PL158450B1 - S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h c y s t e i n y PL PL PL - Google Patents
S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h c y s t e i n y PL PL PLInfo
- Publication number
- PL158450B1 PL158450B1 PL1988275851A PL27585188A PL158450B1 PL 158450 B1 PL158450 B1 PL 158450B1 PL 1988275851 A PL1988275851 A PL 1988275851A PL 27585188 A PL27585188 A PL 27585188A PL 158450 B1 PL158450 B1 PL 158450B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cysteine
- formula
- compound
- acetyl
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych pochod- nych cysteiny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupe -C H /C H 3/2 lub -C /C H 3/3, ewentualnie w postaci fizjologicznie dopusz- czalnej soli lub izomeru optycznego, znamien- ny tym, ze zwiazek o wzorze 2 lub jego izomer optyczny poddaje sie reakcji ze srodkiem acy- lujacym o wzorze R C O X , w którym R ma wyzej podane znaczenie a grupa -C O X ozna- cza reaktywna grupe zdolna do reakcji z grupa aminowa i utworzenia ugrupowania am ido- wego, po czym ewentualnie otrzymany zwia- zek o wzorze 1 przeksztalca sie w jego izomer optyczny lub fizjologicznie dopuszczalna sól. Wzór 1 Wzór 2 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku Jest sposób wytwarzania nowych pochodnych cysteiny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę -CH/CHj/g, o działaniu przeciwzapalnym, stosowanych w postaci kompo^yj! farmokologicznych.
N-acetylo-L-cysteinę stosowano od ponad 20 lat Jako środek terapeutyczny, np. do leczenia chronicznego zapalenia oskrzeli /patrz brytyjski opis patentowy nr 954 268, opi^ui^kowany w 1964 r./. Jak wynika z późniejszych publikacji, N-acetylo-L-cysteinę stosowano szeroko, głównie w przypadkach leczenia chorób zajmujących płuca takich, Jak chroniczne zapalenie oskrzeei, atakujące błony śluzowe płuc. Ponadto, związek ten stosowano jako odtrutkę przy zatruciach wątrobowych, powodowanych przedawkowaniem paracatamolu. W opisie patentowym Repuubiki Federalnej Niemiec nr 1 208 450 ujawniono stosowanie N-butyrylocysteiny Jako składnika preparatów do włosów.
Celem wynalazku było zapewnienie sposobu wytwarzania nowych pochodnych cysteiny o działaniu przeciwzapalnym, przydatnych do leczenia różnych schorzeń.
Sposób wytwarzania nowych pochodnych cysteiny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę o wzorze -CH/CH^/g lub -C/CH^/p ewennualnie w postaci izomeru optycznego lub soli polega na tym, że związek o wzorze 2 lub Jego izomer optyczny poddaje się reakcji ze środkiem acylującym o ogólnym wzorze RCOX, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a grupa -COX oznacza grupę reaktywną zdolną do reakcji z grupą aminową z utworzeniem ugrupowania amidowego.
Środkiem acylującym może byó np. bezwodnik kwasowy o wzorze 3, w którym R ma wyżej podane zna^enle bądź halogenek kwasowy, am.d, aktywowany kwas lub ester, tiooklwas, ester kwasu krzemowego, acyloksyborowodór, sθlenlloθster metylowy, tioloester, azydek acylu, CC -ketmitryl lub tΓÓjchlolOwolktton.
Związki wyjściowe o wzorze 2 z ochronionym atomem siarki otrzymuje się przez przyłączenie grupy ochronnej do atomu siarki cysteiny /w postaci mieszaniny Mimicznej lub izomeru optycznego/ 1 następnie N-acylOianit cysteiny z tak zabezpieczonym atomem siarki.
