DE69821815T2 - Thiocolchicin-Derivate mit entzündungshemmender und muskelrelaxierender Wirkung - Google Patents

Thiocolchicin-Derivate mit entzündungshemmender und muskelrelaxierender Wirkung Download PDF

Info

Publication number
DE69821815T2
DE69821815T2 DE1998621815 DE69821815T DE69821815T2 DE 69821815 T2 DE69821815 T2 DE 69821815T2 DE 1998621815 DE1998621815 DE 1998621815 DE 69821815 T DE69821815 T DE 69821815T DE 69821815 T2 DE69821815 T2 DE 69821815T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compounds
inflammatory
muscle relaxant
derivatives
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE1998621815
Other languages
English (en)
Other versions
DE69821815D1 (de
Inventor
Ezio Bombardelli
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Indena SpA
Original Assignee
Indena SpA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Indena SpA filed Critical Indena SpA
Publication of DE69821815D1 publication Critical patent/DE69821815D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69821815T2 publication Critical patent/DE69821815T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom

Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 3-Demethylthiocolchicin-Derivate der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00010001
    worin R
    Figure 00010002
    , HOCH2-CHOH-CH2-, H2NCH2CHOHCH2-, HOOCCH2-, HO-CH2-CHCl-CH2- sein kann (die nachfolgend Verbindung I, II, III, IV bzw. V genannt werden), ein Verfahren zur Herstellung derselben, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und die Verwendung derselben auf dem rheumatologischen-orthopädischen Gebiet zur Herstellung von Medikamenten mit Muskelrelaxans- und antiinflammatorischen Aktivitäten.
  • Muskelrelaxans-Medikamente haben das gemeine Charakteristika, dass sie den Muskeltonus reduzieren, z. B. bei Muskelkontrakturen.
  • Muskelkontraktur ist ein Merkmal, das eine Reihe von Pathologien des lokomotorischen Apparats kennzeichnet und ist einer der Hauptfaktoren, die für die Hartnäckigkeit von damit verbundenen Schmerzen verantwortlich sind. Muskelkontraktur tritt auch in inflammatorisch-rheumatischen und degenerativen orthopädischen Pathologien auf; wenn eine Artikulation betroffen ist, verursacht dies zusätzlich zu Schmerzen eine Versteifung, die die wechselseitige Mobilität der Gelenkextremitäten begrenzt und damit auch die Funktionalität des involvierten Teils begrenzt. Aus diesen Gründen besteht ein großes Interesse an Molekülen, die durch deutliche Muskelrelaxans- und Antispasmodikum-Eigenschaften charakterisiert sind.
  • Von Colchicin ist bekannt, dass es ein Pseudo-Alkaloid ist, das in großem Umfang und seit langer Zeit in der Therapie zur Gichtbehandlung verwendet wird. Ähnlich diffundiert ist die Verwendung von 3-Demethyl-thiocolchicin-glucosid, nämlich Thiocolchicosid, in der Therapie als Antispasmodikum bei inflammatorischen Prozessen gegen Skelettmuskeln (Ortopedia e Traumatologia Oggi XII, Nr. 4, 1992). Kürzlich wurde bewiesen, dass die Thiocolchicosid-Aktivität mit seiner Wechselwirkung mit Strychnin-empfindlichen Glycinrezeptoren in Verbindung steht; daher können Verbindungen, die Glycin-Mimetikum-Aktivität haben, dank ihrer Muskelrelaxans-Charakteristika auf dem rheumatologisch-orthopädischen Gebiet verwendet werden.
  • Es wurde nun gefunden, dass Thiocolchicin-Derivate der allgemeinen Formel (I) fähig sind, eine effektive Muskelrelaxans-Wirkung, die sowohl in vitro als auch in vivo durch Untersuchungen beurteilt wurde, bei beachtlich günstigeren Dosen als die, die üblicherweise für ähnliche bekannte Substanzen eingesetzt werden, auszuüben.
  • Die Verbindungen der Erfindung haben in Bindungstests eine höhere Affinität zu Glycinrezeptoren (Tabelle I) als eine strukturell ähnliche Verbindung, d. h. Thiocolchicosid, gezeigt.
  • TABELLE I
    Figure 00030001
  • Die Wechselwirkung mit den Rezeptoren wurde nach dem Verfahren von A. B. Young und S. H. Snyder, das in Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 71, 4002, 1974 beschrieben ist, beurteilt.
  • Die Inhibierung der polysynaptischen Reflexe, die durch Strychnin bei Kaninchen induziert wird, wurde durch in vivo-Tests untersucht.
  • Unter Verwendung dieses Modells waren die Verbindungen der Erfindung, die mit Dosen von 1 mg/kg intramuskulär injiziert wurden, fähig, polysynaptische Reflexe um 50% (Verbindung I), um 60% (Verbindung II) und um 65% (Verbindung III) zu reduzieren und die Potenzierung von Strychnin-induzierten Reflexen bei denselben Dosen vollständig zu entfernen; das Kontrollmolekül Thiocolchisosid wurde in Mindestdosen von 5 mg/kg verwendet, um vergleichbare Effekte zu erzielen.
