JP6138241B2 - 完全に保護されたヘパリン五糖類およびその中間体を調製するための方法 - Google Patents

完全に保護されたヘパリン五糖類およびその中間体を調製するための方法 Download PDF

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Description

本発明は、化学合成の分野に関し、特に、完全に保護されたヘパリン五糖類およびその中間体の調製に関する。
ヘパリンは、１９１６年に、Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙのＪａｙ ＭｃＬｅａｎにより、動物の肝臓から最初に単離され、ついで、抗凝固についての活性成分として特徴付けられた（ａ：Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．１９９１，２，４５−５０；ｂ：Ｂｕｌｌ．Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｈｏｓｐ．１９２８，４２，１９９）。ヘパリンは、グリコサミノグリカン（ＧＡＧ）ファミリーにおいて、最も複雑な構造を有する。ヘパリンは、６０年近くの間、抗血栓症および心血管疾患に臨床的に使用されてきた。その抗凝固効果は、最も深く研究され、ヘパリンの多くの生理学的活性の中の１つと解明されてきた。該活性は、抗血栓剤としての低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）の一般的な使用、および、臨床的に使用される抗血栓剤の１９９０年代からの置き換えに寄与する（Ｂｌｏｏｄ，１９９２，７９，１−１７）。血液凝固のプロセスは、血漿における一連の連続的に活性化された連携因子の結果である。該因子は、最終的に、不活性なトロンビンを活性に変換する。したがって、可溶性フィブリノゲンが部分的にタンパク質分解されて、血液凝固をもたらす不溶性フィブリンを放出し得る。アンチトロンビンＩＩＩ（ＡＴＩＩＩ）は、血液凝固のプロセスにおけるセリンプロテアーゼ、特にトロンビンＩＩａおよびＸａの阻害剤である。アンチトロンビンＩＩＩとトロンビンとの間の反応の反応速度は低いが、該速度はヘパリンの存在下において数千倍に向上し、該血液凝固が効果的に阻害される。
天然のヘパリンは、動物の肝臓から主に抽出され、種々の活性を有する多糖類からなる複雑な混合物である。このため、有効用量の天然のヘパリンを使用中に制御するのは困難であり、副作用、例えば、出血、血小板減少等を誘発するリスクを有する。一方、ヘパリンと血漿タンパク質との間で非特異的な結合が起こり、より複雑な合併症をもたらす場合がある。１９８０年代の終わりには、低分子量ヘパリン（ＬＭＷＨ）の発見により抗血栓症治療の効果が改善された。低分子量ヘパリンは全ヘパリンを化学的方法、酵素的方法またはガンマ線照射で分解することにより取得される。しかしながら、ヘパリンおよび低分子量ヘパリンの両方が動物由来であるため、その用途を安全でなくする種間交叉ウイルス感染に係る潜在的なリスクが存在し得ることが障害となっている。交叉感染の回避に最も効果的な手段は、化学合成により調製されたヘパリン化合物の適用である。
抗凝固剤である五糖類（一般式Ｉ）の全合成は、Ｓｉｎａｙ ｅｔ ａｌ．（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１９８４，１３２，Ｃ５−Ｃ９，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１９８６，１４７．２２１−２３６）およびＢｏｅｃｋｅｌ ｅｔ ａｌ．（Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．１９８５，４，２９３−３２１）により、１９８０年代半ばに報告された。しかしながら、最終的な脱保護のプロセス中に、分子内反応が、該五糖類の還元末端におけるヘミアセタール基間で起こり、安定な二量体または三量体を形成し得る。その結果、反応効率が極端に低くなる。

該二量体または三量体の形成が、メチル末端キャップされた五糖類（一般式ＩＩ）を使用する還元反応において防止され（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１９８７．１６７．６７−７５）、その結果、合成効率が向上し得ることが見出された。さらに、生物活性試験により、還元末端においてメチルにより保護されたヘパリン五糖類の生物学的活性が保持されることも示唆された。
一般式ＩＩの化合物は、２００１年にフォンダパリヌクスナトリウムの一般名で、抗凝固剤として上市され、その化学名は、メチル Ｏ−（２−デオキシ−６−Ｏ−スルホ−２−スルホアミノ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（β−Ｄ−グルコピラヌロノシル）−（１→４）−Ｏ−（２−デオキシ−３，６−ジ−Ｏ−スルホ−２−スルホアミノ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（２−Ｏ−スルホ−α−Ｌ−イドピラヌロノシル）−（１→４）−２−デオキシ−６−Ｏ−スルホ−２−スルホアミノ−α−Ｄ−グルコピラノシド・１０ナトリウム塩である。
一般式ＩＩの化合物の化合構造は、下記の特徴を有する。α−またはβ−グルコシド結合により連続して結合される５種類の単糖類により形成される。一般式ＩＩの化合物についての５つの単糖類フラグメントは、右から左の順に、文字Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥで表される。該五糖類の化学構造において、遊離のヒドロキシ、硫酸化ヒドロキシおよび硫酸化アミノが存在し、その化学構造において、フラグメントＡ、ＣおよびＥは、グルコサミンの誘導体であり、フラグメントＢは、イズロン酸の誘導体であり、フラグメントＤは、グルクロン酸の誘導体である。結果として、適切な保護基が、下記要求を満たすために、合成設計に考慮されなければならない。（１）グルコシド結合の形成反応中に、該保護基は、位置選択性および立体選択性の両局面において、該グルコシド結合の正確な形成に好ましくあるべきである；（２）該保護基は、硫酸化が必要とされる位置で起こり且つ他のヒドロキシは硫酸化されないように選択されるべきである；（３）該化合物の合成経路が極端に長いので、該保護基の選択が、反応効率、特にグルコシル化の選択性および収率に有益であるべきである。
以前に報告された合成戦略では、類似の保護基、脱保護基および修飾スキームが、一般式ＩＩのフォンダパリヌクスナトリウムの合成を達成するのに使用される。フォンダパリヌクスナトリウムは、一般式ＩＩＩの完全に保護された五糖類を使用して合成される。式中、該保護基Ｒ１は、第１の工程において除去されるヒドロキシ保護基である。該保護基は、アセチルまたはベンゾイル等であり得る。該保護基Ｒ１を除去するための方法は、保護基Ｒ２のそれとは区別されるべきである。該保護基Ｒ２は、第３の工程で除去されるヒドロキシ保護基である。該保護基は、ベンゾイルであり得る。保護基Ｒ３は、該第３の工程においてアミノに変換されるべきである前駆体であり、アジドまたはカルボベンゾキシアミノ（−ＮＨＣｂｚ）であり得る。
この戦略は、下記のように複数の工程に分割され得る。第１の工程では、該完全に保護された五糖類における硫酸化に要求される５つのヒドロキシ保護基（Ｒ１）が、それらを露出するように選択的に除去される；第２の工程では、該露出したヒドロキシ基が、硫酸化される；第３の工程では、残りの６個のヒドロキシ保護基（Ｒ２）が、それらを露出するように除去され、該アミノ保護基が除去されるか、または、該アミノ前駆体（Ｒ３）がアミノ基に変換されて、３つのアミノ基を露出させる；第４の工程では、該３つの露出したアミノ基が、選択的に硫酸化される。該手法は、下記構造式の変換により示され得る。
該戦略には、いくつかの欠陥が存在する。該フォンダパリヌクスナトリウムの化学構造におけるフラグメントＤおよびフラグメントＣは、β−グルコシド結合により結合されている。しかしながら、完全に保護された五糖類の合成中に、フラグメントＤとフラグメントＣとが結合される際の立体選択性により、α−グルコシル化およびβ−グルコシル化の両方が、該反応において起こり、α−グルコシド結合およびβ−グルコシド結合がそれぞれ、フラグメントＤのアノマー炭素原子において形成される場合がある。この問題を解決するための試みがなされている。
