JPS62129292A - 生物活性を発現するリピドa単糖類縁体 - Google Patents

生物活性を発現するリピドa単糖類縁体

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JPS62129292A
JPS62129292A JP26880285A JP26880285A JPS62129292A JP S62129292 A JPS62129292 A JP S62129292A JP 26880285 A JP26880285 A JP 26880285A JP 26880285 A JP26880285 A JP 26880285A JP S62129292 A JPS62129292 A JP S62129292A
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JP
Japan
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tetradecanoyl
group
chloroform
deoxy
lipid
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Application number
JP26880285A
Other languages
English (en)
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Akira Hasegawa
明 長谷川
Makoto Kiso
真 木曽
Kazuyuki Morihara
森原 和之
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TOHO YAKUHIN KOGYO KK
Original Assignee
TOHO YAKUHIN KOGYO KK
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 一般に、ダラム陰性菌の細抱壁外膜に局在するリポ多g
(LP8と略称される)は古くから内毒素の主成分とし
て知られ、抗腫瘍性を含むさまざまな生物活性を発現す
ることが知られていたが、その化学的、生物学的多様性
、不均一性に加えて物理性の複雑さが単離、精製を困難
にし、研究の大きな妨げとなっていた。
(従来の技術) このリポ多糖のリポイド成分を構成するリビドAなる物
質は有機化学の積極的な介入により1983年に欠配す
るような新構造式が一応確立され、この複雑な構造式中
の生物活性発現に関与する部位を明らかにするだめの研
究が開始されつこの化学構造の特徴はβ−16′結合し
た2個のグルコサミン骨格のアミノ基並びにC−5,3
’位の水酸基に6−ヒドロキシミリスチン酸[CM(C
H,2) 1o−CH(OH) −CH2−C0OHす
なわち6−ヒドロキ7−テトラデカン酸とも呼ばれる〕
がアミド及びエステル結合し、さらにC−1: 4位に
リン酸基を有する両親媒性のユニークな分子構造を有す
る特異なものである。この2個のグルコサミン骨格の向
って左側が非還元性サブユニットと呼ばれる部分である
(発明の構成) 本発明者らは、リピドAの特異な生物活性を発現する最
小構造並びに部位を究明する目的をもって、まずその非
還元側サブユニットの様々な類縁体の合成を試み、その
成果の一部は本発明者らにより特願昭59−24901
9号、同一249020号および同60−15210号
等をもって特許出願を行なったが、それらの新規物質中
の若干のものに強弱の差はあるがリムスル活性、マイト
ゲン活性、腫瘍壊シヒ因子誘発性、インターフェロン誘
発性などの天然リビドAと類似の強い活性が見られるこ
とを確かめ得て、更に有用な類縁体に到達すべく検索を
進めつつある。
本発明は、かかる研究の線に清って得られた新規化合物
を提供することに関する: 本発明の目的化合物は次の一般式で表わされる:川 上式中、R1は便宜上仮にC14−0−C12で表わさ
れる(3−0−ドデカノイル)−テトラデカノイル基、
同様に014−〇−016で表わされる(3−〇−ヘキ
サデカノイル)−テトラデカノイル基、同様に014−
o−C14で表わされる(5−テトラデカノイル)−テ
トラデカノイル基及び同様に014−OHで表わされる
(3−ヒドロキシ)−テトラデカノイル基を意味するも
のとし、場は便宜上仮にC14で表わされるテトラデカ
ノイル基、同様にC14−OHまたはC14−o−C1
4で表わされる基を表わすものとし、更に具体的には前
記1式において次表の置換基を有するものを示すもので
ある:実施例1 化合物、xi:2−チオキン−4−〇
−ホスホリル−6−0−テトラデカノイル−2−((3
−0−ドデカノイル)−テトラデカノイルアミン’]−
D−1−グルコビラノースの製造(a)ベンジル 2−
デオキシ−2−((3−0−ドデカノイル)−テトラデ
カノイルアミノ〕−4,6−イングロピリデンーβ−D
−グルコピラノシドの製造〔出発化合物のC−2アミン
基の(3−0−ドデカノイル)−テトラデカノイル化〕
公知化合物ベンジル 2−チオキン−2−アミノ−、i
、 6−0−インプロピリデン−β−D−グルコピラノ
7M (3501’l)を無水ジオキサン(5ml)に
溶解し、(3−ラウリルオキシ)−ミリスチン酸(32
0ml)とシンクロヘキシルカルボジイミド(47om
9)を加え、室温にて4時間攪拌した。反応終了を薄層
クロマトで確認した後、析出しだD(、C−尿素を炉別
し、p液を減圧濃縮して得られたシラツブ体をカラムク
ロマトグラフィー (Walo yet C−500)
に供し、流出液(クロロホルム:メタノール=300:
1り/〃)により題記の化合物291.1 Nを40q
6の収率で単離した。
(/21D−46,10’(C2,991、クロロホル
ム) 融点 52〜53°C(無晶形) ■几ノi1m  −1・ 、、、、ff  、3600−3200 (OH,NH
)、3000−2800 (CH2)、1740 (C
=0)、1650.1550(7ミド)、860  (
A&2 C)NM Rチー タ(90MfJ、s、CD
c7!すδ:0.7−1.0(l、 6H,OHM)、
1.05−1.35.2.1−2.5 (m。
42i(、CH2) 、6.4 (d、 11(、NH
)、7.34(s。
5 H% ph> 元素分析: C42■17108N (71s、 03
 )として計算値: c、 70,26 i■、9.9
7 ;N、 1.95(b)ベンジル 2−デオキソ−
2−(〔(■ζ5)−3−o−ドデカノイルローテトラ
デカノイルアミノl −4,6−0−イソプロピリデン
−6−〇−テトラデカノイルーβ−D−グルコピラノシ
ドの製造(C−3位ヒドロキシル基のテトラデカノイル
化〕 前工程で得られた化合物(290My)をピリジ1. 
