JPH0552319B2

JPH0552319B2 -

Info

Publication number: JPH0552319B2
Application number: JP13388284A
Authority: JP
Inventors: Tomoya Ogawa; Mamoru Sugimoto; Yoshasu Shidori; Masayoshi Ito
Original assignee: RIKEN Institute of Physical and Chemical Research; Mekuto KK
Current assignee: RIKEN Institute of Physical and Chemical Research; Mekuto KK
Priority date: 1984-06-28
Filing date: 1984-06-28
Publication date: 1993-08-05
Also published as: JPS6112697A

Description

【発明の詳細な説明】

〔技術分野〕本発明はガラクトース誘導体に関し、更に詳細
には、ガングリオシドの合成中間体として有用な
ガラクトース誘導体に関する。〔発明の背景〕哺乳動物細胞の糖脂質（グリコリピド）は、ス
フインゴシンという長鎖アミノアルコールに脂肪
酸がアミド結合したセラミドという脂質構造に、
グルコース、ガラクトース、Ｎ−アセチルグルコ
サミン、Ｎ−アセチルガラクトサミン、フコー
ス、シアル酸などの糖が種々の組み合せでグリコ
シド結合したもので、いわゆるスフインゴ糖脂質
といわれる範疇に属する。このうちシアル酸を有
するものを特にガングリオシドと称する。これらの化合物は一般にその大部分が細胞膜２
分子層の外側分子層に局在し、最近の研究によれ
ば細胞における識別や情報の受容と応答、レセプ
ター機能、分化、細胞の増殖・悪性変化・行動な
どにおいて重要な役割を果たしているものと考え
られている。しかしながら、シアル酸を含むオリ
ゴ糖鎖を生物体から単離精製することは極めて困
難である。したがつてこのようなシアル酸含有オ
リゴ糖鎖の精密合成は、これら糖鎖の正確な生物
情報と分子構造との相関を解明するうえで必要不
可欠なことである。〔発明の目的〕本発明の目的は、ガラクトース誘導体を提供す
ることである。〔発明の構成〕本発明のガラクトース誘導体は、次の一般式で
表される。式中、R₁はベンジル基またはを示し、R₁がベンジル基であるとき、R₂は水素
原子またはベンジル基を示し、R₁がベンジル基
以外の基であるとき、R₂は水素原子、アセチル
基またはベンジル基を示し、R₃およびR₄は水素
原子を示すか、あるいは共同してイソプロピリデ
ン基を形成し、R₅はベンジル基またはアリル基
を示し、R₆は水素原子、アセチル基またはベン
ジル基を示す。上式から明らかなように、本発明はガラクトー
ス誘導体ならびにラクトース誘導体を提供するも
のである。以下本発明を詳細に説明する。本発明の目的化合物であるガラクトース誘導体
は、たとえばスキーム１および２に示すように合
成することができる。まず、Ｄ−ラクト−スオクタアセテート(1)を、
塩化エチレン等の溶媒中、四塩化スズのような触
媒の存在下に、トリ（ｎ−ブチル）スズアリルオ
キシドで処理してアリル体(2)を得る。これを常法
により、たとえばNaOMe／MeOHで処理して脱
アセチル体(3)としたのち、アセトン／DMF中、
パラトルエンスルホン酸、２，２−ジメトキシプ
