JPS6344588A - リピドａ単糖類縁体のレクタス型異性体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔従来の技術〕 ダラム陰性細抱壁外膜に局在するリポ多糖が内毒素の主
成分として抗腫瘍性の外に様々な生物活性を発現するこ
とが知られ、更にリボ多糖の特異な生物活性は、その構
成々分であるリピドＡ部分に由来することが判明し、そ
の化学構造式が２個のグルコサミンが結合したものであ
り、かつ、その各々のグルコサミン骨格にはリン酸基お
よび３−ヒドロキシミリスチン酸誘導体が結合している
という特異なものであることが確定したのは１９８３年
頃のことである。

本発明者らは、このリビドＡの生物活性が発現する最小
化学構造部分を究明する意図の下に種々な単糖類徽体を
多数合成し、併せてそれらの薬理作用を検討中であった
。

本発明の化合物は下記するものである：すなわち、リピ
ドＡ由来の次式で示す単糖類縁において、式中Ｒ１及び
顯が下表の組合せよりなるレクタス型異性化合物よりな
るものである。

ここに、Ｃ１４はテトラデカノイル基、Ｃ，−０−０１
２は（３Ｒ）−ドデカノイル基そシテトラデカノイル基
、Ｃ１４−０−０１４は（３Ｒ）−テトラデカノイルオ
キシテトラデカノイル基、そしてＣ１４−０−０１６は
（３Ｒ）−ヘキサデカノイルオキシテトラデカノイル基
を表わすものとする。

なお、ドデカノイル基、テトラデカノイル基及びヘキサ
デカノイル基とは夫々ラウロイル基、ミリストイル基及
びバルミトイル基と同義である。

上表中の６個の本発明化合物のうち、化合物五■のＲ８
等量混合体は本発明者らが特願昭５９−２４９０１９号
（昭和５９年１１月２６日出願）発明中の化合物＆■と
して、また上表中の化合物点ｖ及び■のＲ８等量混合物
は本発明者らの特願昭６０−２６８８０２号（昭和６０
年１１月２８日出願）発明中の化合物点Ｉ及び■とじて
既に特許出願しているものであり、これらの特許出願床
の化合物には強弱それぞれ若干の差はあってもリピドＡ
が本来具有している生物活性を示すことが認められてい
るのであるが、本発明においてレクタス（Ｒ）型の異性
体を提供して、それらの生物活性の増強を期待するもの
である。

更に、若干のＲ型化合物も併せてここに提供しようとす
るものである。

本発明の化合物の製造法の大要は、グルコビラノース環
のＣ−２位アミン基への（３Ｒ）−０−置換−テトラデ
カノイル基の導入はシシク、ロカルポ郵Φ≠ｉジイミド
（ＤＯＣ）法、Ｃ−３位水酸基への導入はＤＣＣ，ジメ
チルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）法によった。そしてグ
ルコース環の脱インプロピリデン化、トリチル基による
Ｃ−６位水酸基の保護化、Ｃ−４位リン酸基の導入、次
いで保護基は順次離脱して行く方法は本発明者らが始め
て開拓し、従来のリピドＡ単糖類縁体に施してきた方法
と大体同じである。

実施例１：２−デオキシ−４−〇−ホスホノー２−テト
ラデカナミド−３−ｏ−（（３Ｒ）−３−テトラデカノ
イルオキシテトラデカノイル〕−Ｄ−グルコビラノース
の製造〔化合物４ｒ■の製造〕 （ａ）ベンジル　２−デオキシ−４，６−０−インプロ
ピリデン−２−テトラデカナミド−β−Ｄ−グルコピラ
ノシドの製造〔Ｃ−２位アミン基へのテトラデカノイル
基の導入〕 本発明者らが既にＡｙｒｉｔ、　Ｂｉｏｌ、Ｃｈｔｍ、
　、　４８巻２５１−２５２頁（１９８４年）に発表し
たベンジル　２−デオキシ−２−アミノ−４，６−イン
ブロピリデンーβ−Ｄ−グルコピラノシド（１，５５’
）をジクロロメタン（１２Ｍ／）に溶解し、ミリスチン
酸（１，１？）及びＤＣＣ（１，５５’）を加え室温に
て１２時間攪拌した。析出したウレア−誘導体を炉別し
、炉液を減圧濃縮した。得られたシラツブをカラムクＯ
？ト（Ｗａｋｏ　ｙｅｔ　　Ｃ−２００〕に供し、流出
液ジクロロメタンを用い現記化合物（２，２實３ｆ１８
８．５％）を得た。