１９８４年にＳｉｎａｙ ｅｔ ａｌ．（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８４，１３２，Ｃ５−Ｃ９）により報告されたように、β−グルコシド結合により結合されたＤＣ二糖類が、５０％の収率で６日目に合成されている。同様の結果が、米国特許第４８１８８１６号明細書において取得されている。１９９１年に、Ｓａｎｏｆｉにより、類似の結果が報告された。該報告では、収率は５１％であった。フラグメントＤのアノマー炭素におけるα／β比は、１／１２である（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，１，２，９９−１０２）。この手法は、低収率、精製の困難性等の不利益を有し、アノマーの存在が、精製工程を困難にもするであろう。その後、別の方法が、Ｋｕｚｕｈａｒａにより提案され（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８５，１４１，２７３）、Ｐｅｔｉｔｏｕにより簡略化された。ここでは、二糖類フラグメントＤＣは、フラグメントＤＣ用の開始材料としてセロビオースを使用する、いくつかの化学変換工程により直接合成された（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，１，２，９５−９８）。この方法では、セロビオースに存在するβ−（１→４）グルコシド結合が使用され、グルコシル化の工程は回避される。しかしながら、この方法も、保護基に係る複雑な操作工程、長い合成経路、低い全体収率および精製の困難性等の欠点を有する。
解決策は、Ａｌｃｈｅｍｉａ ｃｏｍｐａｎｙの米国特許第７５４１４４５号明細書において提案された。該提案では、ベンゾイルが、フラグメントＤの２−ヒドロキシ保護基として使用され、フラグメントＣに結合される際、「隣接基関与」保護基として、結合反応の立体選択性をβ型に制御可能である。該ベンゾイル保護基は、三糖類フラグメントＥＤＣの段階で、ベンジルにより除去および置換され得る。しかしながら、この方法では、アシル保護基がフラグメントＥおよびフラグメントＣにおいて使用され得ず、ｐ−メトキシベンジル保護基のみが使用され得、全ての結合反応による完全に保護された五糖類の形成後に、該ｐ−メトキシベンジル保護基が除去される。さらに、この方法には２つの明白な不利益が存在する。第１のものは、グルコシル化反応がフラグメントＥおよびフラグメントＣにおけるｐ−メトキシベンジル保護基により影響され得ることである。該影響は、後の期間においてより高くなる。特に、三糖類フラグメントＥＤＣおよび二糖類フラグメントＢＡのグルコシル化反応時に、収率が極端に低く、また精製が著しく困難となる。第２のものは、該完全に保護された五糖類の合成後に、該ｐ−メトキシベンジルを除去するためのもう一工程が必要とされることである。合成の後の段階において、この追加工程は、該経路の反応収率および操作の利便性に大きな影響を有するであろう。結果として、高い収率を有する合成プロセスおよび簡易な精製法を確立することが重要である。
米国特許第４８１８８１６号明細書 米国特許第７５４１４４５号明細書
Ｃｈｅｍ．Ｉｎｄ．１９９１，２，４５−５０ Ｂｕｌｌ．Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｈｏｓｐ．１９２８，４２，１９９ Ｂｌｏｏｄ，１９９２，７９，１−１７ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１９８４，１３２，Ｃ５−Ｃ９，Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１９８６，１４７．２２１−２３６ Ｊ．Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｃｈｅｍ．１９８５，４，２９３−３２１ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．１９８７．１６７．６７−７５ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８４，１３２，Ｃ５−Ｃ９ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，１，２，９９−１０２ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８５，１４１，２７３ Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．，１９９１，１，２，９５−９８
本発明の目的の１つは、完全に保護されたヘパリン五糖類を調製するための新規な中間体およびそれの調製方法を提供することである。本発明の第２の目的は、完全に保護されたヘパリン五糖類を調製するための方法を提供することである。
本発明は、完全に保護されたヘパリン五糖類を調製するための新規な中間体を提供する。該中間体は、下記一般式Ｖの化学構造を有する。
式中、単糖ユニットの構成および各単糖間の結合の立体化学は、Ｄ−グルコース−α−１，４−Ｄ−グルクロン酸−β−１，４−Ｄ−グルコースと表される。
本発明は、完全に保護されたヘパリン五糖類を調製するための別の新規な中間体も提供する。該中間体は、下記一般式ＶＩの化学構造を有する。
式中、単糖ユニットの構成および各単糖間の結合の立体化学は、Ｄ−グルコース−α−１，４−Ｄ−グルクロン酸−β−１，４−Ｄ−グルコースと表される。
本発明は、一般式Ｖの化合物を調製するための方法を提供する。該方法において、一般式Ｖの化合物を、一般式ＩＶの化合物から３つのｐ−メトキシベンジル基を除去することにより取得する。該反応プロセスは、下記のように示される。
該方法において、具体的な実施形態では、３つのｐ−メトキシベンジル基を除去するための反応に使用される試薬は、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、硝酸第二セリウムアンモニウムまたは強力なプロトン酸であり得る。該強力なプロトン酸は、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸等である。
上記反応において、一般式ＩＶの化合物は、商業的に入手可能であり、または、米国特許第７５４１４４５号明細書における方法に基づいて調製可能である。
本発明は、一般式ＶＩの化合物を調製するための方法も提供する。該方法においては、アルカリ条件下において一般式Ｖの化合物をアセチル化試薬と反応させることにより、３つの露出したヒドロキシ基をアセチル基で保護して、一般式ＶＩの化合物を取得する。該反応プロセスは、下記のように示される。
該反応に使用される塩基は、有機塩基または無機塩基であり得る。該有機塩基は、好ましくは、ピリジン、トリエチルアミン等から選択され、該無機塩基は、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム等から選択される。該反応に使用される該アセチル化試薬は、好ましくは、無水酢酸、塩化アセチル等から選択される。
本発明は、一般式ＸＶＩＩＩの化合物を調製するための方法を提供する。該方法において、完全に保護された五糖類である一般式ＸＶＩＩＩの化合物を、グリコシド結合の形成を可能にする条件下における、一般式ＶＩの化合物と一般式Ｘの化合物とのグリコシル化反応により取得する。該反応プロセスは、下記のように示される。
該グルコシド結合を形成するための試薬は、好ましくは、Ｎ−ヨードスクシンイミド−トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−ヨードスクシンイミド−銀トリフルオロメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等から選択される。
フォンダパリヌクスナトリウムは、既報の方法（Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８７，１６７，６７）を参照して一般式ＸＶＩＩＩの化合物を使用することによっても合成され得る。
