CH668420A5

CH668420A5 - Hydroxy-1 acyloxy-8 acyl-10 anthrones, leur preparation et compositions therapeutiques et cosmetiques les contenant.

Info

Publication number: CH668420A5
Application number: CH1515/86A
Authority: CH
Inventors: Braham Shroot; Gerard Lang; Jean Maignan
Original assignee: Cird
Priority date: 1985-04-17
Filing date: 1986-04-16
Publication date: 1988-12-30
Also published as: DK173886D0; DK173886A; GB2173795B; SE8601733D0; SE8601733L; JPS61275248A; CA1265134A; NL8600965A; IT8620100A0; IT1204302B; US4755530A; GB8609294D0; FR2580631A1; BE904605A; DE3612861A1; FR2580631B1; GB2173795A

Description

La présente invention a pour objetr à titre de composés nouveaux, des hydroxy-1 acyloxy-8 acyl-I0i anthrones, qui sont des dérivés de la dihydroxy-1,8 anthrone-9 ou anthraline,,leur procède 30 de préparation et les compositions les contenant, utilisables, en médecine humaine ou vétérinaire: et en cosmétique.

En thérapeutique humaine ou: vétérinaire, ces- composés; sont des agents antiprolifératifs, notamment dans-le-traitement du'psoriasis et des verrues, ou des agents; anti-înflammatoires dans le: traitement 35 des rhumatismes, des dermatoses eï de l'eczéma..

En cosmétique, ces composés sont des agents antiacnéiques^ antipelliculaires, antiséborrhéiques et antichute..

Les hydroxy-1 acyloxy-8 acyl-10 anthrones-présentent,, par-rapport à l'anthraline et à certains dérivés de Faaitîiraline', tels que 40 ceux décrits dans le brevet US.42991846, Favantage d'être moins irritantes, plus stables, et de moins tacher la peau et les vêtements,, notamment en lavage basique-

Les hydroxy-1 acyloxy-8 acyl-10 anthrones sont par ailleurs plus actives que les composés décrits d'ans la demande allemande 45 N° 2.154.609.

Les hydroxy-1 acyloxy-8 acyl-10 anthrones selon l'invention peuvent être représentées par la formule générale suivante:

50

(I)

dans laquelle:

Rt rèprésente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle infé-60 rieur linéaire,

R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkényle, linéaire ou ramifié, ayant de 2 à 6 atomes de carbone, ou

Rt et R2, pris ensemble, forment avec l'atome de carbone auquel 65 ils sont attachés un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone,

R3 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atnmpc de carbone, un radical alkényle, linéaire ou ramifié, ayant

de 2 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical furyle-2 ou -3, un radical pyridyle-3 ou -4 ou un radical thiényle-2.

Par radical alkyle inférieur linéaire, on doit entendre un radical ayant de 1 à 4' atomes de carbone.

Parmi les radicaux alkyles, linéaires ou ramifiés, compris dans les significations de R2 et R3, on peut notamment citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle ou isopentyle.

Par radical alkényle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, on doit entendre un radical allyle, propényle-1 ou propé-nyle-2.

Lorsque les radicaux Rt et R2 forment ensemble un radical cycloalkyle, celui-ci est de préférence un radical cyclopentyle ou cyclohexyle.

Parmi les composés de formule (I), on peut en particulier citer les suivants:

■— hydroxy-1 acétoxy-8 acétyl-10 anthrone,

— hydroxy-1 acétoxy-8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone,

— hydroxy-1 isobutyryloxy-8 propionyl-10 anthrone,

— hydroxy-1 acétoxy-8 propionyl-10 anthrone,

— hydroxy-1 proprionyloxy-8 propionyl-10 anthrone,

— hydroxy-1 isobutyryloxy-8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone.

La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des hydroxy-1 acyloxy-8 acyl-10 anthrones de formule (I) ci-dessus.

