KR19980081125A - 항염증작용과 근육이완작용을 갖는 콜히친 및 치오콜히친유도체들 - Google Patents

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Abstract

항염증작용과 근육이완작용을 갖는 콜히친과 치오콜히친 유도체들에 관한 것으로,
특히, 본발명은 하기 일반식 (I)로 표시되는 3-데메칠치오콜히친 유도체들,즉
(I)
상기식에서 R은

Description

항염증작용과 근육이완작용을 갖는 콜히친 및 치오콜히친 유도체들
본 발명은 다음과 같은 일반식 (I) 로 표현되는 3-데메칠-치오콜히친 유도체들(3-demethyl thiocolchicine derivatives)에 관한 것으로서,
(I)
상기 일반식에서 R은 각각 등에 해당되며(이들 각 화합물에 대해서 차례대로 이하 화합물 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 및 Ⅴ라고 칭한다), 이들 각 화합물들과 그들의 제조공정, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 그리고 류마치스 질환 및 정형외과 영역에서의 음용을 위하여 근육이완작용(muscle relaxant)과 항염증효과(antiinflammatory activities)를 갖는 약제의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
근육이완용약제는 근육의 긴장도(tone)를 감소시키는 공통적인 특징이 있으며 근육경축(muscle contracture)시에 근육의 과도한 긴장을 완화시킬 목적으로 사용된다. 근육경축(muscle contracture)은 인체의 운동조절기구(locomotor apparatus)의 각종 질환의 원인과 관련되는 현상이며 이러한 운동조절기구의 이상이 있을경우 고통스러운 증상이 지속되는 주요한 인자중의 하나이다. 또한 근육경축은 염증성 류마치즘이나 퇴행성 정형외과 질환의 경우에도 자주 발생하는데 관절부위에 발생했을 경우에는 통증유발과 동시에 관절접합부 상호간의 유기적인 운동성을 제한하여 결과적으로 관련된 부위전체의 기능을 제한하게 되는 강직현상을 일으키게 된다. 이러한 이유로 인하여 뚜렷한 근육이완작용(muscle relaxant)과 항경련작용(antispastic properties)을 갖는 유용한 물질에 대한 관심은 매우 크다고 할 수 있다.
콜히친(colchicine)은 알카로이드 유사물질로 알려져 있으며 오랫동안 통풍치료에 널리 쓰여져 왔다. 마찬가지로 3-데메칠-치오콜히친 배당체 즉, 치오콜히코사이드(thiocolchicoside)도 골격근의 염증성 질환에 항경련제로서 널리 쓰여지고 있다.(Ortopedia e Traumatologia Oggi XII, n. 4, 1992 참조).
최근에 와서, 치오콜히코사이드의 약물활성은 이 물질이 스트리크닌 감수성 글리신 수용체(strychnine-sensitive glycine receptor)와의 상호작용과 관련이 있다는 것이 밝혀졌으며, 따라서 글리신 유사작용(glycine-mimetic activity)을 갖는 화합물들은 그들이 갖는 근육이완작용특성으로 인하여 류마치스 질환과 정형외과 분야에서 유용하게 쓰일 수 있는 것으로 알려졌다.
종래의 콜히친 유도체보다 새롭고 유용한 항염증 작용과 근육이완작용을 갖는 콜히친 및 치오콜히친 유도체 등을 제공하기 위함이다.
본 발명은 하기 일반식 (I)로 표시되는 3-데메칠치오콜히친 유도체들, 즉
(I)
상기식에서 R은 로 표시되는 화합물들 즉, 화합물 Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ, Ⅳ 및 Ⅴ와 그 제조방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물과 이들을 근육이완작용과 항염증작용을 갖는 약제로 제조하기 위하여 사용하는 용도에 관한 것이다.
