FI95461C - Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-demetyylitiokolkisiinin esteriyhdisteiden ja niiden N-asyylianalogien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-demetyylitiokolkisiinin esteriyhdisteiden ja niiden N-asyylianalogien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI95461C FI95461C FI893955A FI893955A FI95461C FI 95461 C FI95461 C FI 95461C FI 893955 A FI893955 A FI 893955A FI 893955 A FI893955 A FI 893955A FI 95461 C FI95461 C FI 95461C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- alkyl
- demethylthiocolchicine
- formula
- meo
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
95461
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-deme-tyylitiokolkisiinin esteriyhdisteiden ja niiden N-asyyli-analogien valmistamiseksi 5 Tämä keksintö koskee menetelmää uusien, terapeutti
sesti käyttökelpoisten 3-demetyylitiokolkisiinin esteriyhdisteiden ja niiden N-asyylianalogien valmistamiseksi, joilla on kaava I
10 R
'''j j \hiimi NHAc (I) ch3o // 15 \γ^° SMe jossa R on O-CO-alkyyli, 0-C0-CH20-alkyyli tai O-COO-alkyy-20 li; alkyyliryhmän sisältäessä 1-4 hiiliatomia, ja
Ac-ryhmän ollessa asetyyli tai sen korkeampi homologi, halogeeniasetyyli tai alkoksiasetyyli, tai R on hydroksi ja Ac on trifluoriasetyyli tai fluoriasetyyli, sillä edellytyksellä, että kun R on O-CO-alkyyli, silloin i) Ac voi 25 olla vain asetyyli, halogeeniasetyyli tai alkoksiasetyyli ‘' ja ii) alkyyli ryhmässä O-CO-alkyyli ei voi olla metyyli.
Keksinnön mukaisesti saatavia 3-demetyylitiokolki-siiniestereitä ja niiden N-asyylijohdannaisia voidaan käyttää kolkisiinin korvaajina sairauksissa, joita hoide-30 taan kolkisiinilla, erikoisesti maksan toimintahäiriöissä, samoin kuin kihdin ja Välimeren kuumeen hoidossa.
3-demetyylitiokolkisiinilla on laaja-alaisia kasvaimia estäviä ominaisuuksia, ja sen on ilmoitettu estävän amyloidien kulkeutumista (A. Brossi et ai, Med. Res. Re-35 views, 1988, Voi. 8, s. 77 - 94). Tämän vuoksi 3-demetyy- 95461 2 litiokolkisiini on kolkisiinin korvaaja, jolla on parantunut terapeuttinen indeksi. Vaikka 3-demetyylitiokolki-siini on tunnettu yhdiste, ei sen esterijohdannaisista, joilla on samanlaisia biologisia ominaisuuksia, ole jul-5 kaisuja.
US-patenttijulkaisussa 4 692 463 Brossi kuvailee löytäneensä voimakkaita tulehdusta estäviä ominaisuuksia 2,3-didemetyylikolkisiinista ja sen johdannaisista. Vaikka 3-demetyylitiokolkisiini on tuotu esiin, ei sen estereitä 10 ole mainittu.
US-patenttijulkaisussa 3 997 506 Dugat käsittelee tiokolkisiinin antimitoottisia ja kihtiä parantavia johdannaisia .
US-patenttijulkaisussa 3 816 396 esitetään menetel-15 mä tiokolkisiinin glukosidijohdannaisten valmistamiseksi.
US-patenttijulkaisussa 2 820 029 Muller et ai käsittelevät kolkisiiniyhdisteiden tiojohdannaisia ja menetelmää niiden valmistamiseksi.
Kerekesin et ai julkaisu nimeltään "Esters of 1-0-20 Demethylthiocolchicines: Formation of Isomers in Chloro form Solution", Helvetica Chimica Acta, Voi. 68, 1985, s. 579 käsittelee 3-0-asetyyli-10-demetoksi-3-0-demetyyli- 10-(metyylitio)kolkisiinia.
Velluzin et ai ranskankielinen julkaisu nimeltään 25 "La thiocolchicine. III. - Etude de quelques S-alcoyl- thiocolchiceines", Memoires presentes a la Societe Chirni-que, s. 194-197 käsittelee tiokolkisiinien valmistusta ja tutkimista.
Keksinnön mukaisesti saatavissa uusissa yhdisteissä 30 tyypillisiä esimerkkejä 1-4 hiiliatomin alkyyliryhmistä :· ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli, tert-butyyli ja sek-butyyli.
Asetyyliryhmän korkeammat homologit käsittää sellaiset asetyyliryhmät, joissa on 1 - 8 hiiliatomia mukaan 35 lukien tyydyttyneet rasvahapot, ja erikoisesti 1-4 hiiliatomia sisältävät asetyyliryhmät.
!| lii i liiti I i · .
9 5 A 6 Ί 3
Tyypillisiä esimerkkejä alkoksiasetyyliryhmästä ovat 1-8 hiiliatomia sisältävät alkoksiryhmät, erikoisesti 1-4 hiiliatomia sisältävät.
Sopivia esimerkkejä halogeeniasetyyliryhmästä ovat 5 monosubstituoidut ja trisubstituoidut halogeeniasetyyli- ryhmät, kuten fluoriasetyyli, klooriasetyyli, bromiasetyy-li sekä trifluoriasetyyli, joissa asetyyliryhmä on yllä mainitun mukainen. Mieluiten käytetään mono- ja trifluori-asetyyliryhmiä.
10 Edullisiin keksinnön mukaisesti saataviin yhdistei siin kuuluvat 3-etoksiasetyyli-3-demetyylitiokolkisiini, 3-etoksikarbonyyli-3-demetyylitiokolkisiini sekä 3-buty-ryyli-3-demetyylitiokolkisiini.
Lisäksi keksinnön mukaisesti saataviin edullisiin 15 yhdisteisiin kuuluvat 3-butoksikarbonyyli-3-demetyylitio- kolkisiini, N-trifluoriasetyyli-3-demetyylideasetyylitio-kolkisiini sekä N-fluoriasetyyli-3-demetyylideasetyylitio-kolkisiini.
3-demetyylikolkisiini on luonnontuote, (H.G.