Ces composés sont préparés selon le schéma réactionnel suivant:

La première étape de cette synthèse consiste à faire réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone (1) ou anthraline, un chlorure d'acide (2) en présence d'ime base telle que la pyridine, la réaction étant effectuée dans un solvant organique tel que toluène sous atmosphère d'azote et à l'abri de la lumière et de l'humidité de l'air.

Le chlorure d'acide que l'on fait réagir comportant un proton en a du carbonyle, on suppose qu'il se forme intermédiairement un cétène qui réagit avec la dihydroxy-1,8 anthrone pour conduire à un adduit qui est ensuite transformé en dérivé acyl-10 de formule (3).

La deuxième étape consiste à traiter la dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrone (3) à l'aide d'un anhydride d'acide de formule (R3C0)20 soit seul, soit en mélange dans un solvant organique, tel que le toluène ou encore à l'aide d'un chlorure d'acide R3COCl lorsque l'anhydride correspondant est difficilement accessible.

Afin d'obtenir de façon préférentielle le dérivé (3) monoacylé en position 10, il est nécessaire d'utiliser un excès de chlorure d'acide par rapport à l'anthraline, cet excès étant d'environ 1,5 à 3 équivalents.

Par ailleurs, suivant la nature du chlorure d'acide il peut être intéressant d'ajouter la pyridine et le chlorure d'acide en deux fois afin de limiter la formation de produits di- ou triacylés et d'arrêter la réaction lorsque l'anthraline mise à réagir a été transformée en produit monoacylé, en position 10, attendu.

L'agent basique, telle la pyridine, doit être également utilisé en excès par rapport à l'anthraline, un excès de 1,8 à 3,2 équivalents s'étant révélé particulièrement souhaitable.

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Après l'addition de la première partie de la pyridine et du chlorure d'acide, on porte la température à environ 80-90° C pendant trente minutes à deux heures puis, après refroidissement à température ordinaire, on ajoute au mélange réactionnel la quantité complé-5 mentaire de pyridine et l'on additionne le reste du chlorure d'acide. On porte le mélange à nouveau à une température d'environ 80-90° C pendant une à deux heures jusqu'à disparition complète de l'anthraline. On peut opérer, pour cette première étape, en milieu plus dilué et, dans ce cas, la réaction sera conduite à température 10 ambiante en aj outant la totalité de. la pyridine (de préférence 1,5 à 2 équivalents) en une seule fois au début de la réaction.

Après refroidissement, on élimine le chlorhydrate de pyridinium formé par filtration ou extraction à l'eau et l'on concentre la phase toluénique à environ Ys de son volume initial.

is On procède alors à la purification du produit attendu par Chromatographie sur gel de silice.

Les dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrones (3) sont en général entraînées dans les premières fractions d'élution. Ensuite, à l'aide d'un solvant ou d'un mélange de solvants de polarité croissante, on en-20 traîne les dérivés acyl-10 mono-, di- et triacyloxy éventuellement formés en cours de réaction.

Dans certains cas, le dérivé monoacylé en position 10 peut être isolé par recristallisation sans qu'il soit nécessaire de procéder à une Chromatographie.

Dans la deuxième étape, lorsque l'on utilise soit un anhydride d'acide, soit un chlorure d'acide facilement éliminable par évapora-tion, la réaction est conduite sans solvant et en large excès des réactifs à une température comprise entre 80 et 150° C.

30 On peut cependant utiliser un solvant de réaction tel que le toluène lorsque l'anhydride d'acide ou le chlorure d'acide présente un point d'ébullition élevé, ce qui permet de faciliter leur élimination par une évaporation sous vide.

La réaction est alors conduite à une température comprise entre 35 70 et 110° C.

L'évolution de là réaction est suivie par Chromatographie sur. couche mince et est arrêtée dès que l'on constate la disparition! du produit de départ et la formation prépondérante du dérivé hydroxy-1 acyloxy-8 acyl-10 anthrone.

