JPH1121277A - 抗炎症および筋弛緩活性を示すコルヒチンおよびチオコルヒチン誘導体 - Google Patents

抗炎症および筋弛緩活性を示すコルヒチンおよびチオコルヒチン誘導体

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JPH1121277A
JPH1121277A JP10112841A JP11284198A JPH1121277A JP H1121277 A JPH1121277 A JP H1121277A JP 10112841 A JP10112841 A JP 10112841A JP 11284198 A JP11284198 A JP 11284198A JP H1121277 A JPH1121277 A JP H1121277A
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    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom

Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗炎症および筋弛緩活性を示すコルヒチンお
よびチオコルヒチン誘導体。 【解決手段】 本発明は、一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒは、 【化２】 であってもよい］で表される３−デメチル−チオコルヒ
チン誘導体、それらの製造方法、それらを含有する薬剤
組成物、そしてそれらを筋弛緩および抗炎症活性を示す
薬剤の製造で用いる使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００２】
【化４】
【０００３】［式中、Ｒは、
【０００４】
【化５】
【０００５】であってもよい］で表される３−デメチル
−チオコルヒチン誘導体（これらを本明細書では以降そ
れぞれ化合物Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶおよびＶと呼ぶも
のとする）、それらの製造方法、それらを含有する薬剤
組成物、そしてそれらをリウマチ−整形外科分野におい
て筋弛緩および抗炎症活性を示す薬剤の製造で用いる使
用に関する。
【０００６】筋弛緩薬は筋肉の緊張、例えば筋肉拘縮な
どを低下させると言った一般的な特徴を有する。
【０００７】筋肉拘縮は、運動器官の数多くの病理を特
徴付ける特徴であり、これは、それに関連して痛い状態
が継続する一因になる主要な要因の１つである。筋肉拘
縮はまた炎症−リウマチおよび変性整形病理でも起こ
り、それが関節に影響すると、痛みが生じることに加え
て堅くなることで関節端の相互運動が制限され、従って
それに関係する部分の機能が制限される。この理由で、
筋弛緩および抗痙攣特性が卓越していることを特徴とす
る分子に大きな興味が持たれている。
【０００８】コルヒチンは痛風を処置する治療で非常に
長年に渡って幅広く用いられている疑似アルカロイドで
あることは公知である。３−デメチル−チオコルヒチン
グルコシド、即ちチオコルヒコシドも同様に炎症過程に
おける治療で骨格筋に対する抗痙攣薬として幅広く用い
られている（Ｏｒｔｏｐｅｄｉａ ｅ Ｔｒａｕｍａｔ
ｏｌｏｇｉａ Ｏｇｇｉ ＸＩＩ、ｎ．４、１９９
２）。最近、チオコルヒコシドの活性はそれがストリキ
ニン感受性グリシンレセプタと相互作用することに関係
していることが確認され、従ってグリシンを模擬した活
性を示す化合物は筋弛緩特性を有する可能性があること
からリウマチ−整形分野で用いることができるであろ
う。
【０００９】ここに、一般式（Ｉ）で表されるチオコル
ヒチン誘導体はインビトロおよびインビボ両方の試験で
評価して公知類似物質で通常用いられる用量に比べて顕
著に有利な用量で有効な筋弛緩作用を及ぼし得ることを
見い出した。
【００１０】本発明の化合物がグリシンレセプタに対し
て示す親和力は構造的に類似した化合物、即ちチオコル
ヒコシドのそれに比べて高いことが結合試験で示された
（表Ｉ）。
【００１１】
【表１】
【００１２】Ａ．Ｂ．ＹｏｕｎｇおよびＳ．Ｈ．Ｓｎｙ
ｄｅｒがＰｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ Ｕ．