20 Capraro ja A. Brossi, The Alkaloids, Voi. 23, Academic Press, 1984, s. 10), jota esiintyy, kolkisiinin ohella, useissa kasvilajeissa, kuten Colchicum autumnalessa ja Gloriosa superbassa. 3-demetyylikolkisiini voidaan muuttaa reaktiolla natriummetyylitiolaatin kanssa 3-demetyylitio-25 kolkisiiniksi, joka saatetaan edelleen reagoimaan fenolin OH-asemasta asylointireagenssin, kuten butyyrianhydridin kanssa tai esteröintireagenssin, kuten etyylikloroformiaa-tin kanssa, jolloin saadaan esterijohdannaisia, joilla on kaava (I), jossa R on sama kuin yllä on määritelty.
30 3-demetyylitiokolkisiinilla, joka valmistettiin kaupallisesta tiokolkikosidilääkeaineesta (esimerkiksi hankittu Roussel-Uclafilta) käsittelemällä sitä 80 %:lla fosforihapolla (P.N. Sharma ja A. Brossi, Heterocycles, 1983, Voi. 20, s. 1587), on voimakas kasvaimia estävä vai-35 kutus koe-eläimissä (P. Kerekes, P.N. Sharma, A. Brossi, C.F. Chignell ja F.R. Quinn, J. Med. Chem., 1985, Voi. 28, 95461 4 s. 1204) ja se estää amyloidien kulkeutumisen (M. Ravid, M. Gotfried ja A. Brossi, "Amyloidosis" 1988, Plenum Press, New York, painossa). Nämä vaikutukset tämän sarjan yhdisteissä esiintyvät rinnakkain niiden tubuliiniaffini-5 teetin kanssa, ja siksi tubuliiniaffiniteettikokeella pystytään arvioimaan näiden yhdisteiden mahdollinen lääketieteellinen käyttö (A. Brossi, H.J.C. Yeh, M. Chrzanowska, J. Wolff, E. Hamel, C.M. Lin, F. Quinn, M. Suffness ja J.V. Silverton, Med. Res. Reviews, 1988, Voi. 8, s. 77 -10 94).
Käyttäen sellaisia tietoja, joita myöhemmin kohdassa "Biologisia tietoja" on esitetty, on selvää, että kaavan (I) mukaisilla esterijohdannaisilla on samanlaisia biologisia vaikutuksia kuin lähtöainefenolilla ja, että ne 15 ovat vähintään yhtä tehokkaita kuin kolkisiini. 3-demetyy-litiokolkisiini on tullut esiin yksityiskohtaisissa tutkimuksissa kolkisiinin myrkyttömimpänä analogina, jolla on suurempi terapeuttinen indeksi (M. Ravid, M. Gotfried ja A. Brossi, "Amyloidosis", 1988, Plenum Press, New York, 20 painossa), ja sen esterijohdannaisten voidaan siksi katsoa olevan hyödyllisiä yhdisteitä hoidettaessa kihtiä, Välimeren kuumetta (FMF) ja maksan toimintahäiriöitä, kuten maksakirroosia, kasvaimia ja epäspesifistä alkuperää olevia tulehduksia.
25 Keksinnön mukaiselle menetelmälle edellä määritel- tyjen uusien 3-demetyylitiokolkisiinin esteriyhdisteiden ja niiden N-asyylianalogien valmistamiseksi on tunnusomaista, että a) 3-demetyylitiokolkisiinin esteriyhdisteiden 30 valmistamiseksi 3-demetyylitiokolkisiini, jolla on kaava iii il - t Kili 1 1 1 SI : 5 95*61 H0V:rV—\ |Ι V""NHCOCH3
Me
MeO Π j (iii) sch3 esteröidään, jolloin syntyy vastaava esterianalogi, jolla 10 on kaava iv I \h"»NHC0CH3
Me(J N'y-—(iv) 15 Me0 // j sch3 20 jolloin R on O-CO-alkyyli, 0-C0-CH20-alkyyli tai 0-C00-alkyyli; alkyyliryhmien käsittäessä 1-4 hiiliatomia, sillä edellytyksellä, että kun R on O-CO-alkyyli, alkyyli ei voi olla metyyli, tai b) 3-demetyylitiokolkisiinin analogien valmistami-25 seksi yhdiste, jolla on kaava v, —v T |] NH 2 30 (v)
MeO // sch3 35 N-asyloidaan ja mahdollisesti esteröidään, jolloin saadaan 3-demetyylitiokolkisiinin analogi, jolla on kaava vi (vi) 6 95^6'ί I \||ΗΗΙ NHAc
MeO // sch3 jolloin R on O-CO-alkyyli, 0-C0-CH20-alkyyli tai O-COO-10 alkyyli; alkyyliryhmän sisältäessä 1-4 hiiliatomia ja Ac-ryhmän ollessa asetyyli tai sen korkeampi homologi, halogeeniasetyyli tai alkoksiasetyyli, tai R on hydroksi ja Ac on trifluoriasetyyli tai fluoriasetyyli, sillä edellytyksellä, että kun R on O-CO-alkyyli, silloin Ac voi 15 olla vain asetyyli, halogeeniasetyyli tai alkoksiasetyyli ja alkyyli ryhmässä O-CO-alkyyli ei voi olla metyyli.
Uudet esterijohdannaiset valmistetaan luonnon (-)- 3-demetyylikolkisiinista (H.G. Capraro ja A. Brossi, "The Alkaloids", Voi. 23, Academic Press, 1984, s. 10) (-)-3-20 demetyylitiokolkisiinin kautta, joka saatiin ensiksi mainitusta natriummetyylitiolaatin reaktiolla vedessä. 3-demetyylikolkisiini voidaan myös saada kolkikosidista luonnon alkaloidina (H.G. Capraro ja A. Brossi, "The Alkaloids", Voi. 23, Academic Press, 1984, s.10), joka voidaan 25 muuttaa 3-demetyylikolkisiiniksi käsittelemällä sitä 80 % fosforihapolla (M. Rosner, H.G. Capraro, A.E. Jacobson, L. Atwell, A. Brossi, M.A. Torio, T.H. Williams, R.H. Sik ja C.F. Chignell, J. Med. Chem. 1981, Voi. 24, s. 257).
