JPH02142765A - ３‐デメチルチオコルヒチンのエステル及びｎ‐アシル類似体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はコルヒチンで治療する疾病、特に肝疾病におい
てコルヒチンの代替物としての３−デメチルチオコルヒ
チンのエステル及びＮ−アシル類似体に関する。更に本
発明は３−デメチルチオコルヒチンのエステル及びＮ−
アシル誘導体の薬剤組成物、地中海熱（Ｍｅｄｉｔｅｒ
ｒａｎｅａｎｆｅｖｅｒ　）及び肝疾病の如き疾病の治
療方法及び上記エステル化合物の製造法に関する。

３−デメチルチオコルヒチンは広スペクトル抗腫瘍性を
有し、アミロイドの移動を阻止することが報告されてい
る（　Ａ、Ｂｒｏｓｓｉ等の論文、Ｍｅｄ、　Ｒｅｓ、
　Ｒｅｖｉｅｗｓ、　　１９８８年、第８巻、第７７頁
〜第９４頁参照）。従って３−デメチルチオコルヒチン
は改良された治療指数を有するコロヒチンの代替物であ
る。３−デメチルチオコルヒチンは既知の化合物である
が、類似した生物学的性質を有するそのエステル誘導体
は報告されていない。

Ｂｒｏｓｓｉの米国特許第４６９２４６３号（これは本
発明に対し先行技術ではない）には、２゜３−ジブメチ
ルコルヒチン及びその誘導体に、潜在抗炎症性を見出し
たことが記載されている。

３−デメチルチオコルヒチンが記載されているが、その
エステルは報告されていない。この特許の内容は引用し
てここに組入れる。

Ｄｕｇａｔの米国特許第３９９７５０６号にはチオコル
ヒチンの抗有糸分裂性及び抗癌風性誘導体が記載されて
いる。

Ｍｕｌｌｅｒ等の米国特許第２８２００２９号にはコル
ヒセイン化合物のチオ誘導体及びその製造法が記載され
ている。

Ｈｅ１ｖｅｔｉｃａ　Ｃｈｉｍｉｃａ　Ａｃｔａ第６８
巻、１９８５年第５７９頁に表題「１−０−デメチルチ
オコルヒチンのエステル：クロロホルム溶液中での異性
体の形成」としてＫｅｒｅｋｅｓ等は３−０−７セチル
ー１０−デメトキシ−３−〇−デメチルー１０（メチル
チオ）コルヒチンを発表している。

Ｍｅｍｏｉｒｅｓ　ｐｒｅ８ｅｎｔｅ８　ａ　ｔａ　５
ｏｃｉｅｔｅ　Ｃｈｉｍｉｑｕｅ第１９４頁〜第１９７
頁には、表題［Ｌａｔｈｉｏｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ、ｕ
ｌ、Ｅｔｕｄｅ　ｄｅ　ｑｕｅｌｑｕｅｓ　Ｓ　−ａｌ
ｃｏｙｌ　−ｔｈｉｏｃｏｌｃｈｉｃｅｉｎｅｓとして
、Ｖｅｌｌｕｚ等によるフラン語の刊行物にチオコルヒ
チンの製造及び研究が発表されている。

本発明は新規な３−デメチルチオコルヒチンのエステル
及びそのＮ−アシル類似体に関する。

更に本発明はこれらの３−デメチルチオコルヒチン及び
Ｎ−アシル類似体の薬剤組成物のみならずコルヒチンで
治療される疾病、特に肝疾病を治療する方法に関する。

更に本発明は又新規な３−デメチルチオコルヒチンのエ
ステル及びＮ−アシル類似体の製造法も目的としている
。

本発明の化合物を以下に更に詳細に説明する。

更に詳細には、本発明は式 （式ＲはＯ アルキル、Ｏ−Ｃ０ ＣＨ，０− アルキル、０−ＣＯ−フェニル、ｏ　−ｃｏｏ−アルキ
ルからなる群から選択し、アルキルは炭素原子数１〜４
を有し、ＡＣ基はアセチル及びその高級同族体、ベンゾ
イル、ハロアセチル、又はアルコキシアセチルである）
を有する３−デメチルチオコルヒチンのエステル及びそ
のＮ−アシル類似体に関する。