Wytwarzane sposobem według wynalazku związki o ogólnym wzorze 1 ewentualtit w postaci izomerów optycznych lub farmakologicznie dopuszczalnej soli odznaczają się znacznie lepszą lllprztswaJalnością po podaniu doustnym niż N-acetylo-L-cysteina. I tak, po podaniu doustnym związki te osiągają poziom zawartości w układzie krążenia o kilka rzędów wielkości wyższy niż maksymalny poziom N-acetylo-L-cysteiny. Ponieważ związki o wzorze 1
158 450 mJą podobną lub identyczną moc działania oo N-acetylo-L-cyateina w przypadku 1/ rozszczepiania mostków dwuslarczkowycta, 2/ działani.a Jako antyutleniacze i 3/ <iziałania Ja ko wymmatrara wolnych rodników, podawanie doustne tej n°weJ ^bstancji powinno byó zmcznie akutsczniejsze niż N-acetylo-L-cysteiny w przypału chorób płitc, o ile tylko choroba Jeat wywoływana lub podtrzymywana przez pewnego rodzaju stres utleniający.
Należy także wskazać, że inną konsel£wsncją trwałości biologicznej związków o ogólnym wzorze 1, wytworzonych sposobem według wynaleźli, Jest bardzo małe bądź w ogóle nie występujące uwalnianie L-cysteiny. Oznacza to, iż związki te powodują tylko bardzo powolny wzrost poziomu prekursorów glutationu. Dlatego, ich działanie w opisanym niżej układzie zatruwania tlenem Jest prawdopodobnie zależne od samych syntetycznych tioli, a nie od syntezy glutationu.
Tak więc, sposób według wynalazku zapewnia wytwarzanie nowych pochodnych cysteiny o ogóliym wzorze 1, ewentualnie w postaci fizjologicznie dopuszczalnych soli i izomerów, przydatnych do leczenia etanów zapalnych płuc, takich Jak chroniczne zapalenie oskrzeli oraz innych ohorób, Jak np. inne choroby płuc komplikowane przez lepki śluz, takich Jak zwłóknienie pęcherzyków płucnych, astma i rozedma płuo, chorób tkane! łącznej, takich Jak reumatoidalne zapalenie stawów, chorób związanyoh z uszkodzeniem płuo, takich Jak wstrząs posocznicowy, ARDS i dysplazja oskrzelowo-płucna, chorób powodowanych przez promieniowanie, takich Jak zwłóknienie 1 zapalenie płuc wywołane promieniowaniem gamma, chorób miąższu płuc, takich Jak sarkoidoza, z^ł^t^l^niet^i-e, ziarnlnowanie, kolagenoza i schorzeń zwLązanych z cukrzycą, takich Jak; niszczenie komórek f3 i retinopatia.
Jak wspo(Ulitno poprzednio, sposobem według wynalazku wytwarza się także farmakologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1, takich Jak sole sodowe, amot^^we, wapniowe lub magnezowe, oraz nietoksyczne sole addyoyjne z kwasami.
Związki o ogólnym wzorze 1 mogą występować w dwóch różnych postaciach optycznyoh, a mianowicie w postaci izomerów L i D, przedstawionych wzorami la i lb, w których R ma żej podane znaczenie, a sposób wytwarzania tych izomerów również objęty Jest sposobem według wynalazku.
Związki o wzorze 1 można podawać doustnie w postaci preparatów farmakologicznych, zawierających Jako substancję czynną związek o wzorze 1 albo w postaci wolnej zasady, albo w postaci farmokologicznych, zawierających Jako substancję czynną związek o wzorze 1 albo w postaci wolnej zasady, albo w postaci farmakologicznie dopuszzzalnej, nietoksycznej soli addyoyjnej z kwasem oraz farmakologicznie dopuszczalny nośnik. Nośnikiem może być stały, półstały lub ciekły rozcieńczalnik lub kapsułka. Substancja czynna stanowi zwykle 0,2-00% wagowych preparatu, nadającego się do podawania doustnie.