40 Après la fin de la réaction, on verse, dans le milieu réactionnel, de l'eau et on procède à différents lavages, notamment à l'aide de solutions de bicarbonate de sodium. La phase toluénique est alors séchée sur sulfate de magnésium puis filtrée. On procède ensuite à la purification du produit attendu soit par recristallisation, soit par 45 Chromatographie sur gel de silice en utilisant de préférence du toluène ou un mélange toluène/acétate d'éthyle comme éluant.

En général, le produit de départ non transformé est entraîné en tête de Chromatographie, suivi des dérivés diacylés en positions 8 et 10 et enfin dans certains cas des dérivés triacylés en positions 1, 8 et 10. 50 Les rendements en hydroxy-1 acyloxy-8 acyl-10 anthrone sont en général compris entre 20 et 50% par rapport à la dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrone.

La présente invention a également pour objet des compositions contenant les composés de formule (I) utilisables en médecine 55 humaine ou vétérinaire et en cosmétique.

En thérapeutique humaine ou vétérinaire, les composés selon l'invention sont de puissants agents antiprolifératifs, notamment dans le traitement du psoriasis et des verrues, et d'excellents agents anti-inflammatoires, notamment dans le traitement des rhuma-60 tismes, des dermatoses et de l'eczéma.

En cosmétique, les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'acné, des pellicules, de la séborrhée et de la chute des cheveux.

Les compositions cosmétiques ou pharmaceutiques peuvent être 65 préparées par exemple en ajoutant le composé actif de formule (I), à une concentration comprise entre 0,1 et 5%, dans divers supports inertes non toxiques, solides ou liquides, généralement utilisés dans les compositions à usage cosmétique ou thérapeutique.

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4

Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie entérale, parenterale ou topique. Pour une administration par voie entérale, les compositions se présentent sous forme de comprimés, de poudres, de granulés, de gélules, de pilules, de sirops, de suspensions ou de solutions.

La posologie est bien entendu fonction de la voie d'administration et de l'activité recherchée.

Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir en outre des additifs inertes ou éventuellement pharmacodynamiquement actifs. Les comprimés ou granulés peuvent contenir par exemple des liants, des charges, des supports ou des diluants.

Les compositions liquides peuvent être présentes par exemple sous la forme d'une solution stérile miscible à l'eau. En plus du composé actif, les gélules peuvent contenir une charge ou un épaississant. Les compositions pharmaceutiques par voie orale peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur et des substances habituellement utilisées comme conservateurs, stabilisants, régulateurs et émulsionnants. On peut également y ajouter des sels et des tampons.

Les supports et diluants tels qu'énumérés ci-dessus peuvent être constitués de substances organiques ou minérales, par exemple par de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du stéarate de magnésium, du talc, de la gomme arabique, des huiles végétales et minérales, des charges, des épaississants, des colorants, des humectants ou des polyalkylèneglycols.

Lorsque les compositions pharmaceutiques sont destinées à une application topique, celles-ci se présentent sous la forme d'un onguent, d'une pommade, d'un gel, d'une teinture, d'une crème, d'une solution, d'une lotion, d'une poudre micronisée, d'un spray, d'une suspension, d'un shampooing ou de tampons imbibés.

Les onguents ou pommades sont préférés et sont préparés en mélangeant le composé actif selon l'invention à des supports inertes non toxiques appropriés pour un traitement par voie topique.

On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples de préparation des composés selon l'invention ainsi que plusieurs exemples de compositions à usage thérapeutique et cosmétique.

