JPS6112697A

JPS6112697A - ガラクト−ス誘導体

Info

Publication number: JPS6112697A
Application number: JP59133882A
Authority: JP
Inventors: Tomoya Ogawa; 智也小川; Mamoru Sugimoto; 守杉本; Yoshiyasu Shidori; 志鳥　善保; Masayoshi Ito; 伊藤　正善
Original assignee: KANTO ISHI PHARMA CO Ltd; RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Current assignee: KANTO ISHI PHARMA CO Ltd; RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Priority date: 1984-06-28
Filing date: 1984-06-28
Publication date: 1986-01-21
Also published as: JPH0552319B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔技術分野〕本発明はガラクトース、誘導体に関し１．更に詳細には
、ガングリオシドの合成中間体として有用なガラクトー
ス誘導体に関する。

〔発明の背景〕

捕乳動物細胞の糖脂質（グリコリピド）は、スフィンゴ
シンといつ長鎖アミノアルコールに脂肪酸がアミド結合
したセラミドという脂質構造に、グルコース、ガラクト
ース、Ｎ−アセチルグルコＨノミン、Ｎ−アセチルガラ
クトザミン、フコース、シアル酸などの糖が種々の組み
合せでグリコシド結合したもので、いわゆるスフィンゴ
糖脂質といわれる範躊に属する。このうちシアル酸を有
するものを特にガングリオシドと称する。

これらの化容物は一般にその大部分が細胞膜２分子層の
外側分子層に局在し、最近の研究によれば細胞における
識別や情報の受容と応答、レセプター機能、分化、細胞
の増殖・悪性変化・行動などにおいて重要な役割を果た
しているものと考えられている。しかしながら、シアル
酸を含むオリゴ糖鎖を生物体から単離精製することは極
めて困難である。したがってこのようなシアル酸含有オ
リゴ糖鎖の精密合成は、これら糖鎖の正確な生物情報と
分子構造との相関を解明するうえて必要不可欠なことで
ある。

〔発明の目的〕

本発明の目的は、ガラクトース誘導体を提供することで
ある。

〔発明の構成］本発明のガラクトース誘導体は、次の一般式で表される
。

Ｒ４式中、Ｒ１はベンジル基またはＲ６を示し、Ｒ１がベンジル基であるとき、Ｒ２は水素原子
またはベンジル基を示し、Ｒ１がベンジル基以外の基で
あるとき、Ｒ２は水素原子、アセチル基またはベンジル
基を示し、Ｒ３およびＲ４は水素原子を示すか、あるい
は共同してイソプロピリデン基を形成し、Ｒ３はベンジ
ル基またはアリル基を示し、Ｒ６は水素原子、アセチル
基またはベンジル基を示す。

上式から明らかなように、本発明はガラクトース誘導体
ならびにラクトース誘導体を提供するものである。

以下本発明の詳細な説明する。

本発明の目的化合物であるガラクトース誘導体は、たと
えばスキーム１および２に示すように合成することがで
きる。

まず、Ｄ−ラクトースオクタアセテート（１）を、塩化
エチレン等の溶媒中、四塩化スズのような触媒の存在下
に、）ＩＪ（ｎ−ブチル）スズアリルオキシドで処理し
てアリル体（２）を得る。これを常法により、たとえば
ＮａＯＭｅ　／　ＭｅＯＨで処理して脱アセチル体（３
）としたのち、アセトン／ＤＭＦ中、パラトルエンスル
ホン酸、２１２−ジメトキシプロパンによりインプロピ
リデン化する。３’、４’−〇−イソプロピリデン体（
４）と、４’、６’−〇−イソプロピリデン体（５）が
得られる。これを単離し、あるいは単離することなく、
ＤＭＦ中、ＮａＨ存在下、ベンジルブロマイドで処理し
てペンタ−〇−ベンジル体（６）　　、（７）　　を得
る。これを９０％酢酸で処理して、イソプロピリデン基
を脱離し、化合物（８）および（９）を得る。

また、化合物（４）を無水酢酸／ピリジンでアセチル体
（１０）とし、これを９０％ＣＦ、Ｃ０ＯＨで処理して
イソプロピリデン基を脱離すると、化合物（ＩＩ）が得
られる。

また、ベンジル３’、４’−〇−イソプロピリデンラク
トース（Ｆ）をＤＭＦ中、ＮａＨ存在下に、ベンジルブ
ロマイドで処理してベンジル体（Ｇ）を得、これを酢酸
水溶液で処理してイソプロピリデン基を脱離し、ヘキサ
−Ｏ−ベンジル体（Ｈ）を得ることができる。

