DE3612861A1 - 1-hydroxy-8-acyloxy-10-acylanthrone, verfahren zu deren hersellung und diese verbindungen enthaltende kosmetische und pharmazeutische mittel - Google Patents
1-hydroxy-8-acyloxy-10-acylanthrone, verfahren zu deren hersellung und diese verbindungen enthaltende kosmetische und pharmazeutische mittelInfo
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Description
M/27 086 ö
Die Erfindung betrifft i-Hydroxy-8-acyloxy-i0-acylanthrone,
Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische oder kosmetische Mittel und die
Verwendung dieser Verbindungen in der Human- oder Veterinärmedizin. Bei den 1-Hydroxy-8-acyloxy-IO-acyl-
Q anthronen handelt es sich um Derivate von 1,8-Dihydroxy-9-anthron
oder von Anthralin.
Diese Verbindungen stellen in der Human- oder Tiermedizin anti-proliferative Wirkstoffe dar, die insbesondere
c zur Behandlung von Psoriasis und Warzen dienen oder als
anti-inflammatorische Mittel bei der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, Dermatosen oder Exzemen Anwendung
finden.
)n In der Kosmetik stellen diese Verbindungen Anti-Akne-,
Anti-Schuppen-, Anti-Seborrhoe-, und Anti-Haarausfallmittel dar.
\ ι Die 1-Hydroxy-8-acyloxy-10-acylanthrone besitzen im Verog
gleich zum Anthralin und zu bestimmen Anthralinderivaten, wie denjenigen, die in der US-PS 4 299 846 beschrieben
sind, den Vorteil, daß sie weniger reizen, stabiler sind und die Haut sowie Kleidungsstücke, insbesondere beim
Waschen im basischen Milieu, weniger verschmutzen.
Die i-Hydroxy-8-acyloxy-iO-acylanthrone sind außerdem
wirksamer als die in der deutschen Patentanmeldung 21 54 609 beschriebenen Verbindungen.
o_ Gegenstand der Erfindung sind somit i-Hydroxy-8-acyloxy-
1O-acylanthrone der allgemeinen Formel (I):
HO O OCO R3
1 Il i
(ΐ)
worin
R1 ein Wasserstoffatom oder einen linearen Niedrigalkylrest
bedeutet,
R2 ein Wasserstoffatorn, einen linearen oder verzweigten
C.-C6-Alkylrest oder einen linearen oder verzweigten
C2-C6-Alkenylrest bedeutet,
oder
R1 und R~ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das
sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden, und
R3 einen linearen oder verzweigten C.-Cg-Alkylrest,
einen linearen oder verzweigten C2~Cfi-Alkenylrest,
einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen 2- oder 3-Furylrest, einen 3- oder 4-Pyridylrest
oder einen 2-Thienylrest bedeutet.
Unter einem linearen Niedrigalkylrest wird ein Rest mit bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Zu den linearen
oder verzweigten Alkylresten bei den Bedeutungen R2 und R3 zählen insbesondere Methyl-, Ethyl-, Propyl-,
Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Pentyl- oder Isopentylreste.
Als linearen oder verzweigten C1-C -Alkenylrest kann man
insbesondere einen Allyl-, 1-Propenyl- oder 2-Propenylrest
nennen.
Bilden die Reste R1 und R- zusammen einen Cycloalkylrest,
dann handelt es sich vorzugsweise um einen Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest.
Zu den bevorzugten Verbindungen der Formel (I) zählen die folgenden:
1-Hydroxy-8-acetoxy-1O-acetylanthron,
1-Hydroxy-e-acetoxy-10-cyclohexylcarbonylanthron,
i-Hydroxy-8-isobutyryloxy-IO-propionylanthron,
i-Hydroxy-e-acetoxy-IO-propionylanthron,
1-Hydroxy-8-propionyloxy-10-propionylanthron und i-Hydroxy-S-isobutyryloxy-IO-cyclohexylcarbonylanthron.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der 1-Hydroxy-8-acyloxy-10-acylanthrone der
allgemeinen Formel (I), die man gemäß dem nachstehend gezeigten Reaktionschema erhält:
\j
\\ Pyridin
In der ersten Stufe dieser Synthese setzt man 1,8-Dihydroxy-9-anthron
(1) oder Anthralin mit einem Säurechlorid (2) in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, in einem
organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, unter Stickstoffatmosphäre und Licht- und Luftfeuchtigkeitsausschluß um.
Das eingesetzte Säurechlorid besitzt in α-Stellung zur Carbonylgruppe ein Proton. Es wird angenommen, daß sich
intermediär ein Keten bildet, das mit dem 1,8-Dihydroxy-
anthron reagiert und zu einem Additionsprodukt führt,
15
das anschließend in ein 10-Acylderivat der Formel (3)
überführt wird.