W celu sporządzenia preparatów farmakologicznych zawierających związek o wzorze 1 w postaci dawek Jednostkowych do stosowania doustnie, ^brany związek można mieszać ze stałym, sproszkowanym nośnikiem, np. takim Jak laktoza, sacharoza, sorbit, mamit, skrobia, np. skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amlopektyna, pochodne celulozy, środkiem wiążącym takim. Jak żelatyna lub pollwinylcpirclidoi i środkiem smarującym, takim Jek stearynian magnezu, stearynian wepm.a, woski poliθtyeinoglkCoCowe 1 podobnymi substancjami 1 następnie sprasowywać w tabletki. Gdy tabletki mają być powleczone, wówczas rdzenie, sporządzone Jak opisano wyżej, można powlekać stężonym roztworem cukru, mogącym zawierać np. gumę arabską, żelatynę, talk, dwutlenek tytanu 1 podobne substancje. Alternatywnie, tabletki można powlekać lakierem rozpuszczonym w rozpuszczalniku organicznym o dużej lotności lub w mieszaninie rozpuszczalników organicznych. Do powłok takich można dodawać barwniki w celu łatwego rozróżniania tabletek zawierających różne substancje czynne lub różną ilość substancji czynnych.
Dla sporządzenia miękkich kapsułek żelatynowych /kapsułki zamknięte w kształcie perełek/, składających się z żelatyny i np. gliceryny lub podobnych zamkn^tych kapsułek,
158 450 substancję czynną można mieszać z olejem roślinnym. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulki substancji czynnej w połączeniu ze statym sproszkowanym nośnikiem, takim Jak laktoza, sacharoza, sorbit, mandt, skrobia /np. skrobia ziemniaczana, skrobia kukurydziana lub amtop^i^^-yna/, pochodne celulozy lub żelatyna.
Ciekłe preparaty do. podawania doustnie mogą mieć postać syropów lub zawiesin, np. roztworów zawierających od około 0,2% do około 20% wagowych substancji czynnej, a których resztę stanowi cukier i mieszanina etanolu, wody, gliceryny i glikolu propylenowego. Preparaty takie mogą ewentualnie zawierać środki barwiące, zapachowe, sacharynę i karboksymetylocelulozę Jako środek zagęszczający.
Odpowiednie dawki dzienne związków o wzorze 1 przy podawaniu doustnym w przypadku leczenia ludzi wynoszą 100 do 1200 mg·
Ponieważ celem wynalazku było opracowanie sposobu wytwarzania cząsteczek związków, które po podaniu doustnym zapewniają wysoki poziom wolnych tioli w osoczu i ostatecznie w płucach, przeprowadzono próby trwałości biologicznej i bioprzye^^ji^^no^ci związków wytworzonych sposobem według wynalazku w porównaniu z N-acetylo-L-cystelną.
Próby in vitro na organach zwierzęcych.
N-acetylo-L-cysteinę gwałtownie htdrciίcowaic , aby uzyskać L-cysteinę w hcmogθnizatach szczurzej wątroby, śluzówki jeH^wej i płuc. Stwierdzono, że N-izobutyrylo-L-cyeteina 1 N-piialoilo-L-iystθlna nie ulegają in vitro hydrolizie w dającym się zmierzyć stopniu. Hydroliza N-acetylo-L-cysteiny zachodzi głównie w cytozdLizny^rn przedziale komórek.
Podsumowuje, hydrofilowa N-αietylopochodia L-cysteiny ulega hydrolizie w rozpuszczalnej części komórki, powodowanej przypuszczalnie przez transferazy CcAacyloiθ. Rozgałęzione pochodne, N-izobutyrylo- i N-piKaloHo-L-cysteina nie ulega hydrolizie w żadnej części komórki.
Próby in vivo na zwierzętach.