3-demetyylitiokolkisiini voidaan saada 3-demetyyli-30 kolkisiinista, joka on valmistettu kolkikosidista, käsittelemällä 3-demetyylikolkisiinia metyylimerkaptaanin al-kaalisella suolalla, jota on kaupallisesti saatavissa natrium- tai kaliummetyylitiolaattina. Reaktio tapahtuu vedessä noin 0 - 30 °C:n lämpötilassa, mieluiten huoneenläm-35 mössä. Tätä reittiä käyttäen saatu aine muutetaan esteri-analogeiksi kuten seuraavassa reaktiokaaviossa esitetään.
il Uit F liiti i * t*l 7 95461
Reaktiokaavio G0'v^rvV/-\ --\ T j NHCOCH3 j \111IMI NHCOCH3 Μβσ I y\ ^ Μβ°/^γ^Νν^^ ->
MeO // MeO // (l* MeO (ϋ) ^ ‘
Meu MeO
10 G = glukoosi v Λ j NHCOCH3 I I V""INHC0CH3 15 ^ MeCr""^T^NV'Nv
MeO // ' Me0 // j (iii) N i (iv) sch3 sch3 20 R = O-CO-alkyyli, 0-C0-CH2~0-alkyyli , ^ O-COO-alkyyli —V \ oc |T \ im \Tu Viii'ii NHAc . , Νιι*«·ιι NH2 I I f
Mec/VSr\ _> Me0/T^V\ (V) (Vl) SCH3
30 bCH3 J
. :· R kuten yllä ja Ac = asyyli, alkoksiasetyyli, trifluori-asetyyli, halogeeniasetyyli • · 95^61 8
Esteröinti suoritetaan tavanomaisilla menetelmillä, kuten käsittelemällä fenolia happokloridilla natriumhyd-roksidin läsnäollessa (Schotten-Baumannin reaktio) tai asyylianhydridillä pyridiinin tai trietyyliamiinin läsnä 5 ollessa tai alkyyliklooriformiaatilla pyridiinin läsnä ollessa.
Esterianalogit ovat neutraaleja aineita, jotka voidaan kiteyttää sellaisista liuottimista, kuten asetoni, etyyliasetaatti, isopropyylieetteri, kloroformi-pentaani 10 jne. Ne voidaan myös kromatografoida alumiinioksidilla tai silikageelillä käyttäen eluenttina liuotinseoksia, kuten metyleenikloridi/metanoli 95:5 tai 90/10 jne. Yhdisteet ovat optisesti aktiivisia ja niillä on sama rakenne kuin kolkisiinilla.
15 3-demetyylitiokolkisiinin asetyyliryhmä voidaan korvata muilla asyyliryhmillä, kuten propionyylillä, buty-ryylillä tai trifluoriasetyylillä, suorittamalla 3-deme-tyylitiokolkisiinille happohydrolyysi 20 %:lla rikkihapolla tai suolahapolla (esim. 3 tunnin ajan) ja käsittelemäl-20 lä 3-demetyylideasetyylitiokolkisiinia anhydrideillä, ku ten butyranhydridillä, propionianhydridillä jne., jolloin saadaan vastaavasti N-asyylideasetyylitiokolkisiini-3-bu-tyraattia jne. Näistä esteriamideista syntyy hydrolyysis-sä, joka suoritetaan kaliumkarbonaatilla vesi-metanoli-25 liuoksessa vastaavia asyylideasetyylitiokolkisiinianaloge- ja, jotka voidaan esteröidä yllä esitetyllä tavalla. Esimerkiksi tällä reaktioketjulla valmistetusta N-butyryyli-deasetyyli-3-demetyylitiokolkisiinista syntyy vastaava asetaatti, kun sitä käsitellään asetanhydridillä pyridii-30 nissä. Menetelmiä, jotka käsittävät kolkisiinin happohyd- / rolyysin rikkihapolla ja käsittelyn anhydrideillä on tuotu esiin American Chemical Societyn julkaisussa: Dumont et ai Journal of Organic Chemistry, kesäkuu 27, 1986, s. 2515 -2521.
:l SH 1 llilll I I t 1« i 9 9546Ί
Biologisia tietoja
Seuraavat esimerkit kuvastavat edelleen kuinka tämän keksinnön mukaisesti saatavat esteriyhdisteet vaikuttavat mikrotubuliinien kasvua estävinä aineina nisäkkäis-5 sä, kuten ihmisessä ja antavat näin alan ammattilaiselle mahdollisuuden ymmärtää keksintöä täydellisemmin.
Yhdisteitä arvioitiin sekä tubuliinin polymerisaa-tion estäjinä että radioleimatun kolkisiinin tubuliiniin sitoutumisen estäjinä. Patenttivaatimuksissa määriteltyjä 10 uusia yhdisteitä (6), (8) ja (9) verrattiin kolkisiiniin (1), 3-demetyylikolkisiiniin (2), tiokolkisiiniin (3), 3-demetyylitiokolkisiiniin (4), 3-asetyyli-3-demetyylitio-kolkisiiniin (5) ja 3-bentsoyyli-3-demetyylitiokolkisii-niin (7). Lisää menetelmiä näiden yhdisteiden arvioimisek-15 si esittävät H.G. Capraro ja A. Brossi, julkaisussa "The Alkaloids", Voi. 23, Academic Press, 1984, s. 48 - 57. Lisäksi tämä julkaisu osoittaa edelleen, että in vivo-aktll-visten yhdisteiden ja niiden in_vitro-tubuliiniaffiniteetin välillä vallitsee hyvä korrelaatio. Saadut tulokset on 20 esitty seuraavassa taulukossa.
