ITMI970845A1 - Derivati della colchicina e della tiocolchina ad attivita' antinfiammatoria e miorilassante - Google Patents
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Description
Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo: "DERIVATI DELLA COLCHICINA E DELLA TIOCOLCHICINA AD ATTIVITÀ' ANTIINFIAMMATORIA E MIORILASSANTE"
La presente invenzione si riferisce a derivati della 3-demetiltiocolchicina aventi formula generale (I):
(I)
in cui R può essere
(di seguito verranno chiamati rispettiva¬
mente composto I, II, III, IV e V), a un metodo per la loro preparazione, a composizioni farmaceutiche che li contengono ed al loro uso in campo reumatologico-ortopedico, per la preparazione di medicamenti ad attività miorilassante e antiinfiammatoria.
I farmaci miorilassanti hanno in comune la proprietà di ridurre il tono muscolare,per esempio nelle contratture muscolari.
La contrattura muscolare è un aspetto che caratterizza molte patologie dell'apparato locomotore ed è uno dei principali fattori responsabili della persistenza dello stato doloroso ad esse associato. La contrattura muscolare si manifesta anche in patologie ortopediche di tipo infiammatorio-reumatico e degenerativo; quando colpisce un'articolazione, oltre al dolore, provoca una rigidità che limita la mobilità reciproca dei capì articolari e di conseguenza la funzionalità della parte interessata. Per queste ragioni lo studio di molecole caratterizzate da notevoli proprietà miorilassanti e decontratturanti continua a destare notevole interesse dal punto di vista clinico.
Com'è noto la colchicina è uno pseudoalcaloide largamente e da moltissimo tempo usato in terapia per il trattamento della gotta. Altrettanto diffuso in terapia è l'uso del glucoside della 3-demetiltiocolchicina, tiocolchicoside, come decontratturante e nei processi infiammatori a carico della muscolatura scheletrica (Ortopedia e Traumatologia Oggi XII, n. 4, 1992). E' stato recentemente dimostrato che l'attività del tiocolchicoside è correiabile alla sua capacità di interagire con i recettori della glieina stricnino-sensibile e che pertanto composti dotati di attività glieino mimetica possono essere utilizzati in campo reumatologico-ortopedico per le loro caratteristiche miorilassanti .
Si è ora trovato che i derivati della tiocolchicina di formula generale (I) sono in grado di esercitare una efficace azione miorilassante, valutata tramite studi sia in vitro che in vivo, a dosi decisamente vantaggiose rispetto a quelle comunemente inpiegate per sostanze analoghe note.
In saggi di binding i conposti dell'invenzione hanno mostrato una maggiore affinità per i recettori della glieina (Tabella I), rispetto al composto strutturalmente vicino tiocolchicoside.
L'interazione con i recettori è stata valutata secondo il metodo di A.B. Young e S.H. Snyder riportato in Proc. Nati. Acad. Sci U.S.A. ZI, 4002, 1974.
Per le prove in vivo è stata studiata l'inibizione dei riflessi
polisinaptici indotti da stricnina nel coniglio.
Usando questo modello, si è visto che i composti dell'invenzione,
iniettati in dosi di 1 mg/kg per via intramuscolare, sono in grado di
ridurre i riflessi polisinaptici del 50% (composto I), del 60% (conposto
II) e del 65% (composto III), e di abolire del tutto il potenziamento
dei riflessi indotti da stricnina alle stesse dosi; per ottenere effetti
comparabili la molecola di riferimento tiocolchisoside è stata impiegata a dosi minime di 5 mg/kg.
I composti di formula (I) risultano inoltre possedere una tossicità
acuta significativamente inferiore rispetto a quella del
tiocolchicoside. Infatti la DL50 dei composti I-III risulta essere
superiore a 30 mg/kg i.v. nel topo. La DL50 del tiocolchicoside è di 7,5
mg/kg.
Anche le prove di citotossicità in vitro su cellule di carcinoma
della mammella e di altri tumori hanno dimostrato che i prodotti oggetto
dell'invenzione non sono citotossici fino a concentrazioni superiori a 5000 nM, mentre la tiocolchicina da cui derivano risulta citotossica già alla concentrazione di 0,6 nM.
In definitiva i prodotti dell'invenzione appaiono sicuri e terapeuticamente vantaggiosi.
I composti I-V possono essere preparati a partire da 3-demetiltiocolchicina, secondo il seguente schema di reazione generale, impiegando reagenti e procedure sintetiche convenzionali.
Per l'uso in terapia, i composti I-V possono essere opportunamente formulati utilizzando eccipienti e veicoli farmaceuticamente accettabili, in forme quali,per esempio, capsule, compresse,granulati, sipposte,creme, soluzioni per iniettabili,pomate,gel ed altri, più in generale secondo tecniche convenzionali quali ad esempio quelle descritte in "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Mack Publishing Company,New York,U.S.A., 17th Ed., 1985.
La presente invenzione è pertanto rivolta anche alle conposizioni farmaceutiche contenenti un composto di formula generale I, che verranno opportunamente usate come miorilassanti, decontratturanti, antiinfiammatori, antigotta, più in generale nel campo reumatologicoortopedico.
I seguenti esempi servono a chiarire meglio l'invenzione.