Do Jelit znieczulonych szczurów wstrzyknięto tiole. W różnych odstępach czasu od chwili wstrzyknięcia pobierano próbki krwi i aiallciwaic zawartość tioli w osoczu krwi Stężenie tiolu w osoczu wynodło: w przypadku N-izobutyrylo-L-cysteiny - 13,0 + 2,9 /umola /n = 9/, w przypadku N-piwaloilo-L-itsteint - 11,8 + 2,9 /um^l^a /n = 9/ i w przypadku N-acetylo-L-cysteiny 0,7 /UW^!.a /przeprowadzono tylko jedną próbę/. Podane wartości, o ile nie wskazano inaczej, oznaczają wartość średnią - SEM /średnie odchylenie standardowe/.
Uzyskane w^r^i-ki wskazują, że poziomy tiolu w osoczu krwi uzyskane in vivo są związane z trwałością biologiczną określoną in vitro. Tak więc, związki łatwo hydrolizujące, takie Jak N-acetylo-L-cysteina są ledwo wykrywalne w osoczu po wstrzyknięciu dojeHowwym, podczas gdy N-izoLaty^lc-L-cystelna, która nie hydrolizuje in vitro, osiąga w takim przypadku znaczne stężenie w osoczu krwi.
Próby przeprowadzone na ochotnikach.
Po podaniu doustnym N-acetylo-L-cysteiny i N-izobutyrylo-L-cyateiiy, każdej w ilości 1,23 mierzono stężenia w osoczu krwi i w moczu zdrowych ochotników. Szczytowe stężenia wolnych tioli w osoczu wynosiły odpowiednio < 1 /umola i 10 /Umod. Procent dawki wydalanej w stanie niezmienionym w moczu wynodł odpowiednio 2% i 74%.
Wyniki opisanych prób wskazują, że N-acetylo-L-cysteina jest biologicznie niestabilna, co prowadzi do złej bicprzt8iaSdności po podaniu doustnie. Zmiana grupy aiyloiej drastycznie poprawia tiwałość biologiczną, a także bicprztswaSalność. I tak, N-izobutyrylo-L-cysteina osiąga wysokie stężenia w osoczu krwi, 1 przypuszczalnie dociera do płuc w znacznie większym stopniu niż N-acetylo-L-cysteina.
Jak wiadomo, podawanie pacjentom czystego tl^enu prowadzi do obrzęku płuc. Mechanizm tego jest tdi, że zd.ększ°ne dśnienie tlenu prowadzi do depełnej redukcji tlenu
158 450 i w konsekwencji do tworzenia aktywnych rodników, takich jak rodniki tlenkowe, nadtlenkowe i wodorotlenowe. Niektóre z tych aktywnych rodników są identyczne z rodnikami powesającymi podczas etanów zapalnych.
Inni badacze wykkzali, że N-acetylo-L-cysteina wlewana dożylnie częściowo zapobiega u szczurów obrzękowi płuc wywołanemu tlenem. W trakcie przeprowadzonych badań potwierdzono to odkrycie 1 wykazano także, że N-izobutyrylo-L-cysteina zapewnia taką ochronę w nieco większym stopniu, gdy podawaó Ją w ten sam sposób. Jak wskazano poprzediC.o, stężenie N-izobutyrylo-L-cysteiny w osoczu krwi po podaniu doustnie osiąga szczytowe stężenie 10 milimoli Dlatego wydaje się całkiem możliwe uzyskanie ochrony przed stresem wywołanym przez tlen, a także być może wobec zapalenia płuc przez doustne podawanie związków, wytworzonych sposobem według wynalazku.