更なる実施形態では、一般式Ｘの化合物は、下記方法により調製され得る。該方法においては、メチル化試薬を使用して、一般式ＩＸの化合物をメチルエステル化することにより、一般式Ｘの化合物を取得する。該反応プロセスは、下記のように示される。
該反応に使用される該メチル化試薬は、好ましくは、ジアゾメタン、（トリメチルシリル）ジアゾメタン、ヨードメタン、ブロモメタン、クロロメタン等から選択される
更なる実施形態では、一般式ＩＸの化合物は、下記方法により調製され得る。該方法においては、一般式ＶＩＩＩの化合物における露出した一級アルコール性ヒドロキシル基を、酸化剤および触媒の存在下で酸化して、カルボキシルに変換することにより、一般式ＩＸの化合物を取得する。該反応プロセスは、下記のように示される。
該反応に使用される該酸化剤は、好ましくは、ヨードベンゼンジアセテート、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸ナトリウム等から選択され、該反応に使用される該触媒は、好ましくは、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシである。
更なる実施形態では、一般式ＶＩＩＩの化合物は、下記方法により調製され得る。該方法においては、脱アセチル化試薬の存在下において、一般式ＶＩＩの化合物におけるアセチル保護基を除去することにより、一般式ＶＩＩＩの化合物を取得する。該反応プロセスは、下記のように示される。
該反応に使用される該脱アセチル化試薬は、好ましくは、メタノールにおける塩化水素の溶液、エタノールにおける塩化水素の溶液、メタノールにおけるトリエチルアミンの溶液、エタノールにおけるトリエチルアミンの溶液、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムエトキシドから選択される。
更なる実施形態では、一般式ＶＩＩの化合物は、下記方法により調製され得る。該方法においては、グリコシド結合の形成を可能にする条件下において、一般式ＸＩの化合物と一般式ＸＩＩの化合物とをグリコシル化反応させることにより、二糖類である一般式ＶＩＩの化合物を取得する。該反応プロセスは、下記のように示される。
該グルコシド結合を形成するための試薬は、好ましくは、Ｎ−ヨードスクシンイミド−トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−ヨードスクシンイミド−銀トリフルオロメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等から選択される。
更なる実施形態では、一般式ＸＩの化合物は、下記方法により調製され得る。該方法においては、一般式ＸＩＩＩの化合物をアルカリ条件下においてアセチル化試薬と反応させることにより、２つの露出したヒドロキシ基をアセチル基で保護して、一般式ＸＩの化合物を取得する。該反応プロセスは、下記のように示される。
該反応に使用される塩基は、有機塩基または無機塩基であり得る。該有機塩基は、好ましくは、ピリジン、トリエチルアミン等から選択され、該無機塩基は、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム等から選択される。該反応に使用される該アセチル化試薬は、好ましくは、無水酢酸、塩化アセチル等から選択される。
上記反応において、一般式ＸＩＩＩの化合物は、商業的に入手可能であり、または、米国特許第７５４１４４５号明細書における方法に基づいて調製可能である。
更なる実施形態では、一般式ＸＩＩの化合物は、下記方法により調製され得る。該方法は、下記工程を含む：
１）一般式ＸＩＶの化合物を強塩基により処理することにより、カルボベンゾキシ基（−Ｃｂｚ）を除去しアミノ基を露出させて、一般式ＸＶの化合物を取得する工程。該反応プロセスは、下記のように示される。
該反応に使用される塩基は、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムまたは水酸化バリウムから選択される。
一般式ＸＩＶの化合物は、商業的に入手可能であり、または、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８４，１３０，２２１における方法に基づいて調製可能である。
２）一般式ＸＶの化合物をジアゾ移動試薬と反応させて、一般式ＸＶの化合物における露出したアミノ基をアジド基に変換することにより、一般式ＸＶＩの化合物を取得する工程。該反応プロセスは、下記のように示される。
該反応に使用されるジアゾ移動試薬は、好ましくは、トリフルオロメタンスルホニルアジドまたは１Ｈ−イミダゾール−１−スルホニルアジド・塩酸から選択される。
３）酸性条件下において一般式ＸＶＩの化合物からベンジリデンを除去して、一般式ＸＶＩＩの化合物を取得する工程。該反応プロセスは、下記のように示される。
該反応に使用される酸は、好ましくは、酢酸、トリフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸から選択される。
４）一般式ＸＶＩＩの化合物をアルカリ条件下においてベンゾイル化試薬と反応させて、一級アルコール性ヒドロキシル基をベンゾイル基で保護することにより、一般式ＸＩＩの化合物を取得する工程。該反応プロセスは、下記のように示される。
該反応に使用される塩基は、有機塩基または無機塩基であり得る。該有機塩基は、好ましくは、ピリジン、トリエチルアミン等から選択され、該無機塩基は、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム等から選択される。該反応に使用される該ベンゾイル化試薬は、好ましくは、無水安息香酸、塩化ベンゾイル等から選択される。
本発明は、完全に保護されたヘパリン五糖類を調製するための別の新規な中間体も提供する。該中間体は、下記一般式ＩＸの化学構造を有する。

式中、単糖ユニットの構成および各単糖間の結合の立体化学は、Ｌ−イズロン酸−α−１，４−Ｄ−グルコースと表される。
本発明は、一般式ＩＸの化合物を調製するための方法を提供する。該方法においては、一般式ＶＩＩＩの化合物における露出した一級アルコール性ヒドロキシル基を、酸化剤および触媒の存在下において酸化して、カルボキシルに変換することにより、一般式ＩＸの化合物を取得する。該反応プロセスは、下記のように示される。
該反応に使用される該酸化剤は、好ましくは、ヨードベンゼンジアセテート、次亜塩素酸カルシウム、次亜塩素酸ナトリウム等から選択され、該反応に使用される該触媒は、好ましくは、２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ等である。
本発明は、完全に保護されたヘパリン五糖類を調製するための別の新規な中間体も提供する。該中間体は、下記一般式ＶＩＩの化学構造を有する。
式中、単糖ユニットの構成および各単糖間の結合の立体化学は、Ｌ−イドース−α−１，４−Ｄ−グルコースと表される。
本発明は、一般式ＶＩＩの化合物を調製するための方法も提供する。該方法においては、グリコシド結合の形成を可能にする条件下において、一般式ＸＩの化合物と一般式ＸＩＩの化合物とのグリコシル化反応させることにより、二糖類である一般式ＶＩＩの化合物を取得する。該反応プロセスは、下記のように示される。
該グルコシド結合を形成するための試薬は、好ましくは、Ｎ−ヨードスクシンイミド−トリフルオロメタンスルホン酸、Ｎ−ヨードスクシンイミド−銀トリフルオロメタンスルホネート、トリフルオロメタンスルホネート等から選択される。
本発明は、完全に保護されたヘパリン五糖類を調製するための別の新規な中間体も提供する。該中間体は、下記一般式ＸＩの化学構造を有する。
本発明は、一般式ＸＩの化合物を調製するための方法を提供する。該方法においては、一般式ＸＩＩＩの化合物をアルカリ条件下においてアセチル化試薬と反応させることにより、２つの露出したヒドロキシ基をアセチル基で保護して、一般式ＸＩの化合物を取得する。該反応プロセスは、下記のように示される。
該反応に使用される塩基は、有機塩基または無機塩基であり得る。該有機塩基は、好ましくは、ピリジン、トリエチルアミン等から選択され、該無機塩基は、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム等から選択される。該反応に使用される該アセチル化試薬は、好ましくは、無水酢酸、塩化アセチル等から選択される。
