JPS62129292A - 生物活性を発現するリピドａ単糖類縁体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 一般に、ダラム陰性菌の細抱壁外膜に局在するリポ多ｇ
（ＬＰ８と略称される）は古くから内毒素の主成分とし
て知られ、抗腫瘍性を含むさまざまな生物活性を発現す
ることが知られていたが、その化学的、生物学的多様性
、不均一性に加えて物理性の複雑さが単離、精製を困難
にし、研究の大きな妨げとなっていた。

（従来の技術） このリポ多糖のリポイド成分を構成するリビドＡなる物
質は有機化学の積極的な介入により１９８３年に欠配す
るような新構造式が一応確立され、この複雑な構造式中
の生物活性発現に関与する部位を明らかにするだめの研
究が開始されつこの化学構造の特徴はβ−１６′結合し
た２個のグルコサミン骨格のアミノ基並びにＣ−５，３
’位の水酸基に６−ヒドロキシミリスチン酸［ＣＭ（Ｃ
Ｈ，２）　１ｏ−ＣＨ（ＯＨ）　−ＣＨ２−Ｃ０ＯＨす
なわち６−ヒドロキ７−テトラデカン酸とも呼ばれる〕
がアミド及びエステル結合し、さらにＣ−１：　４位に
リン酸基を有する両親媒性のユニークな分子構造を有す
る特異なものである。この２個のグルコサミン骨格の向
って左側が非還元性サブユニットと呼ばれる部分である
。

（発明の構成） 本発明者らは、リピドＡの特異な生物活性を発現する最
小構造並びに部位を究明する目的をもって、まずその非
還元側サブユニットの様々な類縁体の合成を試み、その
成果の一部は本発明者らにより特願昭５９−２４９０１
９号、同一２４９０２０号および同６０−１５２１０号
等をもって特許出願を行なったが、それらの新規物質中
の若干のものに強弱の差はあるがリムスル活性、マイト
ゲン活性、腫瘍壊シヒ因子誘発性、インターフェロン誘
発性などの天然リビドＡと類似の強い活性が見られるこ
とを確かめ得て、更に有用な類縁体に到達すべく検索を
進めつつある。

本発明は、かかる研究の線に清って得られた新規化合物
を提供することに関する： 本発明の目的化合物は次の一般式で表わされる：川 上式中、Ｒ１は便宜上仮にＣ１４−０−Ｃ１２で表わさ
れる（３−０−ドデカノイル）−テトラデカノイル基、
同様に０１４−〇−０１６で表わされる（３−〇−ヘキ
サデカノイル）−テトラデカノイル基、同様に０１４−
ｏ−Ｃ１４で表わされる（５−テトラデカノイル）−テ
トラデカノイル基及び同様に０１４−ＯＨで表わされる
（３−ヒドロキシ）−テトラデカノイル基を意味するも
のとし、場は便宜上仮にＣ１４で表わされるテトラデカ
ノイル基、同様にＣ１４−ＯＨまたはＣ１４−ｏ−Ｃ１
４で表わされる基を表わすものとし、更に具体的には前
記１式において次表の置換基を有するものを示すもので
ある：実施例１　化合物、ｘｉ：２−チオキン−４−〇
−ホスホリル−６−０−テトラデカノイル−２−（（３
−０−ドデカノイル）−テトラデカノイルアミン’］−
Ｄ−１−グルコビラノースの製造（ａ）ベンジル　２−
デオキシ−２−（（３−０−ドデカノイル）−テトラデ
カノイルアミノ〕−４，６−イングロピリデンーβ−Ｄ
−グルコピラノシドの製造〔出発化合物のＣ−２アミン
基の（３−０−ドデカノイル）−テトラデカノイル化〕
公知化合物ベンジル　２−チオキン−２−アミノ−、ｉ
、　６−０−インプロピリデン−β−Ｄ−グルコピラノ
７Ｍ　（３５０１’ｌ）を無水ジオキサン（５ｍｌ）に
溶解し、（３−ラウリルオキシ）−ミリスチン酸（３２
０ｍｌ）とシンクロヘキシルカルボジイミド（４７ｏｍ
９）を加え、室温にて４時間攪拌した。反応終了を薄層
クロマトで確認した後、析出しだＤ（、Ｃ−尿素を炉別
し、ｐ液を減圧濃縮して得られたシラツブ体をカラムク
ロマトグラフィー　（Ｗａｌｏ　ｙｅｔ　Ｃ−５００）
に供し、流出液（クロロホルム：メタノール＝３００：
１り／〃）により題記の化合物２９１．１　Ｎを４０ｑ
６の収率で単離した。

