DE69821815T2 - Thiocolchicin-Derivate mit entzündungshemmender und muskelrelaxierender Wirkung - Google Patents

Thiocolchicin-Derivate mit entzündungshemmender und muskelrelaxierender Wirkung Download PDF

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    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft 3-Demethylthiocolchicin-Derivate der allgemeinen Formel (I):
    Figure 00010001
    worin R
    Figure 00010002
    , HOCH2-CHOH-CH2-, H2NCH2CHOHCH2-, HOOCCH2-, HO-CH2-CHCl-CH2- sein kann (die nachfolgend Verbindung I, II, III, IV bzw. V genannt werden), ein Verfahren zur Herstellung derselben, pharmazeutische Zusammensetzungen, die sie enthalten, und die Verwendung derselben auf dem rheumatologischen-orthopädischen Gebiet zur Herstellung von Medikamenten mit Muskelrelaxans- und antiinflammatorischen Aktivitäten.
  • Muskelrelaxans-Medikamente haben das gemeine Charakteristika, dass sie den Muskeltonus reduzieren, z. B. bei Muskelkontrakturen.
  • Muskelkontraktur ist ein Merkmal, das eine Reihe von Pathologien des lokomotorischen Apparats kennzeichnet und ist einer der Hauptfaktoren, die für die Hartnäckigkeit von damit verbundenen Schmerzen verantwortlich sind. Muskelkontraktur tritt auch in inflammatorisch-rheumatischen und degenerativen orthopädischen Pathologien auf; wenn eine Artikulation betroffen ist, verursacht dies zusätzlich zu Schmerzen eine Versteifung, die die wechselseitige Mobilität der Gelenkextremitäten begrenzt und damit auch die Funktionalität des involvierten Teils begrenzt. Aus diesen Gründen besteht ein großes Interesse an Molekülen, die durch deutliche Muskelrelaxans- und Antispasmodikum-Eigenschaften charakterisiert sind.
  • Von Colchicin ist bekannt, dass es ein Pseudo-Alkaloid ist, das in großem Umfang und seit langer Zeit in der Therapie zur Gichtbehandlung verwendet wird. Ähnlich diffundiert ist die Verwendung von 3-Demethyl-thiocolchicin-glucosid, nämlich Thiocolchicosid, in der Therapie als Antispasmodikum bei inflammatorischen Prozessen gegen Skelettmuskeln (Ortopedia e Traumatologia Oggi XII, Nr. 4, 1992). Kürzlich wurde bewiesen, dass die Thiocolchicosid-Aktivität mit seiner Wechselwirkung mit Strychnin-empfindlichen Glycinrezeptoren in Verbindung steht; daher können Verbindungen, die Glycin-Mimetikum-Aktivität haben, dank ihrer Muskelrelaxans-Charakteristika auf dem rheumatologisch-orthopädischen Gebiet verwendet werden.
  • Es wurde nun gefunden, dass Thiocolchicin-Derivate der allgemeinen Formel (I) fähig sind, eine effektive Muskelrelaxans-Wirkung, die sowohl in vitro als auch in vivo durch Untersuchungen beurteilt wurde, bei beachtlich günstigeren Dosen als die, die üblicherweise für ähnliche bekannte Substanzen eingesetzt werden, auszuüben.
  • Die Verbindungen der Erfindung haben in Bindungstests eine höhere Affinität zu Glycinrezeptoren (Tabelle I) als eine strukturell ähnliche Verbindung, d. h. Thiocolchicosid, gezeigt.
  • TABELLE I
    Figure 00030001
  • Die Wechselwirkung mit den Rezeptoren wurde nach dem Verfahren von A. B. Young und S. H. Snyder, das in Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 71, 4002, 1974 beschrieben ist, beurteilt.
  • Die Inhibierung der polysynaptischen Reflexe, die durch Strychnin bei Kaninchen induziert wird, wurde durch in vivo-Tests untersucht.
  • Unter Verwendung dieses Modells waren die Verbindungen der Erfindung, die mit Dosen von 1 mg/kg intramuskulär injiziert wurden, fähig, polysynaptische Reflexe um 50% (Verbindung I), um 60% (Verbindung II) und um 65% (Verbindung III) zu reduzieren und die Potenzierung von Strychnin-induzierten Reflexen bei denselben Dosen vollständig zu entfernen; das Kontrollmolekül Thiocolchisosid wurde in Mindestdosen von 5 mg/kg verwendet, um vergleichbare Effekte zu erzielen.