본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 치오콜히친 유도체들은 시험관내시험 (in vitro)과 생체내시험(in vivo)등 여러 가지 시험에 의한 평가결과 기존에 사용되던 유사한 다른 물질들에 비해서 훨씬 적은 용량으로도 유효한 근육이완작용을 발휘할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 글리신 수용체에 대한 결합능력시험에 있어서 본 발명의 화합물들은 이들과 유사한 구조의 화합물들 즉 치오콜히코사이드보다 더 높은 친화력을 보여주었다.(표 I 참조)
수용체와의 상호작용에 관한 평가는 영과 슈나이더가 보고한 방법에 따라서 실시하였다.(A.B.Young and S.H.Snyder, Proc. Natl. Acad. Sci, U.S.A.71, 4002, 1974)
스트리키닌(strychnine)에 의해 유발된 토끼의 다중시납스반사작용(polysynaptic reflexes)에 대한 억제효과는 생체내시험(in vivo)으로 평가하였다.
이 실험동물 모델을 사용하여, 본 발명의 화합물들을 동물체중 킬로그램당 1 밀리그램(1 mg/kg)을 근육주사했을 때 다중시납스반사작용을 각각 50%(화합물 I), 60%(화합물 II)와 65%(화합물 III)씩 감소시킬 수 있었으며, 같은 용량에서 스트리키닌에 의해 유발된 반사작용의 강화효과를 완전히 제거할 수 있었다.
대조물질인 치오콜히코사이드의 경우에는 동등한 효과를 얻기 위해서는 적어도 동물체중 킬로그램당 5 밀리그램(5 mg/kg)을 사용해야 했다.
더우기 일반식 (I)의 화합물들은 대조물질인 치오콜히코사이드에 비해서 급성독성이 현저히 낮았다. 이들 화합물들의 LD50치는 마우스에 있어서 정맥주사할 경우 체중 킬로그램당 30 밀리그램(30 mg/kg i.v.) 이상이었는데 비하여 대조물질인 치오콜히코사이드의 LD50치는 체중 킬로그램당 7.5 밀리그램(7.5 mg/kg)이었다.
유방암 세포와 그외 다른 암세포들을 사용한 시험관내(in vitro) 세포독성시험결과 본 발명의 화합물들은 5000 나노몰(nM) 농도이상에서도 아무런 세포독성을 나타내지 않았는데 비하여, 모화합물인 치오콜히친(parent thiocholchicine)은 0.6 나노몰(nM) 농도에서도 세포독성이 나타났다.
결론적으로, 본 발명의 화합물들은 안전하며 치료학적인 측면에서 더 유리하다. 그리고, 구조식 Ⅰ∼Ⅴ의 화합물들은 3-데메칠치오콜히친으로부터 출발하여 다음의 일반적인 반응과정에 따라 통상적인 시약과 합성공정을 이용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 합성공정을 설명하면 다음과 같다.
공정(1):
3-데메칠치오콜히친의 현탁액을 에피클로로히드린과 반응시켜 화합물 I의 3-데메칠-3-글리시딜치오콜히친을 제조하는 방법이다.
공정(2):
화합물 I의 3-데메칠-3-글리시딜치오콜히친을 디옥산과 물의 혼합물에 용해시킨 용액을 황산(H2SO4)과 반응시키고, 반응생성물을 가열환류시켜 화합물 II의 3-데메칠-3-(2,3-디하이드록시푸로필)치오콜히친을 제조하는 방법이다.
공정(3):
화합물 I의 3-데메칠-3-글리시딜치오콜히친을 암모니아포화에탄올에 녹인 용액을 60℃로 가열시켜 화합물 III의 3-데메칠-3-(3-아미노-2-하이드록시푸로필)치오콜히친을 제조하는 방법이다.