• · 10 95^6'i
Taulukko; Biologisia tietoja
Yhdiste Tubuliinipolymeri- [3H]kolkisiinin 5 No. nimi säätiön inhibointi sitomisen inhi- bointi IC50 (μΜ) % inhibitio (1) kolkisiini 2-3 27 10 (2) 3-demetyylikolkisiini 2-3 23 (3) tiokolkisiini 1-2 54 (4) 3-demetyylitiokolkisiini 1-2 36 (5) 3-asetyyli-3-demetyyli- tiokolkisiini 2-3 25 15 (6) 3-butyryyli-3-demetyyli- tiokolkisiini 1-2 54 (7) 3-bentsoyyli-3-demetyyli- tiokolkisiini 4-5 19 (8) 3-etoksikarbonyyli-3- 20 demetyylitiokolkisiini 1-2 49 (9) 3-etoksiasetyyli-3- demetyylitiokolkisiini 1-2 42
Polymerisaation määritys sisältää lääke-tubuliinin 25 esi-inkuboinnin ennen GTP:n liittämistä, jotta hitaasti sitoutuvat lääkkeet, kuten kolkisiini, pääsevät kosketuksiin proteiinin kanssa. Taulukon arvo ilmoittaa lääkkeen konsentraatioalueen, mikä tarvitaan, jotta saadaan aikaan polymerointireaktion 50 %:nen inhibointi. Kaikki alle 30 10 μΜ:η arvot osoittavat aineen olevan voimakkaasti anti- mikrotubulinen ja merkittävä antimitoottisessa käytössä.
Kolkisiinin sitomismääritykset suoritettiin ilman lääke-tubuliinin esi-inkubointia. Mahdollisia inhiboijia (mukaanlukien radioleimaamaton kolkisiini) oli läsnä 1:1 , 35 moolisuhteessa radioleimatun kolkisiinin kanssa. (Radio- ·' leimattua kolkisiinia käytetään sellaisessa konsentraati- ossa, että se on nopeutta rajoittava tekijä. Tämän seurauksena ekvimolaarinen radioleimaamaton kolkisiini inhiboi vähemmän kuin 50 %. ) Taulukon arvot heijastavat täten sekä 40 aineiden affiniteettia tubuliiniin kolkisiinin affiniteet- • · 95*61 11 tiin verrattuna, että aineiden suhteellisia sitoutumisno-peuksia verrattuna kolkisiinin vastaaviin arvoihin. Kaikenlainen inhiboiva vaikutus tämän kokeen alhaisilla lää-kekonsentraatioilla (5 μΜ) osoittaa merkittävää sitoutu-5 mistä kolkisiinin paikalle.
Patenttivaatimuksessa 1 määritellyillä uusilla yhdisteillä on yllättäviä ja arvokkaita ominaisuuksia tunnettuihin tiokolkisiinin ja sen johdannaisten ominaisuuksiin nähden, mikä käy ilmi myös tarkasteltaessa seuraavia 10 julkaisuja (1) ja (2): (1) A. Muzaffar, A. Brossi, C.M.
Lin ja E. Hamel, J. Med. Chem. 33 (1990) 567 - 571 ja (2) P. Kerekes, A. Brossi, J.L. Flippen-Anderson ja C.F. Chignell, Helv. Chim. Acta 68 (1985) 571 - 580.
Julkaisun (2) sivulla 573 taulukon 2 jälkeen toi-15 sessa lauseessa tuodaan esiin, että asetaatilla 13 on melkein samanlainen sitomisteho kuin 3-0-demetyylitiokolki-siinilla 4, yhdisteellä, joka on tullut useissa kasvainko-keissa esiin antimitoottisena aineena, jolla on mahdollisesti parempi teho ja vähäisempi myrkyllisyys kuin kolki-20 siinilla. Tämä tulos on esitetty myös edellä esitetyssä taulukossa, jossa mainittu asetaatti 13, ts. 3-asetyyli- 3-demetyylitiokolkisiini, on esitetty viidentenä yhdisteenä, 3-0-demetyylitiokolkisiini 4 neljäntenä yhdisteenä ja kolkisiini ensimmäisenä yhdisteenä. Mainittujen tulosten 25 mukaan yhdiste, jossa R on asetyyli ja Ac on asetyyli, ts.
julkaisun (2) yhdiste 13 eli 3-asetyyli-3-demetyylitiokol-kisiini, inhiboi kolkisiinin sitomista tubuliniin 25 % eli huonommin kuin yhdiste, jossa R on OH ja Ac on asetyyli, ts. julkaisun (2) yhdiste 4 eli 3-demetyylitiokolkisiini, 30 joka inhiboi kolkisiinin sitomista tubuliniin 36 %. Julkaisun (2) mukaan alan ammattilaiselle on ilmeistä, että « i ’ : tiokolkisiinijohdannaisen 3-asemasssa olevaa 0H-ryhmää ei kannata esteröidä hapolla silloin kuin Ac on asyyli, koska tällainen esteröinti huonontaa yhdisteen tehoa.
35 Edellä esitetyssä taulukossa ja julkaisun (1) si vulla 569 taulukossa I on esitetty koetuloksia sekä tunne- 12 95^61 tuille vertailuyhdisteille että uusille kaavan I mukaisille yhdisteille. Edellä esitetyn taulukon yhdisteet (6), (8) ja (9) ovat uusia kaavan I mukaisia yhdisteitä ja ne ovat julkaisun (1) sivulla 569 esitetyn taulukon I yhdis-5 teet 21, 19 ja 22. Lisäksi julkaisun (1) sivulla 569 esitetyn taulukon I yhdisteet 13 ja 18, sisältyvät esillä olevan patenttihakemuksen vaatimuksessa 1 esitetyn kaavan I mukaisten yhdisteiden määrittelyn piiriin.
Edellä esitetyt tulokset osoittavat, että patentti-10 vaatimuksessa 1 määritellyillä kaavan I mukaisilla yhdisteillä on yllättäen paljon paremmat ominaisuudet kuin lä-heisintä tunnettua tekniikkaa edustavilla vertailuyhdis-teillä. Julkaisun (1) sivulla 569 esitetyn taulukon I sarakkeessa ITP esitetään tubuliinipolymerisaation inhiboin-15 ti IC50-arvojen avulla. IC50-arvo kuvaa sitä pitoisuutta, jolla tubuliinin polymerisaatio inhiboituu 50 %, joten mitä pienempi IC50-arvo on, sitä tehokkaampi yhdiste on. Julkaisun (1) yhdiste 7 on sama yhdiste kuin julkaisun (2) yhdiste 4 ja julkaisun (1) yhdiste 28 on puolestaan sama 20 yhdiste kuin julkaisun (2) yhdiste 13; edellä esitetyssä taulukossa 3-demetyylitiokolkisiini on esitetty neljäntenä yhdisteenä ja 3-asetyyli-3-demetyylitiokolkisiini viidentenä yhdisteenä.