本発明は、一般式ＸＩＩの化合物を調製するための方法も提供する。該方法は、下記工程を含む。
１）一般式ＸＩＶの化合物を強塩基により処理してカルボベンゾキシ基（−Ｃｂｚ）を除去し、アミノ基を露出させることにより、一般式ＸＶの化合物を取得する工程。該反応プロセスは、下記のように示される。
該反応に使用される該塩基は、好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウムまたは水酸化バリウムから選択される。一般式ＸＩＶの化合物は、商業的に入手可能であり、または、Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，１９８４，１３０，２２１における方法に基づいて調製可能である。
２）一般式ＸＶの化合物をジアゾ移動試薬と反応させて、一般式ＸＶの化合物における露出したアミノ基をアジド基に変換することにより、一般式ＸＶＩの化合物を取得する工程。該反応プロセスは、下記のように示される。
該反応に使用される該ジアゾ移動試薬は、好ましくは、トリフルオロメタンスルホニルアジドまたは１Ｈ−イミダゾール−１−スルホニルアジド・塩酸から選択される。
３）酸性条件下において一般式ＸＶＩの化合物からベンジリデンを除去して、一般式ＸＶＩＩの化合物を取得する工程。該反応プロセスは、下記のように示される。
該反応に使用される該酸は、好ましくは、酢酸、トリフルオロ酢酸またはｐ−トルエンスルホン酸から選択される。
４）アルカリ条件下において一般式ＸＶＩＩの化合物をベンゾイル化試薬と反応させて、ベンゾイル基により一級アルコール性ヒドロキシル基を保護することにより、一般式ＸＩＩの化合物を取得する工程。該反応プロセスは、下記のように示される。
該反応に使用される塩基は、有機塩基または無機塩基であり得る。該有機塩基は、好ましくは、ピリジン、トリエチルアミン等から選択され、該無機塩基は、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム等から選択される。該反応に使用される該ベンゾイル化試薬は、好ましくは、無水安息香酸、塩化ベンゾイル等から選択される。
従来技術と比較して、本発明は、下記利点を有する。
本発明では、三糖類フラグメントＥＤＣにおける３つのｐ−メトキシベンジル保護基が、アセチル保護基に変換され、続いて、該三糖類フラグメントＥＤＣと該二糖類フラグメントＢＡとがグルコシル化されるので、グリコシル化条件下におけるｐ−メトキシベンジル保護基の不安定さ、例えば、低収率および精製の困難性による問題が解決され、完全に保護されたヘパリン五糖類が、三糖類フラグメントＥＤＣと二糖類フラグメントＢＡとのグリコシル化により、高収率および簡易な精製で調製される。
さらに、本発明は、一般式ＶＩＩの化合物、すなわち、単糖類フラグメントＡを調製するための新規な方法を提供する。これにより、単糖類フラグメントＡの合成プロセス中における高価で有害なジアゾ移動試薬の量が顕著に低減され、さらに、該グリコシル化におけるカルボベンゾキシアミノ基（ＣｂｚＮＨ−）の有害効果も避けられる。該合成プロセスにおいて、該中間体は、単純に再結晶化により精製可能である。再結晶化は、簡易で、安価で、単糖類フラグメントＡの大規模製造に適している。
本発明に使用される単糖類フラグメントＢ、すなわち、一般式ＸＩの化合物の合成プロセスは、簡易で、安価であり、高価で有害な試薬の使用を回避する。
本発明は、一般式ＶＩＩの二糖類フラグメントＢＡを合成するための新規な方法をさらに提供する。該方法において、２つの単糖類であるフラグメントＢとフラグメントＡとの間のグリコシル化の収率は高く、精製は容易である。
該グリコシル化反応後の二糖類変換のプロセスにおいて、アセチルが、アセチルとベンゾイルとの間の差に基づいて選択的に除去され、その後に、露出した一級アルコール性ヒドロキシル基が、カルボキシルに選択的に酸化され、続けて、メチルエステル化されて、二糖類フラグメントＢＡが取得される。本発明の合成経路は短く、良好な選択性および高収率を有する。
完全に保護されたヘパリン五糖類およびその中間体を調製するための方法は、本発明の実施例に開示される。本明細書の内容を参照して、当業者により処理パラメータを適切に改変することにより実施され得る。特に、全ての類似の置換および改変が当業者に明らかであり、それらは全て、本発明に含まれると認識されることに留意されたい。本発明は、好ましい実施例により説明されている。改変または適切な変更およびそれらの組み合わせが、本発明の内容、精神および範囲を逸脱することなく、本発明に開示の技術を達成および適用するために、当業者により本明細書に記載の生成物および方法になされ得ることは明らかである。
本発明をより良く理解するために、本発明は、以下の実施例を参照して詳細に説明される。
実施例１：ｐ−メチルフェニル（２−アジド−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル ２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２−アジド−２−デオキシ−１−チオ−α／β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｖ）の調製
８．４ｇの一般式ＩＶの化合物を、８０ｍｌのジクロロメタンと８ｍｌの水との混合物に溶解し、氷水浴中で冷却した。その中に、６．０ｇの２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンを添加した。自然な温度上昇下において反応を完了させた後に、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することにより、該反応を停止させた。該混合物は、相分離した。その水相を、ジクロロメタンで１回抽出した。有機相を組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和生理食塩水により連続して洗浄し、乾燥させ、濃縮した。５．０ｇの生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に取得した。化合物の化学構造を確認するために、α型の一般式Ｖの化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用する更なる精製により取得した。その化学構造を特徴付けた。
前記α型の一般式Ｖの化合物のＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲデータ：
ESI-MS(m/z): 1066[M+NH4]+, 1021[M-N2+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.25(m, 22 H), 7.13(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.51(d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.42(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.96(d, J = 10.8 Hz, 1 H), 4.89-4.76(m, 6 H), 4.65(d, J = 10.8 Hz, 1 H), 4.58(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.18-4.06(m, 3 H), 3.94-3.63(m, 10 H), 3.79(s, 3 H), 3.54(t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.44(dt, J1 = 10.0 Hz, J2= 2.8 Hz, 1 H), 3.25(dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1 H), 2.33(s, 3 H), 1.67(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1 H), 1.58(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 4.4 Hz, 1 H).