ロパンによりイソプロピリデン化する。3′，4′−
Ｏ−イソプロピリデン体(4)と、4′，6′−Ｏ−イソ
プロピリデン体(5)が得られる。これを単離し、あ
るいは単離することなく、DMF中、NaH存在
下、ベンジルブロマイドで処理してペンタ−Ｏ−
ベンジル体(6)、(7)を得る。これを90％酢酸で処理
して、イソプロピリデン基を脱離し、化合物(8)お
よび(9)を得る。また、化合物(4)を無水酢酸／ピリジンでアセチ
ル体(10)とし、これを90％CF₃COOHで処理してイ
ソプロピリデン基を脱離すると、化合物(11)が得ら
れる。また、ベンジル3′，4′−Ｏ−イソプロピリデン
ラクトース(F)をDMF中、NaH存在下に、ベンジ
ルブロマイドで処理してベンジル体(G)を得、これ
を酢酸水溶液で処理してイソプロピリデン基を脱
離し、ヘキサ−Ｏ−ベンジル体(H)を得ることがで
きる。一方、本発明のアシル酸誘導体の合成に使用さ
れるガラクトース誘導体は、ベンジルガラクトシ
ド(A)を、アセトンに懸濁し、パラトルエンスルホ
ン酸存在下、２，２−ジメトキシプロパンと反応
させ、３，４−Ｏ−イソプロピリデン体(B)を得
る。これを、DMF中、NaH存在下、ベンジルブ
ロマイドと反応させ、トリベンジル体(C)としたの
ち、酢酸水溶液で処理してイソプロピリデン基を
脱離し、化合物(D)を得る。〔有用性〕このようにして得られる化合物(8)、(9)、(11)、(D)
または(H)と、クーン（Kahn）の方法により合成
したＮ−アセチルノイラミン酸アセテートメチル
エステル（化合物(E)）を反応させ、必要により保
護基を脱離することにより種々のシアル酸誘導体
を得ることができ、あるいはさらに、これとセラ
ミド化合物を反応させ、必要により保護基を脱離
することにより、腫瘍マーカー、分化誘導能をも
つ、細胞の分化マーカーとして有用な種々のガン
グリオシドを合成することができる。化合物(8)、(9)、(11)、(D)または(H)と、化合物(E)
と
の反応は、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエ
タン等の溶媒中、Hg（CN）₂、HgBr₂、モレキユ
ラーシーブス（以下「MS」という）、Ag₂CO₃、
AgClO₄、AgOSO₂CF₃、（CH₃）₃COSO₂CF₃等の
グリコシデーシヨン触媒存在下に、−20℃〜150℃
で１〜120時間程度行えばよい。かくして得られ
る３糖(12)、(13)、(14)、（45）、（46）、（47）また
は２
糖（31）、（32）、（33）の保護基を必要により脱離
することにより、それぞれ所望の化合物を得るこ
とができる。スキーム３〜スキーム９にこれらの
工程の一例を示す。本発明の上記工程において合成される化合物
(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(1
3)、(14)、
(15)、(16)、(17)、(18)、(19)、(20)、（21）、（22）
、（23）、
（24）、（25）、（26）、（27）、（28）、(B)、(C)、
(D)、
(G)、(H)、（31）、（32）、（33）、（34）、（35）、
（36）、
（37）、（38）、（39）、（40）、（41）、（42）、（
43）、
（44）、（45）、（46）、（47）、（48）、（49）、（
50）、
（51）はいずれも新規化合物である。〔実施例〕以下実施例により本発明を詳細に説明する。実施例１ nBU₃Sn−０