榮 ン:7クロ、メタン=2:1の混合溶媒(6ml)に溶
解し、ジメチルアミノピリジン(100#)t−加え、
水冷下、あらかじめ少量のジクロロメタンに溶解したミ
リスチン酸クロライド(320;ダ)を滴下し、室温に
て4時間攪拌した。反応終了を薄層クロマトで確認した
後、メタノールを加え、反応液を減圧濃縮し、クロロホ
ルム抽出を行なった。クロロホルム層を水冷下2N−塩
酸、水の順に洗浄し、硫酸ソーダにより脱水し、減圧濃
縮した。得られたンラップをカラムクロマトグラフィー
 (Wakθgel C−3001に供し、流出液クロ
ロホルム:メタノール=100:1により目的化合物(
349,9Fダ)を96チの収率で合成した。
〔α]D−33,02(C=2.059、クロロホルム
:メタノール=1=1 融截 63〜65℃ IR)’−cm1=3400−5200 (NH)、m
dχ 3000−2800 (CH2)、1740 (C=O
)、1660.1510(アミド)、860 (M/2
 C)N h皿 データ(90NH2,CD0g2) 
 δ: 0.75−10(l、9H1CH3)、 1.
0−1.3.2.05−2.5  (m、  66H,
0H2)、  1.35−1.45(2s 、 6 H
SMe2 C)、 6.15  (d、  I EI、
 NI()、7、 2 8   (f、  5H,戸h
)(C)べ/ジル 2−デオキソ−2−[1:(1”(
,5)−3−0−ドデカノイルローテトラデカノイルア
ミノ)−3−0−テトラデカノイル−β−D−グルコピ
ラノシドの製造〔脱イソプロピリデン化〕前工程で得ら
れた化合物(349,9ダ)を9Q酷 循免酸及びクロロホルム−メタノールの混合溶媒に溶解
し、45°Cで攪拌した。反応終了を薄層クロマトにて
確認した後、反応液を減圧濃縮し、得られたンラノプを
カラムクロマドグシフイー〔’vVako yet C
−300)に供し、流出液クロロホルム:メタノール=
100:1(υ7/η)により題記の化合物(298,
9’1g)を89%の収率で得だ。
〔α)1)  24.48’ (C= 2゜989、ク
ロロホルム) ih −1 11tν、、、aa  860 (M/2C)のピーク
の?自失を確5忍、3600〜6500(OH)、36
00−3100(NI() NA1ft データ(90Ml(Z、 CDC63) 
a : 0.7−1.0  (tl 9H,Cll3)
、1.0−1.7.2.1−25 (m、66 E(、
CH2) 、6.15  (d、1H1NH)、71 
(S、5H% ph )(d)ベンジル 2−デオキソ
−2−([(R,S’)−3−0−ドデカノイル]−テ
トラデカノイルアミノl−3−0−テトラデカノイル−
6−〇−トリチルーβ−D−グルコピラノシドの製造(
C−6ヒドロキシル基のトリチル化〕 前工程で得られた化合物(298,911W)を無水ピ
リジン(4ml)に溶解し、トリチルクロライド(13
5ffダ)を加え、90°Cにて加熱還流下撹拌した。
反応終了を薄層クロマトにて確認した後、メタノールを
加え、減圧濃縮し、クロロホルム抽出を行なった。クロ
ロホルム層を水冷下、2N−塩酸、飽和炭酸ソーダ、本
の順に洗浄し、硫酸ソーダにて脱水し、減圧濃縮した。
得られたシラツブをカラムクロマトグラフィーCWak
o gel C−300〕に供し、流出液クロロホルム
:メタノール=250=1 (ツ/7J)により題記の
化合物(378、Bmfl)を99チの収率で得た。
〔α]D−26,21°(c=0.908、クロロホル
ム) IRν〃′″’cyn1:3600−3200(OH1
N H)maχ 、3200−3000.800−650  C1)h)
、6000−2800 (CH2)、1’740 (0
=O)、1650.1550(アミド) NMItデータ(9QMHz、 CDα5)δ:0.7
5−1.0  CI、9N% OH3)、1.05−1
.75.2、1−2.5  (fi、 66H,Cll
2)、5.9 (d、  1 H。
NI−T)、 7.1−7.55(m、2DH,/)h
)元素分析: C72I(10709N1 (1130
,65) として、 計算値: C,76,49、H19,541N11.2
4(1)2−デオキ/−4−0−ジフェニルホスホリル