공정(4):
유기용매중에 용해시킨 3-데메칠치오콜히친의 현탁액을 DBU 존재하 에칠브로모아세테이트와 반응시켜 2-(3-데메칠치오콜히친)에칠아세테이트를 제조한 다음, 이를 실온에서 수성에탄올중 가성소다용액과 반응시키고, 잔사를 염산용액에 용해시켜 화합물 IV의 2-(3-데메칠치오콜히친)아세틱에시드를 제조하는 방법이다.
공정(5):
3-데메칠-3-글리시딜치오콜히친을 염산과 반응시켜 화합물 V의 3-데메칠-3-(2-클로로-3-하이드록시푸로필)치오콜히친을 제조하는 방법이다.
상기 공정을 하기 반응식 I(Scheme 1)에 요약하였다.
치료목적으로 사용하기 위하여 화합물 I 내지 V는 통상적인 제제기술을 응용하여 약제학적인 측면에서 적합한 부형제와 담체를 사용함으로써 캡슐이나 정제, 과립제, 좌제, 크림제, 주사용액제, 연고제, 겔과 기타의 제형으로 만들 수 있다. (Remington's Pharmaceutical Sciences Handbook, Mack Publishing Company, New York, U.S.A., 17th Ed., 1985)
그러므로 본 발명은 일반식 I로 표시되는 화합물들중 어느 하나를 함유하는 약제학적 조성물로서 근육이완제나 항경련제, 항염증제, 통풍치료제 또는 더욱 일반적으로는 류마치스 질환과 정형외과 분야에서 사용되는 약제에 관한 것이다.
다음의 실시예들은 본 발명의 요지를 더욱 명확하게 예시해 준다.
(실시예 I)
3-데메칠-3-글리시딜치오콜히친의 합성.
3-데메칠치오콜히친 200 밀리그램(0.5 밀리몰)을 아세토니트릴(CH3CN) 10 밀리리터에 현탁시킨다. 이 혼합물을 환류냉각시킨 다음, 1,8-디아자비싸이클로[5,4,0]운데-7-엔(약칭 DBU) 153 마이크로리터(1 밀리몰 상당)을 가한다. 이때 생성물은 즉시 용해되며 용액은 어두운 색을 띄게 된다. 이어서 (±)-에피클로로히드린 190 마이클로리터(3 밀리몰 상당)을 가한다음 반응진행과정을 박층크로마토그라프법(전개용매: CCH2Cl2-MeOH의 9 대 1용액)으로 확인한다. 7시간후 출발물질들은 완전히 반응이 완료된다. 용매를 증발제거한후 반응생성물을 실리카겔 위에서 이염화메탄과 메탄올 100 대 2의 혼합용매를 전개용매로하여 중력크로마토그라프법으로 분리정제한다. 결과적으로 얻어지는 기름같은 생성물(수득량 160 밀리그램, 0.35 밀리몰, 수율:70%)은 아세톤을 사용하여 결정으로 석출하고 핵자기공명법(1H-NMR,13C-NMR), COSY and NOESY 스펙트럼 등에 의하여 확인한다.
여기서 생성된 물질은 두가지 광학이성체들(2'R, 7S, aS)와 (2'S, 7S, aS)의 혼합물이다(m.p.: 241∼241.5℃)
1H-NMR: (CDCl3) 7.84-7.79(m, 1H), 7.42(s, 1H), 7.31(d, 1H, J 10.3), 7.08(d, 1H, J 10.3), 6.57, 6.56(2s, 1H), 4.66-4.61(m, 1H), 4.37-4.28(m, 1H), 4.10-3.98(m, 1H), 3.94(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.44-3.37(m, 1H), 2.96-2.91(m, 1H), 2.82-2.76(m, 1H), 2.43(s, 3H), 2.48-1.85(m, 4H), 1.97(s, 3H).
13C-NMR: (CDCl3) 162.5, 170.2, 158.4, 152.7, 152.0, 151.4, 142.3, 138.6, 135.0, 134.5, 128.4, 126.8, 126.7, 109.6, 109.5, 70.4, 70.1, 61.7, 61.5, 52.4, 50.3, 44.7, 36.4, 29.9, 22.9, 15.2.