Exemple 1:

Préparation de l'hydroxy-1 acétoxy-8 acétyl-10 anthrone a) Dihydroxy-1,8 acétyl-10 anthrone

A une solution de 56,5 g d'anthraline purifiée (0,25 mole) dans 1750 cm3 de toluène anhydre, on ajoute sous agitation à température ordinaire, 27,3 cm3 de pyridine anhydre (0,34 mole) puis goutte à goutte, à l'aide d'une ampoule à brome, 21,4 cm3 de chlorure d'acétyle (0,3 mole). Il se produit au cours de l'addition une légère exothermicité puis, après la fin de l'addition, on porte le mélange à une température de 90° C environ pendant une heure. Après refroidissement, on ajoute à nouveau, à 30-35° C, 27,3 cm3 de pyridine puis, goutte à goutte, 21,4 cm3 de chlorure d'acétyle. On agite alors le mélange pendant une heure à 85-90° C. Après avoir vérifié que l'anthraline avait été transformée en dérivé acétyl-10, le mélange réactionnel est ramené à température ambiante puis lavé trois fois à l'eau (250 cm3). On décante la phase toluénique que l'on sèche sur sulfate de sodium et que l'on concentre ensuite à environ 300 cm3. On dépose alors la solution sur une colonne de gel de silice et l'on élue à l'aide de toluène et du mélange toluène/chlorure de méthylène (1/1). Les premières fractions sont rassemblées puis concentrées sous vide. Le solide obtenu est alors recristallisé dans le toluène et l'on obtient ainsi 21 g de cristaux jaune vif de dihydroxy-1,8 acétyl-10 anthrone ayant un point de fusion de 146° C.

Analyse pour C16H1204:

Calculé: C 71,63 H 4,51 0 23,85%

Trouvé: C 71,44 H 4,34 O 23,97%

b) Hydroxy-1 acétoxy-8 acétyl-10 anthrone

Une solution agitée de 3 g de dihydroxy-1,8 acétyl-10 anthrone obtenue ci-dessus, dans 20 cm3 d'anhydride acétique, est portée,

sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière, à une température comprise entre 85 et 95° C pendant 4 h 30. La solution est ensuite concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu est solubilisé dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est déposée sur une colonne de gel de silice. Par élution au chlorure de méthylène, on isole dans les premières fractions 0,8 g de produit de départ non transformé puis, par élution, à l'aide du mélange chlorure de méthylène/acétate d'éthyle (95/5), on isole le produit attendu.

Après concentration du solvant et recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient 1,3 g d'hydroxy-1 acétoxy-8 acétyl-10 anthrone sous forme de cristaux jaunes de point de fusion: 128° C.

Analyse pour C18H1405:

Calculé: C 69,67 H 4,55 O 25,78%

Trouvé: C 69,14 H 4,60 0 26,08%

Exemple 2:

Préparation de l'hydroxy-1 acétoxy-8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone a) Dihydroxy-1,8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone

A une solution de 50 g d'anthraline (0,22 mole) dans deux litres de toluène anhydre et 44 cm3 de pyridine, on ajoute, en trente minutes à température ordinaire et sous agitation, 44 cm3 de chlorure d'acide cyclohexanecarboxylique (1,5 mole).

On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant quatre heures.

Le chlorhydrate de pyridinium précipité est éliminé par filtration puis lavé au toluène. Les filtrats toluéniques sont évaporés sous pression réduite et le solide résiduel est solubilisé dans deux litres de dichlorométhane.

La solution obtenue est lavée avec 500 cm3 d'eau acidulée, puis trois fois à l'eau et enfin séchée sur sulfate de sodium.

Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient un solide que l'on dissout à chaud dans 150 cm3 de dichloro-1,2 éthane. La solution est filtrée puis refroidie à l'aide d'un bain de glace et l'on essore puis sèche les cristaux jaune-orange qui se sont formés (poids obtenu: 31 g).

Après une nouvelle recristallisation dans le dichloro-1,2 éthane, on obtient 25 g de dihydroxy-1,8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone de point de fusion de 220° C.