（／２１Ｄ−４６，１０’（Ｃ２，９９１、クロロホル
ム） 融点　５２〜５３°Ｃ（無晶形） ■几ノｉ１ｍ　　−１・ 、、、、ｆｆ　　、３６００−３２００　（ＯＨ，ＮＨ
）、３０００−２８００　（ＣＨ２）、１７４０　（Ｃ
＝０）、１６５０．１５５０（７ミド）、８６０　　（
Ａ＆２　Ｃ）ＮＭ　Ｒチー　タ（９０ＭｆＪ、ｓ、ＣＤ
ｃ７！すδ：０．７−１．０（ｌ、　６Ｈ，ＯＨＭ）、
１．０５−１．３５．２．１−２．５　（ｍ。

４２ｉ（、ＣＨ２）　、６．４　（ｄ、　１１（、ＮＨ
）、７．３４（ｓ。

５　Ｈ％　ｐｈ＞ 元素分析：　Ｃ４２■１７１０８Ｎ　（７１ｓ、　０３
　）として計算値：　ｃ、　７０，２６　ｉ■、９．９
７　；Ｎ、　１．９５（ｂ）ベンジル　２−デオキソ−
２−（〔（■ζ５）−３−ｏ−ドデカノイルローテトラ
デカノイルアミノｌ　−４，６−０−イソプロピリデン
−６−〇−テトラデカノイルーβ−Ｄ−グルコピラノシ
ドの製造（Ｃ−３位ヒドロキシル基のテトラデカノイル
化〕 前工程で得られた化合物（２９０Ｍｙ）をピリジ１．　
榮 ン：７クロ、メタン＝２：１の混合溶媒（６ｍｌ）に溶
解し、ジメチルアミノピリジン（１００＃）ｔ−加え、
水冷下、あらかじめ少量のジクロロメタンに溶解したミ
リスチン酸クロライド（３２０；ダ）を滴下し、室温に
て４時間攪拌した。反応終了を薄層クロマトで確認した
後、メタノールを加え、反応液を減圧濃縮し、クロロホ
ルム抽出を行なった。クロロホルム層を水冷下２Ｎ−塩
酸、水の順に洗浄し、硫酸ソーダにより脱水し、減圧濃
縮した。得られたンラップをカラムクロマトグラフィー
　（Ｗａｋθｇｅｌ　Ｃ−３００１に供し、流出液クロ
ロホルム：メタノール＝１００：１により目的化合物（
３４９，９Ｆダ）を９６チの収率で合成した。

〔α］Ｄ−３３，０２（Ｃ＝２．０５９、クロロホルム
：メタノール＝１＝１ 融截　６３〜６５℃ ＩＲ）’−ｃｍ１＝３４００−５２００　（ＮＨ）、ｍ
ｄχ ３０００−２８００　（ＣＨ２）、１７４０　（Ｃ＝Ｏ
）、１６６０．１５１０（アミド）、８６０　（Ｍ／２
　Ｃ）Ｎ　ｈ皿　データ（９０ＮＨ２，ＣＤ０ｇ２）　
　δ：　０．７５−１０（ｌ、９Ｈ１ＣＨ３）、　１．
０−１．３．２．０５−２．５　　（ｍ、　　６６Ｈ，
０Ｈ２）、　　１．３５−１．４５（２ｓ　、　６　Ｈ
ＳＭｅ２　Ｃ）、　６．１５　　（ｄ、　　Ｉ　ＥＩ、
　ＮＩ（）、７、　２　８　　　（ｆ、　　５Ｈ，戸ｈ
）（Ｃ）べ／ジル　２−デオキソ−２−［１：（１”（
，５）−３−０−ドデカノイルローテトラデカノイルア
ミノ）−３−０−テトラデカノイル−β−Ｄ−グルコピ
ラノシドの製造〔脱イソプロピリデン化〕前工程で得ら
れた化合物（３４９，９ダ）を９Ｑ酷 循免酸及びクロロホルム−メタノールの混合溶媒に溶解
し、４５°Ｃで攪拌した。反応終了を薄層クロマトにて
確認した後、反応液を減圧濃縮し、得られたンラノプを
カラムクロマドグシフイー〔’ｖＶａｋｏ　ｙｅｔ　Ｃ
−３００）に供し、流出液クロロホルム：メタノール＝
１００：１（υ７／η）により題記の化合物（２９８，
９’１ｇ）を８９％の収率で得だ。

