JPH08269063A - ピリピロペン誘導体 - Google Patents
ピリピロペン誘導体Info
- Publication number
- JPH08269063A JPH08269063A JP7069916A JP6991695A JPH08269063A JP H08269063 A JPH08269063 A JP H08269063A JP 7069916 A JP7069916 A JP 7069916A JP 6991695 A JP6991695 A JP 6991695A JP H08269063 A JPH08269063 A JP H08269063A
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- JP
- Japan
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- ococh
- compound
- solvent
- pyripyropene
- acyl
- Prior art date
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- Pending
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 ピリピロペンのアシルコエンザイムＡコレス
テロールアシル転移酵素阻害活性を高めるものである。 【構成】 下記式で表される化合物 【化１】 〔式中、Ｒ1 はＯＨ、−Ｏ−アシル基または−Ｏ−ＳＯ
2 −アルキル基、Ｒ2 はＯＨ、置換基を有していてもよ
い−Ｏ−アシル基、−Ｏ−置換アルキル基、置換基を有
していてもよい糖残基、Ｒ3 はＯＨまたは−Ｏ−アシル
基を示す〕で表されるピリピロペン誘導体である。
テロールアシル転移酵素阻害活性を高めるものである。 【構成】 下記式で表される化合物 【化１】 〔式中、Ｒ1 はＯＨ、−Ｏ−アシル基または−Ｏ−ＳＯ
2 −アルキル基、Ｒ2 はＯＨ、置換基を有していてもよ
い−Ｏ−アシル基、−Ｏ−置換アルキル基、置換基を有
していてもよい糖残基、Ｒ3 はＯＨまたは−Ｏ−アシル
基を示す〕で表されるピリピロペン誘導体である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はピリピロペン誘導体に関
する。
する。
【０００２】
【従来の技術】従来、いくつかの高脂血症治療のための
薬物が知られている。高脂血症の治療薬としては、
（１）コレステロールの生合成阻害、（２）コレステロ
ールの吸収阻害、（３）コレステロールの異化促進、
（４）リポ蛋白の合成の抑制などの作用を有する薬物が
知られている。
薬物が知られている。高脂血症の治療薬としては、
（１）コレステロールの生合成阻害、（２）コレステロ
ールの吸収阻害、（３）コレステロールの異化促進、
（４）リポ蛋白の合成の抑制などの作用を有する薬物が
知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】近年、食生活の向上に
伴い成人の高脂血症や動脈硬化などコレステロール蓄積
に起因する症状が現代病として問題視されている。高脂
血症は、動脈硬化の進行を促進する因子のひとつとして
知られており、血中コレステロールを低下させることで
虚血性心疾患の減少をもたらすことができる。又、高脂
血症になると心筋硬塞の発症率も高くなるなど高脂血
症、特に高コレステロール血症のより有効で安全な治療
薬の出現が望まれている。
伴い成人の高脂血症や動脈硬化などコレステロール蓄積
に起因する症状が現代病として問題視されている。高脂
血症は、動脈硬化の進行を促進する因子のひとつとして
知られており、血中コレステロールを低下させることで
虚血性心疾患の減少をもたらすことができる。又、高脂
血症になると心筋硬塞の発症率も高くなるなど高脂血
症、特に高コレステロール血症のより有効で安全な治療
薬の出現が望まれている。
【０００４】コレステロールはアシルコエンザイムＡか
らアシル基転移によりコレステロールエステルとなり、
細胞内および血中リポ蛋白に蓄積される。このアシル基
転移反応を触媒する酵素がアシルコエンザイムＡコレス
テロールアシル転移酵素であり、コレステロールの腸管
からの吸収および冠動脈における泡沫細胞の形成に深く
係わっている。
らアシル基転移によりコレステロールエステルとなり、
細胞内および血中リポ蛋白に蓄積される。このアシル基
転移反応を触媒する酵素がアシルコエンザイムＡコレス
テロールアシル転移酵素であり、コレステロールの腸管
からの吸収および冠動脈における泡沫細胞の形成に深く
係わっている。
【０００５】従って、アシルコエンザイムＡコレステロ
ールアシル転移酵素を阻害する物質は、かかる疾病に有
効であることが推定される。かかる実情において、アシ
ルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素阻害活
性を有する物質を提供することは、高脂血症やそれに基
く動脈硬化などの成人病の治療上有用なことである。
ールアシル転移酵素を阻害する物質は、かかる疾病に有
効であることが推定される。かかる実情において、アシ
ルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素阻害活
性を有する物質を提供することは、高脂血症やそれに基
く動脈硬化などの成人病の治療上有用なことである。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、微生物の
生産する代謝産物につて研究を続けた結果、新たな土壌
から分離したＦＯ−１２８９菌株の培養物中にアシルコ
エンザイムＡコレステロール転移酵素阻害活性を有する
物質が産生されることを見出した。次いで、該培養物か
らアシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素
阻害活性物質を分離、精製した結果、後記の理化学的性