Ｃｂ）ベンジル　２−デオキシ−２−テトラデカナミド
−３−０−（（３Ｒ）−テトラデカノイルオキシテトラ
デカノイル〕−β−Ｄ−グルコビラノシトの製造〔Ｃ−
３位水酸基の（３Ｒ）　−０１４−０−ＣＩ４ｘｙ、チ
ル化と脱イングロピリテン化〕前工程の生成物（８０Ｃ
ｌ）をジクロロメタン（４４０！！１ｇ）を加え室温に
て８時間反応させた。

反応を薄層クロマトで確認した後、析出したウレア−誘
導体を炉別し、ｐ液を減圧濃縮した。得られた４、６−
インプロピリデン保護化合物を９０％酢酸、ジクロロメ
タン、メタノールに溶解し、５゜°Ｃで攪拌した。現記
の化合物の生成を薄層クロマトで確認し、減圧濃縮した
。得られた残渣をカラムクロマト（Ｗａ、ｈ＋　ｇｅｌ
　　Ｃ−３００）に供し、流出液（イ）ジクロロメタン
、（ロ）２５０：１＝ジクロロメタン：メタノールを用
い、（ロ）の流出液より現記の化合物（４８０＃、４９
チ）を得た。

〔α：１Ｄ−２１，４ｓ　（Ｃ！＝３．４５３、クロロ
ホルム） （Ｃ）ベンジル　２−デオキシ−２−テトラデカナミド
−３−０−（（３Ｒ）−３−テトラデカノイルオキシテ
トラデカノイル）−６−０−）リチルーβ−Ｄ−グルコ
ピラノシドの製造〔Ｃ−６位水酸基のトリチル保護化〕 前工程の生成物（４８０〜）をピリジン（５肩ｌ）に溶
解し、トリチルクロライド（２２５Ｍりを加え、加熱還
流下撹拌した。１５時間反応させた後、反応液を減圧濃
縮、得られた残渣をジクロロメタン抽出した。ジクロロ
メタン層を２Ｎ塩酸、水のｊ＠に洗浄し、芒硝乾燥、減
圧濃縮した。得られたシラツブをカラムクロマト（”ｖ
Ｖａｌｏ　ｇｅｌ　Ｃ−３００３に供し、流出液にジク
ロロメタンを用い題記の化合物（３７１，５＃、　６１
．４チ）を得た。

［α］Ｄ−２１．０７＠（０＝１．０７７、ジクロロメ
タン） （ｄ）ベンジル　２−デオキシ−４−０−ジフェニルホ
スホノ−２−テトラデカナミド−３−０−［（３１’Ｌ
）−３−テトラデカノイルオキシテトラデカノイル〕−
β−Ｄ−グルコピラノシドの製造〔Ｃ−４位水酸基のジ
フェニルホスホノ化及び脱トリチル化〕 前工程の生成物（３６６，９Ｍｇ）をジクロロメタン：
ピリジン＝２ｇ／：１ｇ／の混合溶媒に溶解し、ご ＤＭＡＰ　（３０Ｈり及びジフェニルリ酸クロライド（
１００＃）を氷冷下加え、室温にて１０時間攪拌、反応
終了を薄層クロマトで確認した後、過剰のリン酸試薬を
メタノールにて分解し反応液を減圧濃縮した。得られた
シラツブをアセトン（６、５ｘｉ　）とアセトニトリル
（０，００９肩ｌ）に溶解し、ＨＢＦ４　（０，０２４
ｍｌ）を加えて室温にて撹拌した。反応を薄層クロマト
で確認し、低温で減圧濃縮を行なった。得られたアモル
ファスをカラムクロマト（”ｖＶａｋｏ　ｇｅｌ　　Ｃ
−３００］に供し、流出液として１：２＝酢酸エチル：
ヘキサンを用い、現記の化合物（３３８，２１１９１９
３％）を得た。