〔α）１）　　２４．４８’　（Ｃ＝　２゜９８９、ク
ロロホルム） ｉｈ　−１ １１ｔν、、、ａａ　　８６０　（Ｍ／２Ｃ）のピーク
の？自失を確５忍、３６００〜６５００（ＯＨ）、３６
００−３１００（ＮＩ（） ＮＡ１ｆｔ　データ（９０Ｍｌ（Ｚ、　ＣＤＣ６３）　
ａ　：　０．７−１．０　　（ｔｌ　９Ｈ，Ｃｌｌ３）
、１．０−１．７．２．１−２５　（ｍ、６６　Ｅ（、
ＣＨ２）　、６．１５　　（ｄ、１Ｈ１ＮＨ）、７１　
（Ｓ、５Ｈ％　ｐｈ　）（ｄ）ベンジル　２−デオキソ
−２−（［（Ｒ，Ｓ’）−３−０−ドデカノイル］−テ
トラデカノイルアミノｌ−３−０−テトラデカノイル−
６−〇−トリチルーβ−Ｄ−グルコピラノシドの製造（
Ｃ−６ヒドロキシル基のトリチル化〕 前工程で得られた化合物（２９８，９１１Ｗ）を無水ピ
リジン（４ｍｌ）に溶解し、トリチルクロライド（１３
５ｆｆダ）を加え、９０°Ｃにて加熱還流下撹拌した。

反応終了を薄層クロマトにて確認した後、メタノールを
加え、減圧濃縮し、クロロホルム抽出を行なった。クロ
ロホルム層を水冷下、２Ｎ−塩酸、飽和炭酸ソーダ、本
の順に洗浄し、硫酸ソーダにて脱水し、減圧濃縮した。

得られたシラツブをカラムクロマトグラフィーＣＷａｋ
ｏ　ｇｅｌ　Ｃ−３００〕に供し、流出液クロロホルム
：メタノール＝２５０＝１　（ツ／７Ｊ）により題記の
化合物（３７８、Ｂｍｆｌ）を９９チの収率で得た。

〔α］Ｄ−２６，２１°（ｃ＝０．９０８、クロロホル
ム） ＩＲν〃′″’ｃｙｎ１：３６００−３２００（ＯＨ１
Ｎ　Ｈ）ｍａχ 、３２００−３０００．８００−６５０　　Ｃ１）ｈ）
、６０００−２８００　（ＣＨ２）、１’７４０　（０
＝Ｏ）、１６５０．１５５０（アミド） ＮＭＩｔデータ（９ＱＭＨｚ、　ＣＤα５）δ：０．７
５−１．０　　ＣＩ、９Ｎ％　ＯＨ３）、１．０５−１
．７５．２、１−２．５　　（ｆｉ、　６６Ｈ，Ｃｌｌ
２）、５．９　（ｄ、　　１　Ｈ。