質を有する各物質を得た。これらの物質は従来全く知ら
れていないことから、本物質をピリピロペン（ＦＯ−１
２８９物質）と命名した。（特開平６−１８４１５８
号）
生産する代謝産物につて研究を続けた結果、新たな土壌
から分離したＦＯ−１２８９菌株の培養物中にアシルコ
エンザイムＡコレステロール転移酵素阻害活性を有する
物質が産生されることを見出した。次いで、該培養物か
らアシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素
阻害活性物質を分離、精製した結果、後記の理化学的性
質を有する各物質を得た。これらの物質は従来全く知ら
れていないことから、本物質をピリピロペン（ＦＯ−１
２８９物質）と命名した。（特開平６−１８４１５８
号）
【０００７】本発明者らは、このピリピロペンのアシル
コエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素阻害活性
（以下、ＡＣＡＴ阻害活性という）をより高めることを
目的としてピリピロペンの種々の誘導体を合成した。本
発明はかかる知見に基いて完成されたものであって、下
記の式で表されるピリピロペン誘導体を提供するもので
ある。
コエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素阻害活性
（以下、ＡＣＡＴ阻害活性という）をより高めることを
目的としてピリピロペンの種々の誘導体を合成した。本
発明はかかる知見に基いて完成されたものであって、下
記の式で表されるピリピロペン誘導体を提供するもので
ある。
【０００８】
【化２】
【０００９】本発明のピリピロペン誘導体は上記の式に
示されるように、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 がＯＨまたはＯ
−アシル基その他の置換基である化合物であって、ピリ
ピロペンＡの１３位の水酸基が脱離された化合物の
Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 に種々の置換基が導入された化合
物である。１３位の水酸基の脱離、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ
3への置換基の導入は例えば以下の方法により行うこと
ができる。
示されるように、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 がＯＨまたはＯ
−アシル基その他の置換基である化合物であって、ピリ
ピロペンＡの１３位の水酸基が脱離された化合物の
Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 に種々の置換基が導入された化合
物である。１３位の水酸基の脱離、Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ
3への置換基の導入は例えば以下の方法により行うこと
ができる。
【００１０】本発明のピリピロペン誘導体の原料物質で
あるピリピロペンＡは特開平６−１８４１５８号に記載
の方法に従って製造される。酸無水物あるいは酸クロラ
イドと塩基を用いてアシル化を行う通常の方法、あるい
はカルボン酸と縮合させる通常の方法により行われる。
あるピリピロペンＡは特開平６−１８４１５８号に記載
の方法に従って製造される。酸無水物あるいは酸クロラ
イドと塩基を用いてアシル化を行う通常の方法、あるい
はカルボン酸と縮合させる通常の方法により行われる。
【００１１】酸無水物あるいは酸クロライドを用いたア
シル化： 溶媒：ピリジン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン
等 反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる） 塩基：ピリジン、トリエチルアミン等、さらにジメチル
アミノピリジンを加えることもある。
シル化： 溶媒：ピリジン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン
等 反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる） 塩基：ピリジン、トリエチルアミン等、さらにジメチル
アミノピリジンを加えることもある。
【００１２】カルボン酸との縮合反応によるアシル化： 溶媒：ジクロロメタン（その他の無水系の溶媒でもよ
い、たとえばクロロホルム） 反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる） 縮合剤：ジサイクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ
−３−オキソゾリジニル）ホスフィニッククロライド等 塩基：ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等
い、たとえばクロロホルム） 反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる） 縮合剤：ジサイクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール、Ｎ，Ｎ−ビス（２−オキソ
−３−オキソゾリジニル）ホスフィニッククロライド等 塩基：ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等
【００１３】水酸基のアルキルスルホン酸化：アルキル
スルホン酸クロライドあるいはアルキルスルホン酸無水
物と塩基を用いる通常の方法により行われる。 溶媒：ピリジン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン
等 反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる） 塩基：ピリジン、トリエチルアミン等