(실시예 II)
3-데메칠-3-(2,3-디하이드록시푸로필) 치오콜히친의 합성.
디옥산과 물 1 밀리리터 대 1.5 밀리리터 혼합용액에 3-데메칠-3-글리시딜치오콜히친 300 밀리그램(0.67 밀리몰 상당)을 가하여 녹이고 소량의 0.2 노르말 황산용액을 촉매로 가한다음 가열하면서 환류냉각시킨다. 반응진행과정은 박층크로마토그라프법(전개용매:H2Cl2-MeOH의 9 대 1 혼합용액)으로 확인한다. 5시간후, 용매를 증발제거시킨다음 반응생성물을 실리카겔 상에서 이염화메탄과 메탄올의 100 대 3 혼합용액을 전개용매로하여 중력크로마토그라프법(gravimetric chromatography)으로 전개시켜 분리정제한다. 얻고자하는 생성물(핵자기공명법과 COSY 스펙트럼법으로 그 스펙트럼의 특성을 근거로하여 확인할수 있다)은, 73퍼센트의 수율로(수득량 228 밀리그램, 0.48 밀리몰 상당) 얻어지며, 두가지 광학이성체(2'R, 7S, aS)와 (2'S, 7S, aS)의 혼합물로 되어 있다.(융점:149-150℃(분해))
1H-NMR: (CDCl3) 7.28(d, 1H, J 9.8), 7.26(s, 1H), 7.06(d, 1H, J 9.8), 6.58(s, 1H), 6.48(d, 1H, J 8.5), 4.71-4.60(m, 1H), 4.20-4.11(m, 4H), 3.94(s, 3H), 3.85-3.82(m, 1H), 3.65(s, 3H), 2.60-1.92(m, 4H), 2.44(s, 3H), 1.99(s, 3H).
13C-NMR: (CDCl3) 182.5, 170.0, 158.5, 152.6, 151.5, 142.2, 138.2, 134.8, 134.7, 128.4, 126.8, 126.7, 109.6, 92.5, 71.7, 70.2, 63.8, 61.7, 52.3, 36.6, 29.9, 23.0, 15.3.
(실시예 III)
3-데메칠-3-(3-아미노-2-하이드록시푸로필)치오콜히친의 합성.
3-데메칠-3-글리시딜치오콜히친 300 밀리그램(0.67 밀리몰 상당)을 암모니아로 포화시킨 에탄올 용액에 녹이고 60℃로 가열한다. 한시간후 반응이 완결되고 반응용매를 증발제거시키면 얻고자하는 생성물이 순수한 상태로, 83 퍼센트의 수율로 얻어진다.(수득량 261 밀리그램, 0.55 밀리몰 상당). 이 생성물은 두가지 광학이성체(2'R, 7S, aS)와 (2'S, 7S, aS)의 혼합물이며 핵자기공명법에 의하여 그 스펙트럼상의 특징을 근거로하여 확인할 수 있다.(융점:144.8-145.8℃(분해))
1H-NMR: (CDCl3) 7.28(d, 1H, J 10.6), 7.26(s, 1H), 7.06(d, 1H, J 10.6), 4.72-4.58(m, 1H), 4.12-3.90(m, 4H), 3.94(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.05-1.5(m, 5H), 2.44(s, 3H), 1.99(s, 3H).
(실시예 IV)
2-(3-데메칠치오콜히친)아세틱에시드의 합성.
실온에서 3-데메칠치오콜히친 401 밀리그램(1 밀리몰 상당)을 건조아세토니트릴(CH3CN) 10 밀리리터에 현탁시킨다음, 1,8-디아자비싸이클로[5,4,0]운데-7-엔(약칭 DBU) 192 밀리리터(1.3 밀리몰 상당)를 한방울씩 떨어뜨려 가하면 혼합액은 용해되면서 색깔이 진해진다. 이어서 에칠브로모아세테이트 161 밀리리터(1.3 밀리몰 상당)를 가하면 용액은 서서히 밝은 색을 띈다.