  • Darüber hinaus haben die Verbindungen der Formel (I) eine signifikant niedrigere akute Toxizität als Thiocolchicosid. Der DL50-Wert der Verbindungen I bis III ist tatsächlich höher als 30 mg/kg i. v. bei der Maus, während der DL50-Wert von Thiocolchicosid 7,5 mg/kg ist.
  • In vitro-Cytotoxizitäts-Tests an Zellen von Brustkarzinom und anderen Tumoren bewiesen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bis zu Konzentrationen von über 5.000 nM nicht cytotoxisch sind, wohingegen das Stamm-Thiocolchicin sogar bei einer Konzentration von 0,6 nM cytotoxisch ist.
  • Daraus wird geschlossen, dass die Verbindungen der Erfindung sicher und therapeutisch vorteilhaft sind.
  • Die Verbindungen I–V können ausgehend von 3-Dimethylthiocolchicin nach dem folgenden allgemeinen Reaktionsschema hergestellt werden, wobei herkömmliche Reagenzien und Syntheseverfahren verwendet werden.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00050001
  • Zur Verwendung in der Therapie können die Verbindungen I–V geeigneterweise unter Verwendung pharmazeutisch akzeptabler Exzipienzien und Träger in Form z. B. von Kapseln, Tabletten, Granulaten, Suppositorien, Cremes, injizierbaren Lösungen, Salben, Gelen und anderen, allgemeiner nach herkömmlichen Techniken, wie z. B. die, die in "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Mack Publishing Company, New York, U.S.A., 17. Ausgabe, 1985, beschrieben sind, formuliert werden.
  • Daher betrifft die vorliegende Erfindung außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, zur Verwendung als Muskelrelanxanzien, Antispasmodika, antiinflammatorische Mittel, Antiphlogistika, allgemeiner auf dem rheumatologisch-orthopädischen Gebiet.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.
  • Beispiel I
  • Synthese von 3-Demethyl-3-glycidylthiocolchicin
  • 3-Dimethylthiocolchicin (200 mg, 0,5 mmol) wird in CH3CN (10 ml) suspendiert. Das Gemisch wird unter Rückfluss erwärmt, dann mit 1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 153 μl, 1 mmol) versetzt. Das Produkt solubilisiert unverzüglich und die Lösung wird dunkel. Nach der Zugabe wird (+)-Epichlorhydrin (3 mmol, 190 μl) zugesetzt. Die Reaktion wird durch TLC (CCH2Cl2-MeOH, 9-1) überwacht. Nach 7 h hat sich das Ausgangsprodukt vollständig umgesetzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und das Reaktionsprodukt wird durch gravimetrische Chromatographie an Silicagel unter Elution mit einem CH2Cl2-MeOH, 100-2-Gemisch gereinigt. Das resultierende ölige Produkt (160 mg, 0,35 mmol, Ausbeute: 70 %) wird aus Aceton umkristallisiert und auf der Basis der 1H-13C-NMR-, COSY- und NOESY-Spektren identifiziert.
  • Das gebildete Produkt ist ein Gemisch der zwei Diastereomeren (2'R, 7S, aS) und (2'S, 7S, aS).
    Fp.: 241–241,5°C.
    1H-NMR: (CDCl3) 7,84–7,79 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J 10,3), 7,08 (d, 1H, J 10,3), 6,57, 6,56 (2s, 1H), 4,66–4,61 (m, 1H), 4,37–4,28 (m, 1H), 4,10–3,98 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,44–3,37 (m, 1H), 2,96–2,91 (m, 1H), 2,82–2,76 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,48–1,85 (m, 4H), 1,97 (s, 3H).
    13C-NMR: (CDCl3) 162,5, 170,2, 158,4, 152,7, 152,0, 151,4, 142,3, 138,6, 135,0, 134,5, 128,4, 126,8, 126,7, 109,6, 109,5, 70,4, 70,1, 61,7, 61,5, 52,4, 50,3, 44,7, 36,4, 29,9, 22,9, 15,2.
  • Beispiel II
  • Synthese von 3-Demethyl-3-(2,3-dihydroxypropyl)thiocolchicin
  • 3-Demethyl-3-glycidylthiocolchicin (300 mg, 0,67 mmol) wird in einem Dioxan-H2O (1–1,5 ml)-Gemisch gelöst und mit einer katalytischen Menge an 0,2 N H2SO4 behandelt, danach zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird durch TLC (CH2Cl2-MeOH, 9-1) überwacht. Nach 5 h wird das Lösungsmittel verdampft und das Reaktionsrohprodukt wird durch gravimetrische Chromatographie an Silicagel unter Elution mit einem CH2Cl2-MeOH-100-3-Gemisch gereinigt. Das gewünschte Produkt (identifiziert auf der Basis seiner spektroskopischen Eigenschaften: 1H-13C-NMR und COSY) wird in 73%iger Ausbeute (228 mg, 0,48 mmol) als Gemisch der zwei Diastereomeren (2'R, 7S, aS) und (2'S, 7S, aS) erhalten.
    Fp.: 149–150°C, Zers.
    1H-NMR: (CDCl3) 7,28 (d, 1H, J 9,8), 7,26 (s, 1H), 7,06 (d, 1H, J 9,8), 6,58 (s, 1H), 6,48 (d, 1H, J 8,5), 4,71–4,60 (m, 1H), 4,20–4,11 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 3,85–3,82 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,60–1,92 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).