スルホン酸クロライドあるいはアルキルスルホン酸無水
物と塩基を用いる通常の方法により行われる。 溶媒：ピリジン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン
等 反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる） 塩基：ピリジン、トリエチルアミン等
【００１４】水酸基の置換メチルエーテル化：クロロ置
換エーテルを用いる通常の方法により行われる。 試薬：メトキシメチルクロライド、エトキシメトキシメ
チルクロライド等 溶媒：ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等 塩基：トリエチルアミン、ピリジン等 反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる）
換エーテルを用いる通常の方法により行われる。 試薬：メトキシメチルクロライド、エトキシメトキシメ
チルクロライド等 溶媒：ジクロロメタン、テトラヒドロフラン等 塩基：トリエチルアミン、ピリジン等 反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる）
【００１５】水酸基のメチルチオメチル化：ハロゲン化
物試薬を用いる通常の方法、あるいはジメチルスルホキ
シドを用いる通常の方法により行われる。 ハロゲン化物試薬を用いる： 試薬：メチルチオメチルクロライド 溶媒：ジクロロメタン 反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる）
物試薬を用いる通常の方法、あるいはジメチルスルホキ
シドを用いる通常の方法により行われる。 ハロゲン化物試薬を用いる： 試薬：メチルチオメチルクロライド 溶媒：ジクロロメタン 反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる）
【００１６】ジメチルスルホキサイドを用いる： 試薬：ジメチルスルホキサイド、無水酢酸、酢酸等 反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる）
【００１７】水酸基のグリコシル化：鈴木等による、テ
トラヘドロンレター（３０）４９、１９８９年、６８７
９ページに記載の方法にしたがって行われる。 糖：テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−マンノシルフルオライ
ド 試薬：ジルコノセンクロライドとシルバートリフレート 乾燥剤：モレキュラーシーブス４Ａ 溶剤：ベンゼン 反応温度：室温、冷却
トラヘドロンレター（３０）４９、１９８９年、６８７
９ページに記載の方法にしたがって行われる。 糖：テトラ−Ｏ−ベンジル−Ｄ−マンノシルフルオライ
ド 試薬：ジルコノセンクロライドとシルバートリフレート 乾燥剤：モレキュラーシーブス４Ａ 溶剤：ベンゼン 反応温度：室温、冷却
【００１８】水酸基の脱水によるオレフイン化：酸ある
いはハロゲン化物等を用いて水酸基を脱離させる通常の
方法により行える。 試薬：塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸 溶媒：ジクロロメタン（無水系の溶媒が好ましい） 反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる）
いはハロゲン化物等を用いて水酸基を脱離させる通常の
方法により行える。 試薬：塩酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン
酸 溶媒：ジクロロメタン（無水系の溶媒が好ましい） 反応温度：室温（冷却あるいは加熱条件もありえる）
【００１９】以上のようにして得られた化合物は、シリ
カゲル、ＯＤＳ等のカラムクロマトグラフイーにより精
製し、目的化合物を純品として得ることができる。
カゲル、ＯＤＳ等のカラムクロマトグラフイーにより精
製し、目的化合物を純品として得ることができる。
【００２０】以上、各方法により得られた化合物の物理
化学的性質ならびに生物学的性質を以下に示す。なお、
生物学的性質としては、以下に述べるｉｎ ｖｉｔｒｏ
活性測定法による、ラット由来アシルコエンザイムＡコ
レステロールアシル転移酵素に対する阻害作用を５０％
阻害値（ＩＣ50）で示す。
化学的性質ならびに生物学的性質を以下に示す。なお、
生物学的性質としては、以下に述べるｉｎ ｖｉｔｒｏ
活性測定法による、ラット由来アシルコエンザイムＡコ
レステロールアシル転移酵素に対する阻害作用を５０％
阻害値（ＩＣ50）で示す。
【００２１】ｉｎ ｖｉｔｒｏ活性測定法：ラット由来
アシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素に
対する阻害 作用：アシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移
酵素活性に対する影響は供田等の方法（ザ・ジャーナル
・オブ・アンティバイオティックス、４５巻、１６２６
ページ、１９９２年）に従い、ラット肝ミクロソーム画
分より調製した粗酵素を用い、１００ｍＭリン酸緩衝液
（ｐＨ７．４）中３００μＭ牛血清アルブミン、３０μ
Ｍ［１−14Ｃ］オレオイル−ＣｏＡ（０．０２μＣ
ｉ）、３０μＭコレステロール（３０分の１重量のトリ
トンＷＲ−１３３９で溶解させたもの）を添加して全量
２００μｌとし、３７℃で３０分間反応させ、クロロホ
ルム：メタノール（１：２）混合液で反応を停止させ
る。
アシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素に
対する阻害 作用：アシルコエンザイムＡコレステロールアシル転移
酵素活性に対する影響は供田等の方法（ザ・ジャーナル
・オブ・アンティバイオティックス、４５巻、１６２６
ページ、１９９２年）に従い、ラット肝ミクロソーム画
分より調製した粗酵素を用い、１００ｍＭリン酸緩衝液
