JPS62209092A - ラクト−ス高級脂肪酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、臓器指向性とくには肝実質細胞に特異的親和
性を有する製剤、たとえばリポソームの構成成分として
有用な新規なラクトース高級脂肪酸誘導体に関する。

更に詳しくは、本発明は下記式（■）：・・・（Ｉ） （但し式中、Ｒは水素原子又はアシル基を示し、ＣＯＲ
’　　はＣＩ２〜Ｃ３゜の脂肪酸残基を示し、’Ｌ／Ｖ
’ｌＪはαもしくはβ結合を示す。）で表わされるラク
トース高級脂肪酸誘導体に関する。

〔従来の技術〕

薬学及び医学分野において、臓器指向型製剤が注目され
ており、たとえば薬物をリポソームに含有せしめて投与
することにより、薬物を所望臓器に選択的に運搬せしめ
ようとする技術に関していくつかの提案が行なわれてい
る。これらのうち、肝実質細胞指向性リポソームに関し
て、特開昭５５−９８１２１号、バイオキミカ・バキオ
フイジｈ−−ｒり９　（Ｂ、Ｂ、Ａ、）４９７巻、７６
０〜７６５　（１９７７）及び７３４巻、４０〜４７（
１９８３）に記載されており、アシアロガングリオシド
配合リポソーム、ジガラクトシルグリセリドの脂肪酸ジ
エステル配合リポソームが提案されている。しかしなが
ら、これらの配合剤は天然物であって、入手ｔｎｔ＋且
つ高価であるという不利益があり、更に実際上工業的に
製造することが極めて困難であって、その利用に著しい
制約を受けている。

このような事情から、人手容易で且つ満足し得る特異的
な肝実質細胞指向性リポソームを製造するのに有用な配
合剤が望まれているが、そのような配合剤は未だ提供で
きないのが実情である。

〔発明の内容〕

本発明者らは、満足し寿る特異的臓器指向性を有するリ
ポソームの配合成分を開発すべく研究を行ってきた。そ
の結果、前記式（１）で表わされる新規なラクトース高
級脂肪酸誘導体が安定に存在でき且つ容易に合成できる
ことを発見し且つその合成に成功した。更に、該新規化
合物をリポソームに結合させた製剤即ち脂質膜構造体は
肝実質細胞に対して特異的親和性を有し、斯くてリポソ
ーム配合用化合物として極めて有用な肝指向型製剤分野
において、注目すべき新規化合物であることを発見した
。

従って、本発明の目的は、たとえばリポソーム配合成分
として有用な新規ラクトース高級脂肪酸誘導体を提供す
るにある。

本発明の上記目的及び更に多くの他の目的ならびに利点
は、以下の記載から一層明らかとなるであろう。

本発明の前記式（１）で表わされるラクトース高級脂肪
酸誘導体において、Ｒがアシル基である化合物はＲが水
素原子である化合物の製造中間体であって、それ自体公
知の脱アシル化手法によって容易にＲが水素原子である
化合物に転化できる。

又、Ｒが水素原子である化合物はそれ自体公知のアシル
化手法を利用してＲがアシル基である化合物に転化する
ことができる。

本発明の式（Ｉ）で表わされるラクトース高級脂肪酸誘
導体において、Ｒのすべてが水素原子又はアシル基であ
る必要はないが、水素原子又はアシル基のいずれか一方
であるのが普通である。アシル基の例としては、たとえ
ば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、酪酸などの如き低級脂
肪酸から誘導される低級アシル基及び安息香酸、パラニ
トロ安息香酸などの如き芳香族カルボン酸から誘導され
るアシル基を例示することができる。これらのうちアセ
チル基もしくはベンゾイル基を好ましく例示できる。又
、液式（Ｉ）においてＣＯＲ’　　Ｃ式中、Ｒ’　　は
飽和もしくは不飽和のＣＩ　ｌ〜Ｃ２９のアルキル基〕
はＣＩ２〜Ｃ２゜の脂肪酸残基を示し、好ましくはＣＩ
２〜Ｃ２２の脂肪酸残基を例示できる。

このような脂肪酸残基が導かれる０１□〜Ｃ３（ｌの脂
肪酸の例としては、たとえば、以下のような脂肪酸を例
示できる。即ちラウリン酸、ｎ−トリデカン酸、ミリス
チン酸、ｎ−ペンタデカン酸、バルミチン酸、ｎ−ヘプ
タデカン酸、ステアリン酸、ｎ−ノナデカン酸、アラキ
シン酸、ｎ−へニコサン酸、ベヘン酸、トリコサン酸、
セロチン酸、メリシン酸、パルミトオレイン酸、オレイ
ン酸、リノール酸、リルン酸、アラキドン酸、エルシン
酸、ブラシジン酸である。このうち特にアラキシン酸を
好ましく例示できる。