  • Darüber hinaus haben die Verbindungen der Formel (I) eine signifikant niedrigere akute Toxizität als Thiocolchicosid. Der DL50-Wert der Verbindungen I bis III ist tatsächlich höher als 30 mg/kg i. v. bei der Maus, während der DL50-Wert von Thiocolchicosid 7,5 mg/kg ist.
  • In vitro-Cytotoxizitäts-Tests an Zellen von Brustkarzinom und anderen Tumoren bewiesen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen bis zu Konzentrationen von über 5.000 nM nicht cytotoxisch sind, wohingegen das Stamm-Thiocolchicin sogar bei einer Konzentration von 0,6 nM cytotoxisch ist.
  • Daraus wird geschlossen, dass die Verbindungen der Erfindung sicher und therapeutisch vorteilhaft sind.
  • Die Verbindungen I–V können ausgehend von 3-Dimethylthiocolchicin nach dem folgenden allgemeinen Reaktionsschema hergestellt werden, wobei herkömmliche Reagenzien und Syntheseverfahren verwendet werden.
  • Reaktionsschema 1
    Figure 00050001
  • Zur Verwendung in der Therapie können die Verbindungen I–V geeigneterweise unter Verwendung pharmazeutisch akzeptabler Exzipienzien und Träger in Form z. B. von Kapseln, Tabletten, Granulaten, Suppositorien, Cremes, injizierbaren Lösungen, Salben, Gelen und anderen, allgemeiner nach herkömmlichen Techniken, wie z. B. die, die in "Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook", Mack Publishing Company, New York, U.S.A., 17. Ausgabe, 1985, beschrieben sind, formuliert werden.
  • Daher betrifft die vorliegende Erfindung außerdem pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung der allgemeinen Formel I enthalten, zur Verwendung als Muskelrelanxanzien, Antispasmodika, antiinflammatorische Mittel, Antiphlogistika, allgemeiner auf dem rheumatologisch-orthopädischen Gebiet.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung weiter.
  • Beispiel I
  • Synthese von 3-Demethyl-3-glycidylthiocolchicin
  • 3-Dimethylthiocolchicin (200 mg, 0,5 mmol) wird in CH3CN (10 ml) suspendiert. Das Gemisch wird unter Rückfluss erwärmt, dann mit 1,8-Diazobicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU, 153 μl, 1 mmol) versetzt. Das Produkt solubilisiert unverzüglich und die Lösung wird dunkel. Nach der Zugabe wird (+)-Epichlorhydrin (3 mmol, 190 μl) zugesetzt. Die Reaktion wird durch TLC (CCH2Cl2-MeOH, 9-1) überwacht. Nach 7 h hat sich das Ausgangsprodukt vollständig umgesetzt. Das Lösungsmittel wird abgedampft und das Reaktionsprodukt wird durch gravimetrische Chromatographie an Silicagel unter Elution mit einem CH2Cl2-MeOH, 100-2-Gemisch gereinigt. Das resultierende ölige Produkt (160 mg, 0,35 mmol, Ausbeute: 70 %) wird aus Aceton umkristallisiert und auf der Basis der 1H-13C-NMR-, COSY- und NOESY-Spektren identifiziert.
  • Das gebildete Produkt ist ein Gemisch der zwei Diastereomeren (2'R, 7S, aS) und (2'S, 7S, aS).
    Fp.: 241–241,5°C.
    1H-NMR: (CDCl3) 7,84–7,79 (m, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,31 (d, 1H, J 10,3), 7,08 (d, 1H, J 10,3), 6,57, 6,56 (2s, 1H), 4,66–4,61 (m, 1H), 4,37–4,28 (m, 1H), 4,10–3,98 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,44–3,37 (m, 1H), 2,96–2,91 (m, 1H), 2,82–2,76 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,48–1,85 (m, 4H), 1,97 (s, 3H).
    13C-NMR: (CDCl3) 162,5, 170,2, 158,4, 152,7, 152,0, 151,4, 142,3, 138,6, 135,0, 134,5, 128,4, 126,8, 126,7, 109,6, 109,5, 70,4, 70,1, 61,7, 61,5, 52,4, 50,3, 44,7, 36,4, 29,9, 22,9, 15,2.