ＮＩ−Ｔ）、　７．１−７．５５（ｍ、２ＤＨ，／）ｈ
）元素分析：　Ｃ７２Ｉ（１０７０９Ｎ１　（１１３０
，６５）　として、 計算値：　Ｃ，７６，４９、Ｈ１９，５４１Ｎ１１．２
４（１）２−デオキ／−４−０−ジフェニルホスホリル
−５−０−テトラデカノイル−２−（（（Ｒ，５）−３
−ｏ−ドデカノイル〕−テトラデカノイルアミノ１−Ｄ
−グルコビラノースの製造〔脱ベンジル化および脱トリ
チル化とＣ−４ヒトロチフル基のジフェニル−ホスホリ
ル化〕 前工程で得られた化合物（３７８，８１１１！７）をピ
リジン：ジクロロメタン＝２：１の混合溶媒（３ｍｌ）
に溶解し、ジメチルアミノピリジン（８６ｍダ）を加え
、水冷下成拌する。あらかじめ少量のジクロロメタン（
０，５ｍ１）に溶解したジフェニルリン酸クロライド（
３２０ｆｔ）を滴下した。その後室温にて１８時間費押
した後、クロロホルム抽出を行なった。クロロホルム層
を水冷下、２Ｎ−塩酸、飽和炭酸ソーダ、水の順に洗浄
し、硫酸ソーダにて脱水し、減圧濃縮した。得られたシ
ラツブをメタノールに溶解し、あらかじめ予備還元した
パラジウム炭素（１００ｑ）を加えて一夜水素添加を行
なった。反応終了を薄層クロマトにて確認した０パラジ
ウムをｐ別し、ｐ液と洗液を合わせて減圧濃縮して得ら
れたシラツブをカラムクロマトグラフ　イー　（Ｗａｌ
ｒｏ　ｑｄ　Ｃ−５Ｑ　Ｏ）に供し、（イ）クロロホル
ム、（ロ）クロロホルム：メタノーノＬ／１２５　Ｇ　
：１　（り／′ｖ）、（ハ）クロロホルム：メタノール
−１００：１　（υ／す、に）クロロホルム：メタノー
ル＝５０：１（υ／−Ｖ）、を溶出液として用いた。（
ハ）の流出液より題記の化合物（４２，５１ｇ）を収率
１２．３係で得た。また、に）の流出液より題記の化合
物のＣ−４位にリン酸基が無い化合物を回収した。

〔α３Ｄ＋２．５５　（０＝０．４２５、クロロホルム
：メタノール、＝１　：　１） 、９６０　（Ｐｏ　ｐ／Ｉ）、８００−６８０　（ｐｈ
）Ｎ　Ｍ　Ｒデータ（９０ＭＨ２，ＣＤＣｌすδ：０７
−１゜Ｏ（７，９Ｉ（、ＣＨ１３）、１．０−２．５　
（ｍ、　６６Ｉ−Ｉ、ＣＩ！、２　）、６．１５　　（
１，１Ｎ％ＮＭ）、７．０−１４（ｍｌ　１０■１、戸
ｈ） （イ）最終工種〔ジフェニルホスホリル基の脱ジフェニ
ル化〕 前工程で得た化合物（４２ｆｆｉ！ｌ’）をメタノール
・エタノール混合溶媒に溶解し、あらかじめ予備還元し
た酸化白金（ＰＩＯ２，３Ｃ１）を加え水素添加を行な
った。１８時間反応させ、反応終了を薄層クロマトにて
確認した後、酸化白金をセライト’／ｒ＋　Ｊ　Ｌ　、
クロロホルム：メタノール−１＝１（υ／Ｖ）、熱メタ
ノールにて洗浄し、ｐ液と洗液を合わせて減圧濃縮し、
かきとり用ブレパラ−）　（Ｋｉｔｓｅｌｙｔｌ＞　　
ヲ用いて、クロロホルム：メタノール−５；１（ｚ／υ
）にて展開し、クロロホルム：メタノール＝１：１（′
ｖ／７）′）にて１．５時間抽出を行ない、ゲルを１戸
別し、戸液と洗液を合わせて減圧濃縮して凍結乾燥して
首記した目的化合物（１５，６ｍｑ）を収率４４％にて
合成した。

元素分析：　Ｃ４６Ｉ（ＢＢ０１２ＮＰ　（８７８，１
８）とじて計算値：　Ｃ，６２，９２ｉＨ，１０，１０
、Ｎ、　１．６０ＩＲシＫ］３’ｚ’　：　３６００−
３０００　（ＯＮ、　Ｎ’（）、３０００−２８００　
（ＣＦＩ２）、１７４０　　（Ｃ＝０）、１６５０．１
５５０（アミド） 実施例１の工程（ａ）−一（イ）と同一の合成原理及び
反応預序を適用して下記６化合物が合成された。