本発明の式（Ｉ）化合物は、例えば、下記式（■）： ・・・（ＩＩ） （但し式中、Ｒ及びｍは上記したと同義である。）で表
わされる２、２’、３．３’、４’、６゜６′−ヘプタ
−〇−アシルーラクトシルアミンもしくはラクトシルア
ミンに、ＣＩ２〜Ｃｏｏの脂肪酸を酸アミド結合させる
ことにより製造することができる。前者のラクトシルア
ミンを用いた場合には、得られた化合物を脱アシル化す
ることにより前記式（１）においてＲが水素原子の化合
物に転化できる。又、後者のラクトシルアミンを用いた
場合には得られた化合物をアシル化することにより前記
式（１）においてＲがアシル基の化合物に転化できる。

前者のラクトシルアミンを用いる反応を採用するのが好
ましい。

この好ましい態様によれば２．２’、３．３’。

４’、６．６’−へブター〇−アシルーラクトシルアミ
ンとＣＩ２〜Ｃ５゜の脂肪酸を縮合試薬の存在下に反応
させるそれ自体公知の手法によって、Ｒがアシル基であ
る式（Ｉ）化合物を容易に製造することができる。ＣＩ
　２〜Ｃ１゜の脂肪酸を縮合試薬の存在下に反応させる
上記方法の代りにＣＩ２〜Ｃ３゜の脂肪酸ハライドたと
えばクロライドを縮合試薬の不存在下に反応させるそれ
自体公知の酸塩化物法の採用は、Ｃ１−位のＮＨ，が −〇〇（ＣＨ２）、、ＣＨ３でジー置換された式（＋）
化合物以外の化合物の実質的な形成が回避し難いので、
不都合である。

反応は、例えばテトラヒドロフラン、ジメチルホルムア
ミド、ジクロロメタン、酢酸エチル、メタノール、エタ
ノール、ベンゼン、これらの適当な混合溶媒などの如き
溶媒の存在下で行なうことができる。その使用量には特
別な制約はないが、例えば式（ｎ）化合物に対して約１
０〜約１００重量体の如き使用量を例示することができ
る。また、利用する縮合試薬の例としては、たとえば、
Ｎ、Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）
、Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリウム−３７
−スルホナート、ジフェニルケテン−Ｐ−）リルイミン
、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−ジ
ヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、Ｎ−イソブチルオキシカ
ルボニル−２−イソ−ブチルオキシ−１，２−ジヒドロ
キノリン（ＩＩＤＱ）、ジエチルフォスフォロシアニイ
デイ）　（ＤＥＰＣ）などを例示することができる。そ
の使用量も適宜に選択変更できるが、例えば、式（ｎ）
化合物１モルに対して約１〜約３モルの如き使用量を例
示することができる。更に、式（ｎ）化合物に対するＣ
Ｉ２〜Ｃ３゜の脂肪酸の使用量も適当に選択変更するこ
とができるが、例えば、式（ＩＩ）化合物１モルに対し
て約１〜約３モル程度の使用量を例示することができる
。

反応温度及び時間も適宜に選択変更でき、例えば、約−
１０°〜約＋５０℃、好ましくは約０゜〜約３０℃の如
き反応温度、及び例えば約２〜約７２時間の如き反応時
間を例示することができる。

上述のようにして得ることができるＲがアシル基である
式（Ｉ）化合物は、それ自体公知の脱アシル化反応に賦
することによって、Ｒが水素原子である式（Ｉ）化合物
に容易に転化する事ができる。該脱アシル化反応はたと
えば、溶媒の存在下に、Ｒがアシル基である式（Ｉ）化
合物を脱アシル化剤で処理する事により容易に行う事が
できる。

脱アシル化手法の実施に際しては、例えばメタノール、
エタノール、等の如き極性溶媒や又メタノール−クロロ
ホルム等の如き混合溶媒Ｒがアシル基である式（Ｉ）化
合物を溶解し、例えばナトリウムメチラートの如きナト
リウムアルコキシド、アンモニアガス、トリエチルアミ
ンなどの如きアルカリで処理する事により行なうことが
できる。

反応温度及び時間も適宜に選択・変更でき、例えば約Ｏ
°〜約４０℃の如き反応温度及び例えば約１〜約１０時
間の如き反応時間を例示する事ができる。

反応終了後、必要に応じて、溶媒除去、結晶化、カラム
クロマトグラフィー等のそれ自体公知の分離精製手段を
利用して式（１）目的化合物を分離、精製する事ができ
る。

本発明式（Ｉ）化合物中、Ｒが水素原子である化合物は
、既述のように、リポソームの配合成分として、肝実質
細胞に特異的親和性を有する肝指向型製剤分野において
有用である。又、Ｒが了シル基である式（Ｉ）化合物は
Ｒが水素原子である化合物を形成する中間体として有用
である。本発明の式（ｒ）の化合物中、Ｒが水素原子で
ある化合物を配合したリポソーム組成物は、該組成物で
形成されたリポソーム中にたとえば適当な薬理活性化合
物を収容させた形態で優れた肝指向型薬剤とすることが
できる。