〔α）Ｄ−２２，２６０（Ｃ＝０．９７０、ジクロロメ
タン）。融点９９〜１０２℃。

（１）　２−デオキシ−４−０−ジフェニルホスホノ−
２−テトラデカナミド−５−０−（（３几）−６−テト
ラデカノイルオキシテトラデカノイル〕−Ｄ−グルコビ
ラノースの製造〔Ｃ−１位水酸基の脱ベンジル化〕 前工程の生成物（９７，０ｗ１）をエタノールとベンゼ
ンの混合溶媒に溶解し、あらかじめ予備還元したパラジ
ウム炭素（５０ｑ）を加え接触還元を行なった。反応終
了を薄層クロマトで確認した後パラジウム炭素を炉別し
、ｐ液を減圧濃縮し、得られたシラツブをカラムクロマ
ト（ＷｔＪｏ　Ｌｌｅｌ　　０−３００１に供し、流出
液として（イ）１：１＝酢酸エチル：ヘキサン宍（ロ）
２：１＝同じを用い、後者の流出液より現記の化合物（
８４，９Ｍｇ、９５．０％）を得た。

融点８０〜８５°Ｃｏ〔α〕Ｄ＋９２８°（ｃ＝０、７
５４、ジクロロメタン） （イ）最終工程〔Ｃ−４位リン酸基の脱ジフェニル化〕 前工程の生成物（４９，３ｊｌｌＰ）をエタノールとヘ
キサンの混合溶媒に溶解し、あらかじめ予備還元した酸
化白金（２５ｑ）を加え、接触還元を行なった。反応終
了を薄層クロマトにて確認した後、白金触媒を戸別し、
ｐ液を減圧濃縮した。得られたアモルファスを凍結乾燥
して題記の目的化合物（４１，ｌｌｆ、定量的）を合成
した。

融点　１５０〜１５１°Ｃ ＩＲν”’０１１１：　５４５０　（ＯＨ，ＮＨ）、２
９６０ａｒ 、２８７０（ＣＨ２、ＣＨ３）、１７４０（エステル）
、１６５０．１５６０（アミド） 実施例２：２−デオキシ−４−０−ホスホノ−２−（（
３Ｒ）　−３−テトラデカノイルオキシテトラデカナミ
ド）−３−０−Ｃ（３Ｒ）−５−テトラデカノイルオキ
シテトラデカノイル）　−Ｄ−グルコースの製造〔化合
物点■の製造〕（ａ）ベンジル　２−デオキシ−４，６
−０−インプロピリデン−２−（Ｃ３Ｒ）−３−テトラ
デカノイルオキシテトラデカナミド〕−β−Ｄ−グルコ
ピラノシドの製造〔Ｃ−２位アミン基への（３Ｒ）−０
１４−０−ＣＩ４基の導入〕 実施例１に用いたと同じ公知出発化合物ベンジル　２−
アミノ−２−デオキシ−４，６−０−インプロピリデン
−β−Ｄ−グルコピラノシド（２２）を無水ジクロロメ
タン（２Ｃ］ｔ／）に溶解し、（３Ｒ）−３−テトラゾ
カッイルオキシテトラデカン酸（６グ）とＤＣＯ（２，
７Ｐ）を加え、室温にて４．５時間攪拌する。ＤＣＣ−
ウレアを炉別し、ジクロロメタンにてよく洗浄して炉液
と洗液を合して減圧濃縮し、得られたシラツブをカラム
クロマト（Ｗａｋｏ　　ｑｅｌ　　Ｃ−２００）に供し
、４０（ＩＩ：１＝ジクロロメタン：メタノール流出化
合物’ｋ　１．４−ジオキサンより凍結乾燥して現記の
化合物（２，２２，９１％）を得る。