Ｓ．Ａ． ７１、４００２、１９７４に報告した手順に
従って、レセプタとの相互作用を評価した。
【００１３】ストリキニンが誘発する多シナプス反射の
抑制をラビットを用いたインビボ試験で試験した。
【００１４】このモデルを用いて、本発明の化合物を１
ｍｇ／ｋｇの用量で筋肉内注射すると、多シナプス反射
を５０％（化合物Ｉ）、６０％（化合物ＩＩ）および６
５％（化合物ＩＩＩ）低下させることができ、そして同
じ用量で、ストリキニンが誘発する反射の増強作用を完
全に取り除くことができたが、対照分子であるチオコル
ヒコシドの場合、匹敵する効果を得るにはそれを最低で
５ｍｇ／ｋｇの用量で用いる必要があった。
【００１５】更に、式（Ｉ）で表される化合物が示す急
性毒性はチオコルヒコシドよりも有意に低い。化合物Ｉ
−ＩＩＩが示すＤＬ50は実際マウスを用いたインビボで
３０ｍｇ／ｋｇ以上であるが、チオコルヒコシドが示す
ＤＬ50は７．５ｍｇ／ｋｇである。
【００１６】乳癌細胞または他の腫瘍細胞を用いたイン
ビトロ細胞毒性試験を行った結果、本発明の化合物は５
０００ｎＭを越える濃度に及んで細胞毒性を示さなかっ
たが親のチオコルヒチンは０．６ｎＭの濃度でも細胞毒
性を示すことを確認した。
【００１７】結論として、本発明の化合物は安全で治療
学的に有利である。
【００１８】化合物Ｉ−Ｖは、下記の一般的反応図式に
従い、３−デメチルチオコルヒチンから出発して通常の
試薬および合成手順を用いて調製可能である。
【００１９】
【化６】
【００２０】治療における使用では、薬学的に容認され
る賦形剤および担体を用いて化合物Ｉ−Ｖをカプセル、
錠剤、粒剤、座薬、クリーム、注射可能溶液、軟膏およ
びゲルなどの形態で適切に調合することができ、より一
般的には通常の技術、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ＳｃｉｅｎｃｅｓＨ
ａｎｄｂｏｏｋ」、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ
Ｃｏｍｐａｎｙ、ニューヨーク、米国、１７版、１９８
５に記述されている技術に従って調合可能である。
【００２１】従って、本発明は、更に、一般式Ｉで表さ
れる化合物が入っている薬剤組成物を筋弛緩薬、抗痙攣
薬、抗炎症薬、抗痛風薬、より一般的にはリウマチ−整
形分野で用いることに関する。
【００２２】以下に示す実施例で本発明のさらなる説明
を行う。
【００２３】
【実施例】実施例Ｉ ３−デメチル−３−グリシジルチオコルヒチンの合成 ３−デメチルチオコルヒチン（２００ｍｇ、０．５ミリ
モル）をＣＨ3ＣＮ（１０ｍｌ）に懸濁させる。この混
合物を還流させた後、１，８−ジアザビシクロ［５．
４．０］ウンデセ−７−エン（ＤＢＵ、１５３μｌ、１
ミリモル）を加える。この生成物は直ちに溶解して溶液
が暗色になる。添加後、（±）−エピクロロヒドリン
（３ミリモル、１９０μｌ）を加える。この反応をＴＬ
Ｃ（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ ９−１）で監視する。７時
間後、出発生成物が完全に反応した。溶媒を蒸発させて
除去した後、シリカゲル使用重力クロマトグラフィーに
かけてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ １００−２混合物で溶離
させることで、反応粗生成物の精製を行う。その結果と
して得た油状生成物（１６０ｍｇ、０．３５ミリモル、
収率：７０％）をアセトンから結晶化させ、1Ｈ−13Ｃ
−ＮＭＲ、ＣＯＳＹおよびＮＯＥＳＹスペクトルを基準
にして同定を行う。
【００２４】生じた生成物は２種類のジアステレオマー
（２’Ｒ、７Ｓ、ａＳ）と（２’Ｓ、７Ｓ、ａＳ）の混
合物である。
【００２５】融点：２４１−２４１.５℃1 Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）７.８４−７.７９（ｍ，１
Ｈ）、７.４２（ｓ，１Ｈ）、７.３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ
１０.３）、７.０８（ｄ，１Ｈ，Ｊ １０.３）、６.５
７、６.５６（２ｓ，１Ｈ）、４.６６−４.６１（ｍ，
１Ｈ）、４.３７−４.２８（ｍ，１Ｈ）、４.１０−３.