化合物ｉ１６　ＩＩ　：　２−デオキシ−４−〇−ホス
ホリルー３−〇−テトラデカノイル−２−ｉ（（Ｒ，５
）−３−０−ヘキサデカノイル〕−テトラデカノイルア
ミン）−Ｄ−グルコビラノース 元素分析：Ｃ３ｏＨ９６０１２ＮＰ（９０３３２）とし
て計算値：　Ｃ，６４，２８、Ｈｌｌ　０．３６　：Ｃ
，１，５０その最終工程の出発化合物である２−デオキ
シ−４−Ｏ−ジフェニルホスホリル−３−〇−テトラデ
カノイルー２−ｉ〔（几、５）−３−ｏ−ヘキサデカノ
イル〕−テトラデカノイルアミン）−Ｄ−グルコビラノ
ースの物性値は次の通りである：〔α）Ｄ＋１．８２（
Ｃ二０９８９、クロロホルム：メタノール＝１：１） ３０００−２８００　（−ＣＩ（２−）、＋　７４０　
（Ｃ＝０）、１６５０、１　５７０　　（アミド）、　
１５９０、１５００（ＰＯ％）、９６０（ＰＯ７５ｈ） ＮＭＩ’ｔデータ（９ＱＭＦＩｚ、　ＣＤＣｌすδ：０
７−１、０　　（ｔ、　９Ｈ，Ｃ１，）、１．０−２．
５　　（ｍ、　７４Ｈ１ＣＩ２）　、６．２　　（ｔ、
　　Ｉ　Ｈ，ＮＩ−Ｉ）、７１−７．５（ｍ、１ＱＨ１
ｐｈ） 化合物五１ｕ：２−デオキ／−３−０−（３−ヒドロキ
シテトラデカ人イル）−４−ｏ−ホスホリル−２−（（
３−０−テトラデカノイル）−テトラデカノイルアミノ
）−Ｄ−グルコビラノース〔α）Ｄ＋８．７６　（Ｃ＝
０．６１６、クロロホルム）ＩＲｖ””ｚ’　：　３６
００−３２００　（ＯＨ，ＮＨ）、曜Ｘ １７２０　（エステル）、１６４０．１５４０（アミ　
ド） 元素分析：　Ｃ４８Ｈ９２ＮＯ１３（９２２，２５）と
じて計算値：　Ｃ，６２，５１、Ｈ，１０，０５、Ｎ、
　１．５２実測値：　Ｃ，６２，３９、Ｈ，１０，２２
５，Ｎ、　１．５２化合物ｉｒｂ　１ｖ：　２−デオキ
シ−２−（３−ヒト。

キンテトラデカノイルアミン）−４−０−ホスホリル−
ろ−ｏ−（（３−ｏ−テトラデカノイル）−テトラデカ
ノイル−Ｄ−グルコビラノース、１７２０　（エステル
）、１６３０．１５４０　（アミ　ド） 元素分析：　Ｃ４８Ｈ９２ＮＯ１３Ｃ９２２，２３）と
して計算値：Ｃ，６２，５１、Ｈ，１０，０５；Ｎ、　
１．５２実迎１１直：　　Ｃ，６２，４４；Ｈ，１０，
１８；Ｎ１１．５０なお、これら化合物遡■〜■は、い
ずれも実施列１の公知出発物質と同一のベンジル　２−
アミノ−２−デオキンー４．６−０−イソプロピリデン
−β−Ｄ−グルコピラノシドを出発化合物として順次合
成される。

（発明の効果） 本発明の化合物はリムスル活性、マイトゲン活性、）ｍ
瘍壊死誘発性、インタフェロン誘発注など天然リピドＡ
が具有している特異な生物活性を一部または全部一層強
く発揮することを期待される有望物質であり、詳細な薬
理実験が本発明者らにより進行中のものである。

（以下余白）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる２−デオキシ−２−置換アミノ−３−Ｏ−
   置換−４−Ｏ−ホスホリル−Ｄ−グルコピラノース誘導
   体であって、式中Ｒ＿１およびＲ＿２で表わされる置換
   基が下表の組み合わせよりなる４個の化合物群より選ば
   れたリピドＡ単糖類縁体：表 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここに、 Ｃ＿１＿４：テトラデカノイル基、 Ｃ＿１＿４−ＯＨ：３−ヒドロキシテトラデカノイル基
   、Ｃ＿１＿４−Ｏ−Ｃ＿１＿４：（３−Ｏ−テトラデカ
   ノイル）−テトラデカノイル基、 Ｃ＿１＿４−Ｏ−Ｃ＿１＿２：（３−Ｏ−ドデカノイル
   ）−テトラデカノイル基、 Ｃ＿１＿４−Ｏ−Ｃ＿１＿６：（３−Ｏ−ヘキサデカノ
   イル）−テトラデカノイル基 を意味するものとする。