Analyse pour C21H20O4:

Calculé: C 74,98 H 5,99 019,03%

Trouvé: C 74,78 H 5,91 0 19,22%

b) Hydroxy-1 acétoxy-8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone

Une solution de 5 g de dihydroxy-1,8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone obtenue ci-dessus dans 100 cm3 d'anhydride acétique, protégée de la lumière et de l'humidité de l'air, est portée sous agitation à une température de 90° C pendant trois heures. La solution est alors concentrée sous pression réduite. Le produit obtenu est dissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et déposé sur une colonne de gel de silice. Par élution au chlorure de méthylène et évaporation des phases d'élution, on isole, à partir des premières fractions, 1,2 g de produit de départ non transformé.

A partir des fractions suivantes et concentration, on isole 1,5 g d'hydroxy-1 acétoxy-8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone.

Par recristallisation dans un mélange toluène/hexane, on obtient, après séchage, 1,1 g de cristaux jaunes dont le point de fusion est de 154° C.

Analyse pour C23H22O5:

Calculé: C 73,00 H 5,86 O 21,14%

~ ouvé: C 73,08 H 5,85 O 21,15%

5

Ì0

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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Exemple 3:

Préparation de l'hydroxy-1 isobutyryloxy-8 propionyl-10 anthrone a) Dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone

A une suspension de 56,6 g (0,25 mole) d'anthraline purifiée dans 1750 cm3 de toluène anhydre, on ajoute, à température ambiante, 27,3 cm3 de pyridine anhydre (0,34 mole) puis, goutte à goutte en vingt minutes environ, 26,2 cm3 de chlorure de propionyle (0,3 mole). On porte alors le mélange à 85° C environ pendant une heure. Après retour à la température ambiante, on ajoute de nouveau 27,3 cm3 de pyridine et 26,2 cm3 de chlorure de propionyle, puis l'on porte le mélange pendant une heure à une température d'environ 85° C.

Le chlorhydrate de pyridinium précipité est filtré puis lavé au toluène. Les filtrats toluéniques sont alors concentrés à un litre environ, puis lavés et séchés sur sulfate de magnésium. On procède alors à une Chromatographie sur gel de silice en utilisant tout d'abord comme éluant le mélange hexane/toluène puis le toluène.

Après évaporation des différentes fractions, celles contenant la dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone sont rassemblées et dissoutes à la température ordinaire dans du toluène. Par addition d'hexane, le produit attendu précipite et est isolé par essorage.

Après séchage, on obtient 54,6 g de cristaux jaune pâle de dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone ayant un point de fusion de 154° C.

Analyse pour C17H1404:

Calculé: C 72,33 H 4,99%

Trouvé: C 72,14 H 5,06%

b) Hydroxy-1 isobutyryloxy-8 propionyl-10 anthrone

Une solution agitée de 10 g de dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone obtenue ci-dessus dans 50 cm3 d'anhydride isobutyrique, placée sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière, est portée pendant deux heures à une température comprise entre 100 et 120° C. La solution est ensuite concentrée sous pression réduite.

Le produit obtenu est alors solubilisé dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est déposée sur une colonne de gel de silice. Par élution au chlorure de méthylène, on isole tout d'abord le produit de départ, puis le produit attendu.

Après évaporation des phases d'élution, on obtient 2,5 g d'un résidu que l'on recristallise dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi 1,5 g d'hydroxy-1 isobutyryloxy-8 propionyl-10 anthrone sous la forme d'un solide jaune ayant un point de fusion de 111° C.

Analyse pour C21H20O5:

Calculé: C 71,57 H 5,73 O 22,70%

Trouvé: C 71,27 H 5,84 0 22,89%

Exemple 4:

Préparation de l'hydroxy-1 acètoxy-8 propionyl-10 anthrone

Une solution de 3 g de dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone obtenue à l'exemple 3a) dans 30 cm3 d'anhydride acétique est portée, pendant deux heures sous agitation à l'abri de la lumière et de l'humidité de l'air, à une température comprise entre 90 et 100 C.