−5−0−テトラデカノイル−2−(((R,5)−3
−o−ドデカノイル〕−テトラデカノイルアミノ1−D
−グルコビラノースの製造〔脱ベンジル化および脱トリ
チル化とC−4ヒトロチフル基のジフェニル−ホスホリ
ル化〕 前工程で得られた化合物(378,8111!7)をピ
リジン:ジクロロメタン=2:1の混合溶媒(3ml)
に溶解し、ジメチルアミノピリジン(86mダ)を加え
、水冷下成拌する。あらかじめ少量のジクロロメタン(
0,5m1)に溶解したジフェニルリン酸クロライド(
320ft)を滴下した。その後室温にて18時間費押
した後、クロロホルム抽出を行なった。クロロホルム層
を水冷下、2N−塩酸、飽和炭酸ソーダ、水の順に洗浄
し、硫酸ソーダにて脱水し、減圧濃縮した。得られたシ
ラツブをメタノールに溶解し、あらかじめ予備還元した
パラジウム炭素(100q)を加えて一夜水素添加を行
なった。反応終了を薄層クロマトにて確認した0パラジ
ウムをp別し、p液と洗液を合わせて減圧濃縮して得ら
れたシラツブをカラムクロマトグラフ イー (Wal
ro qd C−5Q O)に供し、(イ)クロロホル
ム、(ロ)クロロホルム:メタノーノL/125 G 
:1 (り/′v)、(ハ)クロロホルム:メタノール
−100:1 (υ/す、に)クロロホルム:メタノー
ル=50:1(υ/−V)、を溶出液として用いた。(
ハ)の流出液より題記の化合物(42,51g)を収率
12.3係で得た。また、に)の流出液より題記の化合
物のC−4位にリン酸基が無い化合物を回収した。
〔α3D+2.55 (0=0.425、クロロホルム
:メタノール、=1 : 1) 、960 (Po p/I)、800−680 (ph
)N M Rデータ(90MH2,CDClすδ:07
−1゜O(7,9I(、CH13)、1.0−2.5 
(m、 66I−I、CI!、2 )、6.15  (
1,1N%NM)、7.0−14(ml 10■1、戸
h) (イ)最終工種〔ジフェニルホスホリル基の脱ジフェニ
ル化〕 前工程で得た化合物(42ffi!l’)をメタノール
・エタノール混合溶媒に溶解し、あらかじめ予備還元し
た酸化白金(PIO2,3C1)を加え水素添加を行な
った。18時間反応させ、反応終了を薄層クロマトにて
確認した後、酸化白金をセライト’/r+ J L 、
クロロホルム:メタノール−1=1(υ/V)、熱メタ
ノールにて洗浄し、p液と洗液を合わせて減圧濃縮し、
かきとり用ブレパラ−) (Kitselytl>  
ヲ用いて、クロロホルム:メタノール−5;1(z/υ
)にて展開し、クロロホルム:メタノール=1:1(′
v/7)′)にて1.5時間抽出を行ない、ゲルを1戸
別し、戸液と洗液を合わせて減圧濃縮して凍結乾燥して
首記した目的化合物(15,6mq)を収率44%にて
合成した。
元素分析: C46I(BB012NP (878,1
8)とじて計算値: C,62,92iH,10,10
、N、 1.60IRシK]3’z’ : 3600−
3000 (ON、 N’()、3000−2800 
(CFI2)、1740  (C=0)、1650.1
550(アミド) 実施例1の工程(a)−一(イ)と同一の合成原理及び
反応預序を適用して下記6化合物が合成された。
化合物i16 II : 2−デオキシ−4−〇−ホス
ホリルー3−〇−テトラデカノイル−2−i((R,5
)−3−0−ヘキサデカノイル〕−テトラデカノイルア
ミン)−D−グルコビラノース 元素分析:C3oH96012NP(90332)とし
て計算値: C,64,28、Hll 0.36 :C
,1,50その最終工程の出発化合物である2−デオキ
シ−4−O−ジフェニルホスホリル−3−〇−テトラデ
カノイルー2−i〔(几、5)−3−o−ヘキサデカノ
イル〕−テトラデカノイルアミン)−D−グルコビラノ
ースの物性値は次の通りである:〔α)D+1.82(
C二0989、クロロホルム:メタノール=1:1) 3000−2800 (−CI(2−)、+ 740 
(C=0)、1650、1 570  (アミド)、 
1590、1500(PO%)、960(PO75h) NMI’tデータ(9QMFIz、 CDClすδ:0
7−1、0  (t、 9H,C1,)、1.0−2.