炭素原子数１〜４を有するアルキル基の代表例にはメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル
、イソブチル、し−ブチル及び５ｅｃ−ブチルを含む。

アセチル基の高級同族体には、飽和脂肪酸を含む炭素原
子数１〜８を含有するこれらのアセチル基、特に炭素原
子数１〜４を含有するこれらのアセチル基を含む。

アルコキシアセチル基の代表例には、炭素原子数１〜８
、特に炭素原子数１〜４を含有するこれらのアルコキシ
を含む。

ハロアセチル基の代表例には、フルオロアセチル、クロ
ロアセチル、ブロモアセチル及ヒトリフルオロアセチル
（これらにおいてアセチル基は前述したとおりである）
を含むモノ置換及びトリ置換ハロアセチル基を含む。

本発明の好ましい化合物は、３−アセチル−３−デメチ
ルチオコルヒチン、３−エトキシアセチル−３−デメチ
ルチオコルヒチン、３−エトキシカルボニル−３−デメ
チルチオコルヒチン、３−ベンゾイル−３−デメチルチ
オコルヒチン、Ｎ−ブチリル−デアセチル−３−デメチ
ルチオコルヒチン、及び３−ブチリル−３−デメチルチ
オコルヒチンからなる群から選択される。

本発明の追加の好ましい化合物は、３−ブトキシカルボ
ニル−３−デメチルチオコルヒチン、Ｎ−ブチリル−３
−デメチルデアセチルチオコルヒチンブチレート、Ｎ−
トリフルオロアセチル−３−デメチルデアセチルチオコ
ルヒチン、Ｎ−フルオロアセチ）ｖ−３−デメチルデア
セチルチオコルヒチンからなる群から選択される。

３−デメチルコルヒチンは天然産物である（Ｈ，Ｇ、　
Ｃａｐｒａｒｏ及びＡ、　Ｂｒｏｓｓｉ著、Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ１９８４年発行、Ｔｈｅ　Ａｌｋａ
ｌｏｉｄｓ第２３巻第１０頁参照）、これはコルヒチン
に加えて、種々の植物種例えばイヌサフラン（Ｃｏｌｃ
ｈｉｃｕｍａｕｔｕｍａｌｅ　）及びグロリオサｅスペ
ルバ（Ｇｌｏｒｉｏｓａｓｕｐｅｒｂａ　）中で産出す
る。３−デメチルコルヒチンはナトリウムメチルチオレ
ートと反応させることによって３−デメチルチオコルヒ
チンに変換することができる、これは次の反応で、フェ
ノール上のＯＨ位置でアシル化剤例えば無水酪酸又はエ
ステル化剤例えばエチルクロロホルメートと反応させて
式（ｉ）（Ｒは前述した通りである）に示したエステル
誘導体を作ることができる。

例えば８０％りん酸で処理することによってロウセル−
ラフラフ（Ｒｏｕｓｓｅｌ　−Ｕｃｌａｆ）　　から得
られる市販薬剤チオコルヒコシドから作られた３−デメ
チルチオコルヒチン（Ｐ、Ｎ、　Ｓｈａｒｍａ及びＡ、
Ｂｒｏｓｓｉの論文、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９
８３年、第２０巻第１５８７頁参照）は実験動物におい
て潜在抗腫瘍活性を有しく　Ｐ、Ｋｅｒｅｋｅｓ外４名
の論文、Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　１９８５年第２８巻
、第１２０４頁参照）、アミロイド移動を阻止する（　
Ｍ、Ｒａｖｉｄ外２名著、ニューヨークのＰｌｅｍｕｍ
Ｐｒｅｓｓ　１９８８年発行、Ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ
参照）。

この系列の化合物におけるこれらの活性と細管（ｔｕｂ
ｕｌｉｎ　）に対する親和性及び従って細管親和性試験
はこれらの化合物の潜在医学用途の評価を可能にする（
　Ａ、Ｂｒｏｓｓｉ外８名の論文、Ｍｅｄ。