Tak więc, badania melabolizmu wykazały, że N-izobutyrylo-L-cysteica i N-piwaloilo-Lcysteina są znacznie bardziej trwałe biologicznie niż stosowana dotychczas terapeutycznie N-acetylo-L-cysteina. Poziom nowych związków w osoczu krwi po podaniu doustnym Jest znacznie wyższy niż poziom N-aceeylo-L-cysteiny. Moddl toksyczności tlenowej wskazuje, że nowe związki wytworzone sposobem według wynalazku chronią płuoa przed uszkodzeniem równie skutecznie, Jak N-acetylo-L-cysteina po podaniu dożylnym. Uzyskane wynCki wskaz^ą, że te nowe związki są znacznie bardziej skuteczne w przypadku podawania doustnie wobec stresu w płucach spowodowanego utlenianiem niż N-acetylo-L-cysteina.
Sposób według wynalazku jest bliżej zU^r^wacy następującymi przykładami wykonania.
Przykład I. N-laobutyΓylż-L-cy8telcy. W temperaturze pokojowej miesza się w atmosferze azotu zawiesinę 35,2 g /0,20 mooa/ jednowodzianu chlorowodorku L-cysteiny w 100 mL mieszaniny 80% tetrahydrofuranu /THF/ i 20% wody 1 zadaje Ją 44,0 g /0,40 mooa/ izomaślacu sodu. Mieszaninę reakcyjną /białą zawiesinę/ oziębia się do temperatury 0-5OC i, w atmosferze azotu, wkrapla się do niej 35 ml /0,21 mooa/ bezwodnika kwasu izomasłowego. Powssałą ruchliwą zawiesinę miesza się w ciągu 6 godzin w temperaturze poKojowsI, pozostawia do odstania w ciągu nocy i wreszcie ogrzewa w ciągu 4 godzin w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwotną. Mieszaninę reakcyjną oziębia się w łaźni lodowej i dodaje się 18 ml stężonego kwasu solnego. Fazę organiczną odparowuje się, otrzymując bezbarwny olej. Olej tec przemywa się heksanem i traktuje eterem, otrzymując 12,9 g tytułowego związku w postaci białego ciała stałego o tempplatJΓZl topnienia 1O3-1O4°C /po prze^ys^H^owaciu z octanu butylu/, / ę( /^= + 23,4° /c 5^ ttjO, pH = 7,0/, /CDC13/: β 1,2 /6H, d, CH-j/, 1,4 /1H, t, SH/, 2,5 /1H, eeptet, OH/, 3,1 /2H, m, OH»/,
4,9 /1H, dt, NCH/, 6,7 /1H, d, W, 10,6 /1H, s, OH/, 13C-NMR /CDOI-j/s O 19» 19,5» 26,5» 3^ 54, 172» 178j ms: 335 /M+ + 2T.MS, po sylilacji/.
Przykład IX. Wytwaazanie N-izobutyrylo-D-oystieiny. Postępuje się, jak w przykładzie I /wychodząc z soli D-cystelcy/ wytwarzając tytuoowy związek o identycznych właściwoścl-a^ fizycznych. /σ€ /£5= -23,4° /o 5^ H20/.
Przykład III. Wytwolzanil N-pioaloilż-L-cystlicy. Do roztworu 17,6 g /0,10 mooa/ Jldcżwożzllcu chlorowodorku L-cysteiny w 50 m mieszaniny 80% tetrahydrofuranu 1 20% wędy, w atmosferze azotu dodaje się, mieszając, 24,8 g /0,20 mooa/ piwalociacu sodu. Gęstą zawiesinę oziębia się w łaźci lodowej i w ciągu 15 micut wkrapla się 21,3 ml /0,105 ®cOa/ bezwodnika kwasu tΓÓJmltyżoocżowegż. Po dodaniu 50 ml mieszaniny 80% tetrahydrfuracu i 20% wody mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej 1 następnie ogrzewa w ciągu 0,5 godziny w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po oziębieniu na łaźni lodowej dodaje się 8,5 ml stężonego kwasu solnego. Fazę organiczną odparowuje się, a surowy produkt przemywa się kilkakrotnie heksanem i rozpuszcza w 150 ml chloroformu. Po przesączeniu i odparowaniu rozpuszczalnika, surowy produkt prze^ys^^ow^e się z octanu etylu, otrzymując 8,2 g tytuoowego związku w postaci
158 450 białego ciała atałego o temperaturze topnienia 140°C, AX· /p3 - + 39,O°C /c = 5.0, HjO, pH o 7,0/.