９８（ｍ，１Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.６５
（ｓ，３Ｈ）、３.４４−３.３７（ｍ，１Ｈ）、２.９
６−２.９１（ｍ，１Ｈ）、２.８２−２.７６（ｍ，１
Ｈ）、２.４３（ｓ，３Ｈ）、２.４８−１.８５（ｍ，
４Ｈ）、１.９７（ｓ，３Ｈ）。
【００２６】13Ｃ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）１６２.５、
１７０.２、１５８.４、１５２.７、１５２.０、１５
１.４、１４２.３、１３８.６、１３５.０、１３４.
５、１２８.４、１２６.８、１２６.７、１０９.６、１
０９.５、７０.４、７０.１、６１.７、６１.５、５２.
４、５０.３、４４.７、３６.４、２９.９、２２.９、
１５.２。
【００２７】実施例ＩＩ ３−デメチル−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）
チオコルヒチンの合成 ３−デメチル−３−グリシジルチオコルヒチン（３００
ｍｇ、０．６７ミリモル）をジオキサン−Ｈ2Ｏ（１−
１．５ｍｌ）混合物に溶解させて触媒量の０．２Ｎ Ｈ
2ＳＯ4で処理した後、還流にまで加熱する。この反応を
ＴＬＣ（ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ ９−１）で監視する。
５時間後、溶媒を蒸発させて除去した後、シリカゲル使
用重力クロマトグラフィーにかけてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯ
Ｈ １００−３混合物で溶離させることで、反応粗生成
物の精製を行う。所望生成物（これの分光測定特性：1
Ｈ−13Ｃ−ＮＭＲおよびＣＯＳＹを基準にして同定）を
２種類のジアステレオマー（２’Ｒ、７Ｓ、ａＳ）と
（２’Ｓ、７Ｓ、ａＳ）の混合物として７３％収率（２
２８ｍｇ、０．４８ミリモル）で得る。
【００２８】融点：１４９−１５０℃分解1 Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）７.２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ
９.８）、７.２６（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，１Ｈ，
Ｊ ９.８）、６.５８（ｓ，１Ｈ）、６.４８（ｄ，１
Ｈ，Ｊ８.５）、４.７１−４.６０（ｍ，１Ｈ）、４.２
０−４.１１（ｍ，４Ｈ）、３.９４（ｓ，３Ｈ）、３.
８５−３.８２（ｍ，１Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、
２.６０−１.９２（ｍ，４Ｈ）、２.４４（ｓ，３
Ｈ）、１.９９（ｓ，３Ｈ）。
【００２９】13Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）１８２.５、
１７０.０、１５８.５、１５２.６、１５１.５、１４
２.２、１３８.２、１３４.８、１３４.７、１２８.
４、１２６.８、１２６.７、１０９.６、９２.５、７
１.７、７０.２、６３.８、６１.７、５２.３、３６.
６、２９.９、２３.０、１５.３。
【００３０】実施例ＩＩＩ ３−デメチル−３−（３−アミノ−２−ヒドロキシプロ
ピル）チオコルヒチンの合成 ３−デメチル−３−グリシジルチオコルヒチン（３００
ｍｇ、０．６７ミリモル）をアンモニア飽和ＥｔＯＨに
溶解させて６０℃に加熱する。１時間後に反応が終了
し、反応溶媒を蒸発させて除去すると、所望生成物が高
純度の状態で２種類のジアステレオマー（２’Ｒ、７
Ｓ、ａＳ）と（２’Ｓ、７Ｓ、ａＳ）の混合物として８
３％収率（２６１ｍｇ、０．５５ミリモル）で得られ
る。この生成物の同定を分光測定特性：1Ｈ−ＮＭＲを
基準にして行う。
【００３１】融点：１４４．８−１４５．５℃分解1 Ｈ−ＮＭＲ：（ＣＤＣｌ3）７.２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ
１０.６）、７.２６（ｓ，１Ｈ）、７.０６（ｄ，１
Ｈ，Ｊ １０.６）、４.７２−４.５８（ｍ，１Ｈ）、
４.１２−３.９０（ｍ，４Ｈ）、３.９４（ｓ，３
Ｈ）、３.６５（ｓ，３Ｈ）、３.０５−１.５（ｍ，５
Ｈ）、２.４４（ｓ，３Ｈ）、１.９９（ｓ，３Ｈ。