Ｒｅｓ、Ｒｅｖｉｅｗｓ　、　１９８８年、第８巻、第
７７頁〜第９４頁参照）。

かかるデータ（実施例９に示す）を用いると、式＋１＞
で包含されるエステル誘導体は、親フェノールと類似し
た生物学的効果を有し、少なくともコルヒチンと同じ効
力であることが明らかである。３−デメチルチオコルヒ
チンは、より大なる治療指数を有するコルヒチンの少な
い毒性の類似体とて苦心した研究から出た（　Ｍ、Ｒａ
ｖｉｄ外２名著、ニューヨークのＰｌｅｎｕｍ　Ｐｒ５
ｓ　１９８８年発行、Ａｍｙｌｏｉｄｏｓｉｓ参照）、
そして従つそのエステル誘導体は、痛風、地中海熱（Ｆ
ＭＦ　）及び肝硬変の如き肝疾病、腫瘍及び炎症の治療
のための有用な化合物を代表すると考えることができる
。

前記式（Ｉ）で包含されるエステル誘導体は、天然のＨ
−３−デメチルコルヒチン（Ｈ，Ｇ、　Ｃａｐｒａｒ。

及びＡ、　Ｂｒｏｓｓｉ著、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅ
ｓｓｌ　９８４年発行、Ｔｈｅ　Ａｌｋａｌｏｉｄｓ　
、第２３巻、第１０頁参照）から、水中でナトリウムメ
チルチオレートと反応させることによってＨ−３−デメ
チルチオコルヒチンを介して作られる。３−デメチルコ
ルヒチンは又天然アルカロイドとしてのコルヒコシドか
ら得ることができる（　Ｈ，Ｇ、　Ｃａｐｒａｒｏ及び
Ａ、Ｂｒｏｓｓｉ著、Ａｃａｄｅｍｉｃ　Ｐｒｅｓｓ　
　１９８４年発行、Ｔｈｅ　Ａｌｋａｌｏｉｄｓ第２３
巻第１０頁参照）、これは８０％りん酸で処理すること
によって３−デメチルコルヒチンに変換できる（　Ｍ、
　Ｒｏｓｎｅｒ外８名の論文、Ｊ、Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ
、　１９８１年第２４巻、第２５７頁参照）。

３−デメチルチオコルヒチンのエステル及びそのＮ−ア
シル誘導体の製造方法を以下に更に詳細に示す。

従って本発明は、コルヒコシドから得られる３−デメチ
ルコルヒチンから３−デメチルチオコルヒチン又はその
エステルの製造方法を目的としている。３−デメチルチ
オコルヒチンは、ナトリウム又はカリウムメチルチオレ
ートとして市場で入手しうるメチルメルカプタンのアル
カリ塩で処理することによって３−デメチルコルヒチン
から得ることができる、反応は水中で約０〜３０℃の温
度、好ましくは室温で生起する。このルートで作られる
材料は下記反応で示される如くエステル類似体に変換さ
れる。

反応式 エステル化は通常の方法、例えばフェノールを、水酸化
ナトリウムの存在下酸クロライドで（ショツテン−バウ
マン反応）、又はピリジンもしくはトリエチルアミンの
存在下に７シルアンハイドライドで、又はピリジンの存
在下アルキルクロロホルメートで処理して行うことがで
きる。

エステル類似体は中性材料であり、アセトン、エチルア
セテート、イソプロピルエーテル、クロロホルム−ペン
タン等の如き溶媒から結晶化させることができる。それ
らは又酸化アルミニウム又はシリカゲル上でクロマトグ
ラフ処理し、メチレンクロライド／メタノール９５：５
又は９０：１０等の如き溶媒の混合物で溶離できる。

化合物は光学的に活性であり、コルヒチンと同じ立体配
置を有する。

３−デメチルチオコルヒチン中のアセチル基は、２０％
硫酸又は塩酸を用い３−デメチルチオコルヒチンの酸加
水分解を介して（例えば約３時間）プロピオニル、ブチ
リル、ベンゾイル、トリフルオロアセチルの如き他のア
シル基に置換することができる、３−デメチルデアセチ
ルチオクロヒチンを、酸無水物例えば無水酪酸、無水プ
ロピオン酸、無水安息香酸で処理して相当スるＮ−アシ
ルデアセチルチオコルヒチン３−プチレート、Ｎ−ベン
ゾイルデアセチルチオコルヒチン３−ベンゾエート等を
生成する。水性メタノール中で炭酸カリウムで加水分解
したときこれらのエステルアシドは、前述した如くエス
テル化できる相当するアシルデアセチルチオコルヒチン
類似体を与える。例えばこの反応順序で作ったＮ−ブチ
リルデアセチル−３−デメチルチオコルヒチンはピリジ
ン中で無水酢酸で処理した後相当するアセテートを与え
る。硫酸でのコルヒチンの酸加水分解及び酸無水物での
処理を含む方法は、Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌＳｏｃｉｅｔｙによるＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ１９８６年６月２７日号
、２５１５−２５２１に記載されている。