一方、本発明のシアル酸誘導体の合成に使用されるガラ
クトース誘導体は、ベンジルガ′ラクトシト°（Δ）を
、アセトンに懸濁し、パラトルエンスルホン酸存在下、
２．２−ジメトキシプロパンと反応させ、３．４−０−
イソプロピリデン体（Ｂ）を得る。これを、ＤＭＦ中、
ＮａＨ存在下、ベンジルブロマイドと反応させ、トリベ
ンジル体（Ｃ）としたのち、酢酸水溶液で処理してイソ
プロピリデン基を脱離し、化合物（Ｄ）を得る。

〔有用性〕

このようにして得られる化合物（８Ｌ　（９Ｌ　（１１
）、（Ｄ）または（Ｈ）と、ターン（Ｋａｈｎ）　　の
方法により合成したＮ−アセチルノイラミン酸アセテー
トメチルエステル（化合物（Ｅ））を反応させ、必要に
より保護基を脱離することにより種々のシアル酸誘導体
を得ることができ、あるいはさらに、これとセラミド化
合物を反応させ、必要により保護基を脱離することによ
り、腫瘍マーカー、分化誘導能をもつ、′細胞の分化マ
ーカーとして有用な種々のガングリオシドを合成するご
とができる。

化合物（８）、（９Ｌ　（１１）、（Ｄ）または（Ｈ）
と、化合物（Ｅ）との反応は、ジクロロメタン、１゜２
−ジクｏｏｚタン等の溶媒中、Ｈｇ　（ＣＮ）　２　、
ＨｇＢｒ　２゜モレキュラーシーブス（以下ｒＭｓＪと
いう）、八ｇ２ｃＬ　　、　　八ｇｃＩＬ　　、　　八
ｇ［ｌｓＯ□ＣＦ３　、（Ｃ１１３）、、Ｃ［）ＳＯ□
ＣＦ。

等のグリコシデージョン触媒存在下に、−２０℃〜１５
０℃で１〜１２０時間程度行えばよい。かくして得られ
る３糖（１２Ｌ（１３Ｌ（１４Ｌ（４５Ｌ（４６）、（
４７）または２糖（３１Ｌ　（３２）、（３３）の保護
基を必要により脱離することにより、それぞれ所望の化
合物を得ることができる。スキーム３〜スキーム９にこ
れらの工程の一例を示す。

ス　　ギ　　−　　ム（Ｅ）　　　　　　　　　　　　　　　（８）キ　　−
　　ム　　７ス　　キ（Ｅ）　　　　　　　　　　　、　　（１−１）−　　
ム　　　８ス　　キ　　− ＣＨム　　９）Ｏ本発明の上記工程において合成される化合物（４Ｌ　　
（５）、（６）、（７）、（８）、（９＞　、（１０）
、（１１）、（１２）、（１３）、（１４）、（１５）
、（１６）、（１７Ｌ　（１８）、（１９）、（２ＯＬ
　（２１Ｌ　（２２）、（２３）、（２４）、（２５）
、（２６）、（２７）、（２８）、（Ｂ）、（Ｃ）、（
Ｄ＞、（Ｇ）、（Ｈ）　、（３１）、（３２）、（３３
Ｌ　（３４）、（３５）、（３６Ｌ　（３７Ｌ　（３８
）、（３９）、（４０Ｌ　（４ＬＬ　（４２）、（４３
）、（４４）　、（４５）　、（４６）　、（４７）　
、（４Ｂ）、（４９）　、（５０）、（５１）　　はい
ずれも新規化合物である。