Julkaisun (1) yhdisteissä 18, 19, 21 ja 22 Ac on 25 kaikissa asetyyli ja R on vastaavasti -OCOOC4H9, -OCOOC2H5, -OCOC3H7 ja -OCOCH2OC2H5. Nämä yhdisteet ovat suoraan verrattavissa yhdisteeseen 28, joka on tunnettu yhdiste, jossa Ac on asetyyli ja R on -0C0CH3 ja jonka ITP-IC50-arvo on 2,1 mikromoolia. Yhdisteiden 18, 19, 21 ja 22 ITP-IC50-ar-30 vot ovat vastaavasti 1,4, 1,3, 1,4 ja 1,6 mikromoolia, : mikä merkitsee sitä, että ne ovat vastaavasti 34 %, 38 %, 34 % ja 24 % tehokkaampia tubuliinipolymerisaation inhi-biittoreita kuin yhdiste 28. Tätä tulosta on pidettävä yllättävänä.
35 Julkaisun (1) yhdiste, 13 jossa R on OH ja Ac on -COCF3, on rakenteellisesti läheisin yhdisteelle 7, joka on • · 13 95*6Ί tunnettu yhdiste, jossa R on OH ja Ac on asetyyli ja jonka ITP-IC50-arvo on 2,0 mikromoolia. Yhdisteen 13 ITP-IC50-arvo on puolestaan 1,4 mikromoolia, joten se on 30 % tehokkaampi tubuliinipolymerisaation inhibiittori kuin yhdiste 7.
5 Tätäkin tulosta on pidettävä yllättävänä.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet voidaan tehdä lääkevalmisteiksi sekoittamalla niitä sopivien lääkkeen kantoaineiden tai laimentimien kanssa. Yhdisteet voidaan sekoittaa esimerkiksi tärkkelyksen, sokerien ja 10 muiden inerttien, yleisesti tablettien tekoon käytettävien lisäaineiden kanssa, minkä jälkeen tabletit käytetään oraalisesti. Yhdisteet voidaan myös liuottaa öljyihin, propyleeniglykoliin tai muihin liuottimiin, joita yleisesti käytetään injektoitavien liuosten valmistukseen.
15 Tällaisia valmisteita voidaan käyttää kihdin, FMF:n ja maksan toimintahäiriöiden, kuten maksakirroosin, hoitoon sekä kasvaimia ja tulehduksia estävinä aineina. Paikalliseen käyttöön ne voidaan formuloida voiteeksi tai vaahdoksi .
20 Tarkemmin eriteltynä tämän keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet voidaan formuloida valmisteiksi, jotka ovat kiinteässä, puolikiinteässä, nestemäisessä tai kaasumaisessa muodossa, kuten tableteiksi, kapseleiksi, pulveriksi, rakeiksi, voiteeksi, liuokseksi, peräpuikkoiksi ja 25 ruiskeiksi tai muuhun normaaliin oraalisen tai parenteraa-lisen käytön muotoon.
Seuraavat menetelmät ja täyteaineet ovat vain esi-merkkej ä.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä voi-30 daan käyttää farmaseuttisessa annostelussa niiden farma-: - seuttisesti hyväksyttyinä suoloina, myös joko yksin tai sopivasti yhdistettynä, kuten myös yhdessä muiden farmaseuttisesti aktiivisten yhdisteiden kanssa.
Yhdisteitä voidaan oraalisissa valmisteissa käyt-35 tää yksinään tai tehdä sopivaan lisäaineeseen yhdistetty- 14 95^6/ nä tableteiksi, jauheeksi, rakeiksi tai kapseleiksi, esimerkkejä tavanomaisista lisäaineista ovat laktoosi, manni-toli, maissitärkkelys ja perunatärkkelys; esimerkkejä sitovista aineista ovat kiteinen selluloosa, selluloosajoh-5 dannaiset, akaasia, maissitärkkelys ja gelatiinit; esimerkkejä hajoamista edistävistä aineista ovat maissitärkkelys, perunatärkkelys ja natriumkarboksimetyyliselluloo-sa; esimerkkejä voitelevista aineista ovat talkki ja mag-nesiumstearaatti; lisäksi voidaan haluttaessa käyttää lai-10 mentimia, puskurointiaineita, kostutusaineita, säilöntäai neita ja hajusteita.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet voidaan formuloida injektiovalmisteiksi liuottamalla, suspen-doimalla tai emulgoimalla ne vesipitoisiin liuottimiin, 15 kuten normaaliin suolaliuokseen, 5 %:een Dextrosiin, tai vedettömään liuottimeen kuten kasvisöljyyn, synteettisiin alifaattisiin happoglyserideihin, pitempi ketjuisten ali-faattisten happojen estereihin tai propyleeniglykoliin; ja haluttaessa voidaan lisätä normaaleja lisäaineita kuten 20 liukoisuutta edistäviä, isotonisia, suspendoivia, emulgoi- via, stabiloivia aineita sekä säilöntäaineita.
Keksinnön mukaisesti saatavat yhdisteet voidaan yhdistää muiden aineiden kuten esim. muiden kasvaimia estävien yhdisteiden kanssa.
25 Seuraava valmiste-esimerkki valaisee lisää edellä kuvattua valmistetta.
Valmiste-esimerkki 2 mg vaikuttavana aineena toimivaa 3-butyryyli-3-demetyylitiokolkisiinia yhdistetään 187 grammaan kanto-30 aineena toimivaa mikrokiteistä selluloosaa, 9 mg;aan stea- : riinihappoa ja 2 mg:aan kolloidista silikaa. Näistä ai- : neista puristetaan tabletti.
Keksinnön mukaiseti saatavia yhdisteitä voidaan käyttää erilaisten sairauksien ja toimintahäiriöiden hoi-35 tamiseen, kuten kihdin, Välimeren kuumeen ja maksan toimintahäiriöiden hoitamiseen, jolloin potilaalle annetaan > · · 95^61 15 farmaseuttisesti vaikuttavia määriä kyseessä olevia lääkevalmisteita. Lääke annetaan mieluiten ruiskeina, oraalisesti, vaahtona tai voiteena.