以下の試験例に、Ｒが水素原子である本発明式（Ｉ）化
合物を配合したリポソーム組成物で形成されたリポソー
ムがそのラクトース部分（もしくは該ラクトースの末端
がラクトース部分）がリポソーム（球状膜体）の表面に
突出した形態を有するためと推測される優れた肝実質指
向性を有することを示す。

参考例１ ２．２’、３．３’、４’、６．６’−へブター〇−丁
セチルーβ−ラクトシルアジド（化合物１）ラクトース
１０ｇにピリジン８０ｍｊ’、無水酢酸５０ｍｊ！を加
え、室温で一夜攪拌した。生成物を常法で処理して白色
粉末状の１．２．２’、３゜３’、４’、６．６′−オ
クタ−Ｏ−アセチル−ラクトース１９．５ｇ（収率９８
．５％）を得た。これをジクロルメタン４０ｍ１に溶解
し、水冷下、臭化水素飽和酢酸溶液９０ｍＡ（３０％　
ｗ／ｖ　）を加え、０℃１５時間攪拌した。反応液を氷
水中に注ぎ、クロロホルムで抽出し、氷水、水冷炭酸水
素ナトリウム水の順に洗浄し、乾燥（無水硫酸マグネシ
ウム）後、濃縮し、粗プロミド２２．６　ｇを辱た。得
られた粗プロミド２２．６　ｇをジメチルホルムアミド
１６０ｍ１に溶解し、チッカソーダ４０ｇを加えて一夜
攪拌した。反応混合物を氷水へ注ぎ、クロロホルムで抽
出し、氷水、５％塩酸水、水冷炭酸水素す）ＩＪウム水
で洗浄後、乾燥し、粗アジド２１．２　ｇを得た。これ
をシリカゲルりロマトクラフィー〔溶媒系：クロロホル
ム−アセトンｌＯ：１）］で精製し、上記化合物１を辱
た。

収量：１５ｇ ｍ　ｐ　＋　７０〜７３°　（文献値７２〜７４”）〔
α）”；−２０，５°　（Ｃ１，０、クロロホルム）（
文献値−２２°） ＩＲ（にＯｒ）　　１７５０（ＯＡｃ）　　、２１３０
（Ｎ＝）元素分析値；　Ｃ２６Ｈ３Ｓ　Ｎ３０１ｔ　（
分子量、６６１、５８　）として 計算値　；ｃ、　４７．２０；　Ｈ，５，３３，Ｎ、６
．３５実験値　；ｃ、　４７．００；　Ｈ，５，５４；
　Ｎ、６．０６参考例２１ ２．２’、３．３’、４’、６．６’−へブター〇−ア
セチルーβ−ラクトシルアミン（化合物２）上記化合物
１６．１ｇをメタノール２５０ｍｌに溶解し、二酸化白
金６００　ｍｇ存在下、１．５時間接触還元した後、触
媒をセライトで濾取し、濾液を８縮して、非晶質の化合
物２を得た。

収量；　５．３　ｇ ＴＬＣ；Ｒｆ値＝０．３（クロロホルム：エタノール＝
１９　：　１） 〔α）２２；＋８．０°　（Ｃ＝　１．０、エタノール
）（文献値８．６°） 実施例１ ｌ−Ｎ−エイコサノイル−１−デオキシ−２゜２’、３
．３’、４’、６．６’−へブタ−ｏ−アセチル−β−
ラクトシルアミン 上記化合物２５．３ｇをエタノール２００ｍｌに溶解し
、これにベンゼン２００ｍｊ！に溶Ｈしたアラキシン酸
５．６ｇを加えた後、Ｎ−エトキシカルボニル−２−エ
トキシ−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）４．５
ｇを加え室温で４８時間攪拌した。反応液を冷却し、析
出した未反応のアラキシン酸を濾取した後、濾液をａ縮
した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー〔
溶媒系；クロロホルム−アセトン（３０：１））で精製
すると白色粉末状の本発明物質が得られた。

収量；　６．５　ｇ 〔α］”；２１．５°　（Ｃ＝１．５、クロロホルム）
ＴＬＣ，Ｒｆ値＝０．４５（クロロホルム：アセト　ン
＝６　　：　　１） ’）ｌ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣ１、／ＴＭＳ）
　；δ、０．８０〜１．６０（３９Ｈ，Ｂｉｃｏｓａｎ
ｏｙｌ）　１．９７〜２．２０（２１Ｈ，ａｌｌ　Ｓ。