  • Beispiel II
  • Synthese von 3-Demethyl-3-(2,3-dihydroxypropyl)thiocolchicin
  • 3-Demethyl-3-glycidylthiocolchicin (300 mg, 0,67 mmol) wird in einem Dioxan-H2O (1–1,5 ml)-Gemisch gelöst und mit einer katalytischen Menge an 0,2 N H2SO4 behandelt, danach zum Rückfluss erhitzt. Die Reaktion wird durch TLC (CH2Cl2-MeOH, 9-1) überwacht. Nach 5 h wird das Lösungsmittel verdampft und das Reaktionsrohprodukt wird durch gravimetrische Chromatographie an Silicagel unter Elution mit einem CH2Cl2-MeOH-100-3-Gemisch gereinigt. Das gewünschte Produkt (identifiziert auf der Basis seiner spektroskopischen Eigenschaften: 1H-13C-NMR und COSY) wird in 73%iger Ausbeute (228 mg, 0,48 mmol) als Gemisch der zwei Diastereomeren (2'R, 7S, aS) und (2'S, 7S, aS) erhalten.
    Fp.: 149–150°C, Zers.
    1H-NMR: (CDCl3) 7,28 (d, 1H, J 9,8), 7,26 (s, 1H), 7,06 (d, 1H, J 9,8), 6,58 (s, 1H), 6,48 (d, 1H, J 8,5), 4,71–4,60 (m, 1H), 4,20–4,11 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 3,85–3,82 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 2,60–1,92 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).
    13C-NMR: (CDCl3) 182,5, 170,0, 158,5, 152,6, 151,5, 142,2, 138,2, 134,8, 134,7, 128,4, 126,8, 126,7, 109,6, 92,5, 71,7, 70,2, 63,8, 61,7, 52,3, 36,6, 29,9, 23,0, 15,3.
  • Beispiel III
  • Synthese von 3-Demethyl-3-(3-amino-2-hydroxypropyl)thio colchicin
  • 3-Demethyl-3-glycidylthiocolchicin (300 mg, 0,67 mmol) wird in mit Ammoniak gesättigtem EtOH gelöst und auf 60°C erwärmt. Nach 1 h ist die Reaktion beendet und das Reaktionslösungsmittel wird abgedampft, wobei das gewünschte Produkt in reinem Zustand in 83%iger Ausbeute (261 mg, 0,55 mmol) als Gemisch der zwei Diastereomeren (2'R, 7S, aS) und (2'S, 7S, aS) erhalten wird. Das Produkt wird auf der Basis seiner spektroskopischen Eigenschaften identifiziert: 1H-NMR.
    Fp.: 144,8–145,5°C, Zers.
    1H-NMR: (CDCl3) 7,28 (d, 1H, J 10,6), 7,26 (s, 1H), 7,06 (d, 1H, J 10,6), 4,72–4,58 (m, 1H), 4,12–3,90 (m, 4H), 3,94 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,05–1,5 (m, 5H), 2,44 (s, 3H), 1,99 (s, 3H).
  • Beispiel IV
  • Synthese von 2-(3-Demethylthiocolchicin)essigsäure
  • 3-Demethylthiocolchicin (401 mg, 1 mmol) wird in trockenem CH3CN (10 ml) bei Raumtemperatur suspendiert. 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) (192 ml, 1,3 mmol) wird tropfenweise zugesetzt: das Gemisch solubilisiert und wird dunkel. Nach der Zugabe wird Ethylbromacetat (161 ml, 1,3 mmol) zugesetzt, die Lösung wird dadurch langsam heller. Nach etwa 2 h werden weitere 60 ml DBU und 70 ml des Esters zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird für 10 h bei Raumtemperatur gelassen. TLC: CH2Cl2-MeOH = 9/1.
  • Das Lösungsmittel wird unter reduziertem Druck verdampft und das resultierende Rohprodukt wird durch gravimetrische Chromatographie mit einem Polaritätsgradienten unter Elution mit dem CH2Cl2-MeOH-Gemisch gereinigt. Der gewünschte Ester (410 mg) wird in 84%iger Ausbeute erhalten. Das Produkt wird auf der Basis seiner spektroskopischen Eigenschaften identifiziert.
    Fp.: 115°C
    1H-NMR (CDCl3): 1,31 (t, J 7,1, 3H, Me), 1,97 (s, 3H, MeCO), 1,8–2,5 (m, 4H, H-5, H-6), 2,43 (s, 3H, SMe), 3,66, 3,98 (zwei s, 6H, OMe), 4,25 (q, J 7,1, 2H, OCH2Me), 4,58–4,70 (m, 1H, H-7), 4,72 (s, 2H, OCH2), 6,46 (s, 1H, H-4), 7,08 (d, J 10,6, 1H, H-11), 7,29 (d, J 10,6, 1H, H-12), 7,27 (s, 1H, H-8), 7,85 (d, J 6,9, 1H, NH).