Keksinnön mukaisesti saatavan yhdisteen sopivin 5 annos vaihtelee vaikuttavan aineen, lääkkeen muodon ja lääkkeen antamistavan ja annosteluvälin mukaan. Kuitenkin haluttujen vaikutusten aikaansaamiseksi suositellaan yleensä annettavaksi tämän keksinnön mukaisesti saatavia yhdisteitä 0,1 - 40 mg/kg, mieluiten 0,5 - 10 mg/kg ruu-10 miinpainoa kohti. Lääkevalmisteessa tulisi yhdisteitä olla 0,1 - 100 % painosta.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu kuvailemaan patenttivaatimuksen valmistusmenetelmiä ja ne antavat muille alan ammattilaisille mahdollisuuden ymmärtää keksintöä 15 täydellisemmin.
Esimerkki 1 250 mg kolkikosidia ja 2 ml 85-86 % H3P04:a sekoitetaan 25 °C:ssa 24 tuntia. Keltainen liuos laimennetaan 10 ml:11a vettä, 2 N NaOH:n lisäyksellä säädetään pH 5:een 20 ja uutetaan metyleenikloridilla. Uutteet kuivataan (Na2S04), haihdutetaan ja kromatografoidaan Al203:lla (emäksinen, Alfa Division, CH2Cl2/MeOH = 95:5). Sopivista fraktioista haihdutetaan liuotin ja kiteytetään asetonista, jolloin saadaan 180 mg (89 %) 3-demetyylikolkisiinia: sp. 25 176 - 177 °C (jähmettyi uudelleen 205 - 210 °C:ssa ja toi nen sp. 270 °C (haj.), [a]0 = -151° (kiteet liuotettu kloroformiin ).
3-demetyylikolkisiiniin (600 mg) lisättiin vettä (6 ml) ja natriummetaanitiolaattia (Fluka, 806 mg). Reak-30 tioseosta sekoitettiin 24 tuntia, laimennettiin 2 %:lla . etikkahapolla (15 ml) ja uutettiin kloroformilla (3 x ' 100 ml), jolloin saatiin keltaista jauhetta (530 mg). Ki teytys asetonista antoi 3-demetyylitiokolkisiinia. Sp.
310 °C, [a]D = -259° (c = 0,2, CHC13) .
» · « 16 95^6-1
Esimerkki 2 3-etoksiasetyyli-3-demetyylitiokolkisiini valmistetaan 3-demetyylitiokolkisiinista antamalla sen reagoida etoksiasetanhydridin kanssa pyridiinissä huoneen lämpöti-5 lassa. Kiteytys asetonista antaa halutun lopputuotteen. Sp. 247 °C, [a]D = -116° (c = 0,1, CHC13).
Esimerkki 3 3-demetyylitiokolkisiini (100 mg) liuotetaan mety-leenikloridiin (3 ml) ja lisätään trietyyliamiini (0,5 ml) 10 sekä etyylikloroformiaatti (0,5 ml) ja reaktioseoksen annetaan sekoittua huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Reaktio-seos laimennetaan tämän jälkeen metyleenikloridilla (20 ml), pestään 2 N HCl:lla, kyllästetyllä natriumkar-bonaattiliuoksella ja kyllästetyllä suolaliuoksella, jol-15 loin saadaan liuottimen haihdutuksen ja etyyliasetaattiki-teytyksen jälkeen 3-demetyylitiokolkisiinin etyylikarbon-aatti. Sp. 249 °C, [a]D = -128° (c = 0,1, CHC13).
Esimerkki 4
3-demetyylitiokolkisiinia (100 mg) sekoitetaan 20 20 % rikkihapossa 90 °C:ssa 6 tuntia. Reaktioseoksen pH
säädetään 7:ään natriumkarbonaattiliuoksella ja uutetaan liuoksella, jossa on kloroformia ja isopropanolia suhteessa 3:1, orgaaninen kerros pestään kyllästetyllä suolaliuoksella ja kuivataan Na2S04:lla, liuos konsentroidaan, 25 jolloin saadaan 98 mg raakatuotetta, josta saadaan mety- » « leenikloridikiteytyksen jälkeen 66 mg N-deasetyyli-3-deme-tyylitiokolkisiinia. Sp. 182 - 183 °C; [a]D = -192° (c = 0,125, CHC13).
Edellä saadun deasetyyliyhdisteen (66 mg) pyridii-30 niliuokseen (1 ml) lisätään butyranhydridiä (0,11 ml) ja ; reaktioseosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa.
Liuotin haihdutetaan vakuumissa, jäännös liuotetaan mety-leenikloridiin, orgaaninen kerros pestään kyllästetyllä suolaliuoksella, kuivataan Na2S04:lla ja konsentroidaan, »· « 95^6'i 17 jolloin saadaan 80 mg 3-demetyyli-N-butyryylideasetyyli-tiokolkisiinibutyraattia keltaisina kiteinä. Sp. 192 °C, [a]D = -146° (c = 0,46, CHC13).
Yllämainitun esterin (55 mg) muuttamiseksi 3-deme-5 tyyli-N-butyryylideasetyylitiokolkisiiniksi se liuotetaan asetoniin (2 ml) ja sekoitetaan kaliumkarbonaatin (60 mg) vesiliuoksen (1 ml) kanssa 60 °C:ssa 24 tuntia. Reaktio-seos kaadetaan kloroformiin, orgaaninen kerros pestään vedellä, kyllästetyllä suolavedellä, kuivataan Na2S04:lla, 10 haihdutetaan kuiviin ja jäännös kiteytetään metyleeniklo- ridieetteristä, jolloin saadaan 20 mg keltaista fenolia. Sp. 153 - 155 °C; [a]D = -302° (c = 0,13, CHC13).
Esimerkki 5
Pyridiinissä (1 ml) olevaa 3-demetyylitiokolkisii-15 nia (100 mg) sekoitetaan huoneen lämpötilassa 2,5 tuntia butyranhydridin kanssa (0,2 ml). Liuotin haihdutetaan ja jäännös liuotetaan kloroformiin. Kloroformiliuos pestään 5 %:lla HCl:lla, vedellä ja natriumkarbonaattiliuoksella sekä kuivataan Mg2S04:lla. Kiteytys etyyliasetaatista antaa 20 keltaisia 3-butyryyli-3-demetyylitiokolkisiinikiteitä. Sp.