1H-NMR /CDCl-jA C 1,2 /9H s, CH^/, 1,4 /1H, t, SH/, 33 /2H m, C^A 4,9 /1H, dt, NCHA
6,7 /1H, d, NH/, 10,6 /1H, b, OHA 13C-NMR /CDC^A 26, 27, 39, 53, 163, 180.
ma: 349 /M+ + 2TMS, po sililacji/
Przykład IV. Wytwarzanie N-piwaaoilo-D-cyateiny. Postępując, Jak w przykładzie III i wychodząc z soli D-cyateiny wytwarza aię tytułowy związek wykaziujący takie same właściwości fizyczne, jak produkt z przykładu III.
/06 /j5 - -39,0° /c - 5^ 1^0, PH . 7,0 /.
Przykład V. N-izobutyrylo-D,L-cysteiny. Postępując jak w przykładzie I i wychodząc z racemicznej soli D,L-cysteiny wytwarza się tytuoowy związek, wykazują cy taki.e same właściwości fizyczne, jak produk1; z przyki:adu I, /cc /p© = 0° /c 5,0, ^O/
Przykład VI. Wytwarzanie N-piwaloilo-D,L-cysteiny. Postępując jak w przykładzie III i wychodząc z racemicznej soli D,L-cysteiny wytwarza się tytuoowy związek, wykazujący takie same właściwości fizyczne.
/ oć 425 = 0° /c = 5,0, H^ pH o 7,0/.
HS
Wzór 1 Wzór 1q
HN COOH
CO i
R
Wzór Ib o
II, (RC)2O
WzOr 3
HS·
H2N COOH
WzOr 2
Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 5000 zł.
Claims (2)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych cysteiny o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza grupę -CH/CH^/g lub -C/CHj/j, ewentualnie w postaci fizjologicznie dopuszczalnej soli lub Izomeru optycznego, znamienny tym, że związek o wzorze 2 lub Jego izomer optyczny poddaje się reakcji ze środkiem acylującym o wzorze RCOX, w którym R ma wyżej podane znaczenie, a grupa -COX oznacza reaktywną grupę zdolną do reakcji z grupą aminową i utworzenia ugrupowania amidowego, po czym ewentualnie otrzymany związek o wzorze 1 przekształca się w Jego izomer optyczny lub fizlologlcznie dopuszczalną sól..
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1 w postaci izomeru D, stosuje się związek o wzorze 2 w postaci izomeru D
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8704542A SE8704542D0 (sv) | 1987-11-19 | 1987-11-19 | New derivatives of cysteine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL275851A1 PL275851A1 (en) | 1989-10-16 |
| PL158450B1 true PL158450B1 (pl) | 1992-09-30 |
Family
ID=20370284
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1988275851A PL158450B1 (pl) | 1987-11-19 | 1988-11-17 | S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h c y s t e i n y PL PL PL |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0317540B1 (pl) |
| JP (1) | JPH02502189A (pl) |
| KR (1) | KR890701553A (pl) |
| CN (1) | CN1033802A (pl) |
| AR (1) | AR245693A1 (pl) |
| AT (1) | ATE79371T1 (pl) |
| AU (1) | AU615244B2 (pl) |
| DD (1) | DD275865A5 (pl) |
| DE (1) | DE3873696T2 (pl) |
| DK (1) | DK347789A (pl) |
| EG (1) | EG19066A (pl) |
| ES (1) | ES2051891T3 (pl) |
| FI (1) | FI93442C (pl) |
| GR (1) | GR3006115T3 (pl) |
| HU (1) | HU203224B (pl) |
| IE (1) | IE61181B1 (pl) |
| IL (1) | IL88342A (pl) |
| IS (1) | IS1544B (pl) |
| MY (1) | MY106950A (pl) |
| NO (1) | NO170413C (pl) |
| NZ (1) | NZ226898A (pl) |
| PL (1) | PL158450B1 (pl) |
| PT (1) | PT89035B (pl) |
| SE (1) | SE8704542D0 (pl) |
| WO (1) | WO1989004825A1 (pl) |
| YU (1) | YU46965B (pl) |