実施例２：ｐ−メチルフェニル（２−アジド−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル ２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２−アジド−２−デオキシ−１−チオ−α／β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｖ）の調製
３．８ｇの一般式ＩＶの化合物を、４０ｍｌのアセトニトリルと２ｍｌの水との混合物に溶解し、氷水浴中で冷却した。その中に、６．６ｇの硝酸第二セリウムアンモニウムを添加した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加することにより停止させるまで、反応温度を維持した。それを、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和生理食塩水により連続して洗浄し、乾燥させ、濃縮した。２．１ｇの生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に取得した。化合物の化学構造を確認するために、α型の一般式Ｖの化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用する更なる精製により取得した。その化学構造を特徴付けた。
前記α型の一般式Ｖの化合物のＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲデータ：
ESI-MS(m/z): 1066[M+NH4]+, 1021[M-N2+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.25(m, 22 H), 7.13(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.51(d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.42(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.96(d, J = 10.8 Hz, 1 H), 4.89-4.76(m, 6 H), 4.65(d, J = 10.8 Hz, 1 H), 4.58(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.18-4.06(m, 3 H), 3.94-3.63(m, 10 H), 3.79(s, 3 H), 3.54(t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.44(dt, J1 = 10.0 Hz, J2= 2.8 Hz, 1 H), 3.25(dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1 H), 2.33(s, 3 H), 1.67(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1 H), 1.58(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 4.4 Hz, 1 H).
実施例３：ｐ−メチルフェニル（２−アジド−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル ２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−２−アジド−２−デオキシ−１−チオ−α／β−Ｄ−グルコピラノシド（Ｖ）の調製
０．９２ｇの一般式ＩＶの化合物を、１０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、氷水浴中で冷却した。その中に、１ｍｌのトリフルオロ酢酸を添加した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液により反応混合物を中和することにより完了するまで、反応温度を維持した。それを、ジクロロメタンで２回抽出し、有機相を組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および飽和生理食塩水により連続して洗浄し、乾燥させ、濃縮した。０．４８ｇの生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製後に取得した。化合物の化学構造を確認するために、α型の一般式Ｖの化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用する更なる精製により取得した。その化学構造を特徴付けた。
前記α型の一般式Ｖの化合物のＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲデータ：
ESI-MS(m/z): 1066[M+NH4]+, 1021[M-N2+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.25(m, 22 H), 7.13(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.51(d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.42(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.96(d, J = 10.8 Hz, 1 H), 4.89-4.76(m, 6 H), 4.65(d, J = 10.8 Hz, 1 H), 4.58(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.18-4.06(m, 3 H), 3.94-3.63(m, 10 H), 3.79(s, 3 H), 3.54(t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.44(dt, J1 = 10.0 Hz, J2= 2.8 Hz, 1 H), 3.25(dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1 H), 2.33(s, 3 H), 1.67(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1 H), 1.58(dd, J1 = 8.8 Hz, J2 = 4.4 Hz, 1 H).
実施例４：ｐ−メチルフェニル（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル ２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−１−チオ−α／β−Ｄ−グルコピラノシド（ＶＩ）の調製
７．９ｇの一般式Ｖの化合物を、１００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、その中に、６．３ｍｌのピリジンおよび０．３ｇのｐ−ジメチルアミノピリジンを添加した。氷水浴中で冷却した後に、７．７ｍｌの無水酢酸を滴下して添加した。該添加が完了した時点で、該反応が完了するまで、該反応を、室温まで自然に温めた。飽和重炭酸ナトリウム溶液により、ｐＨを、弱アルカリ性に調節した。有機相を除去し、水層を、ジクロロメタンで抽出した。有機相を組み合わせ、１０％ ＨＣｌ溶液、水および飽和生理食塩水により連続して洗浄した。該有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。７．９ｇの生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより取得した。化合物の化学構造を確認するために、α型の一般式ＶＩの化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用する更なる精製により取得した。その化学構造を特徴付けた。
前記α型の一般式ＶＩの化合物のＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲデータ：
ESI-MS(m/z): 1192[M+NH4]+, 1147[M-N2+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.23(m, 22 H), 7.11(d, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.51(d, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.46(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 5.31(t, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.99(d, J = 10.8 Hz, 1 H), 4.87-4.80(m, 5 H), 4.75(d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.55(d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.38-4.35(m, 1 H), 4.32(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.28-4.17(m, 4 H), 4.06(t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.94(dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1 H), 3.87-3.84(m, 2 H), 3.76(s, 3 H), 3.74-3.65(m, 2 H), 3.51-3.44(m, 3 H), 3.27(dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1 H), 2.33(s, 3 H), 2.08(s, 3 H), 2.03(s, 3 H), 2.00(s, 3 H).