融点　６６〜７Ｑ’Ｃｏ（αＩＤ　　４９．　ｓ’　（
Ｃ＝１、１２７、クロロホルム） 元素分析（係）　：　Ｃ４４Ｈ７５ＮＯＢ　＝　７４６
．０５として計算値　Ｃ，’　７０．８．３　、Ｈｌｌ
　０．１　！ｌ　ｉＮ、　１．８８実測値　Ｃ，７０，
６８；Ｈ，９，９９；Ｎ、１．８２（ｂ）ベンジル　２
−デオキシ−４，６−０−インプロビリデ７−２−（（
３Ｒ）−３−テトラデカノイルオキシテトラデカナミド
）−３−０−（（３几）−３−テトラデカノイルオキシ
テトラデカノイル〕−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造
〔Ｃ−３位水酸基への（３Ｒ）　−０１４−０−ＣＩ４
基の導入〕 前工程の生成物（１，３５２）を無水ジクロロメタン（
９ｍｌ）に溶解し、（６Ｒ）−テトラゾカッイルオキシ
テトラデカン酸（０，８２５’）とＤＣＣ（０，７５ｆ
）及びＤＭＡＰ　（０，１０５２）を加え、室温にて攪
拌する。薄層クロマト（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１
）にて反応終了を確認した後、ウレア体を戸別し、ジク
ロロメタンにてよく洗浄し、炉液と洗液を合せて減圧濃
縮して得られたシラツブをカラムクロマト〔Ｗａ々ｏ　
ｇｅｌ　Ｃ２００〕Ｋ供し、１０：ｉ＝ヘキサン：酢酸
エチル流出化合物を１，４−ジオキサンより凍結乾燥し
て現記の化合物（１，７３Ｆ、８１％）を得る。

融点　６４〜６５°Ｃ０［α）Ｄ−２３，１’　（Ｃ＝
０、９５５、クロロホルム） 元素分析値ｆ％）　：　Ｃ７２Ｈ１２７ＮＯ１１＝　１
１ｓ　２．７４として計算値　Ｃ，７３，１１１Ｈ１１
０，８２ＢＮ、１．１８実測値　Ｃ，７１，５８；Ｈ，
１１，００蕃Ｎ、１．２４（ｔ）〜最終目的化合物まで
の製造 前工種の生成物を実施例１の（Ｃ）〜（イ）工程と同様
にＣ−４，６位−〇、０の脱インプロピリデン化、Ｃ−
６位水酸基のトリチル保護化、Ｃ−４位水酸基のジフェ
ニルホスホノ化、Ｃ−６位の脱トリチル化、Ｃ−１位の
脱ベンジル化及びＣ−４位リン酸基の脱ジフェニル化工
程の項に処理して首記の化合物点■を得る。

化合物ａｌＶの物性値は一括して後記する。

実施例３：２−デオキシ−２−（（６Ｒ）−３−ドデカ
ノイルオキシテトラデカナミド〕−４−〇−ホスホノー
３−〇−テトラデカノイル−Ｄ−グルコースの製造〔化
合物雁Ｖの製造〕（ａ）（３Ｒ）−３−ドデカノイルオ
キシテトラデカン酸の製造〔Ｃ−２位アミン基に導入用
の側鎖の製造〕 公知化合物（３Ｒ）−３−ヒドロキシテトラデカン酸ア
セトフェノンエステル（２２）をピリジン（２７ｍｌ）
に溶解し、ドデカノイルクロライド（１，４５２）及び
触媒量のＤ　Ｍ　Ａ　Ｐを加え、室温にて−夜攪拌する
。生成物を酢酸（２０ｍｌ）に溶解し、亜鉛末（４，３
ｙ）を加え５０°Ｃにて一夜攪拌し、亜鉛末を戸別し、
ジクロロメタンにてよく洗浄して洗液と炉液を合せて減
圧濃縮する。得られたシラツブをカラムクロマト（Ｗａ
ｋｏ　　ｇｅｌ　　Ｃ−３００〕に供し、１０：１＝ヘ
キサン：酢酸エチルあるいはジクロロメタン流出部より
得られた化合物を１．４−、ジオキサンより凍結乾燥し
て照射の化合物（２，１ｆ、９０％）を得る。