〔実施例〕

以下実施例により本発明の詳細な説明する。

実施例１ｎＢＩｌ、５ｎ−Ｏ１８ノ　８０．７ｇ（０，２３ｍｏ
ｌ）を塩化エチレン５００ｍｌに溶かし、水冷下回塩化
スズ３１．０ｍｌを加える。この溶液にＤ−ラクトース
オ’）夕１セテ−）（ＩＮ１４２ｇ、０．２１ｍｏｌ　
）　　の塩化エチレン溶液２５０ｍｌを加え、室温で２
時間３０分攪拌する。反応液を飽和ＫＦ溶液中（ご注力
口し、攪拌して析出する不溶物をろ去し、ろ液をさらに
飽和食塩水で洗浄する。ＭｇＳＯ４で乾燥したのち、減
圧濃縮する。残香をシリカゲル２Ｋｇを用し）で精製す
る。トルエン−酢酸エチル１：目こて化合物（２）　８
５．８　ｇを得る。５７．８％ＮＭＲ９０ＭＨ２ＣＤＣ
ｌ３　　δｐｐｍ　（ＴＭＳ）１．９６．２．０４．２
．１２．２．０６（ＯＣＯＣタル７）５、６４−６．０
０１１４ｍ　　　ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２実施例２化合物（２）８５．８ｇ　（０，１２７ｍｏｌ　　）を
メタノール６００＋Ｔｌｌに溶かし、Ｎ’−ＮａＯＣＨ
３溶液１０ｍｌをカロえ室温で２時間攪拌する。析出す
る結晶をろ過して集める。化合物（３）　（４１，８ｇ
　　８６．２％）を得る。

元素分析計算値　Ｃ，４７，１２Ｎ、５．８５　　（Ｃ，５）１
２６０．１　　きして）測定値　Ｃ，４６，９２Ｈ，７
，０１実施例３化合物（３）４４．４ｇ　（０，１１６ｍｏｌ　　）を
アセトン５５０ｍｌ、ＤＭＦ５５０ｍｌにけんだくし、
パラトルエンスルホン酸２．３２　ｇ及び２，２−ジメ
トキシプロパン２５．４　ｇを加え室温で２−日間攪拌
する。

トリエチルアミン１０ｍｌを加え減圧濃縮し、残香に酢
酸エチルを加え析出する粉末を集める。化合物（４）、
（５）の混合物を得る。（４１，４ｇ　　９１．１％）
。

Ｒｆ　　０．５６　（ＣｕＣｌ２：Ｍｅ［］Ｈ５：　ｌ
　）化合物Ｃ４）　　ＣＭＲ０２０（ジオキサン）２５
．９５２．２７．７４０．−Ｃ）Ｉ３．１０１．６９５
１０２、７２７　　アノメリックカーボン１１８、９８
１テＣ１１２１３４，０９６−ＣＨ＝化合物（５）　　
［：ＭＲ０２０（ジオキサン）１Ｂ、４２１．２８．７
７０．−［：Ｈ３，１０１，６９５１０３、３２１アノ
メリックカーボン１１９．０９０　　＝Ｃ）１．　１３４．０４３　−Ｃ
Ｈ＝実施例４化合物（４）、（５〕の混合物２．２　ｇ　（５，２＋
＋＋ｍｏｌ　）をＤＭＦ５０ｍｌに溶かし、ＮａＨ（５
０％油性）１、８７　ｇを加え、室温で３０分攪拌する
。水冷下ベンジルブロマイド６．６７ｇ　（３９，０ｍ
ｏ＋　　）を加え室温で一昼夜攪拌する。水冷下少量の
メタノールを加え３０分攪拌したのち減圧濃縮し、残香
を酢酸エチルに溶かし、水洗する。酢酸エチル層を無水
硫酸マグネシウムで乾煙し、減圧濃縮する。

残香をシリカゲル（ワコーゲル（、−３００１２０ｇ）
を用いて精製する。化合物（６）　２．４７　ｇ（５６
，９％）、化合物（７Ｎ、６６ｇ　（３８，２％）を化
合物（６）元素分析計算値　Ｃ，７２，９１８，６，９２（Ｃ５３）１６０
０１　＋　　とシテ）測定値　ｃ、７２．７９Ｈ，６，
８７化合物（７）元素分析計算値　Ｃ，７２，９］　　Ｈ，６，９２（Ｃ５ｓＨ６
ａ０１．として）測定値　Ｃ，？２．９５　　Ｈ，６，
９３実施例５化合物（６）　２．４７　ｇ　（２，，８ｍｍｏＩ　）
を９０％酢酸６０ｍ１に溶かし、６０℃で３時間攪拌す
る。減圧濃縮し、残香をエーテル−ヘキサンより再結晶
する。化合物（８）を得る。針部１．２４ｇ、ｍｐｌ−
１２−３℃、５２．６％〔α）”　　＋１９．０°（ＣＨＣＩ３Ｃ＝１．５０）
元素分析計算値　Ｃ，７２，０９、Ｈ，６，７８測定値　Ｃ，？
２．１０　　Ｈ，６，８０実施例６化合物（７）　１．６６　ｇ　（１，９ｍｍｏＩ　）を
９０％酢酸３０ｍ１に溶かし、６０”で３時間攪拌する
減圧濃縮し、残香をクロロホルム−ヘキサンより再結晶
する。化合物（９）を得る。１０１　ｇ、ｍ、ｐ、　１
５９−６０℃、６７．６％〔α〕”　　＋２６．３°（ＣＨＣ１３Ｃ＝１．０７）
元素分析計算値；Ｃ，？２．０９　　Ｈ，６，７８測定値　Ｃ，
？２．０６　　Ｈ，６，７９実施例７化合物（４）２．１１　ｇ　（５，０ｍｍｏ＋）を無水
酢酸１５ｍ１、ピリジン１５ｍ１に溶かし１、室温で一
昼夜攪拌する。減圧濃縮し、残香をシリカゲルカラム（
ワコーゲル（，３００２５０Ｆ）を用いて精製する。３
，５％ＭｅＯ）１含有クロロホルムにより化合物（１０
）　２．３１　ｇ　７３．１％を得る。