【００３２】実施例ＩＶ ２−（３−デメチルチオコルヒチン）酢酸の合成 ３−デメチルチオコルヒチン（４０１ｍｇ、１ミリモ
ル）を乾燥ＣＨ3ＣＮ（１０ｍｌ）に室温で懸濁させ
る。１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセ−
７−エン（ＤＢＵ）（１９２ｍｌ、１．３ミリモル）を
滴下すると、この混合物は溶解して暗色になる。滴下
後、ブロモ酢酸エチル（１６１ｍｌ、１．３ミリモル）
を加えると、それによって溶液がゆっくりと明色にな
る。約２時間後、更にＤＢＵを６０ｍｌおよび上記エス
テルを７０ｍｌ加える。この反応混合物を室温に１０時
間放置する。ＴＬＣ：ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ＝９／１。
【００３３】溶媒を減圧下で蒸発させて除去した後、そ
の結果として得た粗生成物を極性勾配を伴う重力クロマ
トグラフィーにかけてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ混合物で溶
離させることで精製を行う。所望のエステル（４１０ｍ
ｇ）を８４％収率で得る。この生成物の同定を分光測定
特性を基準にして行う。
【００３４】融点：１１５℃1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１.３１（ｔ，Ｊ ７.１，
３Ｈ，Ｍｅ）、１.９７（ｓ，３Ｈ，ＭｅＣＯ）、１.８
−２.５（ｍ，４Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−６）、２.４３（ｓ，
３Ｈ，ＳＭｅ）、３.６６、３.９８（ｔｗｏ ｓ，６
Ｈ，ＯＭｅ）、４.２５（ｑ，Ｊ ７.１，２Ｈ，ＯＣＨ
2Ｍｅ）、４.５８−４.７０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７）、４.
７２（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2）、６.４６（ｓ，１Ｈ，Ｈ−
４）、７.０８（ｄ，Ｊ １０.６，１Ｈ，Ｈ−１１）、
７.２９（ｄ，Ｊ １０.６，１Ｈ，Ｈ−１２）、７.２
７（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）、７.８５（ｄ，Ｊ ６.９，１
Ｈ，ＮＨ）。
【００３５】ＮａＯＨペレット（３２ｍｇ、０．８ミリ
モル）を５％ＥｔＯＨ水溶液（１０ｍｌ）に溶解させ
る。酢酸２−（３−デメチルチオコルヒチン）エチル
（３００ｍｇ、０．６２ミリモル）を加えた後、この反
応物を磁気撹拌下室温に放置する。１時間後（ＴＬＣ：
ＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ＝９／１）、溶媒を蒸発させて除
去した後、その残渣を希ＨＣｌ水溶液に溶解させる。黄
色の生成物が沈澱し、これを更にシリカゲル使用クロマ
トグラフィーにかけてＣＨ2Ｃｌ2−ＭｅＯＨ ９−１混
合物で溶離させることで精製を行う。２−（３−デメチ
ルチオコルヒチン）酢酸（２６０ｍｇ）を９２％収率で
得る。
【００３６】融点：１８９−１９０℃分解（アセトン）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１.９５（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ
ＣＯ）、１.７５−２.５８（ｍ，４Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−
６）、２.４４（ｓ，３Ｈ，ＳＭｅ）、３.０３（ｓ，１
Ｈ，ＣＯＯＨ）、３.６４、３.９７（ｔｗｏ ｓ，６
Ｈ，ＯＭｅ）、４.５１−４.７０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−
７）、４.７３（ｓ，２Ｈ，ＯＣＨ2）、６.６１（ｓ，
１Ｈ，Ｈ−４）、７.１２（ｄ，Ｊ １０.７，１Ｈ，Ｈ
−１１）、７.３１（ｄ，Ｊ １０.７，１Ｈ，Ｈ−１２
及びＮＨ）、７.５０（ｓ，１Ｈ，Ｈ−８）。
【００３７】この上に示した実施例の手順と同様な手順
に従って３−デメチル−３−（２−クロロ−３−ヒドロ
キシプロピル）チオコルヒチンを得た。
【００３８】融点：１１８−１１９分解（アセトン ｉ