実施例５：ｐ−メチルフェニル（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル ２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−１−チオ−α／β−Ｄ−グルコピラノシド（ＶＩ）の調製
３．３８ｇの一般式Ｖの化合物を、２０ｍｌのアセトニトリルに溶解し、その中に、２．０５ｇの炭酸ナトリウムおよび１．６４ｇの無水酢酸を添加した。該混合物を、反応が完了するまで、室温で撹拌した。過剰の炭酸ナトリウムを、希塩酸で中和し、ろ過および濃縮した。油状の混合物を、酢酸エチルに溶解し、飽和生理食塩水により洗浄した。その後、それを、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。３．１ｇの生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより取得した。化合物の化学構造を確認するために、α型の一般式ＶＩの化合物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用する更なる精製により取得した。その化学構造を特徴付けた。
前記α型の一般式ＶＩの化合物のＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲデータ：
ESI-MS(m/z): 1192[M+NH4]+, 1147[M-N2+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.37-7.23(m, 22 H), 7.11(d, J = 7.6 Hz, 2 H), 5.51(d, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.46(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 5.31(t, J = 10.0 Hz, 1 H), 4.99(d, J = 10.8 Hz, 1 H), 4.87-4.80(m, 5 H), 4.75(d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.55(d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.38-4.35(m, 1 H), 4.32(d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.28-4.17(m, 4 H), 4.06(t, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.94(dd, J1 = 10.8 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1 H), 3.87-3.84(m, 2 H), 3.76(s, 3 H), 3.74-3.65(m, 2 H), 3.51-3.44(m, 3 H), 3.27(dd, J1 = 10.4 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1 H), 2.33(s, 3 H), 2.08(s, 3 H), 2.03(s, 3 H), 2.00(s, 3 H).
実施例６：ｐ−メチルフェニル ４，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−１−チオ−β−Ｌ−イドソピラノシド（ＸＩ）の調製
４７６ｇの一般式ＸＩＩＩの化合物を、４．５Ｌのジクロロメタンに溶解し、その中に、４７０ｍｌのピリジンおよび１２ｇのｐ−ジメチルアミノピリジンを連続して添加した。氷水浴中での冷却後、２３４ｍｌの無水酢酸を、ゆっくり滴下して添加した。該添加が完了した時点で、反応が完了するまで、該反応を、室温まで自然に温めた。その後、低沸点溶媒を、減圧下での濃縮により除去した。該濃縮液を、ジクロロメタンで希釈し、水、１０％ クエン酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和塩化ナトリウム溶液により連続して洗浄した。ついで、それを、乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、４４０ｇの白色の固形物を取得した。
一般式ＸＩの化合物のＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲデータ：
ESI-MS(m/z): 587[M+Na]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.11(d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.62-7.34(m, 10 H), 7.16(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.61(s, 1 H), 5.50(s, 1 H), 5.18-5.15(m, 1 H), 5.04(s, 1 H), 4.97(d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.81(d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.38-4.28(m, 2 H), 3.96(s, 1 H), 2.36(s, 3 H), 2.11(s, 3 H), 1.99(s, 3 H).
実施例７：ｐ−メチルフェニル ４，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−１−チオ−β−Ｌ−イドソピラノシド（ＸＩ）の調製
１５．５ｇの一般式ＸＩＩＩの化合物を、２００ｍｌのアセトニトリルに溶解した。その中に、３０．７５ｇの炭酸ナトリウムおよび２４．６ｇの無水酢酸を連続して添加した。該混合物を、反応が完了するまで、室温で撹拌した。過剰の炭酸ナトリウムを、希塩酸で中和し、ろ過および濃縮した。油状の混合物を、酢酸エチルに溶解し、飽和生理食塩水で洗浄した。その後、それを、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。１１．６ｇの白色の固形物を、カラムクロマトグラフィーを使用する精製により取得した。
一般式ＸＩの化合物のＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲデータ：
ESI-MS(m/z): 587[M+Na]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.11(d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.62-7.34(m, 10 H), 7.16(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 5.61(s, 1 H), 5.50(s, 1 H), 5.18-5.15(m, 1 H), 5.04(s, 1 H), 4.97(d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.81(d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.38-4.28(m, 2 H), 3.96(s, 1 H), 2.36(s, 3 H), 2.11(s, 3 H), 1.99(s, 3 H).
実施例８：メチル ２−アミノ−３−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（ＸＶ）の調製
３００ｇの一般式ＸＩＶの化合物を、３Ｌのエチレングリコールモノメチルエーテルに溶解し、続けて、４００ｇの水酸化カリウムを添加した。その後、それを、反応のために１００℃まで加熱した。該反応が完了した後、大部分の該溶媒を、減圧下において除去した。ついで、それを、４Ｌの水にゆっくり注ぎ、ろ過して、固形物を収集した。粗製生成物を、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮し、再結晶化して、褐色の固形物として２１０ｇの生成物を取得した。化学構造を、カラムクロマトグラフィーによる精製後の少量の生成物により特徴付けた。
一般式ＸＶの化合物のＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲデータ：
ESI-MS(m/z): 372[M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.52-7.50(m, 2 H), 7.41-7.30(m, 8 H), 5.60(s, 1 H), 5.02(d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.76(d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.70(d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.30(dd, J1 = 9.6 Hz, J2 = 4.4 Hz, 1 H), 3.87-3.76(m, 2 H), 3.65(m, 2 H), 3.41(s, 3 H), 2.86(dd, J1 = 8.8 Hz, J2= 3.6 Hz, 1 H).
実施例９：メチル ２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（ＸＶＩ）の調製
３７．２ｇの一般式ＸＶの化合物を、５００ｍｌのメタノールに溶解した。その中に、０．４ｇの胆礬および２７．６ｇの炭酸カリウムを添加した。その後、３７ｇの１Ｈ−イミダゾール−１−スルホニルアジド・塩酸を、氷水浴中で冷却しながら、バッチ式で添加した。該添加後、該氷水浴を取り外し、反応が完了するまで、室温で撹拌した。ついで、それを、減圧下で濃縮し、得られた溶液を、水で希釈した。氷浴中で希塩酸により、ｐＨを弱酸に調節した。その後、それを、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製生成物を取得した。それを、メタノール中でパルプ状にし、ろ過して、固形物を収集した。最終的に、２６ｇの白色の固形物を取得した。化学構造を、カラムクロマトグラフィーによる精製後の少量の生成物により特徴付けた。
一般式ＸＶＩの化合物のＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲデータ：
ESI-MS(m/z): 398[M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.52-7.29(m, 10 H), 5.61(s, 1 H), 4.96(d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.82(d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.80(s, 1 H), 4.32(dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1 H), 4.07(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.88(dd, J1= 10.0 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1 H), 3.81-3.70(m, 2 H), 3.47-3.44(m, 1 H), 3.46(s, 3 H).