下記実施例は本発明の製造方法を示し、本発明をより完
全に理解することを可能にするであろう。しかしながら
本発明をこれらの実施例に限定すると解すべきでない。

実施例　１ ２５０１ｎ９のコルヒコシド及び２　ｍｌの８５〜８６
％Ｈ，Ｐ　Ｏ，の混合物を２５℃で２４時間撹拌した。

黄色溶液を１０ゴの水で稀釈し、２ＮのＮａＯＨを加え
てｐＨを５に調整し、メチレンクロライドで抽出した。

抽出液を乾燥しく　Ｎａ＠ＳＯａ　）、蒸発し、ＡＪ？
、Ｏ，でクロマトグラフィにかけた（塩基性、アルファ
φデイビジョン、ＣＨｔＣｌ＋＋／　ＭｅＯＨ−９５：
５）。溶媒を蒸発させ、アセトンから晶出させた画分は
３−デメチルコルヒチン１８０■（８９％）を与えた：
融点１７６〜１７７℃（２０５〜２１０℃で再固化し、
第２の融点２７０℃、分解）、〔α）、−１５１°（溶
媒和結晶、ＣＨＣｌ、　）。

水（６属）中の３−デメチルコルヒチンにナトリウムメ
タンチオレート（Ｆｌｕｋａ　、　８０６　ｍ９）を加
えた。反応を２４間撹拌して行い、２％酢酸（ｉ５ｍｌ
　）で稀釈し、次いでクロロホルムで抽出しく１００ｍ
１づつ３回）、黄色粉末（５３０ｍ９）を得た。アセト
ンから結晶化して３−デメチルチオコルヒチンを得た。

融点３１０℃、〔α）＝−２５９°（ｃ＝０．２、ＣＨ
Ｃｌ、　）。

実施例　２ ３−エトキシアセチル−３−デメチルチオコルヒチンを
、３−デメチルチオコルヒチンから、室温でピリジン中
でエトキシ無水酢酸と反応させて作った。アセトンで結
晶化して所望の最終生成物を得た。融点２４７℃、〔α
〕ｄ−−１１６（ｃ＝０．１、ＣＨＣｌ、　）。

実施例　３ ３−デメチルチオコルヒチン（ｉ００１ψ）をメチレン
クロライド（３Ｔｎｌ）に溶解し、トリエチルアミン（
０，５ｍ１）及びエチルクロロホルメ−）（０，５ｍ１
）を加え、反応混合物を３時間室温で撹拌した。次いで
反応混合物をメチレンクロライド（２０！Ａりで稀釈し
、２ＮのＨＣｌ　、飽和炭酸ナトリウム溶液及び食塩水
で洗い、溶媒を蒸発させ、エチルアセテートから結晶化
させた後３−デメチルチオコルヒチンのエチルカーボネ
ートを得た。融点２４９°Ｃ，（α）　−−１２８（ｃ
＝０．１、　ＣＨＣｌ、）。

実施例　４ ３−デメチルチオコルヒチン（ｉ００７１１９）を２０
％の硫酸中で９０℃で６時間撹拌した。反応混合物を炭
酸す）　ＩＪウム溶液でｐＨ７に調整し、３：１の比の
クロロホルム−イソフロパノールで抽出し、有機層を食
塩水で洗い、Ｎ　ａｌ　Ｓ　０４上で乾燥し、濃縮して
９８′Ｉｎ９の粗製生成物を得た、これはメチレンクロ
ライドから結晶化させた後６６ダのＮ−デアセチル−３
−デメチルチオコルヒチンを生成した。融点１８２〜１
８３°Ｃ１〔α〕。＝−１９２°（ｃ＝０．１２５、Ｃ
ＨＣｌ、　）。