232 °C; [a]D = -138,8° (c = 0,11, CHC13).
Esimerkki 6
Pyridiinissä (3 ml) olevaan 3-demetyylitiokolkisii-niin (100 mg) lisätään butyylikloroformiaattia (0,2 ml) 25 jäillä jäähdyttäen. Yhden tunnin seisomisen jälkeen reak-tioseoksen pH säädetään 5:een lisäämällä 2N HCl:a ja uutetaan kloroformilla. Kun pesut ja kuivaus on suoritettu kuten esimerkissä 5 kuvataan, saadaan 108 mg 3-butoksikar-bonyyli-3-demetyylitiokolkisiinia keltaisena jauheena. Sp. 30 212 - 215 °C; [a]D = -110,8° (c = 0,3, CHC13) .
; Esimerkki 7 * : 3-demetyylitiokolkisiini (50 mg), eetteri (20 ml), vedetön natriumkarbonaatti (147 mg) ja trifluori-aset-anhydridi (0,2 ml) sekoitetaan keskenään 0 °C:ssa ja jäte-35 tään seisomaan kahdeksi tunniksi. Kun pesut ja kuivaus on • · 18 95^6-.
suoritettu kuten esimerkissä 5 on kuvailtu, saadaan raaka-uute, joka kromatografoidaan silikageelipylväällä kloro-formi-metanoliseoksella 98:2, jolloin saadaan N-trifluori-asetyyli-3-demetyylitiokolkisiinia keltaisina kiteinä. Sp. 5 175 - 177 °C, MS 455 (M+), yksi täplä TLC:llä, [a]D = -176° (c = 0,35, CHC13).
• 1 » · • · « il sä ! im 1 ! i « ·.
Claims (4)
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-demetyylitiokolkisiinin esteriyhdisteiden ja 5 niiden N-asyylianalogien valmistamiseksi, joilla on kaava I ''ij j \imui NHAc 10 cn3°y^Yyr\ ui ch3o // SMe 15 jossa R on O-CO-alkyyli, 0-C0-CH20-alkyyli tai O-COO-alkyy-li; alkyyliryhmän sisältäessä 1-4 hiiliatomia, ja Ac-ryhmän ollessa asetyyli tai sen korkeampi homologi, halogeeniasetyyli tai alkoksiasetyyli, tai R on hydroksi 20 ja Ac on trifluoriasetyyli tai fluoriasetyyli, sillä edellytyksellä, että kun R on O-CO-alkyyli, silloin i) Ac voi olla vain asetyyli, halogeeniasetyyli tai alkoksiasetyyli ja ii) alkyyli ryhmässä O-CO-alkyyli ei voi olla metyyli, tunnettu siitä, että 25 a) 3-demetyylitiokolkisiinin esteriyhdisteiden valmistamiseksi 3-demetyylitiokolkisiini, jolla on kaava iii ho . \ 30 iT \ M V"'"nhcoch3
35 SCH3 MeO (T (ili) 95^6Ί esteröidään, jolloin syntyy vastaava esterianalogi, jolla on kaava iv 5 \ M V"tiNHCOCHo -AV( Me O // N] 10 sch3 jolloin R on O-CO-alkyyli, 0-C0-CH20-alkyyli tai 0-C00-alkyyli; alkyyliryhmien käsittäessä 1-4 hiiliatomia, sillä edellytyksellä, että kun R on O-CO-alkyyli, alkyyli 15 ei voi olla metyyli, tai b) 3-demetyylitiokolkisiinin analogien valmistamiseksi yhdiste, jolla on kaava v, 20 «0^^.--Λ I Null'll ΝΗ3 MeO NV^NSs MeO // ] (v) 25 ' 1 sch3 N-asyloidaan ja mahdollisesti esteröidään, jolloin saadaan 3-demetyylitiokolkisiinin analogi, jolla on kaava vi 30 I I Niiinii NHAc 35 sch3 il IH f liiti li I M» i MeO /7 j (vi) 95^61 jolloin R on O-CO-alkyyli, 0-C0-CH20-alkyyli tai 0-C00-alkyyli; alkyyliryhmän sisältäessä 1-4 hiiliatomia ja Ac-ryhmän ollessa asetyyli tai sen korkeampi homologi, halogeeniasetyyli tai alkoksiasetyyli, tai R on hydroksi 5 ja Ac on trifluoriasetyyli tai fluoriasetyyli, sillä edellytyksellä, että kun R on O-CO-alkyyli, silloin Ac voi olla vain asetyyli, halogeeniasetyyli tai alkoksiasetyyli ja alkyyli ryhmässä O-CO-alkyyli ei voi olla metyyli.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 10 tunnettu siitä, että kaavan iii tai kaavan v mukainen yhdiste valmistetaan siten, että a) kolkikosidi jolla on kaava i
15 T | \ιΐΐ·ιι NHCOCH3 MeO // I (i) MeO 20 jossa G on glukoosi, saatetaan reagoimaan fosforihapon kanssa, jolloin syntyy 3-demetyylikolkisiini, jolla on kaava ii 25 I) NHC0CH3 MeO // I (ϋ) 30 ^ : ‘ MeO b) kaavan ii mukainen 3-demetyylikolkisiini saate-35 taan reagoimaan metyylimerkaptäänin alkalisen suolan ja 9 5^6 Ί veden kanssa huoneen lämpötilassa, jolloin syntyy 3—deme— tyylitiokolkisiini, jolla on kaava iii ΗΟγν~λ I | V»""nhcoch3 MeO f/ J (iii) 10 sch3 ja c) tarvittaessa kaavan iii mukainen 3-demetyyli— tiokolkisiini hydrolysoidaan asetyyliryhmän poistamiseksi, 15 jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava v H° \ I \un*u NH 2 20 (V) MeO // sch3 .25
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan vi mukainen yhdiste on 3-etoksiasetyyli-3-demetyylitiokolkisiini, 3-etoksikarbo-nyyli-3-demetyylitiokolkisiini tai 3-butyryyli-3-demetyy-litiokolkisiini.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kaavan vi mukainen yhdiste on 3-butoksikarbonyyli-3-demetyylitiokolkisiini, N-trifluo-riasetyyli-3-demetyylideasetyylitiokolkisiini tai N-fluo-riasetyyli-3-demetyylideasetyylitiokolkisiini. il S» f Sri it I t i ίέ» • · 95Δ6Ί
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US23590788A | 1988-08-24 | 1988-08-24 | |
US23590788 | 1988-08-24 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI893955A0 FI893955A0 (fi) | 1989-08-23 |
FI893955A FI893955A (fi) | 1990-02-25 |
FI95461B FI95461B (fi) | 1995-10-31 |
FI95461C true FI95461C (fi) | 1996-02-12 |
Family
ID=22887351