実施例１０：メチル ２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−４，６−Ｏ−ベンジリデン−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（ＸＶＩ）の調製
１８．０ｇの一般式ＸＶの化合物を、２００ｍｌのメタノールおよび１０ｍｌの水に溶解した。その中に、０．２ｇの胆礬および１３．０ｇの炭酸カリウムを添加した。その後、ジクロロメタンにおける１２０ｍｌのトリフルオロメタンスルホニルアジド溶液（１ｍｏｌ／Ｌ）を、氷水浴中で冷却しながら、滴下して添加した。該添加後、該氷水浴を取り外し、反応が完了するまで、室温で撹拌した。それを、減圧下で濃縮し、得られた溶液を、水で希釈した。その後、それを、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、ろ過し、濃縮して、粗製生成物を取得した。それを、メタノール中でパルプ状にし、ろ過して、固形物を収集した。最終的に、１０．４ｇの白色の固形物を取得した。化学構造を、カラムクロマトグラフィーによる精製後の少量の生成物により特徴付けた。
一般式ＸＶＩの化合物のＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲデータ：
ESI-MS(m/z): 398[M+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.52-7.29(m, 10 H), 5.61(s, 1 H), 4.96(d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.82(d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.80(s, 1 H), 4.32(dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1 H), 4.07(d, J = 9.2 Hz, 1 H), 3.88(dd, J1= 10.0 Hz, J2 = 4.8 Hz, 1 H), 3.81-3.70(m, 2 H), 3.47-3.44(m, 1 H), 3.46(s, 3 H).
実施例１１：メチル ２−アジド−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（ＸＶＩＩ）の調製
５０ｇの一般式ＸＶＩの化合物を、７００ｍｌのジクロロメタンに溶解し、続けて、１５ｍｌの水を添加した。その後、７５ｍｌのトリフルオロ酢酸を、氷水浴中に置かれた該反応系に滴下して添加し、該反応が完了するまで撹拌した。該氷水浴中に置かれた反応系中に、３０％ ＮａＯＨ溶液を滴下して添加することにより、ｐＨの値を１１から１３の範囲で維持した。ついで、それを、ジクロロメタンで２回抽出した。有機相を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を、濃縮および再結晶化して、３３ｇの生成物を取得した。
一般式ＸＶＩＩの化合物のＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲデータ：
ESI-MS(m/z): 282[M-N2+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 7.42-7.30(m, 5 H), 4.94(d, J = 10.8 Hz, 1 H), 4.79(d, J = 11.2 Hz, 1 H), 4.77(s, 1 H), 3.84-3.79(m, 3 H), 3.67-3.63(m, 2 H), 3.42(s, 3 H), 3.33(dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 3.2 Hz, 1 H), 3.10(br, 1 H), 2.49(br, 1 H).
実施例１２：メチル ２−アジド−６−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（ＸＩＩ）の調製
三つ口フラスコ中で、５０ｇの一般式ＸＶＩＩの化合物を、４００ｍｌのジクロロメタンに溶解した。その中に、７０ｍｌのピリジンを添加した。その後、氷水浴中で冷却した時点で、２１ｍｌの塩化ベンゾイルを、滴下して添加した。該添加後、反応温度を、自然に向上させた。該反応を、水による停止により停止させた。該系は、相分離した。水相を、ジクロロメタンで抽出した。有機相を組み合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および２％ ＨＣｌ溶液で連続して洗浄した。その後、それを、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過した。ろ液を、濃縮および再結晶化して、５７ｇの生成物を取得した。
一般式ＸＩＩの化合物のＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲデータ：
ESI-MS(m/z): 386[M-N2+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.03(d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.58-7.28(m, 8 H), 4.92(d, J = 10.8 Hz, 1 H), 4.84-4.80(m, 2 H), 4.71(dd, J1 = 12 Hz, J2= 4.0 Hz, 1 H), 4.48(d, J = 12 Hz, 1 H), 3.89-3.82(m, 2 H), 3.57(td, J1= 9.2 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1 H), 3.44(s, 3 H), 3.36(dd, J1 = 10.0 Hz, J2 = 3.2 Hz, 1 H), 2.90(d, J = 3.6 Hz, 1 H).
実施例１３：メチル Ｏ−（４，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル）−（１→４）−２−アジド−６−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（ＶＩＩ）の調製
１０２ｇの一般式ＸＩの化合物、６９ｇの一般式ＸＩＩの化合物および１００ｇの４オングストロームのモレキュラーシーブを、窒素雰囲気下において、１．３Ｌのジクロロメタンに溶解した。該反応溶液を−２０℃に冷却した後、６７ｇのＮ−ヨードスクシンイミドおよび４．４２ｇのトリフルオロメタンスルホン酸を添加した。該混合物を、反応が完了するまで撹拌した。該反応を、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することにより停止させた。該混合物は、相分離した。有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥させ、濃縮した。１３３ｇの固形物を、カラムクロマトグラフィーを使用する精製により取得した。
一般式ＶＩＩの化合物のＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲデータ：
ESI-MS(m/z): 876[M+Na]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.04(d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.97(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.59-7.20(m, 16 H), 5.27(s, 1 H), 5.18(s, 1 H), 4.90-4.64(m, 8), 4.48(dd, J1= 12.4 Hz, J2 = 3.2 Hz, 1 H), 4.06-3.84(m, 6 H), 3.45-3.41(m, 4 H), 1.98(s, 3 H), 1.91(s, 3 H).
実施例１４：メチル Ｏ−（４，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル）−（１→４）−２−アジド−６−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（ＶＩＩ）の調製
２７．０ｇの一般式ＸＩの化合物、１８．３ｇの一般式ＸＩＩの化合物および２５ｇの４オングストロームのモレキュラーシーブを、窒素雰囲気下において、０．３Ｌのジクロロメタンに溶解した。該反応溶液を−５℃に冷却した後、１４．８ｇのＮ−ヨードスクシンイミドおよび１．１３ｇの銀トリフルオロメタンスルホネートを添加した。該混合物を、反応が完了するまで撹拌した。該反応を、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することにより停止させた。該混合物は、相分離した。有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥させ、濃縮した。２９．３ｇの固形物を、カラムクロマトグラフィーを使用する精製により取得した。
一般式ＶＩＩの化合物のＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲデータ：
ESI-MS(m/z): 876[M+Na]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.04(d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.97(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.59-7.20(m, 16 H), 5.27(s, 1 H), 5.18(s, 1 H), 4.90-4.64(m, 8), 4.48(dd, J1= 12.4 Hz, J2 = 3.2 Hz, 1 H), 4.06-3.84(m, 6 H), 3.45-3.41(m, 4 H), 1.98(s, 3 H), 1.91(s, 3 H).