In der zweiten Stufe behandelt man das 1, 8-Dihydroxy-10-acylanthron
(3) mit Hilfe eines Säureanhydrids der
Formel
(R3CO)2O
entweder alleine oder in Mischung in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, oder auch mit
Hilfe eines Säurechlorids R-COCl, wenn das entsprechende Anhydrid schwer zugänglich ist.
Um vorzugsweise das-in 10-Stellung monoacylierte Derivat
(3) zu erhalten, ist es erforderlich, einen Säurechloridüberschuß in Bezug auf das Anthralin einzusetzen,
wobei dieser Überschuß etwa 1,5 bis 3 Äquivalente ausmacht .
Außerdem kann es je nach der Art des Säurechlorids vorteilhaft sein, Pyridin zuzugeben und das Säurechlorid
in 2 Portionen hinzuzufügen, um die Bildung von
fl ...
di- und triacylierten Produkten möglichst klein zu halten
und um die Umsetzung zu stoppen, wenn das eingesetzte Anthralin in das in 10-Stellung monoacylierte Produkt
überführt ist.
Das basische Agens, beispielsweise Pyridin, muß ebenfalls im Überschuß, bezogen auf das Anthralin, eingesetzt
werden, wobei sich ein Überschuß von 1,8 bis 3,2 Äquivalenten ,λ als besonders vorteilhaft herausgestellt hat.
Nach Zugabe des ersten Teils des Pyridins und des Säurechlorids erhöht man die Temperatur 30 Min. bis 2 Std. auf
etwa 80 bis 90°C. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur gibt
,g man zur Reaktionsmischung die verbleibende Menge des
Pyridins und fügt das restliche Säurechlorid zu. Man erhitzt die Mischung erneut 1 bis 2 Std. auf eine
Temperatur von 80 bis 90 C, bis das Anthralin völlig verschwunden ist. In dieser ersten Stufe kann man in einem
on sehr verdünnten Milieu arbeiten. In diesem Fall führt man
die Umsetzung bei Raumtemperatur durch, wobei man das gesamte Pyridin (vorzugsweise 1,5 bis 2 Äquivalente) auf
einmal zu Beginn der Umsetzung hinzugibt.
Nach Abkühlen filtriert man das gebildete Pyridiniumhydrochlorid
ab oder extrahiert es mit Wasser. Die Toluolphase konzentriert man auf etwa 1/5 ihres ursprünglichen
Volumens.
on Anschließend reinigt man das erwartete Produkt chromato-
graphisch an Silikagel.
Die 1,8-Dihydroxy-IO-acylanthrone (3) befinden sich im allgemeinen
in den ersten Elutionsfraktionen. Anschließend » eluiert man die gegebenenfalls bei der Umsetzung gebildeten
Mono-,Di- und Triacyloxy-10-acyIderivate mit
einem Lösungsmittel oder einem Lösungsmittelgemisch mit zunehmender Polarität.
In bestimmen Fällen kann man das in 10-Stellung monoacylierte
Derivat durch Umkristallisation isolieren, ohne daß es notwendig ist, eine Chromatographie durchzuführen.
In der zweiten Stufe, wenn man entweder ein leicht abziehbares
Säureanhydrid oder Säurechlorid verwendet, führt man die Umsetzung ohne Lösungsmittel und mit einem großen Überschuß
dieser
durch.
dieser Reaktanten beim einer Temperatur von 80 bis 1500C
Man kann jedoch auch ein Lösungsmittel, beispielsweise Toluol, für die Umsetzung verwenden, wenn das Säureanhydrid
oder Säurechlorid einen höheren Siedepunkt besitzt, wodurch deren Entfernung mittels Verdampfen im Vakuum erleichtert
wird.
Die Umsetzung führt man dann bei einer Temperatur von 70 bis 1100C durch.
Den Reaktionsablauf verfolgt man dünnschichtchromatographisch. Man stoppt die Umsetzung, sobald man feststellt,
daß das Ausgangsprodukt aufgebraucht ist und daß sich vorwiegend das i-Hydroxy-8-acyloxy-IO-acylanthron-Derivat
gebildet hat.
Am Ende der Umsetzung gießt man Wasser in das Reaktionsmilieu und führt verschiedene Waschungen durch, insbesondere
mit Natriumbicarbonatlösungen. Anschließend trocknet man die Toluolphase über Magnesiumsulfat und
filtriert. Danach reinigt man das gewünschte Produkt entweder durch Umkristallisation oder chromatographisch an
Silikagel, wobei man vorzugsweise Toluol oder eine
Mischung Toluol-Ethylacetat als Eluierungsmittel einsetzt.
im allgemeinen wird das nicht umgesetzte Ausgangsprodukt
als erstes von der Chromatographiesäule eluiert. Es folgenden die in 8- und 10-Stellung diacylierten Derivate
und dann in bestimmtenFällen die in 1-# 8- und 10-Stellung
triacylierten Derivate.