〔α〕２２°＋６．’７０（ＣＩ（Ｃ１３Ｃ＝１１５）
元素分析　（Ｃ２，Ｈ，、口１６　’／２　　）１ａｏ
　　として）計算値　Ｃ，５２，４１Ｈ，’６．４．４
測定値　Ｃ，５２，３１Ｈ，，６，２４実施例８化合物（１０）　１５．５　ｇ　（２３，９ｍｍｏｌ　
）を９０％ＣＦ、Ｃ００ＩＩ溶液に溶かし、室温で２０
分攪拌する。

減圧濃縮したのち残香を酢酸エチルに溶かし、重そう水
、及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥、減圧濃縮する。残香をシリカゲルカラム（ワコーゲ
ルＣ−３０１）　　３ＤＤｇ）で精製する。４％Ｍｅ叶
含有クロロホルムにて溶出する。化合物（１１）　１１
．０　ｇを得る。

Ｃα〕’＝−’　　　８．３８０　　ＣＨＣｌ５　　　
Ｃ＝１．４２ＮＭＲ，、ｃＤｃ＋、　　δｐｐｍ（ＴＭ
’Ｓ）　２．．０４．２．１２．　　’０ＣＯｃＨ３×
５５、６４〜６．００　１　Ｈｍ　　’　ＣＨ＝ＣＨ２
〜ＣＭＲ２，５Ｍｔｌ’ｚ’　　ＣＤＣｌ３’ｐｐｍ　
２０．６６４．　山ＣＯ，９９Ｊ７３゜１００．９３３
．　　ａｎｏｍｅｒｉｃ　ｃａｒｂｏｎ、　１１７．５
５２．　＝Ｃｔｔ２゜１１’３．’３４３．　−Ｃ１１
＝ＣＨ２１６９，６０３，１７０，’ｉ２６゜１７ｏ、
ａ２１．　　１７１．０１６’、１７１．２１１．−Ｃ
ＯＣＲ８実施例９　　　　　　　　　　　　　　　〜ベ
ンジルガラクトシド（化合物Ａ　）　８．１　ｇ３０＋
＋＋ｍｏｌ’）を−ｒセｌ−７１５０ｍｌニケンタ＜　
シ、パラトルエンスルホン酸６０．０ｍｇ及び２，２−
ジメトキシプロパン４．３２ｇを添加し、室温で２時間
攪拌する。反応液にトリエチルアミン２ｍｌを加え、減
圧濃縮したのち残金をＳｉＬ　　Ｃ−３００（３００ｇ
）を用いてクロマトにて精製する。トルエン−酢酸エチ
ル−Ｉ：２の混合溶媒により化合物Ｂ６．２ｇを得る。