（ｐＨ７．４）中３００μＭ牛血清アルブミン、３０μ
Ｍ［１−14Ｃ］オレオイル−ＣｏＡ（０．０２μＣ
ｉ）、３０μＭコレステロール（３０分の１重量のトリ
トンＷＲ−１３３９で溶解させたもの）を添加して全量
２００μｌとし、３７℃で３０分間反応させ、クロロホ
ルム：メタノール（１：２）混合液で反応を停止させ
る。
【００２２】次いで総脂質をホルシュらの方法（ジャー
ナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、２２６
巻、４９７ページ、１９５７年）で抽出後、ＴＬＣ（キ
ーゼルゲルＧＦ254 、展開溶媒として石油エーテル：ジ
エチルエーテル：酢酸＝９０：１０：１）で各脂質を分
離後、コレステロールエステル画分に取り込まれた放射
活性をＲＩスキャナー（アンビス社製）で分析し、アシ
ルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素活性を
測定した。本酵素活性を５０％阻害する濃度を算定し
た。その結果を以下に示す。
ナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー、２２６
巻、４９７ページ、１９５７年）で抽出後、ＴＬＣ（キ
ーゼルゲルＧＦ254 、展開溶媒として石油エーテル：ジ
エチルエーテル：酢酸＝９０：１０：１）で各脂質を分
離後、コレステロールエステル画分に取り込まれた放射
活性をＲＩスキャナー（アンビス社製）で分析し、アシ
ルコエンザイムＡコレステロールアシル転移酵素活性を
測定した。本酵素活性を５０％阻害する濃度を算定し
た。その結果を以下に示す。
【００２３】
【化３】
【００２４】 化合物番号 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 ＡＣＴＡ阻害活性 (IC50,μM) ＯＨ ＯＨ ＯＨ ＞２２８ ＰＲ−１ ＯＣＯＣＨ3 ＯＣＯＣＨ3 ＯＣＯＣＨ3 ５．８ ＰＲ−１６２ ＯＳＯ2 ＣＨ3 ＯＨ ＯＨ ＮＴ ＰＲ−１８ ＯＣＯＣＨ3 ＯＣＨ2 ＳＣＨ3 ＯＣＯＣＨ3 ３６ ＰＲ−２８ ＯＣＯＣＨ3 ＯＣＨ2 ＯＣＨ3 ＯＣＯＣＨ3 ２８ ＰＲ−６５ ＯＣＯＣＨ3 tetra-OBn-mannose ＯＣＨＣＨ3 ０．３２ ＰＲ−１０２ ＯＣＯＣＨ3 OCO(CH2)3 CH3 ＯＣＯＣＨ3 ７２ ＰＲ−１２２ ＯＣＯＣＨ3 OCO(CH2)2 Ph ＯＣＯＣＨ3 ＮＴ ＰＲ−９４ OSO2CH3 ＯＣＯＣＨ3 ＯＣＯＣＨ3 １２ ＰＲ−１６０ ＯＣＯＣＨ3 ＯＨ ＯＣＯＣＨ3 ＮＴ ＰＲ−１６６ ＯＨ OCO(CH2)3CH3 ＯＨ ＮＴ
【００２５】次に本発明のピリピロペン誘導体の質量分
析データについて以下に述べる。 化合物番号 組成式 分子量 測定値 理論値 PR-2 C25H29O6N1 439.508 EI (+) 439.1994 439.1995 PR-1 C31H35O9N1 565.619 FAB(+) 566.2388(M+1) 566.2390 PR-162 C27H33O10N1S2 595.696 PR-18 C31H37O8N1S1 583.700 FAB(+) 584.2303(M+1) 584.2318 PR-28 C31H37O9N1 567.635 FAB(+) 568.2532(M+1) 568.2546 PR-65 C63H67O13N1 1046.223 FAB(+) 1046.4694(M+1) 1046.4690 PR-102 C34H41O9N1 607.700 EI (+) 607.2808 607.2781 PR-122 C38H41O9N1 655.744 PR-94 C30H35O10N1S1 601.671 EI (+) 601.1971 601.1981 PR-166 C30H37O7N1 523.633 FAB(+) 524.2632 524.2648 PR-160 C29H33O8N1 523.582 FAB(+) 524.2288(M+1) 524.2284
析データについて以下に述べる。 化合物番号 組成式 分子量 測定値 理論値 PR-2 C25H29O6N1 439.508 EI (+) 439.1994 439.1995 PR-1 C31H35O9N1 565.619 FAB(+) 566.2388(M+1) 566.2390 PR-162 C27H33O10N1S2 595.696 PR-18 C31H37O8N1S1 583.700 FAB(+) 584.2303(M+1) 584.2318 PR-28 C31H37O9N1 567.635 FAB(+) 568.2532(M+1) 568.2546 PR-65 C63H67O13N1 1046.223 FAB(+) 1046.4694(M+1) 1046.4690 PR-102 C34H41O9N1 607.700 EI (+) 607.2808 607.2781 PR-122 C38H41O9N1 655.744 PR-94 C30H35O10N1S1 601.671 EI (+) 601.1971 601.1981 PR-166 C30H37O7N1 523.633 FAB(+) 524.2632 524.2648 PR-160 C29H33O8N1 523.582 FAB(+) 524.2288(M+1) 524.2284
【００２６】次に、本発明ピリピロペン誘導体の核磁気
共鳴スペクトル（ 1Ｈ−ＮＭＲ）および質量分析（Ｍ
Ｓ）を表１に示す。
共鳴スペクトル（ 1Ｈ−ＮＭＲ）および質量分析（Ｍ
Ｓ）を表１に示す。
【００２７】
【表１】
【００２８】
【発明の効果】以上に述べたように、本発明のピリピロ
ペン誘導体はアシルコエンザイムＡコレステロールに対
して著しい阻害活性を示すことから、ヒトのコレステロ
ール蓄積に起因する疾病の予防および治療に有用であ
る。
ペン誘導体はアシルコエンザイムＡコレステロールに対
して著しい阻害活性を示すことから、ヒトのコレステロ
ール蓄積に起因する疾病の予防および治療に有用であ