10
10
Die Ausbeuten am i-Hydroxy-e-acyloxy-IO-acylanthronen
betragen im allgemeinen 20 bis 50 %, bezogen auf das 1,8-Dihydroxy-IO-acylanthron.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in der Human- oder
Tiermedizin und in der Kosmetik.
In der Human- oder Veterinärmedizin stellen die erfindungsgemäßen
Verbindungen wirksame anti-proliferative Wirkstoffe dar, die insbesondere zur Behandlung von
Psoriasis und Warzen geeignet sind. Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen ferner ausgezeichnete antiinflammatorische
Mittel dar, die insbesondere zur Behandlung von rheumatischen Erkrankungen, Dermatosen und
Ekzemen geeignet sind.
Im Bereich der Kosmetik können die erfindungsgemäßen Verbindungen
zur Behandlung von Akne, Schuppen und von Seborrhoe sowie zur Bekämpfung des Haarausfalls eingesetzt
werden.
Die kosmetischen oder pharmazeutischen Mittel können beispielsweise
hergestellt werden, indem man den Wirkstoff der allgemeinen Formel (I) in einer Konzentration von
0,1 bis 5 % verschiedenen inerten, nicht-toxischen, festen
oder flüssigen Trägern einverleibt, die im allgemeinen in derartigen kosmetischen oder pharmazeutischen Mitteln
eingesetzt werden.
Die pharmazeutischen Mittel können enteral, parenteral oder topisch verabreicht werden. Zur enteralen Verabreichung
liegen die Mittel in Form von Tabletten, Pulvern, Körnchen , Kapseln, Pillen, Sirupen, Suspensionen oder
Lösungen vor. Die Posologie hängt von dem Verabreichungsweg und der gewünschten Aktivität ab.
Die pharmazeutischen Mittel können außerdem inerte oder gegebenenfalls pharmakodynamisch wirksame Additive enthalten.
Die Tabletten oder Körnchen können beispielsweise Bindemittel, Füllstoffe, Träger oder Verdünnungsmittel
enthalten.
2Q Die flüssigen Mittel können beispielsweise in Form einer
mit Wasser mischbaren sterilen Lösung vorliegen. Die Gelatinekapseln können neben dem Wirkstoff einen Füllstoff
oder ein Verdickungsmittel enthalten. Die zur oralen Verabreichung geeigneten pharmazeutischen Mittel können
oc Geschmacksstoffe und üblicherweise eingesetzte Substanzen
enthalten, beispielsweise Konservierungsmittel, Stabilisierungsmittel, Regulatoren und Errulgatoren enthalten. Man
kann diesen Mitteln auch Salze und Puffer einverleiben.
g0 Die Träger oder Verdünnungsmittel, wie die oben genannten,
können aus organischen oder mineralischen Substanzen bestehen, beispielsweise aus Gelatine, Lactose, Stärke,
Magnesiumstearat, Talk, Gummi Arabikum, Pflanzen- und
Mineralölen, Füllstoffen, Verdickungsmittel^, Farbstoffen,
g5 Feuchthaltungsmittel oder Polyalkylenglykolen.
Werden die pharmazeutischen Mittel topisch verabreicht, dann liegen sie als Salbe, Pomade, Gel, Tinktur, Creme,
Lösung, Lotion, mikronisiertes Pulver, Spray, Suspension, Shampoo oder getränkter Tupfer vor.
Vorzugsweise setzt man Salben oder Pomaden ein, die man herstellt, indem man den erfindungsgemäßen Wirkstoff mit
ι zur topischen Behandlung geeigneten, inerten, nichttoxischen Trägern vermischt.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert.
Herstellung von i-Hydroxy-8-acetoxy-IO-acetylanthron
a) 1,8-Dihydroxy-lO-acetylanthron
Zu einer Lösung von 56,5 g gereinigtem Anthralin (0,25 Mol) in 1750 cm3 wasserfreiem Toluol gibt man
unter Rühren bei Raumtemperatur 27,3 cm3 wasserfreies Pyridin (0,34 Mol) und tropft dann mit Hilfe eines
Tropftrichters 21,4 cm3 Acetylchlorid (0,3 Mol)
zu. Die Reaktion verläuft leicht exothermisch. Nach Ende der Zugabe erhitzt man die Mischung etwa 1 h auf eine
Temperatur von 90 C. Nach dem Abkühlen gibt man erneut bei 30 bis 35 C 27,3 cm3 Pyridin und dann
tropfenweise 1,4 cm3 Acetylchlorid zu. Anschließend rührt man die Mischung 1 h bei 85 bis 90 C. Nachdem man
überprüft hat, ob sich das Anthralin in das 10-Acetylderivat
umgesetzt hat, bringt man die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und wäscht dann 3 χ mit 250 cm3
Wasser. Man dekantiert die Toluolphase, trocknet sie
über Natriumsulfat und engt auf ca. 300 cm3 ein. Anschließend gibt man die Lösung auf eine Silikagelsäule
und eluiert mit Hilfe von Toluol und einer
Mischung aus Toluol-Methylenchlorid (1:1). 5
Man vereinigt die ersten Fraktionen und engt dann im Vakuum ein. Den erhaltenen Rückstand kristallisiert
man dann aus Toluol um und erhält so 21 g starkgelbe Kristalle von 1,8-Dihydroxy-IO-acetylanthron
mit einem Schmp. 146 C.