ピリジン（ｉｄ）中の上記デアチル化合物（６６ｍ９）
の溶液に、無水酪酸（０，１１ｄ）を加え、反応混合物
を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧上蒸発させ、残渣
をメチレンクロライド中に溶解し、有機層を食塩水で洗
い、ＮａｔＳＯｍ上で乾燥し、濃縮して、黄色結晶とし
て８０■の３−デメチル−Ｎ−プチリルデアセチルチオ
コルヒチンブチレートを生成した。融点１９２℃、〔α
）　＝−１４６（ｃ＝０．４６、ｃＨｃｌ、　）。

３−デメチル−Ｎ−ブチリルデアセチルチオコルヒチン
に変換するため、上記エステ）ｖ（５５Ｉダ）をアセト
ン（２ｍｌ）に溶解し、水（ｉｄ）中の炭酸カリウム（
６０１％’）の溶液を加え６０℃で２４時間撹拌した。

反応混合物をクロロホルム中に注入し、有機層を水、食
塩水で洗い、Ｎ　ａｍ　Ｓ　０４上で乾燥し、乾固する
まで濃縮し、残渣をメチレンクロライド−エーテルから
結晶化させ、２０１ｎ９の黄色フェノールを生成した。

融点１５３〜１５５℃、〔α〕ｔｌ＝−３０２°（Ｃ＝
Ｏ，１３、ＣＨＣｌ、）。

実施例　５ ピリジン（ｉＭ）中の３−デメチルチオコルヒチン（ｉ
００１ｎ９）を無水酪酸と共に２．５時間室温で撹拌し
た。溶媒を蒸発させ、残渣をクロロホルムに溶解した。

クロロホルム溶液を５％ＨＣｌ、水及び炭酸ナトリウム
溶液で洗い、Ｍｇ５Ｏ。

上で乾燥した。エチルアセテートから結晶化して３−ブ
チリル−３−デメチルチオコルヒチンの黄色結晶を生成
した。融点２３２℃、〔α〕。

＝−１３８，６（ｃ＝０．１　１、　ｃｔｔｃｌｓ　）
。

実施例　６ ピリジン（３ｍ１）中の３−デメチルチオコルヒチン（
ｉ００ダ）に、水冷下にブチルクロロホルメート（０，
２ゴ）を加えた。１時間放置した後、反応混合物を２Ｎ
のＨＣＩを加えてｐＨ５に調整し、クロロホルムで抽出
した。実施例５に記載した如く洗浄し、乾燥した後、１
０８ｍ９の３−ブトキシカルボニル−３−デメチルチオ
コルヒチンを黄色粉末として得た。融点２１２〜２１５
℃、〔α〕。＝−１ｔｏ、８°（ｃ＝０．３、ＣＨＣ）
、）。

実施例　７ ３−デメチルチオコルヒチン（５０ｍ？）、エーテル（
２０ｍＡ）、無水炭酸ナトリウム（ｉ４７ｍ９）及びト
リフルオロ酢酸無水物（０，２４）を０℃で混合し、２
時間放置した。実施例５に記載した如く洗浄し、乾燥し
た後、粗製抽出液を、シリカゲルカラムを通してクロロ
ホルム−メタノール混合物（９８：２）でクロマトグラ
フで処理し、黄色結晶としてＮ−トリフルオロアセチル
−３−デメチルチオコルヒチンを得た。融点１７５〜１
７７℃、ＭＳ４５５（Ｍ）、ＴＬＣで単一スポット、〔
α〕−−１７６°（ｃ＝０．３５Ｃ）Ｉｃ１．　）。

本発明の組成物を以下に詳述する。

本発明の化合物は適切な医薬用キャリヤー又は稀釈剤と
組合せることによって薬剤組成物に作ることができる。

例えば化合物は錠剤を作るため普通に使用される澱粉、
糖及び他の不活性成分と混合でき、経口投与のための錠
剤として使用できる。化合物は又、注射可能な溶液を作
るため普通に使用される油、エチレングリコール又は他
の溶媒中に溶解することもできる。かかる製剤は痛風、
ＦＭＦ　、肝疾患例えば肝硬変の治療のため、及び抗腫
瘍剤及び抗炎症剤として使用できる。局所付与のため、
それらは軟膏又はクリームとして配合できる。

