hostile biophysical environment
US9226909B2 (en) 2004-04-19 2016-01-05 Strategic Science & Technologies, Llc Beneficial effects of increasing local blood flow
AU2005281359A1 (en) 2004-08-26 2006-03-16 Apparao Satyam Prodrugs and codrugs containing novel bio-cleavable disulfide linkers
TW200616604A (en) 2004-08-26 2006-06-01 Nicholas Piramal India Ltd Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker
ES2731298T3 (es) 2005-05-27 2019-11-14 Univ North Carolina Chapel Hill Partículas de liberación de óxido nítrico para agentes terapéuticos de óxido nítrico y aplicaciones biomédicas
US8642093B2 (en) * 2007-10-30 2014-02-04 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors
US8221690B2 (en) * 2007-10-30 2012-07-17 The Invention Science Fund I, Llc Systems and devices that utilize photolyzable nitric oxide donors
US20110190604A1 (en) * 2006-12-22 2011-08-04 Hyde Roderick A Nitric oxide sensors and systems
US20090112197A1 (en) 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc Devices configured to facilitate release of nitric oxide
US7862598B2 (en) * 2007-10-30 2011-01-04 The Invention Science Fund I, Llc Devices and systems that deliver nitric oxide
US8877508B2 (en) * 2007-10-30 2014-11-04 The Invention Science Fund I, Llc Devices and systems that deliver nitric oxide
US10080823B2 (en) 2007-10-30 2018-09-25 Gearbox Llc Substrates for nitric oxide releasing devices
US7846400B2 (en) * 2007-10-30 2010-12-07 The Invention Science Fund I, Llc Substrates for nitric oxide releasing devices
US20090112055A1 (en) * 2007-10-30 2009-04-30 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Sleeves configured to facilitate release of nitric oxide
US7897399B2 (en) 2007-10-30 2011-03-01 The Invention Science Fund I, Llc Nitric oxide sensors and systems
US8980332B2 (en) 2007-10-30 2015-03-17 The Invention Science Fund I, Llc Methods and systems for use of photolyzable nitric oxide donors
AU2009348470B2 (en) 2009-06-24 2015-04-02 Strategic Science & Technologies, Llc Topical composition containing ibuprofen
US11684624B2 (en) 2009-06-24 2023-06-27 Strategic Science & Technologies, Llc Treatment of erectile dysfunction and other indications
WO2010151241A1 (en) 2009-06-24 2010-12-29 Strategic Science & Technologies, Llc Topical composition containing naproxen
EP4249001A3 (de) 2009-08-21 2023-11-29 Novan, Inc. Topische gele
CA2771389C (en) 2009-08-21 2019-04-09 Novan, Inc. Wound dressings, methods of using the same and methods of forming the same
US8591876B2 (en) 2010-12-15 2013-11-26 Novan, Inc. Methods of decreasing sebum production in the skin
CN105878172A (zh) 2010-12-29 2016-08-24 战略科学与技术有限责任公司 治疗变态反应和其它适应症的系统和方法
JP2014504592A (ja) 2010-12-29 2014-02-24 ストラテジック サイエンス アンド テクノロジーズ， エルエルシー 勃起不全および他の適応症の処置
WO2012118829A2 (en) 2011-02-28 2012-09-07 Novan, Inc. Tertiary s-nitrosothiol-modified nitricoxide-releasing xerogels and methods of using the same
WO2013173923A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Diamedica, Inc. Formulations of human tissue kallikrein-1 for parenteral delivery and related methods
SI2854841T1 (sl) 2012-06-04 2017-06-30 Diamedica Inc. Glikozilacijske izooblike humanega tkivnega kalikreina-1
WO2015070354A1 (en) * 2013-11-18 2015-05-21 Aurin Biotech Inc. Acetyl salicyclic acid dimers, synthesis thereof, and uses thereof to prevent and treat complement-mediated disorders
CA3054962A1 (en) 2017-03-09 2018-09-13 Rick PAULS Dosage forms of tissue kallikrein 1

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5862147A (ja) * 1981-10-09 1983-04-13 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 硝酸エステル誘導体
GB8717068D0 (en) 1987-07-20 1987-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Nitric ester derivative
NL8802276A (nl) * 1988-09-15 1990-04-02 Cedona Pharm Bv Geneesmiddel met relaxerende werking, dat als aktieve stof een nitraatester bevat.
DE4004841A1 (de) 1990-02-16 1991-08-22 Boehringer Mannheim Gmbh Salpetersaeureester von cyclohexanol-derivaten
US5298516A (en) * 1991-03-27 1994-03-29 Sankyo Company, Limited Thiazolidone compounds and method of using the same as a vasodilator
JP3361836B2 (ja) * 1991-07-04 2003-01-07 三共株式会社 アミノ酸誘導体
WO1994021248A1 (de) * 1993-03-15 1994-09-29 Byk Nederland Bv Verwendung von substituierten alkylnitraten zur behandlung des krankhaft erhöhten augeninnendruckes
WO1995009831A1 (en) * 1993-10-06 1995-04-13 Nicox S.A. Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation
CA2190087C (en) * 1994-05-10 2005-08-02 Piero Del Soldato Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic activities
DE19515970A1 (de) * 1995-05-02 1996-11-07 Bayer Ag Acetylsalicylsäurenitrate
JPH09291075A (ja) * 1996-03-01 1997-11-11 Sankyo Co Ltd チアゾリジン類
AU2230897A (en) * 1996-03-01 1997-09-16 Sankyo Company Limited Thiazolidine derivatives
US5807847A (en) * 1996-06-04 1998-09-15 Queen's University At Kingston Nitrate esters

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001520670A (ja) 2001-10-30
IL120531A (en) 2006-12-31
CA2284620A1 (en) 1998-10-01
ATE393140T1 (de) 2008-05-15
US20020143187A1 (en) 2002-10-03
US6369071B1 (en) 2002-04-09
EP0984928A4 (de) 2004-08-18
JP4637304B2 (ja) 2011-02-23
IL120531A0 (en) 1997-07-13
US6642260B2 (en) 2003-11-04
WO1998042661A1 (en) 1998-10-01
DE69839394D1 (de) 2008-06-05
EP0984928A1 (de) 2000-03-15
EP0984928B1 (de) 2008-04-23
AU742534B2 (en) 2002-01-03
AU6516098A (en) 1998-10-20
US20040147598A1 (en) 2004-07-29

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