シラツブ：〔α〕Ｄ−０，９ｔ；　（Ｃ＝０．９３６、
クロロホルム） 元素分析＠）　：　Ｃ２６Ｈ困０４＝４２６．６６とし
て計算値　Ｃ，７３，１９；Ｈ，１１，８１実測値　Ｃ
，７３，４２ｉｎ、　１１．６７（ｂ）ベンジル　２−
デオキシ−２−Ｃ（３Ｒ）−３−ドデカノイルオキシテ
トラデカナミド〕−４゜６−０−インプロピリデン−β
−Ｄ−グルコピラノシドの製造〔公知出発化合物のｃ−
２位アミノ基への（３Ｒ）　−Ｃ１２−０−ｃｉ４基の
導入〕公知出発化合物ベンジル　２−アミノ−２−デオ
キシ−４，６−インブロビリデンーβ−Ｄ−グルコピラ
ノシド（０，６５Ｓｉ’）を無水ジクロロメタン（２０
ｚ／）に溶解し、前工程の生成物（０，６５ｒ）とＤＣ
Ｏ（０，９１）を加え室温にて４５時間攪拌する。ＤＣ
Ｃ−ウレアを戸別し、ジクロロメタンにてよく洗浄し、
炉液と洗液を合して減圧濃縮し、得られたシラツブをカ
ラムクロマト［：　Ｗａｋｏ　ｙｔｌＣ−２００）に供
し、４００：１＝ジクロロメタン：メタノール流出物を
１．４−ジオキサンよす凍結乾燥して照射の化合物（１
，３６り、９０チ）を得る。

軸点６３〜６４°ｃｏ　ＣＩｌ〕Ｄ−４６，６’　（ｃ
＝０．９５２、クロロホルム） 元素分析（％）　：　Ｃ４２Ｈ７１ＮＯＢ　＝　７１８
．００　　として計算値　Ｃ，７０，２５；Ｈ，９，９
７；Ｎ、１．９５実測値　Ｃ１７０，３９ｉＨ，１０，
１４ｉＮ、　１．８１（Ｃ）ベンジル　２−デオキシ−
２−（（３Ｒ）−３−ドデカノイルオキシテトラデカナ
ミド〕−４゜６−ｏ−インプロピリデン−３−０−テト
ラデカノイル−β−Ｄ−グルコピラノシドの製造（Ｃ−
＼位水酸基への０１４基の導入〕 前工程の生成物（０，５５１）を無水ジクロロメタン（
３，６ｇ／）に溶解し、テトラデカン酸（０，２１？）
　、ＤＣＣ（０，３Ｆ）及びＤＭＡＰ　（０，０４２２
）を加え室温にて攪拌し、薄層クロマト（酢酸エチル：
ヘキサン＝１　：　１）にて反応終了を確認した後ウレ
ア体を戸別、ジクロロメタンでよく洗浄し、：Ｆ５ｉと
洗液を合せて減圧濃縮し、得られたシラツブをカラムク
ロマト（Ｗａｋｏ　ｇｅｌ　Ｃ−２００）に供し、１０
：１＝ヘキサン：酢酸エチル流出物を１．４−ジオキサ
ンよシ凍結乾燥して照射の化合物Ｃ０，６９９，９７％
）を得る。

融点　８６〜８８℃。［α）Ｄ　　５３．５’　（Ｃ”
０．８６６、クロロホルム） 元素分析（イ）：　Ｃ５６Ｈ９７ＮＯ９＝　９２８．５
５　　として計算値　Ｃ，７２，４５ｉＨ，１０，５３
ｉＮ、１．５１実測値　Ｃ，７２，３１；Ｈ，１０，４
０；Ｎｓ　１．４９（ｄ）＝Ａ終的化合物の製造 前工程の生成物を実施例１の（Ｃ）〜（イ）工程と同様
ＫＯ−４．６位−０，０の脱インプロピリデン化、Ｃ−
６位水酸基のトリチル保護化、Ｃ−４位水酸基のジフェ
ニルホスホノ化、Ｃ−６位の脱トリチル化、ｃ−１位の
脱ベンジル化及びＣ−４位リン酸基の脱ジフェニル化工
程の順に処理して首題の化その他の本発明化合物も実施
例１、同２及び同３の場合と同様の操作及び反応原理と
順序で製造することができる。