La solution est ensuite évaporée sous pression réduite et le produit obtenu est solubilisé dans du chlorure de méthylène.

On dépose alors la solution sur une colonne de gel de silice. Par élution au chlorure de méthylène, on isole en tête de Chromatographie 0,8 g du produit de départ non transformé et ensuite le produit attendu. Après évaporation du solvant et recristallisation dans un mélange hexane/chlorure de méthylène, on isole 1,5 g d'hydroxy-1 acétoxy-8 propionyl-10 anthrone sous forme de cristaux jaunes ayant un point de fusion de 106° C.

Analyse pour C-19HH5O5:

Calculé: C 70,36 H 4,97 0 24,67%

Trouvé: C 70,47 H 4,95 O 24,48%

Exemple 5:

Préparation de l'hydroxy-1 propionyloxy-8 propionyl-10 anthrone

Une solution de 100 g de dihydroxy-1,8 propionyl-10 anthrone obtenue à l'exemple 3a) et de 100 cm3 de chlorure de propionyle dans 1300 cm3 de toluène anhydre est portée, sous agitation à l'abri de la lumière, à une température de 80° C pendant quatre heures et abandonnée une nuit à température ordinaire. On ajoute ensuite 50 cm3 de chlorure de propionyle supplémentaires et le mélange est porté pendant huit heures à 80° C. Le mélange réactionnel est directement concentré sous pression réduite, puis repris par 300 cm3 de chlorure.de méthylène. La phase de chlorure de méthylène est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et déposée sur une colonne de gel de silice.

En éluant au chlorure de méthylène, on isole en tête de Chromatographie 17 g de produit de départ non transformé, puis 37 g de produit attendu. Après deux recristallisations dans l'éther isopropylique, on obtient 25 g d'hydroxy-1 propionyloxy-8 proprionyl-10 anthrone sous forme de cristaux jaunes ayant un point de fusion de 125° C.

Analyse pour C20H18Os:

Calculé: C 70,99 H 5,36 O 23,64%

Trouvé: C 71,16 H 5,28 O 23,76%

Exemple 6:

Préparation de l'hydroxy-1 isobutyryloxy-8 cyclohexyl-carbonyl 10 anthrone

Une solution de 5 g de dihydroxy-1,8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone obtenue à l'exemple 2a) dans 100 cm3 de toluène anhydre et de 15 cm3 d'anhydride isobutyrique est portée, sous atmosphère inerte, au reflux du toluène pendant six heures. Le mélange est déposé sur une colonne de gel de silice et élué aü chlorure de méthylène. On élimine ainsi une partie de l'anhydride et de l'acide isobutyrique. Après concentration des phases d'élution, une partie du produit de départ non transformé cristallise. Il est essoré et séché. On isole ainsi 1 g du produit de départ. Le filtrat est de nouveau déposé sur une colonne de gel de silice et l'on élue à l'aide de toluène, puis à l'aide des mélanges toluène/chlorure de méthylène contenant respectivement 20%, 50% et 75% de chlorure de méthylène et enfin à l'aide de chlorure de méthylène pur. Les fractions contenant le produit attendu sont rassemblées puis concentrées à sec. On obtient 1,5 g de produit brut. Par recristallisation dans un mélange toluène/hexane, on isole 1 g d'hydroxy-1 isobutyryloxy-8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone sous forme de cristaux jaunes dont le point de fusion est de 146° C.

Analyse pour CjsI^Os :

Calculé: C 73,86 H 6,45 0 19,58%

Trouvé: C 74,15 H 6,49 0 19,40%

Exemples de compositions pharmaceutiques et cosmétiques Exemple 1: Comprimé non soluble de 0,5 g

— hydroxy-1 propionyloxy-8 propionyl-10 anthrone 0,100 g

— lactose 0,082 g

— acide stéarique 0,003 g

— talc purifié 0,015 g

— édulcorant q.s.

— colorant q.s.