5  (m、 74H1CI2) 、6.2  (t、
  I H,NI−I)、71−7.5(m、1QH1
ph) 化合物五1u:2−デオキ/−3−0−(3−ヒドロキ
シテトラデカ人イル)−4−o−ホスホリル−2−((
3−0−テトラデカノイル)−テトラデカノイルアミノ
)−D−グルコビラノース〔α)D+8.76 (C=
0.616、クロロホルム)IRv””z’ : 36
00−3200 (OH,NH)、曜X 1720 (エステル)、1640.1540(アミ 
ド) 元素分析: C48H92NO13(922,25)と
じて計算値: C,62,51、H,10,05、N、
 1.52実測値: C,62,39、H,10,22
5,N、 1.52化合物irb 1v: 2−デオキ
シ−2−(3−ヒト。
キンテトラデカノイルアミン)−4−0−ホスホリル−
ろ−o−((3−o−テトラデカノイル)−テトラデカ
ノイル−D−グルコビラノース、1720 (エステル
)、1630.1540 (アミ ド) 元素分析: C48H92NO13C922,23)と
して計算値:C,62,51、H,10,05;N、 
1.52実迎11直:  C,62,44;H,10,
18;N11.50なお、これら化合物遡■〜■は、い
ずれも実施列1の公知出発物質と同一のベンジル 2−
アミノ−2−デオキンー4.6−0−イソプロピリデン
−β−D−グルコピラノシドを出発化合物として順次合
成される。
(発明の効果) 本発明の化合物はリムスル活性、マイトゲン活性、)m
瘍壊死誘発性、インタフェロン誘発注など天然リピドA
が具有している特異な生物活性を一部または全部一層強
く発揮することを期待される有望物質であり、詳細な薬
理実験が本発明者らにより進行中のものである。
(以下余白)

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、一般式: ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる2−デオキシ−2−置換アミノ−3−O−
    置換−4−O−ホスホリル−D−グルコピラノース誘導
    体であって、式中R_1およびR_2で表わされる置換
    基が下表の組み合わせよりなる4個の化合物群より選ば
    れたリピドA単糖類縁体:表 ▲数式、化学式、表等があります▼ ここに、 C_1_4:テトラデカノイル基、 C_1_4−OH:3−ヒドロキシテトラデカノイル基
    、C_1_4−O−C_1_4:(3−O−テトラデカ
    ノイル)−テトラデカノイル基、 C_1_4−O−C_1_2:(3−O−ドデカノイル
    )−テトラデカノイル基、 C_1_4−O−C_1_6:(3−O−ヘキサデカノ
    イル)−テトラデカノイル基 を意味するものとする。
JP26880285A 1985-11-28 1985-11-28 生物活性を発現するリピドa単糖類縁体 Pending JPS62129292A (ja)

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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5191072A (en) * 1989-09-20 1993-03-02 Japan Tobacco Inc. Lipid a monosaccharide analogues
US5278300A (en) * 1990-04-12 1994-01-11 Japan Tobacco, Inc. 4,6-o-hydroxyphosphoryl-glucosamine derivatives
WO2000013029A1 (fr) * 1998-09-01 2000-03-09 Eisai Co., Ltd Procede pour evaluer des injections contenant des analogues de lipide a
JP2010090139A (ja) * 1997-05-08 2010-04-22 Corixa Corp アミノアルキルグルコサミンフォスフェート化合物ならびにアジュバントおよびイムノエフェクターとしてのそれらの用途

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5191072A (en) * 1989-09-20 1993-03-02 Japan Tobacco Inc. Lipid a monosaccharide analogues
US5278300A (en) * 1990-04-12 1994-01-11 Japan Tobacco, Inc. 4,6-o-hydroxyphosphoryl-glucosamine derivatives
JP2010090139A (ja) * 1997-05-08 2010-04-22 Corixa Corp アミノアルキルグルコサミンフォスフェート化合物ならびにアジュバントおよびイムノエフェクターとしてのそれらの用途
WO2000013029A1 (fr) * 1998-09-01 2000-03-09 Eisai Co., Ltd Procede pour evaluer des injections contenant des analogues de lipide a
US6828155B1 (en) 1998-09-01 2004-12-07 Eisai Co., Ltd. Method for evaluating lipid a analog-containing injections

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