약 두시간후, 1,8-디아자비싸이클로[5,4,0]운데-7-엔 60 밀리리터와 에칠브로모아세테이트 70 밀리리터를 각각 추가한 다음, 반응물을 실온상에서 10시간 동안 방치한다. 박층 크로마토그라프법으로 생성물을 확인한다(CH2Cl2-MeOH=9/1)
반응용매를 감압하에서 증발제거시키고 얻어지는 반응물을 이염화메탄과 메탄올 혼합용매를 전개용매로 사용하여 중력크로마토그라프법으로 전개하여 분리정제한다.
얻고자하는 에스테르화합물 410 밀리그램이 얻어진다(수율 84 퍼센트)
생성물은 스텍트럼상의 특징을 근거로하여 확인한다.(융점 115℃)
1H NMR (CDCl3) : 1.31(t, J 7.1, 3H, Me), 1.97(s, 3H, MeCO), 1.8-2.5(m, 4H, H-5, H-6), 2.43(s, 3H, SMe), 3.66, 3.98(two s, 6H, OMe), 4.25(q, J 7.1, 2H, OCH2Me), 4.58-4.70(m, 1H, H-7), 4.72(s, 2H, OCH2), 6.46(s, 1H, H-4), 7.08(d, J 10.6, 1H, H-11), 7.29(d, J 10.6, 1H, H-12), 7.27(s, 1H, H-8), 7.85(d, J 6.9, 1H, NH).
가성소다펠레트 32 밀리그램(0.8 밀리몰 상당)을 5퍼센트 수성에탄올용액 10 밀리리터에 녹인다. 2-(3-데메칠치오콜히친)에칠아세테이트 300 밀리그램(0.62 밀리몰)을 가하고 실온에서 전자교반기로 교반하면서 방치한다.
한시간후(TLC확인: 전개용매-CH2Cl2-MeOH=9/1), 반응용매를 증발제거한 다음 잔여물을 염산묽은 수용액에 용해시킨다. 노란색을 띈 생성물이 침전하는데 이것을 실리카겔 상에서 이염화메탄과 메탄올 9대1 혼합용매로 전개하여 분리정제하면 2-(3-데메칠치오콜히친) 아세틱에시드 260 밀리그램이 얻어진다.(수율 92퍼센트)(융점:189-190℃(분해), 아세톤)
1H NMR (CDCl3) : 1.95(s, 3H, MeCO), 1.75-2.58(m, 4H, H-5, H-6), 2.44(s, 3H, SMe), 3.03(s, 1H, COOH), 3.64, 3.97(two s, 6H, OMe), 4.51-4.70(m, 1H, H-7), 4.73(s, 2H, OCH2), 6.61(s, 1H, H-4), 7.12(d, J 10.7, 1H, H-11), 7.31(d, J 10.7, 1H, H-12 and NH), 7.50(s, 1H, H-8).
이상의 실시예와 유사한 공정을 거쳐서 3-데메칠-3-(2-클로로-3-하이드록시푸로필) 치오콜히친을 얻었다(융점:118-119℃(분해)(아세톤 i-Pr2O)
1H-NMR (CDCl3) : 1.99(s, 3H, MeCO), 1.75-2.58(m, 4H, H-5, H-6), 2.44(s, 3H, SMe), 3.07(t, 1H, OH, deuterable), 3.66, 3.94(two s, 6H, OMe), 3.77-3.87, 4.15-4.32(two m, 2+3H, CH2CHCH2), 4.57-4.70(m, 1H, H-7), 6.58(s, 1H, H-4), 7.14(d, J 10.6, 1H, H-11), 7.29(d, J 10.6, H-12), 7.35(m, 1H, NH), 7.37(s, 1H, H-8)
(실시예 V)
일반식 (I) 화합물들의 바이알 제형의 조성예는 다음과 같다.