ＯＡｃ　　ｘ？）　　６．２２（ｄ、ＩＨ，Ｊ、、ｕ、
＋＝９Ｈｚ、ＮＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）；　３３００（ＮＨ
）　、１７５０（ＯＡｃ）　１６８０（アミドＩ　）　
１５４５（アミド■） 元素分析値；　Ｃ４６Ｈｉｓ　Ｏ＋。Ｎ（分子量９３０
．１０）として 計算値　；Ｃ５９，４０，ＩＩ　８．１３．　Ｎ　１．
５１　％実験値　；Ｃ５９，５１，ＩＩ　８．０９．　
Ｎ　１，４７　％実施例２ ｌ−Ｎ−エイコサノイル−１−デオキシ−β−ラクトシ
ルアミン 実施例１の製品５ｇをクロロホルム４５ｍｊ２、メタノ
ール１３０ｍｌに溶解しナトリウムメチラ）　２００　
ｍｇを加え、室温で４時間攪拌した。生じた析出物を濾
取した後、これをメタノール、エーテルで充分洗浄し本
発明物質を得た。

収量；　３．１　ｇ ｍｐ；２５３〜２５４゜ 〔α）”；１８．６３°　（Ｃ１，２、ジメチルスルホ
キシド） ’Ｉ（−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄａ／Ｔ！Ｊ
Ｓ）　　：δ０．８０〜１．５０（３９Ｈ，［！１ｃｏ
ｓａｎｏｙｌ）　４．６０（ｄ、ＩＨ，Ｊｓｕ、＋＝１
０Ｈｚ、ＮＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）；　３４００−３３００
（ＯＨ，ＮＨ）、１６７０　（アミド■）１５５５　（
アミド■） 元素分析値；　Ｃ，、Ｈ，、０□Ｎ（分子量６３５．８
３）として 計算値　；Ｃ６０，４５，Ｈ９，６７、Ｎ　２．２０　
％実験値　；Ｃ６０，２２，Ｈ９，５７，Ｎ　２．１２
　％実施例３ ｌ−Ｎ−ラウロイル−１−デオキシ−２，２’。

３．３’、４’、６．６’−へブタ−０−アセチル−β
−ラクトシルアミン 実施例１のアラキシン酸５．６ｇをラウリル酸３．６ｇ
に変更した以外は実施例１と同様に操作して本発明物質
を得た。

収量：　５．８０　ｇ ＴＬＣ；Ｒｆ値＝０．４３（クロロホルム：アセト　ン
＝６　　：　　１） ’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｌ　、／ＴＭＳ）
　：δ０．８０〜１．６０（２３Ｈ，Ｌａｕｒｏｙｌ）
　１．９７〜２．２１（２１ｔ１．ａｌｌ　Ｓ。

ＯＡｃ　ｘ？）　６．２２（ｄ、ＩＩ（、Ｊ＊、１．＋
＝９Ｈｚ、Ｎｌ’１）ＩＲ（にＢｒ）；　３３００（Ｎ
Ｈ）　　、１７５０（ＧへＣ）　　１６ＴＯ（アミドＩ
　’）　１５４０（アミド■） 元素分析値：　Ｃ３１１Ｈｓｓ　Ｏ＋。Ｎ（分子量８１
７．８Ｔ）として 計算値　；Ｃ５５，８１、Ｈ７，２７，Ｎ　１．７１　
％実験値　：Ｃ５５，４２，Ｈ７，６２，Ｎ　１．６６
　％実施例４ ｌ−Ｎ−ラウロイル−１−デオキシ−β−Ｄ−ラクトシ
ルアミン 実施例３の製品３ｇを無水メタノール８０ｍｊｌ！に溶
解し、ナトリウムメチラート１２０　ｍｇを加え実施例
２と同様に操作して本発明物質を得た。

収量；　１．６３　ｇ ’Ｈ−ＮＭＲ（９０ＬＩＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ／ＴＭＳ
）　　：６０．８０〜１．５０（２３Ｈ，’Ｌａｕｒｏ
ｙｌ）　　　４．６０（ｄ、１Ｍ、Ｊｗｏ、４０１（ｚ
、Ｎ）ｌ）ＩＲ（ＫＢｒ）；　３４００〜３３００（叶
、Ｎ）Ｉ）　　、１６７０　（アミドＩ　）　１５４０
（アミド■） 元素分析値；　Ｃ，、Ｈ，ＳＯ，、Ｎ　（分子量５２３
．６１）として 計算値　；ｃ　５５．０５．　Ｈ８，６６、Ｎ　２．６
８　として実験値　；ｃ　５４．７６、　Ｈ８，４９，
Ｎ　２．７５実施例５ ｌ−Ｎ−ミリストイル−１−デオキシ−２，２’。