収率６６．７％Ｒｆ　＝　０．５８　（ＢｔＯＡｃ）〔α〕２４°−２，３８°（ＣＨＣｌ３、Ｃ＝　１’、
　０８　）元素分析　　Ｃ１ａＨａ□０６　として計算
値　　Ｃ’、６１．９２　　　Ｈ，７，１巨測定値　　
Ｃ，６１，６３Ｈ，７，１，３実施例１ＯＮａ８５０％４６ｍｇをヘキサンで洗浄したのち化合物
８１００ｍｇ　（０，３２ｍｍｏｌ　）をＤＭＦ３ｍｌ
に溶かした溶液を加え室温で３０分攪拌する。反応液全
氷冷し、ベンジルブロマイド１６５ｍｇを加え、室温に
もどして１時間攪拌する。反応液にＭｅＯｆｌｌｍｌを
加えたのち、酢酸エチル、及び飽和食塩水を加えて振と
うし、酢酸エチル層を硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃
縮したのち、残金を５１０２ｃ’１３ｏｏ　（１０ｇ＞
を用いて精製、トルエン−酢酸エチル１０：１にて溶離
する。化合物Ｃ１１１ｍＣ１１ｌ、２％）を得る。Ｒｆ
　Ｏ，５５、（ト元エンー酢酸エチル１：１）〔α〕２５°＋　７．２５°（ＣＨＣｌ３、Ｃ＝　１．
０２　）元素分析　　Ｃ３ｏＨ３，Ｏｆ＋　として計算
値　　Ｃ，７３，４５・Ｈ，６，９９測定値　　Ｃ，？
３．３８　　　Ｈ，６，９８実施例１１化合物Ｃ１２，３ｇ　（２５ｍｍｏｌ’）を８０％Ａｃ
０ｔ１．５０ｍ’ｌに溶かし、６０℃で３時間加熱攪拌
する。

反応液を減圧乾固したのち残金をエーテルですりつぶす
ことにより化合物りの針状結晶を得る。収量５，２ｇ、
、ｍ、ｐ、　１０７　＝ＥｊＯ℃（収率４６％）ＲｆＯ
，１７（）ルエンー酢酸エチル］０：１）〔α〕２６°
−１５．１°（ＣＨＣｌ３、Ｃ＝　１．．００　）元素
分析　　Ｃ２７Ｈ３ｏ　Ｏ６として計算値　　Ｃ，，７
１，９８Ｈ，６，７１，。

測定値　　Ｃ，７２，４１，Ｈ，６，７５実施例１２５０％Ｎ、ａＨ１，０７ｇをヘキサンで洗浄したのち、
Ｄ　Ｍ　Ｆ　１．Ｏｍｌにけんだくする。インプロピリ
デン体Ｆ、１．４１　ｇ　（３，００ｍ　ｍｏ、］　）
をＤＭＦ２０ｍｌにとかし、０℃で３０分攪拌する。ベ
ンジルブロマイド２．７ｍｌを加え室温にもどしたのち
一晩攪拌する。反応液を０℃に冷却し、メタノールを加
えた後、減圧でＤＭＦを留去したのち残金を酢酸エチル
にとかし、水洗したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮したのち５ｉ０２カラムクロマ）（Ｃ−３
００７０ｇ）で精製する。トルエン−酢酸エチル９：１
で溶離することにより化合物Ｇ１．７２５ｇを得る。収
率６２．１％ＲｆＯ３６４（トルエン−酢酸エチル４：
１）〔α］２２°＋９．４°（ＣＨＣｌ３、Ｃ＝　１．
４９　）実施例１３化合物Ｇ５．１１ｇ　（５，５３ｍｍｏ＋　　）をＡｃ
ＯＨ５Ｏｍｌに溶かし、Ｈ２Ｏ１Ｏｍｌを加えて６０°
で２時間攪拌する。減圧で濃縮乾固したのちヘキサンに
懸濁する。化合物Ｈを４．８２ｇ（９８，５％）得る。

ｍ、ｐ、　８６〜８℃ 〔α〕２２°＋　１９．５°（［’）ＩＣｌ３、Ｃ＝　
１．２０　＞ＲｆＯ，３５（）ルエンー酢酸エチル　４
：１）元素分析計算値　　Ｃ，？３．４５　　　Ｈ，６，６２測定値　
　Ｃ，７３，５２）１，６．５０手続補正書（方式）１．事件の表示　　昭和５９年特許願第１　’３３８８
２号２、発明の名称　　　　　ガラクトース誘導体３、
補正をする者事件との関係　　出願人名称　　（６７９）理化学研究所同　　　　　　関東医師製薬株式会社４、代理人

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記の一般式で表されるガラクトース誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１はベンジル基または ▲数式、化学式、表等があります▼ を示し、Ｒ＿１がベンジル基であるとき、Ｒ＿２は水素
原子またはベンジル基を示し、Ｒ＿１がベンジル基以外
の基であるとき、Ｒ＿２は水素原子、アセチル基または
ベンジル基を示し、Ｒ＿３およびＲ＿４は水素原子を示
すか、あるいは共同してイソプロピリデン基を形成し、
Ｒ＿５はベンジル基またはアリル基を示し、Ｒ＿６は水
素原子、アセチル基またはベンジル基を示す。