Analyse für C 16 H-|2°4
| 71 | C | 4 | H | O | ,85 | |
| berechnet | 71 | ,63 | 4 | ,51 | 23 | ,97 |
| gefunden | ,44 | ,34 | 23 | |||
b) i-Hydroxy-e-acetoxy-IO-acetylanthron
Eine gerührte Lösung aus 3 g des oben erhaltenen 1,8-Dihydroxy-IO-acetylanthrons in 20 cm3 Essigsäureanhydrid
erhitzt man unter Inertgasatmosphäre und unter Lichtausschluß 4 h und 30 Min. auf eine
Temperatur von 85 bis 95 C. Anschließend engt man die Lösung bei vermindertem Druck ein. Das erhaltene
Produkt solubilisiert man in 30 cm3 Methylenchlorid. Die Lösung gibt man auf eine Silikagelsäule. Nach
Elution mit Methylenchlorid isoliert man in den ersten Fraktionen 0,8 g des nicht umgesetzten Ausgangsprodukts.
Nach anschließender Elution mit Methylenchlorid-ethylacetat (95/5) isoliert man das
gewünschte Produkt.
Nach Einengen des Lösungsmittels und Umkristallisation aus Isopropylether erhält man 1,3 g i-Hydroxy-8-acetoxy-10-acetylanthron
in Form von gelben Kristallen mit einem Schmp. von 128°C.
| Analyse fur C^8 | H14° | 5 | 4 | H | O | ,78 |
| C | 4 | ,55 | 25 | ,08 | ||
| berechnet | 69 | .67 | ,60 | 26 | ||
| gefunden | 69 | ,14 | ||||
| Beispiel 2 | ||||||
Herstellung von i-Hydroxy-8-acetoxy-IO-cyclohexylcarbonylanthron
a) 1,e-Dihydroxy-IO-cyclohexylcarbonylanthron
Zu einer Lösung aus 50 g Anthralin (0,22 Mol) in 2 1 wasserfreiem Toluol und 44 cm3 Pyridin gibt man
innerhalb von 30 Min. bei Raumtemperatur unter Rühren 44 cm3 Cyclohexancarbonsäurechlorid (1,5 Mol). Man
rührt die Reaktionsmischung 4 h bei Raumtemperatur.
20
Das präzipitierte Pyridiniumhydrochlorid filtriert man ab und wäscht es mit Toluol. Die Toluolfiltrate engt
man bei vermindertem Druck ein und solubilisert den
zurückbleibenden Rest in 2 1 Dichlormethan.
25
Man wäscht die erhaltene Lösung mit 500 cm3 angesäuertem
Wasser und dann 3 χ mit Wasser und trocknet dann über Natriumsulfat.
ΰ Nach Abziehen des Lösungsmittels bei vermindertem Druck
erhält man einen Feststoff, den man in 150 cm3 1,2-Dichlorethan (heiß) löst. Man filtriert die Lösung
und kühlt dann mit Hilfe eines Eisbades ab. Die erhaltenen gelb-orangenen Kristalle saugt man ab und
trocknet anschließend (erhaltenes Gewicht 31 g).
| 74 | C | 5 | H | |
| berechnet | 74 | ,98 | 5 | ,99 |
| gefunden | /78 | ,91 | ||
Nach erneuter ümkristallisation in 1,2-Dichlorethan
erhält man 25 g 1 ,e-Dihydroxy-IO-cyclohexylcarbonylanthron
mit einem Schmp. von 220 c.