る。
【００２９】次に参考例及び実施例を挙げて本発明を具
体的に説明するが、本発明はこれらにより制限されるも
のでないことは言うまでもない。 実施例１ 化合物ＰＲ−２：ピリピロペンＡ１００ｍｇをメタノー
ル１ｍl に溶解し、濃塩酸０．４ｍl を加え、室温で２
０時間攪拌した後に、反応溶液を溜去し、これをＯＤＳ
カラムクロマトグラフィー（ＯＤＳ−７５１５−１２，
センシュー科学、展開溶媒：３０％〜５０％メタノール
水溶液）にて精製し、目的化合物ＰＲ−２の黄色粉末を
７５ｍｇ得た。（収率１００％）
体的に説明するが、本発明はこれらにより制限されるも
のでないことは言うまでもない。 実施例１ 化合物ＰＲ−２：ピリピロペンＡ１００ｍｇをメタノー
ル１ｍl に溶解し、濃塩酸０．４ｍl を加え、室温で２
０時間攪拌した後に、反応溶液を溜去し、これをＯＤＳ
カラムクロマトグラフィー（ＯＤＳ−７５１５−１２，
センシュー科学、展開溶媒：３０％〜５０％メタノール
水溶液）にて精製し、目的化合物ＰＲ−２の黄色粉末を
７５ｍｇ得た。（収率１００％）
【００３０】実施例２ 化合物ＰＲ−１：ピリピロペンＡ１０ｍｇを乾燥ベンゼ
ン０．１ｍl に溶解し、トリフルオロ酢酸１μl を加え
攪拌し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を溜去して粗生成物を得た。これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロ
メタン−メタノール（５０：１）混合溶媒）にて精製し
て目的化合物ＰＲ−１の黄色粉末を７ｍｇ得た。（収率
７２％）
ン０．１ｍl に溶解し、トリフルオロ酢酸１μl を加え
攪拌し、水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を溜去して粗生成物を得た。これをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロ
メタン−メタノール（５０：１）混合溶媒）にて精製し
て目的化合物ＰＲ−１の黄色粉末を７ｍｇ得た。（収率
７２％）
【００３１】参考例１ ピリピロペンＡ５８３ｍｇを８０％メタノール水溶液１
０ｍl に溶解し、ナトリウムメトキシド１６６ｍｇを加
え、室温で１時間攪拌した後に、溶媒を溜去して粗生成
物を得た。これに４０％メタノール水溶液１０ｍl を加
え、生じた沈澱物を桐山ロートを用いて濾過し、４０％
メタノール水溶液で洗浄して化合物の無色粉末３５０ｍ
ｇを得た。また、濾液及び洗液を合わせて溶媒を溜去
し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：ジクロロメタン−メタノール（９：１）混合溶媒
にて精製し、更に上記化合物の無色粉末を１１０ｍｇ得
た。
０ｍl に溶解し、ナトリウムメトキシド１６６ｍｇを加
え、室温で１時間攪拌した後に、溶媒を溜去して粗生成
物を得た。これに４０％メタノール水溶液１０ｍl を加
え、生じた沈澱物を桐山ロートを用いて濾過し、４０％
メタノール水溶液で洗浄して化合物の無色粉末３５０ｍ
ｇを得た。また、濾液及び洗液を合わせて溶媒を溜去
し、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒：ジクロロメタン−メタノール（９：１）混合溶媒
にて精製し、更に上記化合物の無色粉末を１１０ｍｇ得
た。
【００３２】実施例３ 化合物ＰＲ−１６２：参考例１で得た化合物の無色粉末
１５３ｍｇを乾燥ピリジン３ｍl に溶解し、メタンスル
ホニルクロライド６４μl を加え、０℃で３０分攪拌し
た後に溶媒を溜去して粗生成物を得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタ
ン−メタノール（１０：１）混合溶媒）にて精製して目
的化合物ＰＲ−１６２の黄色粉末を３６ｍｇ得た。（収
率２１％）
１５３ｍｇを乾燥ピリジン３ｍl に溶解し、メタンスル
ホニルクロライド６４μl を加え、０℃で３０分攪拌し
た後に溶媒を溜去して粗生成物を得た。これをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタ
ン−メタノール（１０：１）混合溶媒）にて精製して目
的化合物ＰＲ−１６２の黄色粉末を３６ｍｇ得た。（収
率２１％）
【００３３】参考例２ ピリピロペンＡ２９１ｍｇを８０％メタノール水溶液１
０ｍl に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，
０］ウンデカ−７エン７５μl を加え、室温で１０分間
攪拌した後に酢酸０．１ｍl を加え、溶媒を溜去して粗
生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグフィ
ー（展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール（５０：１
〜７：１）混合溶媒）にて精製して化合物の無色粉末１
４０．６ｍｇ得た。
０ｍl に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，
０］ウンデカ−７エン７５μl を加え、室温で１０分間
攪拌した後に酢酸０．１ｍl を加え、溶媒を溜去して粗
生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグフィ
ー（展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール（５０：１
〜７：１）混合溶媒）にて精製して化合物の無色粉末１
４０．６ｍｇ得た。
【００３４】実施例４ 化合物ＰＲ−１８、ＰＲ−１６０：参考例２で得た化合
物の無色粉末５ｍｇをジメチルスルホキサイド４０μl
に溶解し、無水酢酸３０μl および酢酸５０μl を加え
て攪拌し、ジクロロメタンを加え、水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を溜去して粗生成物を得