— amidon de riz q.s. 0,500 g

Ce comprimé est préparé par compression directe à sec du mélange des différents constituants.

Exemple 2: Comprimé non soluble de 0,8 g

— hydroxy-1 isobutyryloxy-8 propionyl-10 anthrone 0,200 g

— lactose 0,200 g

— gomme arabique à 20% dans l'eau 0,080 g

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

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— paraffine liquide 0,004 g

— talc purifié 0,016 g

— amidon q.s.p. 0,800 g

Ce comprimé est obtenu en granulant, par voie humide, le mélange d'hydroxy-1 isobutyryloxy-8 propionyl-10 anthrone, d'amidon, de lactose et de gomme arabique à 20% dans l'eau.

On procède ensuite au séchage puis au tamisage des granulés. Ces derniers sont ensuite mélangés avec la paraffine et le talc.

Exemple 3: Granulés en sachets de 3 g

— hydroxy-1 acétoxy-8 propionyl-10 anthrone 0,150 g

— saccharose 2,220 g

— méthylcellulose 0,030 g

— eau purifiée 0,600 g l5

La pâte obtenue par mélange des quatre constituants est granulée par voie humide puis séchée.

Exemple 4: Capsules de 1 g contenant 0,5 g de composé actif ^

Contenu de la capsule: suspension huileuse

— hydroxy-1 acétoxy-8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone 0,050 g

— huile de foie de morue q.s.p. 0,500 g

L'enveloppe de la capsule est fabriquée par moulage puis séchage d'un mélange approprié composé de gélatine, glycérine, eau et 25 conservateur. La suspension est introduite dans la capsule qui est ensuite scellée.

Exemple 5: Gélule contenant 0,3 g de poudre Composition de la poudre:

— hydroxy-1 propionyloxy-8 propionyl-10 anthrone 0,080 g

— amidon de maïs 0,060 g

— lactose q.s.p. 0,300 g

La poudre est conditionnée dans une gélule composée de gélatine, de dioxyde de titane et d'un conservateur.

Exemple 6: Onguent hydrophobe

— hydroxy-1 proprionyloxy-8 propionyl-10 anthrone 1,00 g

— vaseline 49,00 g

— cérésine 15,00 g

— huile de vaseline 35,00 g

Exemple 7: Emulsion non ionique pour une application topique

— hydroxy-1 isobutyryloxy-8 propionyl-10 anthrone 0,70 g

— eucérine anhydre 70,00 g

— huile de vaseline 10,00 g

— conservateur q.s.

— eau déminéralisée stérile q.s.p. 100,00 g

Pour une bonne conservation, cette émulsion devra être stockée à l'abri de la chaleur et de la lumière.

Exemple 8: Gel anhydre

— hydroxy-1 propionyloxy-8 propionyl-10 anthrone 1,50 g

— « Aérosil 200» (silice) de la société Degussa 7,00 g

— myristate d'isopropyle q.s.p. 100,00 g

Exemple 9: Lait en deux parties à émulsionner extemporanément Première partie

— hydroxy-1 propionyloxy-8 propionyl-10 anthrone 2,00 g

— «Miglyol 812» (triglycérides des acides caprique/

caprilyque) de la société Dynamit Nobel q.s.p. 20,00 g

Deuxième partie

— «Tween 80» (monooléate de sorbitan polyoxyéthyléné

à 20 moles d'oxyde d'éthylène) de la société Atlas 10,00 g

— conservateurs q.s.

— eau déminéralisée stérile q.s.p. 80,00 g

La première partie est agitée en vue de mettre le composé actif en suspension, puis on mélange les deux parties avant d'appliquer le lait.

Exemple 10: Stick

— hydroxy-1 proprionyloxy-8 propionyl-10 anthrone

5,00 g

— beurre de cacao

12,50 g

— cire d'ozokérite

18,50 g

— paraffine blanche raffinée

6,25g

— huile de vaseline

12,75 g

— myristate d'isopropyle q.s.p.

