DE3213082A1 - Verbindung mit peripherer gefaesserweiternder wirksamkeit zur verwendung als mittel, das eine roetung der haut bewirkt, verfahren zur herstellung desselben und pharmazeutische kompositionen, die diese verbindung enthalten - Google Patents

Verbindung mit peripherer gefaesserweiternder wirksamkeit zur verwendung als mittel, das eine roetung der haut bewirkt, verfahren zur herstellung desselben und pharmazeutische kompositionen, die diese verbindung enthalten

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DE3213082A1
DE3213082A1 DE19823213082 DE3213082A DE3213082A1 DE 3213082 A1 DE3213082 A1 DE 3213082A1 DE 19823213082 DE19823213082 DE 19823213082 DE 3213082 A DE3213082 A DE 3213082A DE 3213082 A1 DE3213082 A1 DE 3213082A1
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Mario Gamboni
Salvatore Roma Tedesco
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CROSARA FARMA BILOG LAB
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3

Description

Die Erfindung betrifft eine Verbindung mit peripherer gefäßerweiternder Wirksamkeit. Insbesondere betrifft die Erfindung einen Nicotinester mit peripherer gefäßerweiternder Wirksamkeit, der als Mittel zur Rötung der Haut brauchbar ist.
Der Gebrauch von Nxcotxnsaureestern als Rötung der Haut bewirkendes Mittel ist seit einigen Jahren zur Gewohnheit geworden (wie in Piantanida, Z. Physiol. Chem. ' 244, 56 (1936), Hartmann, Merz. U.S. Patent 2 498 (1949), Backer, Br. J. Derm., 8Ί_, 60 (1969); Fountain, Br. J. Derm. 8J_, 202 (1969); Dixon, Henderson, Prescribers1 J. 13, 41 (1973) beschrieben ist).
Diese Nicotinsäureester werden im allgemeinen in Konzentrationen von 1 bis 5 % benutzt in Cremes und Salben zur Schmerζlinderung bei Muskelrheumatismus, Hexenschuß, Fibrösen und ähnlichem.
Es wurde nun gefunden, daß Cycloheptylnicotinat der Formel
C13H17NO2 M.W. = 219,29
periphere gefäßerweiternde Wirksamkeit hat und brauchbar ist als Mittel zur Rötung der Haut. 25
Die erfindungsgemäße Verbindung wird hergestellt durch Reaktion von Nicotxnylchloridhydrochlorid mit Cyclo-
pentanol in einem geeigneten wasserfreien organischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Benzol, Toluol, DMF, DMSO, Pyridin,in Anwesenheit einer Base, die fähig ist, die zwei Moleküle Salzsäure zu neutralisieren, die während der Kondensationsreaktion frei werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher.
Beispiel 1
'Zu einer Lösung von 11,42 g (0,1 M) Cycloheptanol in 200 ml wasserfreiem Benzolwerden 22,2 g (0,22 M) Triäthylamin und dann unter starkem Rühren und guter.Belüftung 17,8 g (0,1 M) Nicotinylchlorid-hydrochlorid zugegeben in kleinen Anteilen, wobei so verfahren wird, daß die Temperatur 350C nicht übersteigt.
Am Ende der Zugabe wird die Mischung 1 Stunde am Rückfluß gekocht, abgekühlt, dann wird die Reaktionsmasse in einen Scheidetrichter überführt und wiederholte Male mit Wasser gewaschen, bis alles Chlorid verschwunden ist, dann wird mit 5 %-iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung und danach wieder mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen.
5 Das Waschwasser wird verworfen, die zurückbleibende Mischung wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und die Benzolphase wird abgedampft und ergibt nahezu quantitativ das Cycloheptylnicotinat in sehr reinem Grad.
Ein sehr reines Produkt kann erhalten werden durch Rektifizieren der Substanz bei vermindertem Druck, wobei die Substanz in Form eines leicht strohfarbenen Öls mit einem Siedepunkt von 170°C/1 mm anfällt.
M »·0# ·« β
»» « β β β
} β φ β · « β O
a «« ο & a · β« β
Beispiel 2
Eine stark gerührte Lösung von 11,42 g (0,1 M) Cycloheptanol in 120 ml wasserfreiem reinem Pyridin wird gemischt mit 17,8 g (0,1 M) Nicotinylchlorid, wobei man mit Belüftung arbeitet und die Addition des Nicotinylchlorids kontrolliert, so daß die Temperatur 500C nicht übersteigt. Am Ende der Addition wird die Reaktionsmasse 2 Stunden auf derselben Temperatur..gehalten. Dann wird sie gekühlt und in 1 1 Eiswasser gegossen unter starkem Rühren.
Sie wird einige Zeit stehen gelassen und dann wird die ölige Phase, die sich absetzt, mit Äthyläther extrahiert, Die wäßrige Phase wird verworfen, die Ätherphase wird abgetrennt, das Lösungsmittel wird abgedampft und destilliert unter denselben Bedingungen wie in Beispiel 1, um Cycloheptylnicotinat mit denselben Reinheitseigenschaften zu ergeben.
20 Elementaranalyse: C 71,20 7 H N O
Berechnet: 71,0 7 ,81 6,39 14,59
Gefunden: Pharmakologische Wirksamkeit ,83 6,41 - .
1. Akute Toxizität
25
Sie wird getestet bei Mäusen mit Hilfe einer Magensonde nach oraler Aufnahme ansteigender Dosen der erfindungsgemäßen Verbindung, nachdem Lösungen vorher hergestellt wurden mit bekannten Konzentrationen. Die LDr0 war größer als 3000 mg/kg.
2. Periphere gefäßerweiternde Wirksamkeit Die erfindungsgemäße Verbindung wurde getestet auf periphere gefäßerweiternde Wirksamkeit durch Auftragen auf das Ohr eines Kaninchens und danach Messung der Inten-
sität und Dauer der Gefäßerweiterung mit Hilfe bekannter Tests.
Das Cycloheptylnicotinat hat eine Wirkung gleicher Intensität, die aber 50 % länger andauert als die Wirkung, die durch dieselbe Menge an Cyclohexylnicotinat zum Vergleich verursacht wird.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind pharmazeutisehe Zusammensetzungen, die, zusammen mit geeigneten
nicht toxischen, pharmakologisch inerten Trägern,die die erfindungsgemäße Verbindung in einer genügenden Menge ( enthalten, um die Symptome eines örtlichen entzündlichen Zustandes zu lindern.
15
Gemäß der Erfindung kann das erfindungsgemäße Cycloheptylnicotinat in Form von Pomade, Salbe, Paste oder Creme verabreicht werden.
Diese pharmazeutischen Formen, die wohlbekannt sind, enthalten, zusammen mit der pharmakologisch aktiven Substanz, übliche Trägersubstanzen oder Vermittler, wie z. B. tierische oder pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragacanthgummi, Cellulosederivate, Polyäthylenglykole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid oder Mischungen davon.
Beispiele von pharmazeutischen Zusammensetzungen A) Pomade vom normalen Typ
Cycloheptylnicotinat 1 g
Carbowax 2000 20 g
B) Starke Pomade
Cycloheptylnicotinat 1 g
Carbowax-Mischung 20 g