Esempio I
Sintesi di 3-demetil-3-glicidiltiocolchicina
200 mg, 0,5 riimol) viene sospesa in CH3CN (10 mi). Si scalda a riflusso e si aggiunge l'l,8-diazobiciclo-[5.4.0]undec-7-ene (DBU, 153 μΐ, 1 mmol). Immediatamente il prodotto si solubilizza e la soluzione scurisce. Terminata l’aggiunta si aggiunge (±)-epicloridrina (3 mmol,190 pi).La reazione viene monitorata via TLC
Dopo 7 ore il prodotto di partenza ha reagito
completamente. Si evapora il solvente e il grezzo di reazione viene purificato per cromatografia gravimetrica su gel di silice eluendo con una miscela 11 prodotto ottenuto come olio (160 mg, 0,35 mmol, resa: 70%) viene cristallizzato da acetone e viene identificato sulla base degli spettri
Il prodotto che si forma è una miscela dei due diastereoisomeri
Esempio II
Sintesi di 3-demetil-3-( 2.3-diidrossipropil)tiocolchina
La (300 mg, 0,67 mmol) viene sciolta in una miscela e trattata con una catalisi di H2S04 0,2 N. Si scalda a riflusso. La reazione viene monitorata tramite TLC Dopo 5 ore si evapora il solvente e si purifica il grezzo di reazione per cromatografa gravimetrica su gel di silice eluendo con una miscela
Si ottiene il prodotto desiderato (identificato sulla base delle sue proprietà spettroscopiche: con una resa del 73* (228 mg, 0,48 mmol) come miscela dei due diastetreoisomeri (2'R, 7S, aS) e (2'S, 7S, aS).
p.f.: 149-150*C, dee.
Esempio III
Sintesi di 3-demetil-3-(3-ammino-2-idrossipropil)tiocolchicina
La (300 mg, 0,67 mmol) viene sciolta in EtOH saturo di ammoniaca. Si scalda a 60*C. Dopo 1 ora la reazione è andata a completezza, e per semplice evaporazione del solvente di reazione il prodotto, ottenuto allo stato puro con lana resa dell'83% (261 mg, 0,55 mmol) e come miscela dei due diastereoisomeri (2'R, 7S, aS) e (2'S, 7S, aS) e identificato sulla base delle sue proprietà spettroscopiche:
p.f.: 144,8-145,5 "C, dee.
Esempio IV
Sintesi dell'acido 2-(3-demetiltiocolchicin)acetico
A temperatura ambiente la 3-demetiltiocolchicina (401 mg, 1 mmol) viene sospesa in CH3CN anidro (10 ml). Si gocciola
(192 ml, 1,3 mmol): la miscela si
solubilizza e scurisce. Terminato il gocciolamento si aggiunge il bromoacetato di etile (161 mi, 1,3 mmol) e lentamente la soluzione schiarisce. Dopo circa 2 ore vengono ulteriormente aggiunti 60 ml di DBU e 70 ml di estere. La miscela di reazione viene lasciata a temperatura ambiente per 10 ore. TLC:
Si evapora il solvente a pressione ridotta e il grezzo così ottenuto viene purificato per cromatografia gravimetrica in gradiente di polarità eluendo con la miscela Si ottiene l'estere atteso (410 mg) con la resa dell'84%. Il prodotto viene identificato in base alle sue proprietà spettroscopiche,
p.f.: 115-0
NaOH in pastiglie (32 mg, 0,8 mmol) viene sciolta in EtOH acquoso al 5% (10 mi). Si aggiunge il 2-(3-demetiltiocolchicin)acetato di etile (300 mg, 0,62 mmol), e la reazione viene lasciata a temperatura ambiente sotto agitazione magnetica. Dopo 1 ora, il solvente viene evaporato e il residuo ripreso con una soluzione acquosa diluita di HC1. Si ha la precipitazione di un prodotto giallo, che viene ulteriormente purificato per cromatografia su gel di silice eluendo con la miscela
viene ottenuto con la resa del 92%.
p.f.: 189-190 dec.'C (acetone)
In maniera analoga agli esempi descritti sopra è stato ottenuto il 3-demetil-3-(2-cloro-3-idrossipropil )tiocolchicina.
p.f.: 118-119 dee. (acetone i-Pr^ )
Bsenpio V
Esempio di formulazione dei conposti di formula (I) in forma di fiale.
Fiale
Composto II 5 mg
Sodio cloruro 15,8 mg
Acqua per preparazioni iniettabili q.b. a 2 ml
Esempio VI
Esempio di formulazione dei composti di formula (I) in forma di capsule.
Capsule di gelatina dura
Composto II 10 mg
Lattosio 212 , 3 mg
Amido 1,3 mg
Magnesio stearato 2,4 rag
Esempio VII
Esempio di formulazione dei conposti di formula (I) in forma di crema.
Composto II 0,5 g
Metile p-idrossibenzoato 0,14 g
Etile p-idrossibenzoato 0,035 g Poliossietilen-20-sorbitano monooleato 5 g
Sodio laurilsolfato 2 g Spermaceti 5 g
Alcol cetilico 7 g
Lanolina idrogenata 12,5 g
Acido eterico 8 g
Sodio alginato 0,5 g
Olio di lavanda 1 g
Acqua purificata q.b. 100 g.
Claims (5)
- RIVENDICAZIONI 1. Composti di formula generale (I)
- 2. Procedimento per la preparazione dei composti della rivendicazione 1 secondo il seguente schema 1:
- 3. Uso dei composti della rivendicazione 1 per la preparazione di medicamenti utili come miorilassanti, antiinfiammatori, decontratturanti, antigotta.
- 4. Composizioni farmaceutiche contenenti un composto della rivendicazione 1 in qualità di principio attivo, in miscela con veicoli ed eccipienti farmaceuticamente accettabili.
- 5. Conposizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 4 in forma di capsule, compresse, granulati, supposte, creme, soluzioni per iniettabili,pomate e gel.
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