Analyse für C 21H2O°4
19,03 % gefunden 7478 591 19,22 %
b) 1-Hydroxy-e-acetoxy-10-eyelohexylcarbonylanthron
Eine Lösung aus 5 g 1,8-Dihydroxy-IO-cyclohexyl-
carbonylanthron (wie oben erhalten) in 10 cm3 Essigsäureanhydrid
erhitzt man unter Lichtausschluß und Luftfeuchtigkeitsausschluß unter Rühren 3 h auf
eine Temperatur von 90 C. Man engt die Lösung anschließend bei vermindertem Druck ein, löst das er-
haltene Produkt in 50 cm3 Methylenchlorid und gibt auf eine Silikagelsäule. Nach Elution mit Methylenchlorid
und Einengen der eluierten Phasen isoliert man aus den ersten Fraktionen 1,2 g des nicht umgesetzten
Ausgangsproduktes.
Aus den folgenden Fraktionen isoliert man nach Einengen 1,5 g i-Hydroxy-8-acetoxy-IO-cyclohexylcarbonylanthron.
Nach Ümkristallisation aus einer Toluol-Hexanmischung
erhält man nach Trocknen 1,1 g gelbe Kristalle mit einem Schmp. von 154 .
| Analyse | für C23H2 O1. | i | 73 | C | 5 | H | O | /14 |
| 73 | ,00 | 5 | ,86 | 21 | /15 | |||
| berechnet | ,08 | ,85 | 21 | |||||
| gefunden | ||||||||
Herstellung von i-Hydroxy-8-isobutyryloxy-IO-propionylanthron
a) 1,8-Dihydroxy-10-propionylanthron
Zu einer Suspension aus 56,6 g (0,25 Mol) gereinigtem Anthralin in 1750 cm3 wasserfreiem
Toluol gibt man bei Raumtemperatur 27,3 cm3 wasserfreies Pyridin (0,34 Mol) und dann tropfenweise
während eines Zeitraumes von etwa 20 Min. 26,2 cm3 Propionylchlorid (0,3 Mol). Die Mischung erhitzt
ο
man anschließend etwa 1 h auf 85 C. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur gibt man erneut 27,3 cm3
Pyridin und 26,2 cm3 Propionylchlorid zu. Anschließend erhitzt man die Mischung 1 h auf eine
Temperatur von etwa 85 C.
20
20
Man filtriert das präzipitierte Pyridiniumhydrochlorid ab und wäscht es dann mit Toluol. Die
Toluolfiltrate engt man anschließend auf etwa
1 1 ein, wäscht und trocknet über Magnesiumsulfat. 25
Anschließend führt man eine Chromatographie an Silikagel durch, wobei man zuerst eine Mischung
aus Hexan-Toluol und dann Toluol als Eluierungsmittel
verwendet.
Nach Einengen der verschiedenen Fraktionen vereinigt man diejenigen, die 1,8-Dihydroxy-10-propionylanthron
enthalten. Man läßt sie dann bei Raumtemperatur in Toluol. Durch Zugabe von Hexan fällt
man das gewünschte Produkt aus, das man absaugt. Nach Trocknen erhält man 54,6 g hellgelbe Kristalle
von 1,8-Dihydroxy-10-propionylanthron mit einem
| Schmp. | von 154°C. | \ | C | ,33 | 4 | H |
| Analyse | für C17H14C | 72 | ,14 | 5 | /99 | |
| 72 | ,06 | |||||
| berechnet | ||||||
| gefunden | ||||||
b) i-Hydroxy-8-isbutyryloxy-IO-propionylanthron
Eine gerührte Lösung aus 10 g 1,8-Dihydroxy-10-propionylanthron
(wie oben erhalten) in 50 cm3 Isobuttersäureanhydrid
erhitzt man unter Inertgasatmosphäre und unter Lichtausschluß 2 h auf eine Temperatur von 100 bis 120 C. Anschließend engt man die
Lösung bei vermindertem Druck ein. Das erhaltene Produkt solubilisiert man dann in 50 cm3 Methylen-
2^ chlorid und gibt die Lösung auf eine Silikagelsäule.
Nach Elution mit Methylenchlorid isoliert man zuerst das Ausgangsprodukt und dann das gewünschte Produkt.
Nach Abziehen der eluierten Phasen erhält man 2,5 g 2^ eines Rückstandes, den man aus Isopropylether umkristallisiert.
Man erhält so 1,5 g 1-Hydroxy-8-isobutyryloxy-10-propionylanthron
in Form eines gelben Feststoffes mit einem Schmp. von 111°C.
Analyse für Ορ-Η-^Ο,.
CHO
berechnet 71,57 5,73 22,70 % gefunden 71,27 5,84 22,89 %
Herstellung von i-Hydroxy-e-acetoxy-IO-propionylanthron
Eine Lösung aus 3 g 1,8-Dihydroxy-IO-propionylanthron
(erhalten gemäß Beispiel 3 (a)) in 30 cm3 Essigsäureanhydrid
erhitzt man 2 h unter Rühren und Licht- sowie Luftfeuchtigkeitsausschluß auf eine Temperatur von
_ 90 bis 100 C. Anschließend engt man die Lösung bei vermindertem Druck ein und solubilisiert das erhaltene
Produkt in Methylenchlorid.