바이알당
화합물 II 5 밀리그램
염화나트륨 15.8 밀리그램
주사용증류수 적 량
――――――――
총량 2 밀리리터
(실시예 VI)
일반식 (I) 화합물들의 캡슐제형의 조성예는 다음과 같다.
경질캅셀 1개당
화합물 II 10 밀리그램
유당 212.3 밀리그램
전분 1.3 밀리그램
스테아린산마그네슘 2.5 밀리그램
(실시예 VII)
일반식 (I) 화합물의 크림제형의 조성예는 다음과 같다.
크림제 1개당
화합물 II 0.5 그램
메칠 파라하이드록시벤조에이트 0.14 그램
에칠 파라하이드록시벤조에이트 0.035 그램
폴리옥시에칠렌-20-소르비탄모노올레이트 5 그램
소디움라우릴설페이트 2 그램
스페르마세티(spermaceti) 5 그램
세틸알콜 7 그램
경화라놀린 12.5 그램
스테아린산 8 그램
소디움 알기네이트 0.5 그램
라벤다유 1 그램
정제수 적량
―――――――――
총 중량 100 그램
본 발명에 따르면, 일반식 (I)로 표시되는 3-데메칠치오콜히친 유도체들은 대조물질인 티오콜히코사이드보다 더욱 유효한 항염증작용과 근육이완작용을 갖으며, 나아가 대조물질인 티오콜히코사이드보다 급성독성이 현저히 낮은 안전한 약물을 얻을 수 있다는 특장점이 있다.

Claims (9)

  1. 하기 일반식 (I)로 표시되는 화합물들.
    (I)
    상기식에서 R은 를 나타낸다.
  2. 3-데메칠치오콜히친의 현탁액을 에피클로로히드린과 반응시켜 화합물 I의 3-데메칠-3-글리시딜치오콜히친을 제조하는 방법.
  3. 화합물 I의 3-데메칠-3-글리시딜치오콜히친을 디옥산과 물의 혼합물에 용해시킨 용액을 황산(H2SO4)과 반응시키고, 반응생성물을 가열환류시켜 화합물 II의 3-데메칠-3-(2,3-디하이드록시푸로필)치오콜히친을 제조하는 방법.
  4. 화합물 I의 3-데메칠-3-글리시딜치오콜히친을 암모니아포화에탄올에 녹인 용액을 60℃로 가열시켜 화합물 III의 3-데메칠-3-(3-아미노-2-하이드록시푸로필)치오콜히친을 제조하는 방법.
  5. 유기용매중에 용해시킨 3-데메칠치오콜히친의 현탁액을 DBU 존재하 에칠브로모아세테이트와 반응시켜 2-(3-데메칠치오콜히친)에칠아세테이트를 제조한 다음, 이를 실온에서 수성에탄올중 가성소다용액과 반응시키고, 잔사를 염산용액에 용해시켜 화합물 IV의 2-(3-데메칠치오콜히친)아세틱에시드를 제조하는 방법.
  6. 3-데메칠-3-글리시딜치오콜히친을 염산과 반응시켜 화합물 V의 3-데메칠-3-(2-클로로-3-하이드록시푸로필)치오콜히친을 제조하는 방법.
  7. 제1항의 화합물들을 근육이완제, 항염증제, 항경련제 및 통풍치료제와 같은 유용한 약제를 제조하는데 사용하는 용도.
  8. 제1항의 화합물중 어느 하나를 주성분으로 함유하면서 약제학적으로 허용가능한 담체(carriers)와 부형제를 배합하여 만든 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 약제학적 조성물이 캡슐, 정제, 산제, 과제, 크림제, 주사용액제, 연고제, 겔제로된 제형인 조성물.
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