特に本発明の化合物は、経口又は非経口投与のため通常
の方法で、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、軟膏、溶液、
座薬及び注射薬の如き固体、半固体、液体又はガス状の
形での製剤に配合できる。

下記の方法及び賦形剤は単なる例示であって、決して本
発明を限定するものではない。

薬剤投与に当って本発明の化合物は、製薬上許容しうる
塩の形で使用するとよく、又単独で、適切な組合せで、
及び他の薬剤的に活性な化合物と組合せて使用してもよ
い。

経口製剤の場合において化合物は単独で又は適切な添加
剤と組合せて使用し、例えばラクトース、マンニトール
、コーンスターチ又はポテト澱粉の如き通常の添加剤を
用い；結晶質セルロース、セルロース誘導体、アカシア
、コーンスターチ又はゼラチンの如きバインダーを用い
；コーンスターチ、ポテト澱粉又はナトリウム力ルボキ
シメチルセルロースの如き崩壊剤を用い；タルク又はス
テアリン酸マグ序シウムの如き滑剤を用い；及び所望な
らば稀釈剤、緩衝剤、湿潤剤、防腐剤及び香味剤を用い
て錠剤、粉末、顆粒又はカプセルを作ることができる。

本発明の化合物は、それらを食塩水、デキストロース５
％の如き水性溶媒、又は植物油、合成脂肪酸グリセライ
ド、高級脂肪酸のエステル又はプロピレングリコールの
如き非水性溶媒中に、所望によって可溶化剤、等張剤、
懸濁剤、乳化剤、安定剤及び防腐剤を用い、溶解、懸濁
又は乳化することによって注射用製剤に配合できる。

本発明の化合物は他の化合物、例えば他の抗腫瘍剤と組
合せることができる。

下記実施例は本発明の組成物を更に説明し、当業者に更
に完全に理解すること可能にするであろう。本発明は下
記実施例に限定されない。

実施例　８ 活性酸成分としての３−ブチリル−３−デメチルチオコ
ルヒチン２〜を、キャリヤーとしての１８７ｇの微結晶
質セルロース、９〜のステアリン酸及び２〜のコロイド
シリカと混合した。

これらの材料をプレスして錠剤を形成した。

本発明の化合物又は組成物での種々の疾病又は疾患の治
療法を以下に詳細に説明する。

疾病又は疾患の治療方法 本発明の化合物の所望投与駁は、被検者、薬剤の形、投
与方法及び期間によって変化する。

しかしながら所望効果を得るため、一般に本発明の化合
物を体重１　ｋｇについて０．　Ｉ　Ｉｖ〜４０１ｖ％
好ましくは０．５〜１０ｍ９投与することを推奨する。

組成物によって、化合物は０．１〜１００重量％で存在
すべきである。

生物学的データ 下記実施例は更に本発明のエステル化合物がヒトの如き
哺乳動物における抗微小管剤（ａｎｔｉｍｉｃｒｏｔｕ
ｂｕｌｅ　ａｇｅｎｔｓ）としての潜在性を有すること
示し、本発明を当業者により完全に理解させるであろう
。勿論本発明は下記実施例に限定されない。

実施例　９ 化合物を、細管重合の抑制剤として及び細管への放射性
ラベル付きコルヒチンの結合の抑制剤として評価した。

本発明の化合物をコルヒチン、３−デメチルコルヒチン
、チオコルヒチン及び３−デメチルコルヒチンに対して
比較した。

これらの化合物を評価するための方法はＨ，Ｇ。

Ｃａｐａｒｏ及びＡ、　Ｂｒｏｓｓｉ著、Ａｃａｄｅｍ
ｉｃ　Ｐｒｅｓｓ１９８４年発行、Ｔｈｅ　Ａｌｋａｌ
ｓｉｄｓ第２３巻第４８頁〜第５７頁に記載されている
、これはここに引用して組入れる。更にこの刊行物には
、インビボで活性な化合物とインビトロでのそれらの細
管親和性の間に良好な関係が存在することを示している
。