  • NaOH-Pellets (32 mg, 0,8 mmol) werden in 5%igem wässrigem EtOH (10 ml) gelöst. 2-(3-Demethylthiocolchicin)ethylacetat (300 mg, 0,62 mmol) wird zugesetzt und die Reaktion wird bei Raumtemperatur unter Rühren mit dem Magnetrührer stehen gelassen. Nach 1 h (TLC: CH2Cl2-MeOH = 9/1) wird das Lösungsmittel verdampft, und der Rückstand wird in einer verdünnten wässrigen HCl-Lösung gelöst. Ein gelbes Produkt fällt aus, das durch Chromatographie an Silicagel, Eluieren mit dem CH2Cl2-MeOH-9-1-Gemisch weiter gereinigt wird. 2-(3-Demethylthiocolchicin)essigsäure (260 mg) wird in 92%iger Ausbeute erhalten.
    Fp.: 189–190°C, Zers. (Aceton)
    1H-NMR (CDCl3): 1,95 (s, 3H, MeCO), 1,75–2,58 (m, 4H, H-5, H-6), 2,44 (s, 3H, SMe), 3,03 (s, 1H, COOH), 3,64, 3,97 (zwei s, 6H, OMe), 4,51–4,70 (m, 1H, H-7), 4,73 (s, 2H, OCH2), 6,61 (s, 1H, H-4), 7,12 (d, J 10,7, 1H, H-11), 7,31 (d, J 10,7, 1H, H-12 und NH), 7,50 (s, 1H, H-8).
  • 3-Demethyl-3-(2-chlor-3-hydroxypropyl)thiocolchicin wurde nach einem Verfahren, das dem der obigen Beispiele ähnlich war, erhalten.
    Fp.: 118–119°C, Zers. (Aceton i-Pr2O)
    1H-NMR (CDCl3): 1,99 (s, 3H, MeCO), 1,75–2,58 (m, 4H, H-5, H-6), 2,44 (s, 3H, SMe), 3,07 (t, 1H, OH, deuterierbar), 3,66, 3,94 (zwei s, 6H, OMe), 3,77–3,87, 4,15–4,32 (zwei m, 2 + 3H, CH2CHCH2); 4,57–4,70 (m, 1H, H-7), 6,58 (s, 1H, H-4), 7,14 (d, J 10,6, 1H, H-11), 7,29 (d, J 10,6, H-12), 7,35 (m, 1H, NH), 7,37 (s, 1H, H-8).
  • Beispiel V
  • Beispiel einer Formulierung der Verbindungen der Formel (I) in Form von Phiolen. Phiolen
    Verbindung II 5 mg
    Natriumchlorid 15,8 mg
    Wasser für injizierbare Präparate q. s. auf 2 ml
  • Beispiel VI
  • Beispiel einer Formulierung der Verbindungen der Formel (I) in Form von Kapseln. Harte Gelatinekapseln
    Verbindung II 10 mg
    Lactose 212,3 mg
    Stärke 1,3 mg
    Magnesiumstearat 2,4 mg
  • Beispiel VII
  • Beispiel einer Formulierung der Verbindungen der Formel (I) in Form von Creme. Creme
    Verbindung II 0,5 g
    Methyl-p-hydroxybenzoat 0,14 g
    Ethyl-p-hydroxybenzoat 0,035 g
    Polyoxyethylen-20-sobitan-monooleat 5 g
    Natriumlaurylsulfat 2 g
    Spermaceti 5 g
    Cetylalkohol 7 g
    hydriertes Lanolin 12,5 g
    Stearinsäure 8 g
    Natriumalginat 0,5 g
    Lavendelöl 1 g
    reines Wasser q. s. auf 100 g

Claims (5)

  1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00120001
    worin R
    Figure 00120002
    , HOCH2-CHOH-CH2-, H2NCH2CHOHCH2-, HOOCCH2-, HO-CH2-CHCl-CH2- sein kann.
  2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1 nach dem folgenden Schema 1:
    Figure 00130001
  3. Verwendung der Verbindungen von Anspruch 1 zur Herstellung von Medikamenten, die als Muskelrelaxantien, Antiphlogistika, Antispasmodika, Mittel gegen Gicht einsetzbar sind.
  4. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung von Anspruch 1 als aktives Ingrediens im Gemisch mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern und Exzipienzien enthalten.
  5. Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 4 in Form von Kapseln, Tabletten, Granulaten, Suppositorien, Cremes, injizierbaren Lösungen, Salben und Gelen.
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