３．３’、４’、６．６’−へブタ−〇−アセチルーβ
−ラクトシルアミン 実施例１のアラキシン酸５．６ｇをミリスチン酸４．２
ｇに変更する以外は実施例１と同様に操作して本発明物
質を得た。

収量；　５．２　ｇ ＴＬＣ；Ｒｆ値＝０．４３（クロロホルム：アセト　ン
　＝６　　：　　１） ’ｔｌ−Ｎｌ、ＩＲ（９０Ｍｆｌｚ、　ＣＤＣ１、／Ｔ
ＭＳ）　；δ０．８０〜１．６０（２７ｆｔ、　Ｍｙｒ
ｉｓｔｏｙｌ）　１．９７〜２．２２（２１Ｈ，ａｌｌ
　Ｓ。

ＯＡｃ　　ｘ？）　６．２２（ｄ、ＩＨ，Ｊ＝ｇ、Ｉ＝
９Ｈｚ、ＮＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）；　３３００（ＮＨ）　
、１７５０（ＯＡｃ）　１６７５（アミドＩ　”）　１
５４０（アミド■） 元素分析値；Ｃ１゜Ｈ，、Ｏ，、Ｎ　（分子量８４５．
９３）として 計算値　；ｃ　５６．７９．　Ｈ７，５１，Ｎ　１．６
６　％実験値　；ｃ　５６．２２．　Ｈ７，７１，Ｎ　
１．６１　％実施例６ ｌ−Ｎ−ミリストイル−１−デオキシ−β−ラクトシル
アミン 実施例５の製品３ｇを無水メタノール１００ｍ１に溶解
し、ナトリウムメチラート１２０　ｍｇを加えて実施例
２と同様に操作して本発明物質を得た。

収量；　１．７　ｇ ’　ＨＮＭＲ（９０）ＪＨｚ、　ＤＩＩＳＯ−ｄｓ／Ｔ
λ（Ｓ）；δ０，８０〜１．５０（２７１１，Ｍｙｒｉ
ｓｔｏｙｌ）４．６０（ｄ、ＩＨ，Ｊｘｏ、＋＝１０ｔ
ｌｚ、ＮＨ）ＩＲ（Ｋ［ｌｒ）；　３４００〜３３００
（叶、Ｎｉ１）　１６７０　（アミドＩ）１５４０　（
アミド■） 元素分析値；Ｃ２，Ｈ４９０，ｌＮ（分子量５５１．６
７）として 計算値　；ｃ　５６．６１．　Ｈ８，９５，Ｎ　２．５
４実験値　；Ｃ５６，８０，Ｈ８，８０，Ｎ　２．５１
実施例７ ｌ−Ｎ−バルミトイル−１−デオキシ−２，２’。

３．３’、４’、６．６’−へブター〇−アセチルーβ
−ラクトシルアミン 実施例１のアラキシン酸５．６ｇをパルミチン酸４．６
ｇに変更した以外は実施例１と同様に操作して本発明物
質を得た。

収量；　５．６　ｇ ＴＬＣ；Ｒｆ値”０．４５（りｔ＝＋ｏホルム：アセト
　ン　＝６：１） ’ＬＮＭＲ＜９０ＭＨｚ、ＣＤＣｊ！３／Ｔλ）Ｓ）；
　　δ　０．８０　〜１．６０（３１ｔ（、Ｐａ１ｍ１
ｔｏｙｌ）１．９７　〜２．２２（２１１１，ａｌｌ　
　Ｓ。

ＯＡｃ　　Ｘ７）　　６．２２（ｄ、ＩＨ，、Ｌｏ、＋
＝９ｔｌｚ、ＮＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）；　３３００（ＮＨ
）　１７５０（ＯＡｃ）　１６７０（アミドＩ）１５４
０　（アミド■） 元素分析値；　Ｃ，２Ｈ，、Ｏ，、Ｎ　（分子量８７３
．９８）として 計算値　；Ｃ５７，７２，Ｈ７，７３，Ｎ　１．６０　
％実験値　；Ｃ５８，０２，Ｈ７，４１，Ｎ　１゜７０
　％実施例８ ｌ−Ｎ−バルミトイル−１−デオキシ−β−ラクトシル
アミン 実施例７の製品３ｇを実施例２と同様に操作して本発明
物質を辱た。