コルヒチン ３−デメチルコルヒチン チオコルヒチン ３−デメチルチオコルヒチン ３−７セチルー３−デメチル チオコルヒチン ３−ブチリル−３−デメチル チオコルヒチン ３−ベンゾイル−３−デメチ ルチオコルヒチン ３−エトキシカルボニル−３ 一テメチルチオコルヒチン　　　１−２　　　　　　４
９３−エトキシアセチル−”　　　１−２　　　　　　
４２テメチルチオコルヒチン 重合分析は、ＧＴＰ添加前に、コルヒチンの如き遅い結
合性薬剤を蛋白質と相互作用させるため薬剤−細管前培
養を含む。表中の値は重合反応の程度の５０％抑制を得
るのに要した薬剤濃度の範囲を示す。１０μＨ未満の値
は何れも抗有糸分裂（ａｎｔｉｍｉｔｏｔｉｃ　）効力
を有する潜在抗微小管剤を示す。

コルヒチン結合分析を、薬剤−細管前培養をせずに行っ
た。潜在抑制剤（非放射性ラベル付きコルヒチンを含む
）は放射性ラベル付コルヒチンと１：１のモル比で存在
した。（レート制限性である放射性ラベル付きコルヒチ
ンの濃度を使用した。結果として等モル非放射性ラベル
付きコルヒチンが５０％未満抑制する。）従って表中の
値はコルヒチンの親和性に関する細管に対する剤の親和
性及びコルヒチンの結合割合に関する剤の相対結合割合
を反映している。この実験で使用した低薬剤濃度（５μ
Ｍ）での抑制活性は、コルヒチン位置で著しい結合を示
す。