    13C-NMR: (CDCl3) 182,5, 170,0, 158,5, 152,6, 151,5, 142,2, 138,2, 134,8, 134,7, 128,4, 126,8, 126,7, 109,6, 92,5, 71,7, 70,2, 63,8, 61,7, 52,3, 36,6, 29,9, 23,0, 15,3.
  • Beispiel III
  • Synthese von 3-Demethyl-3-(3-amino-2-hydroxypropyl)thio colchicin
  • 3-Demethyl-3-glycidylthiocolchicin (300 mg, 0,67 mmol) wird in mit Ammoniak gesättigtem EtOH gelöst und auf 60°C erwärmt. Nach 1 h ist die Reaktion beendet und das Reaktionslösungsmittel wird abgedampft, wobei das gewünschte Produkt in reinem Zustand in 83%iger Ausbeute (261 mg, 0,55 mmol) als Gemisch der zwei Diastereomeren (2'R, 7S, aS) und (2'S, 7S, aS) erhalten wird. Das Produkt wird auf der Basis seiner spektroskopischen Eigenschaften identifiziert: 1H-NMR.
    Fp.: 144,8–145,5°C, Zers.
    1H-NMR: (CDCl3) 7,28 (d, 1H, J 10,6), 7,26 (s, 1H), 7,06 (d, 1H, J 10,6), 4,72–4,58 (m, 1H), 4,12–3,90 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,05–1,5 (m, 5H), 2,44 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).
  • Beispiel IV
  • Synthese von 2-(3-Demethylthiocolchicin)essigsäure
  • 3-Demethylthiocolchicin (401 mg, 1 mmol) wird in trockenem CH3CN (10 ml) bei Raumtemperatur suspendiert. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) (192 ml, 1,3 mmol) wird tropfenweise zugesetzt: das Gemisch solubilisiert und wird dunkel. Nach der Zugabe wird Ethylbromacetat (161 ml, 1,3 mmol) zugesetzt, die Lösung wird dadurch langsam heller. Nach etwa 2 h werden weitere 60 ml DBU und 70 ml des Esters zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird für 10 h bei Raumtemperatur gelassen. TLC: CH2Cl2-MeOH = 9/1.
  • Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck verdampft und das resultierende Rohprodukt wird durch gravimetrische Chromatographie mit einem Polaritätsgradienten unter Elution mit dem CH2Cl2-MeOH-Gemisch gereinigt. Der gewünschte Ester (410 mg) wird in 84%iger Ausbeute erhalten. Das Produkt wird auf der Basis seiner spektroskopischen Eigenschaften identifiziert.
    Fp.: 115°C
    1H-NMR (CDCl3): 1,31 (t, J 7,1, 3H, Me), 1,97 (s, 3H, MeCO), 1,8–2,5 (m, 4H, H-5, H-6), 2,43 (s, 3H, SMe), 3,66, 3,98 (zwei s, 6H, OMe), 4,25 (q, J 7,1, 2H, OCH2Me), 4,58–4,70 (m, 1H, H-7), 4,72 (s, 2H, OCH2), 6,46 (s, 1H, H-4), 7,08 (d, J 10,6, 1H, H-11), 7,29 (d, J 10,6, 1H, H-12), 7,27 (s, 1H, H-8), 7,85 (d, J 6,9, 1H, NH).
  • NaOH-Pellets (32 mg, 0,8 mmol) werden in 5%igem wässrigem EtOH (10 ml) gelöst. 2-(3-Demethylthiocolchicin)ethylacetat (300 mg, 0,62 mmol) wird zugesetzt und die Reaktion wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit dem Magnetrührer stehen gelassen. Nach 1 h (TLC: CH2Cl2-MeOH = 9/1) wird das Lösungsmittel verdampft, und der Rückstand wird in einer verdünnten wässrigen HCl-Lösung gelöst. Ein gelbes Produkt fällt aus, das durch Chromatographie an Silicagel, Eluieren mit dem CH2Cl2-MeOH-9-1-Gemisch weiter gereinigt wird. 2-(3-Demethylthiocolchicin)essigsäure (260 mg) wird in 92%iger Ausbeute erhalten.
    Fp.: 189–190°C, Zers. (Aceton)
    1H-NMR (CDCl3): 1,95 (s, 3H, MeCO), 1,75–2,58 (m, 4H, H-5, H-6), 2,44 (s, 3H, SMe), 3,03 (s, 1H, COOH), 3,64, 3,97 (zwei s, 6H, OMe), 4,51–4,70 (m, 1H, H-7), 4,73 (s, 2H, OCH2), 6,61 (s, 1H, H-4), 7,12 (d, J 10,7, 1H, H-11), 7,31 (d, J 10,7, 1H, H-12 und NH), 7,50 (s, 1H, H-8).
  • 3-Demethyl-3-(2-chlor-3-hydroxypropyl)thiocolchicin wurde nach einem Verfahren, das dem der obigen Beispiele ähnlich war, erhalten.
    Fp.: 118–119°C, Zers. (Aceton i-Pr2O)
    1H-NMR (CDCl3): 1,99 (s, 3H, MeCO), 1,75–2,58 (m, 4H, H-5, H-6), 2,44 (s, 3H, SMe), 3,07 (t, 1H, OH, deuterierbar), 3,66, 3,94 (zwei s, 6H, OMe), 3,77–3,87, 4,15–4,32 (zwei m, 2 + 3H, CH2CHCH2); 4,57–4,70 (m, 1H, H-7), 6,58 (s, 1H, H-4), 7,14 (d, J 10,6, 1H, H-11), 7,29 (d, J 10,6, H-12), 7,35 (m, 1H, NH), 7,37 (s, 1H, H-8).
  • Beispiel V
  • Beispiel einer Formulierung der Verbindungen der Formel (I) in Form von Phiolen. Phiolen
    Verbindung II 5 mg
    Natriumchlorid 15,8 mg
    Wasser für injizierbare Präparate q. s. auf 2 ml
  • Beispiel VI
  • Beispiel einer Formulierung der Verbindungen der Formel (I) in Form von Kapseln. Harte Gelatinekapseln
    Verbindung II 10 mg
    Lactose 212,3 mg
    Stärke 1,3 mg
    Magnesiumstearat 2,4 mg
  • Beispiel VII
  • Beispiel einer Formulierung der Verbindungen der Formel (I) in Form von Creme. Creme
    Verbindung II 0,5 g
    Methyl-p-hydroxybenzoat 0,14 g
    Ethyl-p-hydroxybenzoat 0,035 g
    Polyoxyethylen-20-sobitan-monooleat 5 g
    Natriumlaurylsulfat 2 g
    Spermaceti 5 g
    Cetylalkohol 7 g
    hydriertes Lanolin 12,5 g
    Stearinsäure 8 g
    Natriumalginat 0,5 g
    Lavendelöl 1 g
    reines Wasser q. s. auf 100 g