収量；　１．８　ｇ ’　ＬＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＤＩＩＳＯ−ｄｓ／ＴＩ
ＪＳ）　　：δ０．８０〜１．５２（３１Ｈ，Ｐａ１ｍ
１ｔｏｙｌ）４．６０（ｄ、ｌｆｔ、Ｊｘｏ、＋＝１０
Ｈｚ、ＮＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）；　３４００〜３３００（
ＯＨ，Ｎｉ１）　１６７０　（アミドＩ）１５４０　（
アミド■） 元素分析値；　Ｃ２，Ｈ３３０，、Ｎ　（分子＠　５７
９．７２）として 計算値　；Ｃ５８，０１，Ｈ９，２１，Ｎ　２．４２　
％実験値　；ｃ　５８．２２．　Ｈ９，４５，Ｎ　２．
２２　％実施例９ ｌ−Ｎ−ステアロイル−１−デオキシ−２，２’。

３．３’、４’、６．６’−へブター〇−アセチルーβ
−ラクトシルアミン 実施例１のアラキシン酸５．６ｇをステアリン酸５．１
ｇに変更した以外は実施例１と同様に操作して本発明物
質を得た。

収量；　５．９　ｇ ＴＬＣ，Ｒｆ値＝０．４５（クロロホルム：アセト　ン
　＝６　　：　　１） ’ＩＩ−ＮＭＲ（９０帽１ｚ、　ＣＤＣＩ！　、／ＴＭ
Ｓ）　　；　　δ　０．８０　〜１．６０（３５Ｈ，５
ｔｅａｒｏｙｌ）　１．９７〜２．２２（２１Ｈ，ａｌ
ｌ　Ｓ。

０＾ｃ　ｘ７）　６．２２（ｄ、ＬＨ，、Ｌｔｎ、＝９
Ｈｚ、ＮＨ）ＩＲ（ＫＢｒ）　；　３３００（Ｎ）Ｉ）
　１７５０（０＾ｃ）　、１６７０　（アミドＩ）１５
４０　（アミド■） 元素分析値；　Ｃ，、Ｈｔ、０．、Ｎ　（分子量９０２
．０４）として 計算値　；Ｃ５８，５９，Ｉｔ　７．９３．　Ｎ　１．
５５　％実験値　；Ｃ５８，７９，１１８，１３，Ｎ　
１．７０　％実施例１０ １−Ｎ−ステアロイル−１−デオキシ−β−ラクトシル
アミン 実施例９の製品３ｇを実施例２と同様に操作して本発明
物質を得た。

収量；　１．７　ｇ ’）Ｉ−ＮＯＲ（９０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ／ＴＭＳ
）　　；δ０．８０〜１．５０（３５Ｈ，５ｔｅａｒｏ
ｙｌ）４．６０（ｄ、１）１．Ｊ＊ｕ、＋＝１０Ｈｚ、
Ｎ）Ｉ）ＩＲ（ＫＢｒ）　：　３４００〜３３００　（
叶、Ｎ）ｌ）　１６７０　（アミドエ）１５４０（アミ
ド■） 元素分析値；Ｃ３゜Ｈ５ｆｆ０，１Ｎ（分子量６０７．
７８）として 計算値　；Ｃ５９，２９，Ｈ９，４５，Ｎ　２．３０　
％実験値　；Ｃ５９，５１，Ｈ９，６６、Ｎ　２．６２
　％実施例１１ １−Ｎ−オレオイル−１−デオキシ−２，２’。

３．３’、４’、６．６’−へブター〇−ベンゾイルー
β−ラクトシルアミン 参考例１の無水酢酸５０ｍ！を塩化ベンゾイル４０ｍ１
に変更した以外は参考例１と同様に操作して２．２’、
３．３’、４’、６．６’−へブター〇−ベンゾイルー
β−ラクトシルアジド１７．５ｇ（収率７０％）を１尋
た。この１０ｇを参考例２と同様に操作して、２．２’
、３．３’、４’。

６．６’−ヘプ９−０−ペンソイルーβ−ラクトシルア
ミン８．２ｇを得た。

次にこの化合物８．８ｇを実施例１のアラキシン酸５．
６ｇをオレイン酸５．１ｇに変更した以外は実施例１と
同様に操作して本発明物質を得た。

収量；　８．４　ｇ ＴＬＣ，Ｒｆ値＝０．４３（クロロホルム：アセト　ン
　＝６：１） Ｊｌ−ＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＣＤＣｆ　ｔ／ＴＭＳ）
　：δ０，８０〜］、、６０（３３）１．０１ｅｏｙｌ
）　６．２２（ｄ、ＩＨ，Ｊ　＊ｕ、＋＝９ｆｌｚ、Ｎ
）Ｉ）７．２〜８．３　（３５Ｂ、　Ｂｚ　Ｘ７）ＩＲ
（ＫＢｒ）：　３３００（ＮＨ）　１７５０（ＯＢｚ）
　１６７０（アミド■）１５４０　（アミド■） 元素分析値；　Ｃ，、Ｈ，，０，、Ｎ　（分子ｆｆ１１
３６４．５９）として 計算値　；Ｃ７１，３０，Ｈ６，５７，Ｎ　１．０３　
％実験値　；Ｃ７０，９０，Ｈ６，９９，Ｎ　Ｏ，９９
％実施例１２ １−Ｎ−オレオイル−１−デオキシ−β−ラクトシルア
ミン 実施例１１の製品５ｇを実施例２と同様に操作して本発
明物質を得た。