本発明は又、本発明組成物の薬剤的に有効な量を患者に
投与することを含む痛風、地中海熱、及び患疾病を治療
する方法も目的としている。

投与は注射、経口によるか、又はクリーム又は軟膏です
るのが好ましい。

実施例　１０ 実施例８における如くして、錠剤を配合し、作った。錠
剤を患者に経口投与した、それは典型的な毎日の投与量
を表わす。

以上説明した発明は、同じ方法を多くの方法で変えるこ
とができることは明らかであろう。

かかる改変は本発明の範囲を逸脱するものとはみなされ
ない、そして当業者に明らかなものとしてのかかる改変
は本発明の範囲内に含ませるものである。

手続補正書 Ｎ　−アンルプ政イを久イ参 ３、補正をする者 事件との関係　　牙’１４′ｒＱｌｔＬ人伝ヨｉ＝Ｅ所 ４、代理人 つ−ネ９レイシラン 一一奪

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 （ I ）▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ＲはＯ−ＣＯ−アルキル、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ＿２Ｏ
   −アルキル、Ｏ−ＣＯ−フェニル及びＯ−ＣＯＯ−アル
   キルからなる群から選択し、アルキル基は１〜４の炭素
   原子数を有する、Ａｃはアセチル及びその高級同族体、
   ベンゾイル、ハロアセチル又はアルコキシアセチルであ
   る）を有する３−デメチルチオコルヒチンのエステル化
   合物及びそのＮ−アシル類似体。 ２、化合物を、３−エトキシアセチル−３−デメチルチ
   オコルヒチン、３−エトキシカルボニル−３−デメチル
   チオコルヒチン、３−ベンゾイル−３−デメチルチオコ
   ルヒチン、Ｎ−ブチリル−デアセチル−３−デメチルチ
   オコルヒチン、及び３−ブチリル−３−デメチルチオコ
   ルヒチンからなる群から選択する請求項１記載の化合物
   。 ３、化合物を３−ブトキシカルボニル−３−デメチルチ
   オコルヒチン、Ｎ−ブチリル−３−デメチルデアセチル
   チオコルヒチンプチレート、Ｎ−トリフルオロアセチル
   −３−デメチルデアセチルチオコルヒチン、Ｎ−フルオ
   ロアセチル−３−デメチルデアセチルチオコルヒチンか
   らなる群から選択する請求項１記載の化合物。 ４、化合物が３−エトキシアセチル−３−デメチルチオ
   コルヒチンである請求項２記載の化合物。 ５、化合物が３−エトキシカルボニル−３−デメチルチ
   オコルヒチンである請求項２記載の化合物。 ６、化合物が３−ベンゾイル−３−デメチルチオコルヒ
   チンである請求項２記載の化合物。 ７、化合物がＮ−ブチリル−デアセチル−３−デメチル
   チオコルヒチンである請求項２記載の化合物。 ８、化合物が３−ブチリル−３−デメチルチオコルヒチ
   ンである請求項２記載の化合物。 ９、薬剤的に有効量の請求項１記載の化合物及びそのた
   めの薬剤的に許容しうるキャリヤーを含有する薬剤組成
   物。 １０、薬剤的に有効量の請求項２記載の化合物及びその
   ための薬剤的に許容しうるキャリヤーを含有する薬剤組
   成物。 １１、治療的に有効量の請求項９記載の組成物を患者に
   投与することを特徴とする痛風、地中海熱及び肝疾病の
   治療方法。 １２、治療される肝疾病が肝硬変、腫瘍生長又は炎症で
   ある請求項１１記載の方法。 １３、治療的に有効量の請求項１０記載の組成物を患者
   に投与することを特徴とする痛風、地中海熱及び肝疾病
   を治療する方法。 １４、治療される肝疾病が肝硬変、腫瘍生長又は炎症で
   ある請求項１３記載の方法。 １５、患者に、体重１ｋｇについて化合物０．５〜１０
   ｍｇを投与する請求項１３記載の方法。 １６、患者に、体重１ｋｇについて化合物０．５〜１０
   ｍｇを投与する請求項１４記載の方法。 １７、患者を注射、経口により、又はクリームもしくは
   軟膏で治療する請求項１３記載の方法。 １８、（ａ）コルヒコシド（ｉ）をりん酸と反応させて
   ３−デメチルコルヒチン（ｉｉ）を形成せしめ、▲数式
   、化学式、表等があります▼→▲数式、化学式、表等が
   あります▼ （ｉ）（ｉｉ） （ｂ）３−デメチルコルヒチン（ｉｉ）をメチルメルカ
   プタンのアルカリ塩及び水と室温で反応させて３−デメ
   チルチオコルヒチン（ｉｉｉ）を形成せしめ、▲数式、
   化学式、表等があります▼→▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ （ｉｉ）（ｉｉｉ） （ｃ）３−デメチルチオコルヒチン（ｉｉｉ）をエステ
   ル化してそのエステル類似体（ｉｖ）を形成せしめる▲
   数式、化学式、表等があります▼→▲数式、化学式、表
   等があります▼ （式中ＲはＯ−ＣＯ−アルキル、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ＿２Ｏ
   −アルキル、Ｏ−ＣＯ−フェニル、Ｏ−ＣＯＯ−アルキ
   ルからなる群から選択し、アルキル基は炭素原子数１〜
   ４を有する） ことを特徴とする３−デメチルチオコルヒチンの製造法
   。 １９、（ａ）コルヒコシド（ｉ）をりん酸と反応させて
   ３−デメチルコルヒチン（ｉｉ）を形成せしめ、▲数式
   、化学式、表等があります▼→▲数式、化学式、表等が
   あります▼ （ｉ）（ｉｉ） （ｂ）３−デメチルコルヒチン（ｉｉ）をメチルメルカ
   プタンのアルカリ塩及び水と室温で反応させて３−デメ
   チルチオコルヒチン（ｉｉｉ）を形成せしめ、▲数式、
   化学式、表等があります▼→▲数式、化学式、表等があ
   ります▼ （ｉｉ）（ｉｉｉ） （ｃ）３−デメチルチオコルヒチン（ｉｉｉ）を加水分
   解してアセチル基を除去して化合物（ｖ）を形成せしめ
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼→▲数式、化学式、
   表等があります▼ （ｉｉｉ）（ｖ） （ｄ）化合物（ｖ）をＮ−アシル化及びエステル化して
   ３−デメチルチオコルヒチンのエステル類体（ｖｉ）を
   形成せしめる ▲数式、化学式、表等があります▼→▲数式、化学式、
   表等があります▼ （ｖ）（ｖｉ） （式中ＲはＯ−ＣＯ−アルキル、Ｏ−ＣＯ−ＣＨ＿２Ｏ
   −アルキル、Ｏ−ＣＯ−フェニル、Ｏ−ＣＯＯ−アルキ
   ルからなる群から選択し、アルキル基は炭素原子数１〜
   ４を有し、Ａｃはアセチル及びその同族体、ベンゾイル
   、ハロアセチル、又はアルコキシアセチルである） ことを特徴とする３−デメチルチオコルヒチンの製造法
   。