本発明化合物の物性値を列記する： 化合物／Ｅｘ　ｌ　：　２−デオキシ−４−０−ホスホ
ノ−３−０−［：　（３Ｒ）−３−ヘキサデカノイルオ
キシテトラデカノイル〕−２−テトラデカナミド−Ｄ−
グルコビラノース 融点　１４０〜１４１℃ ＫＢｒ　−１３ ＩＲνｃｍ　　：　３３００　（ＯＨ，ＮＨ）、２９３
０ａｚ 、２８５０（ＣＨ２、ＣＨ３）、１７３ｏ（エステル）
、１６５０．１５５０（アミド） 化合ｍＡＰｉ　：　２−デオキシ−４−０−ホスホノ−
２−Ｃ（３Ｒ）−３−テトラデカノイルオキシテトラデ
カナミド）−３−０−、（（３Ｒ）−テトラデカノイル
オキシテトラデカナミドＬ）−Ｄ−グルコース 融点　１５２〜１５１°Ｃ（ａ）Ｄ＋１４°（０＝０．
５２．３：１＝クロロホルム：メタノール）Ｂｒ　−１ １Ｒν　　備　＝３６８０−２５００　（ＯＨ。

ＮＨ，ＣＨ）、１７４０　Ｃエステル）、１６６０．１
５６０（アミド） 元素分析（％）　：　Ｃ６２Ｈ１１８Ｎｏ１４”＝　１
１３２．５５として計算値　Ｃ，６５，７５；Ｈｌｌｏ
、５０．Ｎ、１．２４実測値　Ｃ，６５，３９，Ｈ，１
０，６７、Ｎ、　１．１８化合物ノにｖ：２−デオキシ
−２−（（３Ｒ）−３−ドデカノイルオキシテトラデカ
ナミド〕−４−〇−ホスホノー３−〇−テトラデカノイ
ル−Ｄ−グルコース 融点　１６２〜１６３．５℃ ＩＲｖＫＩ３’ｃｓ’　＝３７００−２５００　（ＯＲ
，ＮＨカッａｘ 、ＯＨ）、１７４０．１７２０（エステル）、１６４０
．１５６０（アミド） 元素分析（％）　：　Ｃ４６Ｉ（３３Ｎ０１２Ｐ　＝　
８７８．１５として計算値　Ｃ，６２，９１；Ｈ，１０
，１０；Ｎ、　１．６０実測値　Ｃ，６３，２５；Ｈｌ
　９．８６　；Ｎ、　１．３９化合物五■：２−デオキ
シー２−（Ｃ３Ｒ）−３−ヘキサデカノイルオキシテト
ラデカナミド〕−４−０−ホスホノ−３−〇−テトラデ
カノイルーＤ−グルコース 融点　１５８〜１６１℃ Ｂｒ　−１ １Ｒν　　ｃｍ　　＝３７００−２５００　（ＯＨ１ａ
ｘ ＮＨ，ＯＨ）、１７４０（エステル）、１６４０１１５
６０（アミド） 元素分析（％）　：　Ｃ３ｏＨ９６ＮＯ１２Ｐ　＝　９
３４．２６として計算値　Ｃ，６４，２８；Ｈ，１０，
３６；Ｎ、、　１．５０実測値　Ｃ，６４，０３、ｎ、
　１０．２１　ｉＮ、　１．３６〔発明の効果〕 前記したように本発明の化合物は天然リピドＡが本来具
有しているリムルス活性、マイトゲン活性、腫瘍壊死誘
発性、インターフェロン誘発性やコロニー刺激因子活性
作用（Ｃ８Ｆ作用）などを性作用があり、しかも熱発因
子をみないという特：：： 長を有し、医薬品化の強い期待を持たせるもので１・ ある。

（特許出願人　東宝薬品工業株式会社 ほか１名） （代理人　弁理士　糟谷　安）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式で表わされるリピドＡ由来の単糖類縁体
   ； ▲数式、化学式、表等があります▼ において、Ｒ＿１およびＲ＿２が下表の組合せよりなる
   グルコピラノース誘導体のレクタス型異性体：ここに、
   Ｃ＿１＿４はテトラデカノイル基、Ｃ＿１＿４−Ｏ−Ｃ
   ＿１＿２は（３Ｒ）−ドデカノイルオキシテトラデカノ
   イル基、Ｃ＿１＿４−Ｏ−Ｃ＿１＿４は（３Ｒ）−テト
   ラデカノイルオキシテトラデカノイル基、そしてＣ＿１
   ＿４−Ｏ−Ｃ＿１＿６は（３Ｒ）−ヘキサデカノイルオ
   キシテトラデカノイル基を表わすものとする。