収量；１．８ｇ（収率８２．１％） ’ＬＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄｓ／ＴＭＳ）
　　：δ０．８０〜１．５０（３３）１．　０ｌｅｏｙ
ｌ）　４．６０　（ｄ、　ＩＨ，ＪｗＩ４．　＋＝１０
Ｈｚ、　ＮＨ）ＩＲ（にＢｒ）；　３４００〜３３００
（０）１．Ｎ）Ｉ）　１６７０　（アミドＩ）１５５５
　（アミド■） 元素分析値；Ｃ１゜Ｈｓｓ　０１．Ｎ　（分子量６０５
．７６）として 計算値　；Ｃ５９，４８，Ｈ９，１’５．　Ｎ　２．３
１　％実験値　；Ｃ５９，７７、）Ｉ　９．５０．　Ｎ
　２．１８　％試験例 （１）リポソームＩ（本発明物質含有）の調製Ｌ−α−
シミリストイルホスファチジルコリン６８、８　ｕｍｏ
ｌ　、コレステロール６８．８　ｕｍｏｌ　、ジセチル
ホスフェート６．８μｍｏｌ　、実施例２の本発明物質
１６μｍｏｌ　をクロロホルムとメタノールの混液（２
：１）に溶かした。これを試験管に加え、窒素ガス気流
中で溶媒を留去し、３Ｈ−イヌリン２４０μＣｉ　を含
有する１ｔｒ＋Ｍイヌリンのリン酸緩衝化生理食塩水６
ｍｌを加えて振盪し、更に軽く超音波処理してリポソー
ムの懸濁液を調製した。

これを４０〜４５℃に加温し、次いで０．２μｍの孔径
を有するポリカーボネート製メンブランフィルタ−を通
過させ、粒径０．２μｍ以下のリポソームの懸濁液を：
Ａ製した。次にこれを超遠心分離（１５万×ｇ１１時間
、２回）し、上澄みを除去することによりリポソームに
保持されなかったイヌリンを除去し、リン酸緩衝生理食
塩水を加え、全量５．８２　ｍ　ｌのリポソームの懸濁
液を碍た。Ｌ−α−シミリストイルホスファチジルコリ
ンのコリン基をマーカーとして酵素法により定量したと
ころ得られた懸濁液は０．５ｍｌあたり全脂質として１
０μｍａｔ　の脂質を有していた。又、このリポソーム
の懸濁液は０．５ｍｌあたり０．６４μＣｉ　のイヌリ
ンをリポソームに保持していた。

（２）リポソーム■（本発明物質含有）の調製り一α−
シミリストイルホスファチジルコリン７２．４μｍｏｌ
　、コレステロール７２．４μｍ０１、ジセチルホスフ
ェート７．２μｍｏ１　％実施例２の本発明物質８μｍ
ｏｌ　をクロロホルムとメタノールの混液に溶かす以外
は上記（１）と同様に処理し、全量５、９　ｍ　ｌのリ
ポソームの懸濁液を辱た。得られた懸濁液は０．５　ｍ
　ｌあたり全脂質として１０μｍｏｌの全脂質及び０．
７８μＣｉ　のイヌリンをリポソームに保持していた。

（３）　　リポソーム■（対照）の調製Ｌ−α−シミリ
ストイルホスファチジルコリン７６゜２　μｍｏｌ　、
　：ｌｌレスチロール７６．２μｍｏｌ　、ジセチルホ
スフェート７．６μｍｏｌ　をクロロホルムニ溶かす以
外は上記（１）と同様に処理し、全量５．０ｍβのリポ
ソームの懸濁液を得た。得られた懸濁液は０．５　ｍ　
ｌあたり全脂質として１０μｍｏｌ　の全脂質及び１．
２９μＣｉ　のイヌリンをリポソームに保持していた。

（４）　　’Ｈ−イヌリン溶液（対照）の調製前述の３
Ｈ−イヌリン２４０μＣｉ　を含有する１ｍＭイヌリン
のリン酸緩衝化生理食塩水６ｍｌをリン酸緩衝化生理食
塩水にて２０倍に希釈し、全量０．５ｍβあたり１μＣ
ｉ　のイヌリンを含有する溶液を調製した。