【式】80.7ｇ（0.23mol）を塩化エチレン500mlに溶かし、氷冷下四塩化スズ31.0
mlを加える。この溶液にＤ−ラクトースオクタア
セテート(1)（142ｇ、0.21mol）の塩化エチレン
溶液250mlを加え、室温で２時間30分撹拌する。
反応液を飽和KF溶液中に注加し、撹拌して析出
する不溶物をろ去し、ろ液をさらに飽和食塩水で
洗浄する。MgSO4で乾燥したのち減圧濃縮する。
残査をシリカゲル２Kgを用いて精製する。トルエ
ン−酢酸エチル１：１にて化合物(2)85.8ｇを得
る。57.8％ NMR90MHz CDCl₃ δppm（TMS） 1.96、2.04、2.12、2.06（OCOＣＨ〜₃×７） 5.64〜6.00 1Hm −CH₂−ＣＨ〜＝CH₂ 実施例２化合物(2)85.8ｇ（0.127mol）をメタノール600
mlに溶かし、Ｎ−NaOCH₃溶液10mlを加え室温
で２時間撹拌する。析出する結晶をろ過して集め
る。化合物(3)（41.8ｇ 86.2％）を得る。元素分析計算値Ｃ、47.12 Ｈ、6.85 （C₁₅H₂₆0₁₁とし
て）測定値Ｃ、46.92 Ｈ、7.01 実施例３化合物(3)44.4ｇ（0.116mol）をアセトン550ml、
DMF550mlにけんだくし、パラトルエンスルホン
酸2.32ｇ及び２，２−ジメトキシプロパン25.4ｇ
を加え室温で５日間撹拌する。トリエチルアミン
10mlを加え減圧濃縮し、残査に酢酸エチルを加え
折出する粉末を集める。化合物(4)、(5)の混合物を
得る。（41.4ｇ 91.1％）。 Rf 0.56（CHCl₃：MeOH ５：１）化合物(4) CMR D₂O（ジオキサン） 25.952、27.740、−CH₃、101.695 102.727 アノメリツクカーボン 118.981＝CH₂ 134.096−CH＝化合物(5) CMR D₂0（ジオキサン） 18.421、28.770、−CH₃、101.695 103.321 アノメリツクカーボン 119.090＝CH₂ 134.043−CH＝実施例４化合物(4)、(5)の混合物2.2ｇ（5.2mmol）を
DMF50mlに溶かし、NaH（50％油性）1.87ｇを
加え、室温で30分撹拌する。氷冷下ベンジルブロ
マイド6.67ｇ（39.0mol）を加え室温で一昼夜撹
拌する。氷冷下少量のメタノールを加え30分撹拌
したのち減圧濃縮し、残査を酢酸エチルに溶か
し、水洗する。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧濃縮する。残査をシリカゲル
（ワコーゲルＣ−300 120ｇ）を用いて精製する。
化合物(6)2.47ｇ（56.9％）、化合物(7)1.66ｇ（38.2
％）を化合物(6) 元素分析計算値Ｃ、72.91 Ｈ、6.92 （C₅₃H₆₀0₁₁とし
て）測定値Ｃ、72.79 Ｈ、6.87 化合物(7) 元素分析計算値Ｃ、72.91 Ｈ、6.92（（C₅₃H₆₀0₁₁とし
て）測定値Ｃ、72.95 Ｈ、6.93 実施例５化合物(6)2.47ｇ（2.8mmol）を90％酢酸60mlに
溶かし、60℃で３時間撹拌する。減圧濃縮し、残
査をエーテル−ヘキサンより再結晶する。化合物
(8)を得る。針晶1.24ｇ、mp112−３℃、52.6％〔α〕²⁰ _D＋19.0°（CHCl₃ Ｃ＝1.05）元素分析計算値Ｃ、72.09 Ｈ、6.78 測定値Ｃ、72.10 Ｈ、6.80 実施例６化合物(7)1.66ｇ（1.9mmol）を90％酢酸30mlに
溶かし、60°で３時間撹拌する減圧濃縮し、残渣
をクロロホルム−ヘキサンより再結晶する。化合
物(9)を得る。1.01ｇ、m.p.159−60℃、67.6％〔α〕²⁰ _D＋26.3°（CHCl₃ Ｃ＝1.07）元素分析計算値；Ｃ、72.09 Ｈ、6.78 測定値Ｃ、72.06 Ｈ、6.79 実施例７化合物(4)2.11ｇ（5.0ｍmol）を無水酢酸15ml、
ピリジン15mlに溶かし、室温で一昼夜撹拌する。
減圧濃縮し、残査をシリカゲルカラム（ワコーゲ
ルＣ−300 250ｇ）を用いて精製する。3.5％
MeOH含有クロホルムにより化合物(10)2.31ｇ73.1
％を得る。〔α〕²⁰ _D＋6.70°（CHCl₃ Ｃ＝1.15）元素分析 C₂₈H₄₀0₁₆1/2H₂₀として計算値Ｃ、52.41 Ｈ、6.44 測定値Ｃ、52.31 Ｈ、6.24 実施例８化合物(10)15.5ｇ（23.9ｍmol）を90％
CF₃COOH溶液に溶かし、室温で20分撹拌する。
減圧濃縮したのち残査を酢酸エチルに溶かし、重
そう水、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、減圧濃縮する。残査をシリカゲ