た。これを分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展
開溶媒：ジクロロメタン：メタノール（２０：１）混合
溶媒）にて精製し、目的化合物ＰＲ−１８およびＰＲ−
１６０の黄色粉末をそれぞれ１．６ｍｇ（収率３０％）
および１．０ｍｇ（収率２１％）得た。
物の無色粉末５ｍｇをジメチルスルホキサイド４０μl
に溶解し、無水酢酸３０μl および酢酸５０μl を加え
て攪拌し、ジクロロメタンを加え、水で洗浄後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を溜去して粗生成物を得
た。これを分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展
開溶媒：ジクロロメタン：メタノール（２０：１）混合
溶媒）にて精製し、目的化合物ＰＲ−１８およびＰＲ−
１６０の黄色粉末をそれぞれ１．６ｍｇ（収率３０％）
および１．０ｍｇ（収率２１％）得た。
【００３５】実施例５ 化合物ＰＲ−２８：参考例２で得た化合物の無色粉末１
０ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン１．２ｍｌに溶解し、
メトキシメチルクロライド３０μl を加え、実施例４と
同様に処理をして目的化合物ＰＲ−２８の黄色粉末を
１．８ｍｇ得た。（収率１７％）
０ｍｇを乾燥テトラヒドロフラン１．２ｍｌに溶解し、
メトキシメチルクロライド３０μl を加え、実施例４と
同様に処理をして目的化合物ＰＲ−２８の黄色粉末を
１．８ｍｇ得た。（収率１７％）
【００３６】実施例６ 化合物ＰＲ−６５：参考例２で得た化合物の無色粉末２
２ｍｇをベンゼン０．５ｍl に溶解し、テトラ−Ｏ−ベ
ンジル−Ｄ−マンノシルフルオライド４３．２ｍｇ、ジ
ルコノセンクロライド１２ｍｇ、シルバートリフレート
１８ｍｇ及びモレキュラーシーブス４Ａ１００ｍｇを加
え、室温で５分間攪拌した後に飽和炭酸ナトリウム水１
ｍlを加え反応を停止した。生じた沈澱をセライトを用
いて濾別し、濾液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して粗生成物を得
た。これを分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展
開溶媒：ジクロロメタン−メタノール＝２５：１）にて
精製し、目的化合物ＰＲ−６５の黄色粉末を４．８ｇ得
た。
２ｍｇをベンゼン０．５ｍl に溶解し、テトラ−Ｏ−ベ
ンジル−Ｄ−マンノシルフルオライド４３．２ｍｇ、ジ
ルコノセンクロライド１２ｍｇ、シルバートリフレート
１８ｍｇ及びモレキュラーシーブス４Ａ１００ｍｇを加
え、室温で５分間攪拌した後に飽和炭酸ナトリウム水１
ｍlを加え反応を停止した。生じた沈澱をセライトを用
いて濾別し、濾液を水、飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去して粗生成物を得
た。これを分取薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展
開溶媒：ジクロロメタン−メタノール＝２５：１）にて
精製し、目的化合物ＰＲ−６５の黄色粉末を４．８ｇ得
た。
【００３７】参考例３ 参考例２で得た化合物の無色粉末１０ｍｇを乾燥ジクロ
ロメタン１ｍl に溶解し、無水吉草酸５０μl 、トリエ
チルアミン２０μl 及びジメチルアミノピリジン２ｍｇ
を加え攪拌し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を溜去して粗生成物を得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン
−メタノール（５０：１）混合溶媒）にて精製し、化合
物の無色粉末を４ｍｇ得た。
ロメタン１ｍl に溶解し、無水吉草酸５０μl 、トリエ
チルアミン２０μl 及びジメチルアミノピリジン２ｍｇ
を加え攪拌し、水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を溜去して粗生成物を得た。これをシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（展開溶媒：ジクロロメタン
−メタノール（５０：１）混合溶媒）にて精製し、化合
物の無色粉末を４ｍｇ得た。
【００３８】実施例７： 化合物ＰＲ−１０２：参考例３で得た化合物の無色粉末
４ｍｇを乾燥ジクロロメタン０．４ｍl に溶解し、濃塩
酸０．１ｍl を加え、室温で５分間攪拌し、水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を溜去して粗生
成物を得た。これを分取薄層シリカゲルクロマトグラフ
ィー（展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール（２５：
１）混合溶媒）にて精製し、目的化合物ＰＲ−１０２の
黄色粉末を１．７ｍｇ得た。（収率３１％）
４ｍｇを乾燥ジクロロメタン０．４ｍl に溶解し、濃塩
酸０．１ｍl を加え、室温で５分間攪拌し、水で洗浄
後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を溜去して粗生
成物を得た。これを分取薄層シリカゲルクロマトグラフ
ィー（展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール（２５：
１）混合溶媒）にて精製し、目的化合物ＰＲ−１０２の
黄色粉末を１．７ｍｇ得た。（収率３１％）
【００３９】参考例４ ピリピロペンＡ２４０ｍｇを８０％メタノール水溶液６
ｍl に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］
ウンデカ−７エン６０μl を加え、室温で２０分間攪拌
した後に酢酸０．１ｍl を加え、溶媒を溜去して粗生成