−Ｐｒ2Ｏ）1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：１.９９（ｓ，３Ｈ，Ｍｅ
ＣＯ）、１.７５−２.５８（ｍ，４Ｈ，Ｈ−５，Ｈ−
６）、２.４４（ｓ，３Ｈ，ＳＭｅ）、３.０７（ｔ，１
Ｈ，ＯＨ，重水素化し得る）、３.６６、３.９４（ｔｗ
ｏ ｓ，６Ｈ，ＯＭｅ）、３.７７−３.８７、４.１５
−４.３２（ｔｗｏ ｍ，２＋３Ｈ，ＣＨ2ＣＨＣ
Ｈ2）、４.５７−４.７０（ｍ，１Ｈ，Ｈ−７）、６.５
８（ｓ，１Ｈ，Ｈ−４）、７.１４（ｄ，Ｊ １０.６，
１Ｈ，Ｈ−１１）、７.２９（ｄ，Ｊ １０.６，Ｈ−１
２）、７.３５（ｍ，１Ｈ，ＮＨ）、７.３７（ｓ，１
Ｈ，Ｈ−８）。
【００３９】実施例Ｖ 薬びんの形態における式（Ｉ）で表される化合物の調合
実施例薬びん 化合物ＩＩ ５ｍｇ 塩化ナトリウム １５．８ｍｇ 注射可能調合物用水 ２ｍｌになる量実施例ＶＩ カプセルの形態における式（Ｉ）で表される化合物の調
合実施例硬質ゼラチンカプセル 化合物ＩＩ １０ｍｇ ラクトース ２１２.３ｍｇ 澱粉 １.３ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ２.４ｍｇ実施例ＶＩＩ クリームの形態における式（Ｉ）で表される化合物の調合実施例クリーム 化合物ＩＩ ０.５ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル ０.１４ｇ ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル ０.０３５ｇ ポリオキシエチレン−２０−ソルビタンのモノオレエート ５ｇ ラウリル硫酸ナトリウム ２ｇ Ｓｐｅｒｍａｃｅｔｉ ５ｇ セチルアルコール ７ｇ 水添ラノリン １２.５ｇ ステアリン酸 ８ｇ アルギン酸ナトリウム ０.５ｇ ラベンダーオイル １ｇ 純水 １００ｇになる量 本発明の特徴および態様は以下のとうりである。
【００４０】１． 一般式（Ｉ）
【００４１】
【化７】
【００４２】［式中、Ｒは、
【００４３】
【化８】
【００４４】であってもよい］で表される化合物。
【００４５】２． 第１項の化合物を製造する方法であ
って、下記の図式１：
【００４６】
【化９】
【００４７】に従う方法。
【００４８】３． 第１項の化合物の使用であって、筋
弛緩薬、抗炎症薬、抗痙攣薬、抗痛風薬として用いるに
有用な薬剤を製造するための使用。
【００４９】４． 薬剤組成物であって、第１項の化合
物を薬学的に容認される担体および賦形剤との混合物の
状態で活性材料として含有する薬剤組成物。
【００５０】５． カプセル、錠剤、粒剤、座薬、クリ
ーム、注射可能溶液、軟膏およびゲルの形態の第４項記
載薬剤組成物。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 319/20 Ｃ０７Ｃ 319/20 Ｃ０７Ｄ 303/24 Ｃ０７Ｄ 303/24

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 ［式中、Ｒは、 【化２】 であってもよい］で表される化合物。
  2. 【請求項２】 請求項１の化合物を製造する方法であっ
    て、下記の図式１： 【化３】 に従う方法。
  3. 【請求項３】 請求項１の化合物の使用であって、筋弛
    緩薬、抗炎症薬、抗痙攣薬、抗痛風薬として用いるに有
    用な薬剤を製造するための使用。
  4. 【請求項４】 薬剤組成物であって、請求項１の化合物
    を薬学的に容認される担体および賦形剤との混合物の状
    態で活性材料として含有する薬剤組成物。
JP10112841A 1997-04-11 1998-04-09 抗炎症および筋弛緩活性を示すコルヒチンおよびチオコルヒチン誘導体 Expired - Fee Related JP2916470B2 (ja)

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IT97MI000845A IT1291550B1 (it) 1997-04-11 1997-04-11 Derivati della colchicina e della tiocolchicina ad attivita' antinfiammatoria e miorilassante

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