Die Lösung gibt man dann auf eine Silikagelsäule. Nach
Elution mit Methylenchlorid isoliert man am Anfang der
15
Chromatographie 0,8 g des nicht umgesetzten Ausgangsproduktes
und dann das gewünschte Produkt. Nach Abziehen des Lösungsmittels und Umkristallisation aus einer
Hexan-Methylenchloridmischung isoliert man 1,5 g 1-Hydroxy-8-acetoxy-IO-propionylanthron
in Form von gelben Kristallen mit einem Schmp. von 106°C.
| Analyse | für C19H16O5 | C | 36 | 4 | H | O | ,67 % |
| 70, | 47 | 4 | ,97 | 24 | ,48 % | ||
| berechnet | 70, | ,95 | 24 | ||||
| gefunden | |||||||
| Beispiel | 5 | ||||||
Herstellung von 1-Hydroxy-8-propionyloxy-10-propionylanthron
Eine Lösung aus 100 g 1,8-Dihydroxy-IO-propionylanthron
(erhalten gemäß Beispiel 3 a)) und 100 cm3 Propionylchlorid in 1300 cm3 wasserfreiem Toluol erhitzt man unter
Lichtausschluß und Rühren 4 h auf eine Temperatur von
ο
80 C und läßt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen.
80 C und läßt dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen.
Anschließend gibt man 50 cm3 zusätzliches Propionylchlorid
zu und erhitzt die Mischung 8 h auf 80 C. Die Reaktionsmischung konzentriert man direkt oeivermindertem Druck und
nimmt dann mit 300 cm3 Methylenchlorid auf. Die Methylenchloridphase wäscht man mit Wasser, trocknet über
Magnesiumsulfat und gibt sie auf eine Silikagelsäule.
Nach Eluieren mit Methylenchlorid erhält man am Anfang der Chromatographie 17g des nicht umgesetzten Ausgangsprodukts
und dann etwa 37 g des gewünschten Produkts. Nach zweimaligem Umkristallisieren in Isopropylether erhält
man 25 g i-Hydroxy-8-propionyloxy-IO-propionylanthron
in Form gelber Kristalle mit einem Schitip. von 125 C.
| Analyse | für C2OH18°5 | 70 | C | 5 | H | O | 64 |
| 71 | ,99 | 5 | ,36 | 23, | 76 | ||
| berechnet | ,16 | ,28 | 23, | ||||
| gefunden | |||||||
Beispiel 6
25
25
Herstellung von i-Hydroxy-isobutyryloxy-10-cyclohexylcarbonylanthron
Eine Lösung aus 5 g 1,e-Dihydroxy-IO-cyclohexylcarbonylanthron
(erhalten gemäß Beispeil 2a)) in 100 cm3 wasserfreiem Toluol und 15 cm3 Isobuttersäureanhydrid erhitzt
man unter Inertgasatmosphäre 6 h unter Rückfluß des Toluols. Man gibt die Mischung dann auf eine Silikagelsäule
und eluiert mit Methylenchlorid. Man eliminiert so einen Teil des Anhydrids und der Isobuttersäure. Nach Einengen
der eluierten Phasen kristallisiert ein Teil des
nicht umgesetzten Ausgangsprodukts, das man absaugt und trocknet. Man isoliert so 1 g des Ausgangsprodukts. Das
Filtrat gibt man erneut auf eine Silikaaelsäule und eluiert mit Toluol und dann mit Toluol-Methylenchloridmischungen,
die 20%, 50 % bzw. 75% Methylenchlorid aufweisen. Dann eluiert man mit reinem Methylenchlorid.
Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, vereinigt man und engt man dann zur Trockene ein. Man
erhält 1,5 g des Rohprodukts. Nach ümkristallisation aus einer Toluol-Hexanmischung isoliert man 1 g
i-Hydroxy-e-isobutyryloxy-IO-cyclohexylcarbonylanthron in
Form von gelben Kristallen mit einem Schmp. von 146 C.