物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール（５０：１〜
７：１）混合溶媒）にて精製し、化合物の無色粉末１４
０．６ｍｇ得た。
ｍl に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］
ウンデカ−７エン６０μl を加え、室温で２０分間攪拌
した後に酢酸０．１ｍl を加え、溶媒を溜去して粗生成
物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール（５０：１〜
７：１）混合溶媒）にて精製し、化合物の無色粉末１４
０．６ｍｇ得た。
【００４０】実施例８ 化合物ＰＲ−１２２：参考例４で得た化合物１１ｍｇを
乾燥ジクロロメタン２ｍl に溶解し、ハイドロシンナモ
イルクロライド５０μl 及びトリメチルアミン８μl を
加え、実施例７と同様に処理をし、目的化合物ＰＲ−１
２２の黄色粉末を１０．４ｍｇ得た。（収率７８％）
乾燥ジクロロメタン２ｍl に溶解し、ハイドロシンナモ
イルクロライド５０μl 及びトリメチルアミン８μl を
加え、実施例７と同様に処理をし、目的化合物ＰＲ−１
２２の黄色粉末を１０．４ｍｇ得た。（収率７８％）
【００４１】実施例９ 化合物ＰＲ−９４：実施例３で得た化合物の黄色粉末５
０ｍｇを乾燥ピリジン４ｍl に溶解し、無水酢酸２００
μl 、トリエチルアミン０．５ｍl 及びジメチルアミノ
ピリジン５ｍｇを加え、実施例３と同様に処理をし、目
的化合物９４の黄色粉末を４８ｍｇ得た。（収率８５
％）
０ｍｇを乾燥ピリジン４ｍl に溶解し、無水酢酸２００
μl 、トリエチルアミン０．５ｍl 及びジメチルアミノ
ピリジン５ｍｇを加え、実施例３と同様に処理をし、目
的化合物９４の黄色粉末を４８ｍｇ得た。（収率８５
％）
【００４２】参考例５ ピリピロペンＡ１４０ｍｇを乾燥ジメチルフォルムアミ
ド５ｍl に溶解し、ベンジリデンジメチルアセタール２
４０μl 及びピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸４
ｍｇを加え、攪拌した後にジクロロメタンを加え、水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を溜去して
粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール（２
５：１）混合溶媒）にて精製し、化合物の無色粉末を１
３７．８ｍｇ得た。
ド５ｍl に溶解し、ベンジリデンジメチルアセタール２
４０μl 及びピリジニウム−ｐ−トルエンスルホン酸４
ｍｇを加え、攪拌した後にジクロロメタンを加え、水で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を溜去して
粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール（２
５：１）混合溶媒）にて精製し、化合物の無色粉末を１
３７．８ｍｇ得た。
【００４３】参考例６ 参考例５で得た化合物の無色粉末１４０ｍｇを乾燥ジク
ロロメタン１０ｍl に溶解し、無水吉草酸６０μl 、ト
リエチルアミン１０μl 及びジメチルアミノピリジン４
ｍｇを加え、室温で１５時間攪拌した後に水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を溜去して粗生成物
を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール（５０：１）
混合溶媒）にて精製して化合物の無色粉末を１４２．７
ｍｇ得た。
ロロメタン１０ｍl に溶解し、無水吉草酸６０μl 、ト
リエチルアミン１０μl 及びジメチルアミノピリジン４
ｍｇを加え、室温で１５時間攪拌した後に水で洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を溜去して粗生成物
を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（展開溶媒：ジクロロメタン−メタノール（５０：１）
混合溶媒）にて精製して化合物の無色粉末を１４２．７
ｍｇ得た。
【００４４】実施例１０ 化合物ＰＲ−１６６：参考例６で得た化合物の無色粉末
２３ｍｇを８０％酢酸水溶液２ｍl に溶解し、２０時間
攪拌した後に酢酸エチルで抽出し、溶媒を溜去して粗生
成物を得た。これを分取薄層クロマトグラフィー（展開
溶媒：ジクロロメタン：メタノール（１０：１）混合溶
媒）にて精製し、目的化合物ＰＲ−１６６の黄色粉末を
２．１ｍｇ得た。（収率１１％）
２３ｍｇを８０％酢酸水溶液２ｍl に溶解し、２０時間
攪拌した後に酢酸エチルで抽出し、溶媒を溜去して粗生
成物を得た。これを分取薄層クロマトグラフィー（展開
溶媒：ジクロロメタン：メタノール（１０：１）混合溶
媒）にて精製し、目的化合物ＰＲ−１６６の黄色粉末を
２．１ｍｇ得た。（収率１１％）
Claims (2)
- 【請求項１】 下記式 【化１】 〔式中、Ｒ1 はＯＨ、−Ｏ−アシル基または−Ｏ−ＳＯ
2 −アルキル基、Ｒ2 はＯＨ、置換基を有していてもよ
い−Ｏ−アシル基、−Ｏ−置換アルキル基、置換基を有
していてもよい糖残基、Ｒ3 はＯＨまたは−Ｏ−アシル
基を示す〕で表されるピリピロペン誘導体。 - 【請求項２】 基Ｒ1 、Ｒ2 およびＲ3 が下記で表され
る置換基の組合せを有する化合物よりなる群から選ばれ
た化合物である請求項１記載のピリピロペン誘導体。 化合物番号 Ｒ1 Ｒ2 Ｒ3 ＰＲ−２ ＯＨ ＯＨ ＯＨ ＰＲ−１ ＯＣＯＣＨ3 ＯＣＯＣＨ3 ＯＣＯＣＨ3 ＰＲ−１６２ ＯＳＯ2 ＣＨ3 ＯＨ ＯＨ ＰＲ−１８ ＯＣＯＣＨ3 ＯＣＨ2 ＳＣＨ3 ＯＣＯＣＨ3 ＰＲ−２８ ＯＣＯＣＨ3 ＯＣＨ2 ＯＣＨ3 ＯＣＯＣＨ3 ＰＲ−６５ ＯＣＯＣＨ3 tetra-OBn-mannose ＯＣＯＣＨ3 ＰＲ−１０２ ＯＣＯＣＨ3 ＯＣＯ（ＣＨ2)3 ＣＨ3 ＯＣＯＣＨ3 ＰＲ−１２２ ＯＣＯＣＨ3 ＯＣＯ（ＣＨ2)2 Ｐｈ ＯＣＯＣＨ3 ＰＲ−９４ ＯＳＯ2 ＣＨ3 ＯＣＯＣＨ3 ＯＣＯＣＨ3 ＰＲ−１６０ ＯＣＯＣＨ3 ＯＨ ＯＣＯＣＨ3 ＰＲ−１６６ ＯＨ ＯＣＯ（ＣＨ2)3 ＣＨ3 ＯＨ