Claims (5)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00120001
    worin R
    Figure 00120002
    , HOCH2-CHOH-CH2-, H2NCH2CHOHCH2-, HOOCCH2-, HO-CH2-CHCl-CH2- sein kann.
  2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1 nach dem folgenden Schema 1:
    Figure 00130001
  3. Verwendung der Verbindungen von Anspruch 1 zur Herstellung von Medikamenten, die als Muskelrelaxantien, Antiphlogistika, Antispasmodika, Mittel gegen Gicht einsetzbar sind.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung von Anspruch 1 als aktives Ingrediens im Gemisch mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern und Exzipienzien enthalten.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 4 in Form von Kapseln, Tabletten, Granulaten, Suppositorien, Cremes, injizierbaren Lösungen, Salben und Gelen.
DE1998621815 1997-04-11 1998-04-06 Thiocolchicin-Derivate mit entzündungshemmender und muskelrelaxierender Wirkung Expired - Lifetime DE69821815T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI970845 1997-04-11
IT97MI000845A IT1291550B1 (it) 1997-04-11 1997-04-11 Derivati della colchicina e della tiocolchicina ad attivita' antinfiammatoria e miorilassante

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69821815D1 DE69821815D1 (de) 2004-04-01
DE69821815T2 true DE69821815T2 (de) 2005-01-13