| fur C25H26°5 | C | ,86 | 6 | H | O | 68 |
| 73 | /15 | 6 | ,45 | 19, | 40 | |
| berechnet | 74 | ,49 | 19, | |||
| gefunden | ||||||
Beispiele für pharmazeutische und kosmetische Mittel
1-Hydroxy-8-propionyloxy-IO-anthron 0,100 g
Lactose 0,082 g
Stearinsäure 0,003 g
gereinigtes Talk 0,015 g
Süßstoff qs
Farbstoff qs
Reisstärke QS 0,500 g
Diese Tablette stellt man her, indem man eine Mischung
der verschiedenen Bestandteile direkt trocken komprimiert,
Beispiel B; Nicht-lösliche Tablette (0,8 g)
1-Hydroxy-8-isobutyryloxy-10-propionylanthron 0,200 g
Lactose 0,200 g
Gummi arabikum (20% in Wasser) 0,080 g
flüssiges Paraffin 0,004 g
gereinigter Talk 0,016 g
Stärke QSP 0,800 g
1^ Diese Tablette erhält man, indem man eine Mischung aus
1-Hydroxy-8-isobutyryloxy-10-propionylanthron, Stärke,
Lactose und Gummi Arabikum (20 % in Wasser) feucht
granuliert. Anschließend trocknet man und siebt die
Kügelchen. Letztere vermischt man dann mit Paraffin und
1-Hydroxy-8-isobutyryloxy-10-propionylanthron, Stärke,
Lactose und Gummi Arabikum (20 % in Wasser) feucht
granuliert. Anschließend trocknet man und siebt die
Kügelchen. Letztere vermischt man dann mit Paraffin und
Talk.
i-Hydroxy-e-acetoxy-IO-propionylanthron 0,150 g
Saccharose 2,220 g
Methylcellulose 0,030 g
gereinigtes Wasser 0,600 g
Die durch Mischen der 4 Bestandteile erhaltene Paste
granuliert man feucht und trocknet dann.
granuliert man feucht und trocknet dann.
Beispiel D: Kapseln mit 1 g, Wirkstoffanteil 0,5 g
Kapselinhalt: ölige Suspension
Kapselinhalt: ölige Suspension
i-Hydroxy-8-acetoxy-IO-cyclohexylcarbonylanthron 0,050 g
30
Lebertranöl QSP 0,500 g
Die Kapselhülle stellt man her, indem man eine geeignete Mischung aus Gelatine, Glycerin, Wasser und Konservierungsmittel
vermischt und dann trocknet. Anschließend führt man 35
die Suspension in die Kapsel ein, die man dann verschließt
Zusammensetzung des Pulvers:
i-Hydroxy-8-propionyloxy-10-propionylanthron 0,080 g
Maisstärke 0,060 g
Lactose QSP 0,300 g
Das Pulver konditioniert man in einer Gelatinekapsel,
die aus Gelatine, Titandioxyd und einem Konservierungsmittel besteht.
die aus Gelatine, Titandioxyd und einem Konservierungsmittel besteht.
i-Hydroxy-8-propionyloxy-IO-propionylanthron 1,00 g
Vaseline 49,00 g
Ceresin 15,00 g
Vaselinöl 35,00 g
Beispiel G: Nicht-ionische Emulsion zur topischen
Anwendung
Anwendung
i-Hydroxy-8-isobutyryloxy-IO-propionylanthron 0,70 g
wasserfreies Eucerin 70,00 g
Vaselinöle 10,00 g
Konservierungsmittel QS
25
25
steriles, entsalztes Wasser QSP 100,00 g
Diese Emulsion muß, damit sie gut konserviert wird, unter Hitze- und Lichtausschluß gelagert werden.
1-Hydroxy-8-propionyloxy-10-propionylanthron 1,50 g
'kerosil 200" (Kieselerde) von der Fa. Degussa 7,00 g
Isopropylinyristat QSP 100,00 g 35
Beispiel I: Milch aus zwei Komponenten, die vor der
Anwendung emulgiert werden
5 1. Komponente
i-Hydroxy-8-propionyloxy-IO-propionylanthron 2,00 g
"Miglyol 812" {Triglyceride von Caprin-/
Caprylsäuren) von der Fa. Dynamit Nobel QSP 20,00 g
2. Komponente
"Tween 80" (mit 20 Mol Ethylenoxyd polyoxy-
ethyleniertes Sorbitanmonooleat) von der
Fa. Atlas 10,00 g
Konservierungsmittel QS 15
steriles, entsalztes Wasser QSP 80,00 g
Um den Wirkstoff zu suspendieren rührt ir.an die erste
Komponente. Anschließend vermischt man die beiden
Komponenten vor der Anwendung der Milch.
Komponente. Anschließend vermischt man die beiden
Komponenten vor der Anwendung der Milch.