100,00'g

Exemple 11: Composition capillaire antichute et antipelliculaire

— hydroxy-1 acétoxy-8 cyclohexylcarbonyl-10" anthrone 0,50 g

— chlorure stanneux 0,30 g

— myristate d'isopropyle q.s.p. 100,00 g

35

R

Claims

668 420

2

REVENDICATIONS

1. Hydroxy-1 acyloxy-8 acyI-10 anthrones, caractérisées par le fait qu'elles répondent à la formule générale suivante:

(I)

dans laquelle:

R, représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur linéaire,

R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkényle, linéaire ou ramifié, ayant de 2 à 6 atomes de carbone, ou

Rj et R2, pris ensemble, forment avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone,

R3 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical alkényle, linéaire ou ramifié, ayant de 2 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalkyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone, un radical furyle-2 ou -3, un radical pyridyle-3 ou -4 ou un radical thiényle-2.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux alkyles, linéaires ou ramifiés, compris dans les significations de R2 et R3, sont pris dans le groupe constitué par un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle ou isopentyle.
3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkényle, linéaire ou ramifié, est pris dans le groupe constitué par un radical allyle, propényle-1 ou propényle-2.
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical cycloalkyle est un radical cyclopentyle ou cyclohexyle.
5. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par:

— hydroxy-1 acétoxy-8 acétyl-10 anthrone,

— hydroxy-1 acétoxy-8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone,

— hydroxy-1 isobutyryloxy-8 propionyl-10 anthrone,

— hydroxy-1 acétoxy-8 propionyl-10 anthrone,

— hydroxy-1 propionyloxy-8 propionyl-10 anthrone, et

— hydroxy-1 isobutyryloxy-8 cyclohexylcarbonyl-10 anthrone.
6. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant:

1) à faire réagir sur la dihydroxy-1,8 anthrone, dans un solvant organique et en présence d'une base, de 1,5 à 3 équivalents d'un chlorure d'acide de formule:

-CHCOC1

Rt et R2 ayant les mêmes significations que celles données à la revendication 1,

2) à traiter la dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrone obtenue à l'aide d'un anhydride d'acide de formule (R3C0)20 ou d'un chlorure d'acide R3COCl soit seul, soit en mélange dans un solvant organique, ledit anhydride ou ledit chlorure d'acide étant en excès par rapport à la dihydroxy-1,8 acyl-10 anthrone, et à isoler l'hydroxy-1 acyloxy-8 acyl-10 anthrone lorsque l'on constate, après Chromatographie sur couche mince, la formation prépondérante de ce composé.
7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que, dans la première étape, on utilise la pyridine en excès de 1,8 à 3,2 équivalents par rapport à la dihydroxy-1,8 anthrone.
8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que la première étape de la réaction est réalisée à une température d'environ 80-90° C pendant trente minutés à deux heures.
9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que,

5 lorsque la deuxième étape est réalisée sans solvant, la température de réaction est comprise entre environ 80 et 150° C.
10. Procédé selon la revendication 6, caractérisé par le fait que la deuxième étape est réalisée en présence de toluène à une température comprise entre environ 70 et 110° C.

io 11. Composition cosmétique ou pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient, en tant qu'ingrédient actif, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou obtenu selon l'une quelconque des revendications 6 à 10 dans un véhicule ou excipient approprié.

i5 12. Composition selon la revendication 11, caractérisée par le fait qu'elle contient l'ingrédient actif à une concentration comprise entre 0,1 et 5% en poids par rapport au poids de ladite composition.
13. Utilisation d'au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 ou obtenu selon l'une quelconque des reven-20 dications 6 et 10 pour la préparation d'une composition pharmaceutique à usage humain ou vétérinaire destinée au traitement du psoriasis et des verrues, des rhumatismes, des dermatoses et de l'eczéma.

25 DESCRIPTION