Claims (3)

HGLCT Verbindung mit peripherer gefäßerweiternder Wirksamkeit zur Verwendung als Mittel/ das eine _Rötung der Haut bewirkt, Verfahren zur Herstellung desselben und pharmazeutische Kompositionen, die diese Verbindung enthalten Patentansprüche
1. Verbindung mit peripherer gefäßerweiternder Wirksamkeit der Formel
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Nicotinylchloridhydrochlorid mit Cyclopentanol in einem passenden organischen Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base reagiert.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von örtlich entzündlichen Zuständen, dadurch gekennzeichnet , daß sie eine Menge, die ausreicht,
die Symptome des örtlich entzündlichen Zustandes beim Menschen zu lindern, an Verbindungen der Formel (I) enthält, nach Anspruch 1, zusammen mit geeigneten nicht toxischen, pharmakologisch inerten Trägern, die geeignet sind zur Herstellung von Pomaden, Salben, Pasten oder Cremes.
DE19823213082 1981-04-15 1982-04-07 Verbindung mit peripherer gefaesserweiternder wirksamkeit zur verwendung als mittel, das eine roetung der haut bewirkt, verfahren zur herstellung desselben und pharmazeutische kompositionen, die diese verbindung enthalten Withdrawn DE3213082A1 (de)

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IT21199/81A IT1137375B (it) 1981-04-15 1981-04-15 Composto ad attivita' vasodilatatrice periferica utile come rubefacente, procedimento per la sua preparazione e composizioni farmaceutiche a base di detto composto

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DE19823213082 Withdrawn DE3213082A1 (de) 1981-04-15 1982-04-07 Verbindung mit peripherer gefaesserweiternder wirksamkeit zur verwendung als mittel, das eine roetung der haut bewirkt, verfahren zur herstellung desselben und pharmazeutische kompositionen, die diese verbindung enthalten

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