Family

ID=11376857

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE1998621815 Expired - Lifetime DE69821815T2 (de) 1997-04-11 1998-04-06 Thiocolchicin-Derivate mit entzündungshemmender und muskelrelaxierender Wirkung

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5973204A (de)
EP (1) EP0870761B1 (de)
JP (1) JP2916470B2 (de)
KR (1) KR100559526B1 (de)
CN (1) CN1089336C (de)
AT (1) ATE260252T1 (de)
AU (1) AU738857B2 (de)
CA (1) CA2234480C (de)
DE (1) DE69821815T2 (de)
DK (1) DK0870761T3 (de)
ES (1) ES2216197T3 (de)
HK (1) HK1017880A1 (de)
IT (1) IT1291550B1 (de)
PT (1) PT870761E (de)
RU (1) RU2190598C2 (de)
SI (1) SI0870761T1 (de)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9714249D0 (en) * 1997-07-08 1997-09-10 Angiogene Pharm Ltd Vascular damaging agents
GB9900334D0 (en) 1999-01-07 1999-02-24 Angiogene Pharm Ltd Tricylic vascular damaging agents
US6720323B2 (en) * 2000-07-07 2004-04-13 Angiogene Pharmaceuticals Limited Colchinol derivatives as angiogenesis inhibitors
US6624317B1 (en) 2000-09-25 2003-09-23 The University Of North Carolina At Chapel Hill Taxoid conjugates as antimitotic and antitumor agents
US6825236B2 (en) * 2003-04-14 2004-11-30 California Pacific Medical Center Colchicine derivatives
RU2326864C2 (ru) 2003-06-25 2008-06-20 Дзе Ил Фармасьютикал Ко., Лтд. Трициклические производные или их фармацевтически приемлемые соли, способы их получения и содержащие их фармацевтические композиции
ITMI20051418A1 (it) * 2005-07-22 2007-01-23 Indena Spa Analoghi del tiocolchicoside ad attivita'miorilassante e antiinfiammatoria
JP5435995B2 (ja) * 2009-01-30 2014-03-05 出光興産株式会社 環状化合物の製造方法
CN102448930A (zh) * 2009-05-27 2012-05-09 共有药物有限公司 硫代秋水仙碱衍生物、其制造方法和使用方法
US20110184061A1 (en) * 2010-01-22 2011-07-28 Nielsen Kurt R Thiocolchicine and colchicine analogs, methods of making and methods of use thereof
EP2924022A1 (de) * 2014-03-27 2015-09-30 INDENA S.p.A. Amorphe Form eines Thiocolchicin-Derivats
CA3136489A1 (en) * 2018-06-29 2020-01-02 Alberta Health Services Methods and uses of colchicine derivatives
RU2740530C1 (ru) * 2020-06-11 2021-01-15 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) Способ профилактики развития постперикардиотомного синдрома и пароксизмов фибрилляции предсердий у кардиохирургических больных