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI893955A FI95461C (fi) | 1988-08-24 | 1989-08-23 | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-demetyylitiokolkisiinin esteriyhdisteiden ja niiden N-asyylianalogien valmistamiseksi |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0356137B1 (fi) |
JP (1) | JPH02142765A (fi) |
AT (1) | ATE113273T1 (fi) |
AU (1) | AU618395B2 (fi) |
CA (1) | CA1338432C (fi) |
DE (1) | DE68919025T2 (fi) |
DK (1) | DK416289A (fi) |
ES (1) | ES2062014T3 (fi) |
FI (1) | FI95461C (fi) |
ZA (1) | ZA896411B (fi) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1270124B (it) * | 1994-10-05 | 1997-04-28 | Indena Spa | Derivati della colchicina e loro impiego terapeutico |
IT1291550B1 (it) * | 1997-04-11 | 1999-01-11 | Indena Spa | Derivati della colchicina e della tiocolchicina ad attivita' antinfiammatoria e miorilassante |
CN102448930A (zh) | 2009-05-27 | 2012-05-09 | 共有药物有限公司 | 硫代秋水仙碱衍生物、其制造方法和使用方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US235907A (en) * | 1880-12-28 | sqhlimp | ||
US2820029A (en) * | 1954-02-10 | 1958-01-14 | U C L A F | New thio-derivatives of colchiceine compounds and a process of making same |
FR1099138A (fr) * | 1954-02-10 | 1955-08-30 | Roussel Uclaf | Thiodérivés tropoloniques de la colchicine et leur procédé d'obtention |
-
1989
- 1989-08-17 ES ES89308341T patent/ES2062014T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-17 DE DE68919025T patent/DE68919025T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-08-17 AT AT89308341T patent/ATE113273T1/de active
- 1989-08-17 EP EP89308341A patent/EP0356137B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-08-22 ZA ZA896411A patent/ZA896411B/xx unknown
- 1989-08-23 DK DK416289A patent/DK416289A/da not_active Application Discontinuation
- 1989-08-23 FI FI893955A patent/FI95461C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-08-23 AU AU40191/89A patent/AU618395B2/en not_active Ceased
- 1989-08-24 JP JP1218416A patent/JPH02142765A/ja active Pending
- 1989-08-24 CA CA000609341A patent/CA1338432C/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU4019189A (en) | 1990-03-01 |
EP0356137A3 (en) | 1990-11-07 |
DK416289D0 (da) | 1989-08-23 |
FI893955A (fi) | 1990-02-25 |
ATE113273T1 (de) | 1994-11-15 |
FI95461B (fi) | 1995-10-31 |
DE68919025T2 (de) | 1995-03-02 |
FI893955A0 (fi) | 1989-08-23 |
DK416289A (da) | 1990-02-25 |
EP0356137B1 (en) | 1994-10-26 |
EP0356137A2 (en) | 1990-02-28 |
ZA896411B (en) | 1990-05-30 |
AU618395B2 (en) | 1991-12-19 |
DE68919025D1 (de) | 1994-12-01 |
CA1338432C (en) | 1996-07-02 |
JPH02142765A (ja) | 1990-05-31 |
ES2062014T3 (es) | 1994-12-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4248883A (en) | 1-(3-Mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivatives and salts thereof, processes for their preparation, and pharmaceutical compositions containing such compounds | |
US4108886A (en) | Thiopropanoylamino acid derivatives | |
US4070361A (en) | Mercaptoalkylsulfonyl proline and pipecolic acid and esters thereof | |
KR100305989B1 (ko) | 파르네실-단백질트랜스퍼라제의억제제및이를포함하는약제학적조성물 | |
Zhao et al. | Modified taxols, 6. Preparation of water-soluble prodrugs of taxol | |
SU1681728A3 (ru) | Способ получени производных N-(бензтиазолил-2)амидов бензойной или тиазол-4-карбоновой кислоты | |
US5103018A (en) | Mitomycin derivatives | |
JPS6059226B2 (ja) | プロリン誘導体および関連化合物 | |
IE48072B1 (en) | Derivatives of dehydrocyclicimino acids | |
FR2530626A1 (fr) | Composes de carbostyryle | |
CA1089485A (en) | .omega.-AMINOCARBOXYLIC ACID AMIDES AND A PROCESS FOR THE PREPARATION THEREOF | |
Adamovics et al. | Prodrug analogs of the antitumor alkaloid camptothecin | |
US20050137237A1 (en) | Triazolo-epothilones | |
Dahiya | Synthesis, characterization and antimicrobial studies on some newer imidazole analogs | |
US5843910A (en) | Colchicine derivatives and the therapeutical use thereof | |
FI95461C (fi) | Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-demetyylitiokolkisiinin esteriyhdisteiden ja niiden N-asyylianalogien valmistamiseksi | |
US4218404A (en) | ω-Aminocarboxylic acid amides | |
US5175342A (en) | Esters of 3-demethylthiocolchicine and n-acyl analogs | |
US4831038A (en) | Vinblastine derivatives and pharmaceutical composition containing them | |
Paul et al. | Cysteine derivatives with reactive groups as potential antitumor agents | |
US4229451A (en) | Ergopeptine derivatives | |
EP0515995A2 (en) | N-(5-thioxo-L-prolyl)-L-cysteine, derivatives thereof, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
FI76324C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara isokinolinderivat. | |
CA1254892A (en) | Substituted 7-oxomitosanes | |
US4547500A (en) | Ergot peptide derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB | Publication of examined application | ||
MM | Patent lapsed | ||
MM | Patent lapsed |
Owner name: ADVANCE BIOFACTURES CORPORATION |