| ZA (1) | ZA888509B (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8901570D0 (sv) * | 1989-05-02 | 1989-05-02 | Draco Ab | Organic salts of cysteine derivatives |
| WO1990014335A1 (en) * | 1989-05-17 | 1990-11-29 | Aktiebolaget Astra | Process for the n-monoacylation of cysteine |
| SE9103572D0 (sv) * | 1991-11-29 | 1991-11-29 | Astra Ab | Organic salts of n,n'-diacetyl cystine |
| CA2386985A1 (en) * | 2000-08-11 | 2002-02-21 | The Lawson Health Research Institute | Compositions and methods for inhibiting islet dysfunction and autoimmune disorders |
| WO2023081785A1 (en) * | 2021-11-03 | 2023-05-11 | Lankenau Institute For Medical Research | Compositions and methods for assaying glutathione recylcling capacity |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3091569A (en) * | 1960-08-26 | 1963-05-28 | Mead Johnson & Co | Mucolytic-nu-acylated sulfhydryl compositions and process for treating animal mucus |
| GB954268A (en) * | 1962-02-26 | 1964-04-02 | Mead Johnson & Co | Decongestant compositions comprising n-acylated sulphydryl compounds |
| FR2470M (fr) * | 1962-03-13 | 1964-04-20 | Mead Johnson & Co | Composition thérapeutique. |
| SE312633B (pl) * | 1962-04-26 | 1969-07-21 | Mead Johnson & Co | |
| US3184505A (en) * | 1962-06-18 | 1965-05-18 | Mead Johnson & Co | Process for the n-monoacylation of cysteine |
| US3242052A (en) * | 1963-08-13 | 1966-03-22 | Mead Johnson & Co | Hair treatment with nu-acylcysteines |
| US4093740A (en) * | 1973-02-16 | 1978-06-06 | Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessier | Fodder for ruminants |
| JPS6011888B2 (ja) * | 1978-10-11 | 1985-03-28 | 参天製薬株式会社 | リウマチ疾患治療薬 |
| IT1141654B (it) * | 1980-01-31 | 1986-10-08 | Alfa Farmaceutici Spa | Nuovi derivati della cisteina ad attivita' antiinfiammatoria,analgesica,antipiretica e mucolitica |
-
1987
- 1987-11-19 SE SE8704542A patent/SE8704542D0/xx unknown
-
1988
- 1988-11-04 MY MYPI88001267A patent/MY106950A/en unknown
- 1988-11-09 YU YU207888A patent/YU46965B/sh unknown
- 1988-11-09 NZ NZ226898A patent/NZ226898A/en unknown
- 1988-11-10 IL IL88342A patent/IL88342A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-11-14 ZA ZA888509A patent/ZA888509B/xx unknown
- 1988-11-15 IE IE341888A patent/IE61181B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-11-16 EP EP88850393A patent/EP0317540B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-16 EG EG58988A patent/EG19066A/xx active
- 1988-11-16 HU HU886768A patent/HU203224B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-11-16 JP JP63509285A patent/JPH02502189A/ja active Pending
- 1988-11-16 ES ES88850393T patent/ES2051891T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-11-16 AT AT88850393T patent/ATE79371T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-16 AU AU27292/88A patent/AU615244B2/en not_active Ceased
- 1988-11-16 WO PCT/SE1988/000615 patent/WO1989004825A1/en active IP Right Grant
- 1988-11-16 DE DE8888850393T patent/DE3873696T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-11-17 AR AR88312491A patent/AR245693A1/es active
- 1988-11-17 PL PL1988275851A patent/PL158450B1/pl unknown