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2820029A (en) * 1954-02-10 1958-01-14 U C L A F New thio-derivatives of colchiceine compounds and a process of making same
FR1344474A (fr) * 1962-10-18 1963-11-29 Roussel Uclaf Dérivés de la colchicine et de la thiocolchicine et procédé de préparation
EP0356137B1 (de) * 1988-08-24 1994-10-26 Advance Biofactures Corporation 3-Demethylthiocolchicincarbonate und N-Acylanaloge
IT1276996B1 (it) * 1995-06-27 1997-11-04 Indena Spa Derivati della colchicina, loro uso e formulazioni che li contengono

Also Published As

Publication number Publication date
EP0870761B1 (de) 2004-02-25
AU738857B2 (en) 2001-09-27
CA2234480C (en) 2006-12-12
KR19980081125A (ko) 1998-11-25
CN1208033A (zh) 1999-02-17
ATE260252T1 (de) 2004-03-15
JP2916470B2 (ja) 1999-07-05
SI0870761T1 (en) 2004-06-30
ITMI970845A1 (it) 1998-10-11
RU2190598C2 (ru) 2002-10-10
US5973204A (en) 1999-10-26
HK1017880A1 (en) 1999-12-03
AU6073398A (en) 1998-10-15
KR100559526B1 (ko) 2006-06-28
CN1089336C (zh) 2002-08-21
PT870761E (pt) 2004-05-31
DK0870761T3 (da) 2004-06-28
EP0870761A1 (de) 1998-10-14
DE69821815D1 (de) 2004-04-01
ES2216197T3 (es) 2004-10-16
IT1291550B1 (it) 1999-01-11
CA2234480A1 (en) 1998-10-11
JPH1121277A (ja) 1999-01-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69821815T2 (de) Thiocolchicin-Derivate mit entzündungshemmender und muskelrelaxierender Wirkung
DE4321306A1 (de) Disulfide
DD273833A5 (de) N 9 - cyclopentylsubstituierte adeninderivate
DE3728917A1 (de) Neue lipide mit unsymmetrisch substituierter disulfidbruecke
EP0271795A2 (de) Octahydro-10-oxo-6H-pyridazo [1,2-a] [1,2] diazepin-Derivate, Zwischenprodukte und Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel
DE69020781T2 (de) Gallensäure-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen daraus.
EP0003029A2 (de) Neue 2-Oxo-1-pyrrolidinessigsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Arzneimittel und deren Herstellung
DE3821317A1 (de) Thioharnstoffderivate
DE60013818T2 (de) Quaternäre ammoniumverbindungen, verfahren zu deren herstellung und deren pharmazeutische verwendung
DE3721223C2 (de)
EP0665228A1 (de) Neue 3-Phenylsulfonyl-3,7-diazabicyclo(3,3,1)nonan-Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE3531453C2 (de) Substituierte 7-Oxomitosan-Verbindung, diese Verbindung enthaltendes pharmazeutisches Mittel, Verfahren zur Herstellung substituierter 7-Oxomitosan-Verbindungen
DE2733867B2 (de) Oleandomycinderivate und diese Verbindungen enthaltende antibakterielle Mittel
DE3447003A1 (de) 7-acylamino-9a-methoxymitosane, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel
DE3523231C2 (de) 1,8-Diacyloxy-10-acylanthrone, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische und kosmetische Mittel
EP0086453B1 (de) Thiazaspiranderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
EP0009777A1 (de) Retinsäure- und 7,8-Dehydro-retinsäure-N-(carboxy)-phenyl-amide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2410201C3 (de) 6-Substituierte 3-Carbäthoxyhydrazinopyridazine beziehungsweise ihre Salze sowie solche enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung derselben
EP0349928A2 (de) Purinderivate
DE2739443A1 (de) Dimere indol-dihydroindolcarboxamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP2497765B1 (de) Verfahren zur herstellung von kreatinamiden
Da Re et al. . beta.-Adrenergic blocking agents of the chromone and xanthone groups. II. Propanolol type derivatives
DE2142792A1 (de) Heterocyclische Verbindungen
EP0196330B1 (de) Verwendung von pyrrothinderivaten
DE2430510B2 (de) 16,17-Dihydroapovincaminsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbindungen enthalten

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: PFENNING MEINIG & PARTNER GBR, 80339 MUENCHEN

8328 Change in the person/name/address of the agent

Representative=s name: MAIWALD PATENTANWALTSGESELLSCHAFT MBH, 80335 MUENC