1-Hydroxy-8-propionyloxy-i0-propionylanthron
Kakaobutter
Ozokerit
Kakaobutter
Ozokerit
raffiniertes weißes Paraffin Vaselinöl Isopropylmyristat QSP
Beispiel K: Haarbehandlungsmittel gegen Schuppen und
1 -Hydroxy-8-acetoxy-IO-cyclohexylcarbonylanthron 0,50 g
Zinnchlorid 0,30 g
Isopropylmyristat QSP 100,00 g
| 5,00 | g | |
| 1 | 2,50 | g |
| 1 | 8,50 | g |
| 6,25 | g | |
| 1 | 2,75 | g |
| 100,00 | g |
Claims (13)
1. i-Hydroxy-e-acyloxy-IO-acylanthrone der allgemeinen
Formel (I)
worin
R1 ein Wasserstoffatom oder einen linearen Niedrig-
__ alkylrest bedeutet,
R_ ein Wasserstoffatom, einen linearen oder verzweigten
Cj-Cg-Alkylrest oder einen linearen oder verzweigten
C2-C6-Alkenylrest bedeutet,
oder
R und R„ zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das
sie gebunden sind, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden, und
R3 einen linearen oder verzweigten C.-Cg-Alkylrest,
einen linearen oder verzweigten Co-C,-Alkenylrest,
Δ D
einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen,
ORIGINAL INSPECTED
36128£1
einen 2- oder 3-Furylrest, einen 3- oder 4-Pyridylrest
oder einen 2-Thienylrest bedeutet.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen die linearen oder verzweigten Alkylreste von R und R Methyl-,
Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-/ Pentyl- oder IsopentyIreste sind.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen der lineare
oder verzweigte Alkenylrest ein Allyl-, 1-Propenyl- oder 2-Propenylrest ist.
4. Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen der Cycloalkylrest
ein Cyclopentyl- oder Cyclohexylrest ist.
5. Verbindungen nach einem der vorhergehenden Ansprüche,
nämlich:
1-Hydroxy-8-acetoxy-1O-acetylanthron/
i-Hydroxy-8-acetoxy-IO-cyclohexylcarbonylanthron,
1-Hydroxy-8-isobutyryloxy-1O-propionylanthron, i-Hydroxy-8-acetoxy-iO-propionylanthron,
1-Hydroxy-8-propionyloxy-1O-propionylanthron und 1-Hydroxy-8-isobutyryloxy-10-eyelohexylcarbonylanthron.
6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) 1,8-Dihydroxyanthron in einem organischen Lösungsmittel
in Gegenwart einer Base mit 1,5 bis 3
Äquivalenten eines Säurechlorids der allgemeinen
Formel
CHCOCl
worin R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen
besitzen,
umsetzt, und
umsetzt, und
b) das erhaltene 1,8-Dihydroxy-IO-acylanthron mit einem
Säureanhydrid der allgemeinen Formel:
(R3CO)20
oder einem Säurechlorid der allgemeinen Formel
oder einem Säurechlorid der allgemeinen Formel
R3COCl
entweder alleine oder in Mischung in einem organischen Lösungsmittel behandelt, wobei das genannte Anhydrid
oder das genannte Säurechlorid bezüglich des 1,8-Dihydroxy-10-acylanthrons
im Überschuß vorliegen, und das i-Hydroxy-8-acyloxy-IO-acylanthron isoliert,
wenn man dünnschichtchromatographisch feststellt, daß sich diese Verbindung vorwiegend gebildet hat.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in Stufe a) Pyridin im Überschuß von 1,8 bis
3,2 Äquivalenten, bezogen auf das 1,8-Dihydroxyanthron,
einsetzt.
8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Stufe a) die Umsetzung bei einer
Temperatur von etwa 80 bis 900C während eines Ze raums von 30 Min. bis 2 Std. durchführt.
9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
daß man die Stufe b) ohne Lösungsmittel durchführt,
wobei die Reaktionstemperatür zwischen etwa 80 und
150°C liegt.
10. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man die Stufe b) in Gegenwart von Toluol bei
einer Temperatur von etwa 70 bis 110°C durchführt.
11. Kosmetisches oder pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es als Wirkstoff mindestens
eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in einem geeigneten
Träger oder Excipienten enthält.
12. Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet,
daß es den Wirkstoff in einer Konzentration von 0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des
Mittels, enthält.
13. Verwendung mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, zur Herstellung eines
pharmazeutischen Mittels, das in der Human- oder Veterinärmedizin eingesetzt wird und zur Behandlung
von Psoriasis, Warzen, rheumatischen Erkrankungen, Dermatosen und Ekzemen dient.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8505785A FR2580631B1 (fr) | 1985-04-17 | 1985-04-17 | Hydroxy-1 acyloxy-8 acyl-10 anthrones, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3612861A1 true DE3612861A1 (de) | 1986-10-30 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| CA (1) | CA1265134A (de) |
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| FR (1) | FR2580631B1 (de) |
| GB (1) | GB2173795B (de) |
| IT (1) | IT1204302B (de) |
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|---|---|---|---|---|
| DE4231636A1 (de) * | 1992-09-22 | 1994-03-24 | Beiersdorf Ag | Neue in 10-Stellung substituierte Anthron- und Anthracen-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische oder kosmetische Mittel und deren Verwendung |
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-
1985
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-
1986
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