- 1988-11-17 DD DD88321910A patent/DD275865A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-11-18 IS IS3413A patent/IS1544B/is unknown
- 1988-11-18 PT PT89035A patent/PT89035B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-11-19 CN CN88108035A patent/CN1033802A/zh active Pending
-
1989
- 1989-07-05 NO NO892787A patent/NO170413C/no unknown
- 1989-07-13 DK DK347789A patent/DK347789A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-07-18 FI FI893478A patent/FI93442C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-07-18 KR KR1019890701345A patent/KR890701553A/ko not_active Application Discontinuation
-
1992
- 1992-10-29 GR GR920402436T patent/GR3006115T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4637304B2 (ja) | 芳香族及び複素環の硝酸誘導体 | |
| US4305958A (en) | Cysteine derivatives | |
| SK63294A3 (en) | Organic salts of n,n'-diacetylcystine | |
| HUP0201646A2 (hu) | Új alfa-aminosav vegyületek, eljárás ezek előállítására, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények | |
| ATE33835T1 (de) | Verbindung mit antibronchopneumopathischer wirkung, verfahren zur herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. | |
| US4383994A (en) | Homocysteine thiolactone salts and use thereof as anti-neoplastic agents | |
| US5350768A (en) | Derivatives of cysteine | |
| EP0001193B1 (fr) | Amino-acides cycliques, leurs procédés d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| JP3457687B2 (ja) | 白内障治療用薬剤 | |
| RU2041208C1 (ru) | Производные 3,3`-дитиобис(пропионовой кислоты) или их стереоизомеры и состав, обладающий иммуномодулирующим действием | |
| PL158450B1 (pl) | S p o s ó b w y t w a r z a n i a n o w y c h p o c h o d n y c h c y s t e i n y PL PL PL | |
| ITMI970845A1 (it) | Derivati della colchicina e della tiocolchina ad attivita' antinfiammatoria e miorilassante | |
| US4255443A (en) | Homocysteine thiolactone perchlorate as a tumor promotor | |
| EP2010481A1 (fr) | Composes de type 1, 4-naphtoquinones, compositions les comprenant et utilisation de ces composes en tant qu'agents anti -cancereux | |
| EP1797031A1 (en) | Medicinal disulfide salts | |
| SI9110630A (en) | Nitratoalkanecarboxylic acid derivatives, process for their preparation and pharmaceuticals containing them | |
| RU2168493C2 (ru) | Производные l-аргинина, способ их получения, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей no-синтазу активностью | |
| CA1250847A (fr) | Preparation de thieno et furo-¬2,3-c| pyrroles | |
| US20090197865A1 (en) | Therapeutic methods, compositions and compounds | |
| JPS63297383A (ja) | １，４：３，６‐ジアンヒドロソルビトール ２‐モノニトレート 及び ５‐ニトロレートエステル、これらエステルの製造方法、及びこれらエステルからなる薬剤組成物 | |
| JPS62120375A (ja) | チアゾリジン誘導体、その製法および医薬組成物 | |
| PT92475A (pt) | Processo para a preparacao de 3-aril e aralquil-2-tiazolidinationas e de composicoes farmaceuticas que as contem | |
| Foye et al. | Synthesis and evaluation of N-alkanoyl-S-benzyl-L-cysteinylglutamic acid esters as glyoxalase I inhibitors and anticancer agents | |
| KR100254809B1 (ko) | Acat 억제 활성을 갖는 신규화합물,그의 제조방법 및 그를 포함하는 조성물 | |
| CH660480A5 (it) | Derivati dell'acido d-2-(6-metossi-2-naftil) propionico ad attivita terapeutica, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono. |