試験１ （１）及び（３）で得られたリポソームの懸濁液の一部
をとり、リン酸緩衝化生理食塩水を加えて全脂質として
０．５μｍｏｌ／ｍ１となるように希釈した。

別にβ−Ｄ−ガラクトースに糖特異性を有するレクチン
（トウゴマ（Ｒｉｃｉｎｕｓ　Ｃｏｍｍｕｎｉｓ　）由
来、シグマ社製）を各々１００μｇ／ｍｊ！、２００μ
ｇ／ｍ！含むリン酸緩衝化生理食塩水を調製した。

次にリポソームの懸濁液とレクチン溶液とを１＝１の比
率で混合し、軽く振盪して分光光度計測定用のセルに分
注後、波長４５０ｎｍにおける透過率を経時的に測定（
１５分間）した。試験例（１）の本発明物質を含むリポ
ソームの懸濁液では、経時的に透過率が減少することに
より、リポソームの凝集が認められ、その程度はレクチ
ン量の多い方が著しかった。これに対して（３）のリポ
ソームでは特に凝集性は認められなかった。

以上のことから（１）のリポソームは本発明物質途リポ
ソーム膜に組込まれ、乳糖のガラクトース残基が膜表面
に露出していることが確認された。

試験２ （１）、（２）及び（３）で得られたリポソームの懸濁
液並びに（４）で得られた３Ｈ−イヌリン溶液をそれぞ
れＳＤ系雌雄性ラット体重１４０〜１６０ｇ）の後肢静
脈内に体重１００ｇあたり０．５　ｍ　Ｉ！注入した。

３０分黴類動脈放血して開腹し、肝を摘出した。

この一部をとり、リン酸緩衝化生理食塩水中でホモジェ
ナイズした。次いで液体シンチレーション法により放射
活性を測定し、投与量に対する回収率（％）を求めた。

又、血清中の放射活性回収率はラットの全血液を体重の
６．５％、血清量を全血液の５０％とみつもって計算し
た。結果を表１に示した。

表−１より明らかなように、本発明物質を含有するリポ
ソームの肝臓への分布は対照に比べ、非常に大きく、又
添加量を増すほど肝臓への指向性が増大することが確認
された。

表−１水相マーカーであるイヌリンの回収率平均値上標
準誤差、（）内はラット数 試験３ （１）及び（３）で得られたリポソームの懸濁液を用い
て末端にガラクトース残基を有し、肝実質！１ｌｌｌ包
指向性を有するアシアロフェツインによる阻害効果をみ
た。即ち、試験２と同一の条件でラットにリポソーム懸
濁液を投与する１分前に、アシアロフェツインのリン酸
緩衝化生理食塩水を後肢静脈内（リポソーム注入側と反
対側の後肢）に前投与し、以後試験２と同様の操作を行
った。アシアロフェツインの投与量はラット体重１００
ｇあたり１３．３ｍｇとした。結果を表２に示した。

表−２より明らかなように、本発明物質を含有するリポ
ソームの肝臓への分布はアシアロフェツインの前投与に
より有意に抑制された。これに対して対照のリポソーム
ではアシアロフェツインによる影警は受けなかった。

以上のことから本発明の脂質膜形成体は、優れた肝実質
細胞への指向性を有することが確認された。

表−２アシアロフェツインによる肝への分布阻害効果

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（ I ） （但し式中、Ｒは水素原子又はアシル基を示し、ＣＯＲ
   ＾１はＣ＿１＿２〜Ｃ＿３＿０の脂肪酸残基を示し、■
   はαもしくはβ結合を示す。） で表わされるラクトース高級脂肪酸誘導体。
2. （２）ＣＯＲ＾１がＣ＿１＿２〜Ｃ＿２＿２の脂肪酸残
   基である特許請求の範囲第（１）項記載のラクトース高
   級脂肪酸誘導体。
3. （３）該アシル基がアセチル基もしくはベンゾイル基で
   ある特許請求の範囲第（１）項又は第（２）項記載のラ
   クトース高級脂肪酸誘導体。
4. （４）Ｒが水素原子である特許請求の範囲第（１）項又
   は第（２）項記載のラクトース高級脂肪酸誘導体。
5. （５）ラクトース高級脂肪酸誘導体が１−Ｎ−エイコサ
   ノイル−１−デオキシ−β−ラクトシルアミンである特
   許請求の範囲第（１）項記載のラクトース高級脂肪酸誘
   導体。
6. （６）ラクトース高級脂肪酸誘導体が１−Ｎ−エイコサ
   ノイル−１−デオキシ−２，２′，３，３′，４′，６
   ，６′−ヘプタ−Ｏ−アセチル−β−ラクトシルアミン
   である特許請求の範囲第（１）項記載のラクトース高級
   脂肪酸誘導体。