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7069916A JPH08269063A (ja) | 1995-03-28 | 1995-03-28 | ピリピロペン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7069916A JPH08269063A (ja) | 1995-03-28 | 1995-03-28 | ピリピロペン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08269063A true JPH08269063A (ja) | 1996-10-15 |
Family
ID=13416500
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7069916A Pending JPH08269063A (ja) | 1995-03-28 | 1995-03-28 | ピリピロペン誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH08269063A (ja) |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100443265B1 (ko) * | 2002-04-30 | 2004-08-04 | 한국생명공학연구원 | 신규 화합물 페닐피로펜 α와 페닐피로펜 β, 이의생산방법 및 이를 포함하는 약제 조성물 |
| WO2006129714A1 (ja) | 2005-06-01 | 2006-12-07 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 害虫防除剤 |
| JP2007211015A (ja) * | 2005-06-01 | 2007-08-23 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 害虫防除剤 |
| US7491738B2 (en) | 2005-06-01 | 2009-02-17 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Pest control agents |
| WO2010010955A1 (ja) | 2008-07-24 | 2010-01-28 | 明治製菓株式会社 | ピリピロペンa生合成遺伝子 |
| WO2010150739A1 (ja) * | 2009-06-23 | 2010-12-29 | 学校法人北里研究所 | Ａｃａｔ２阻害活性を示す水酸基含有ピリピロペン誘導体 |
| WO2011148886A1 (ja) | 2010-05-24 | 2011-12-01 | Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 | 有害生物防除剤 |
| JP2014144922A (ja) * | 2013-01-28 | 2014-08-14 | Kitasato Institute | Ａｃａｔ２阻害活性を示すピリピロペンａ構造簡略型誘導体 |
| US9090924B2 (en) | 2010-01-26 | 2015-07-28 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Nucleic acid construct comprising pyripyropene biosynthetic gene cluster and marker gene |
| US9169504B2 (en) | 2010-01-26 | 2015-10-27 | Meiji Seika Pharma Co., Ltd. | Method for producing pyripyropene |
-
1995
- 1995-03-28 JP JP7069916A patent/JPH08269063A/ja active Pending
Cited By (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100443265B1 (ko) * | 2002-04-30 | 2004-08-04 | 한국생명공학연구원 | 신규 화합물 페닐피로펜 α와 페닐피로펜 β, 이의생산방법 및 이를 포함하는 약제 조성물 |
| US7838538B2 (en) | 2005-06-01 | 2010-11-23 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Pest control agents |
| WO2006129714A1 (ja) | 2005-06-01 | 2006-12-07 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | 害虫防除剤 |
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| EP2111756A1 (en) | 2005-06-01 | 2009-10-28 | Meiji Seika Kaisha Ltd. | Pest control agents |
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| WO2010010955A1 (ja) | 2008-07-24 | 2010-01-28 | 明治製菓株式会社 | ピリピロペンa生合成遺伝子 |
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