ルカラム（ワコーゲルＣ−300 300ｇ）で精製す
る。４％MeOH含有クロロホルムにて溶出する。
化合物(11)11.0ｇを得る。〔α〕²² _D−8.380 CHCl₃ Ｃ＝1.42 NMRCDCl₃ δppm（TMS）2.04、2.12、OCO
ＣＨ〜₃×５ 5.64〜6.00 1Hm −CH＝CH₂ CMR25MHz CDCl₃ ppm 20.664、CH₃ CO、
99.373、 100.933、 anomeric carbon、117.552、＝
ＣＨ_２〜、 113.343、−ＣＨ〜＝CH₂ 169.603、170.626、 170.821、171.016、171.211、−COＣＨ〜₃ 実施例９ベンジルガラクトシド（化合物Ａ）8.1ｇ30ｍ
mol）をアセトン150mlにけんだくし、パラトル
エンスルホン酸600mg及び２，２−ジメトキシプ
ロパン4.32ｇを添加し、室温で２時間撹拌する。
反応液にトリエチルアミン２mlを加え、減圧濃縮
したのち残査をSiO₂ Ｃ−300（300ｇ）を用いて
クロマトにて精製する。トルエン−酢酸エチル＝
１：２の混合溶媒により化合物B6.2ｇを得る。
収率66.7％ Rf＝0.58（EtOAc）〔α〕²⁴ _D°＋2.38°（CHCl₃、Ｃ＝1.08）元素分析 C₁₆H₂₂O₆として計算値Ｃ、61.92 Ｈ、7.15 測定値Ｃ、61.63 Ｈ、7.13 実施例 10 NaH50％46mgをヘキサンで洗浄したのち化合
物B100mg（0.32ｍmol）をDMF3mlに溶かした溶
液を加え室温で30各撹拌する。反応液を氷冷し、
ベンジルブロマイド165mgを加え、室温にもどし
て１時間撹拌する。反応液にMeOH1mlを加えた
のち、酢酸エチル、及び飽和食塩水を加えて振と
うし、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥、
減圧濃縮したのち、残査をSiO₂C−300（10ｇ）を
用いて精製、トルエン−酢酸エチル10：１にて溶
離する。化合物C111mg（70.2％）を得る。
Rf0.55、（トルエン−酢酸エチル１：１）〔α〕²⁵ _D°＋7.25°（CHCl₃、Ｃ＝1.02）元素分析 C₃₀H₃₄O₆して計算値Ｃ、73.45 Ｈ、6.99 測定値Ｃ、73.38 Ｈ、6.98 実施例 11 化合物C12.3ｇ（25ｍmol）を80％AcOH50ml
に溶かし、60℃で３時間加熱撹拌する。反後液を
減圧乾固したのち残査をエーテルですりつぶすこ
とにより化合物Ｄの針状結晶を得る。収量5.2ｇ、
m.p.107−80℃（収率46％）Rf 0.17（トルエン−
酢酸エチル10：１）〔α〕²⁶ _D°＋15.1°（CHCl₃、Ｃ＝1.00）元素分析 C₂₇H₃₀O₆として計算値Ｃ、71.98 Ｈ、6.71 測定値Ｃ、72.41 Ｈ、6.75 実施例 12 50％NaH1.07ｇをヘキサンで洗浄したのち、
DMF10mlにけんだくする。イソプロピリデン体
F1.41ｇ（3.00ｍmol）をDMF20mlにとかし、０
℃で30分撹拌する。ベンジンルブロマイド2.7ml
を加え室温にもどしたのち一晩撹拌する。反応液
を０℃に冷却し、メタノールを加えた後、減圧で
DMFを留去したのち残査を酢酸エチルにとかし、
水洗したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧濃縮したのちSiO₂カラムクロマト（Ｃ−300
70ｇ）で精製する。トルエン−酢酸エチル９：１
で溶離することにより化合物G1.725ｇを得る。
収率62.1％ Rf0.64（トルンエン−酢酸エチル４：１）〔α〕²² _D°＋9.4°（CHCl₃、Ｃ＝1.49）実施例 13 化合物G5.11ｇ（5.53ｍmol）をAcOH50mlに溶
かし、H₂O10mlを加えて0°で２時間撹拌する。減
圧で濃縮乾固したのちヘキサンに懸濁する。化合
物Ｈを4.82ｇ（98.5％）得る。m.p.86〜８℃ 〔α〕²² _D°＋19.5°（CHCl₃、Ｃ＝1.20） Rf 0.35（トルエン−酢酸エチル４：１）元素分析計算値Ｃ、73.45 Ｈ、6.62 測定値Ｃ、73.52 Ｈ、6.50

Claims

【特許請求の範囲】１下記の一般式で表されるガラクトース誘導
体。式中、R₁はベンジル基またはを示し、R₁がベンジル基であるとき、R₂は水素
原子またはベンジル基を示し、R₁がベンジル基
以外の基であるとき、R₂は水素原子、アセチル
基またはベンジル基を示し、R₃およびR₄は水素
原子を示すか、あるいは共同してイソプロピリデ
ン基を形成し、R₅はベンジル基またはアリル基
を示し、R₆は水素原子、アセチル基またはベン
ジル基を示す。