実施例１５：メチル Ｏ−（２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシル）−（１→４）−２−アジド−６−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（ＶＩＩＩ）の調製
４６．７ｇの一般式ＶＩＩの化合物を、５００ｍｌの、メタノールにおける０．２Ｍ 塩化水素溶液に溶解した。該混合物を、反応が完了するまで、室温で撹拌した。該反応を、氷水浴中でトリエチルアミンを添加することにより停止させた。該反応溶液を減圧下で濃縮した後、酢酸エチルに溶解し、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で連続して洗浄した。その後、それを、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。３７ｇの油状の生成物を、カラムクロマトグラフィーを使用する精製により取得した。
一般式ＶＩＩＩの化合物のＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲデータ：
ESI-MS(m/z): 792[M+Na]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.00(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.94(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.57-7.25(m, 16 H), 5.22(s, 1 H), 5.13(s, 1 H), 4.90-4.79(m, 4 H), 4.68-4.63(m, 2 H), 4.49(dd, J1 = 12.4 Hz, J2 = 3.2 Hz, 1 H), 4.28(t, J = 4.8 Hz, 1 H), 4.06-4.02(m, 2 H), 3.91-3.83(m, 2 H), 3.67(s, 1 H), 3.52(dd, J1= 10.0 Hz, J2 = 3.6 Hz, 1 H), 3.47(s, 3 H), 3.33(dd, J1 = 12.0 Hz, J2 = 6.4 Hz, 1 H), 3.20(dd, J1 = 12.0 Hz, J2= 4.8 Hz, 1 H).
実施例１６：メチル Ｏ−（２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラヌロノシル）−（１→４）−２−アジド−６−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（ＩＸ）の調製
２０ｇの一般式ＶＩＩＩの化合物を、１５０ｍｌのジクロロメタンと５０ｍｌの水との混合物に溶解し、水浴中で冷却した。２０ｇのヨードベンゼンジアセテートおよび０．７８ｇの２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシを添加し、反応が完了するまで撹拌した。２０ｍｌの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、３０分間撹拌した。該混合物は、相分離した。水相を、ジクロロメタンで抽出した。有機相を組み合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。３１ｇの粗製の油状生成物を取得した。該生成物を、更なる精製をすることなく、反応の次の工程に直接使用した。
一般式ＩＸの化合物のＭＳデータ：ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例１７：メチル Ｏ−（２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラヌロノシル）−（１→４）−２−アジド−６−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（ＩＸ）の調製
１１．２ｇの一般式ＶＩＩＩの化合物を、２５ｍｌのジクロロメタンと２５ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム−炭酸ナトリウム水溶液との混合物に溶解し、水浴中で冷却した。０．６９ｇの臭化カリウム、０．３３ｇの臭化テトラブチルアンモニウムおよび０．０４ｇの２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシを連続して添加し、５．０ｇの次亜塩素酸カルシウムを、バッチ式で添加した。該混合物を、反応が完了するまで撹拌した。２０ｍｌの飽和チオ硫酸ナトリウム溶液を添加し、３０分間撹拌した。該混合物は、相分離した。水相を、ジクロロメタンで抽出した。有機相を組み合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。７．８ｇの粗製の油状生成物を取得した。該生成物を、更なる精製をすることなく、反応の次の工程に直接使用した。
一般式ＩＸの化合物のＭＳデータ：ＥＳＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：８０６［Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例１８：メチル Ｏ−（メチル ２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロネート）−（１→４）−２−アジド−６−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｘ）の調製
３１ｇの（実施例１６で取得した）一般式ＩＸの化合物の粗製生成物および１７．７５ｇのヨードメタンを、アセトニトリルに溶解した。その中に、１２．５ｇの重炭酸カリウムを添加し、反応が完了するまで撹拌した。該反応溶液を減圧下で濃縮した後、酢酸エチルに溶解し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。その後、それを、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。１７ｇの固形物を、カラムクロマトグラフィーを使用する精製により取得した。
一般式Ｘの化合物のＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲデータ：
ESI-MS(m/z): 770[M-N2+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.04(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.92(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.57-7.23(m, 16 H), 5.37(s, 1 H), 5.21(s, 1 H), 4.97(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.84-4.77(m, 4 H), 4.73(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.69(d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.49(dd, J1 = 12.4 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1 H), 4.06-4.00(m, 3 H), 3.92-3.86(m, 2 H), 3.49-3.46(m, 1 H), 3.46(s, 3 H), 3.44(s, 3 H), 2.66(d, J = 10.8 Hz, 1 H).
実施例１９：メチル Ｏ−（メチル ２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロネート）−（１→４）−２−アジド−６−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（Ｘ）の調製
７．８ｇの（実施例１７で取得した）一般式ＩＸの化合物の粗製生成物を、５０ｍｌのエーテルに溶解した。その中に、２５ｍｌの、１ｍｏｌ／Ｌのジアゾメタン−エーテル溶液を、ゆっくり滴下して添加した。該混合物を、反応が完了するまで撹拌した。１．４ｇの酢酸を添加し、２時間撹拌した。該反応溶液を減圧下で濃縮した後、酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム溶液で連続して洗浄した。その後、それを、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。６．３ｇの固形物を、カラムクロマトグラフィーを使用する精製により取得した。
一般式Ｘの化合物のＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲデータ：
ESI-MS(m/z): 770[M-N2+H]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.04(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.92(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.57-7.23(m, 16 H), 5.37(s, 1 H), 5.21(s, 1 H), 4.97(d, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.84-4.77(m, 4 H), 4.73(d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.69(d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.49(dd, J1 = 12.4 Hz, J2 = 4.0 Hz, 1 H), 4.06-4.00(m, 3 H), 3.92-3.86(m, 2 H), 3.49-3.46(m, 1 H), 3.46(s, 3 H), 3.44(s, 3 H), 2.66(d, J = 10.8 Hz, 1 H).
実施例２０：メチル Ｏ−（６−Ｏ−アセチル−２−アジド−３，４−ジ−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル ２，３−ジ−Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グルコピラノシルウロネート）−（１→４）−Ｏ−（３，６−ジ−Ｏ−アセチル−２−アジド−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシル）−（１→４）−Ｏ−（メチル ２−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−α−Ｌ−イドピラノシルウロネート）−（１→４）−２−アジド−６−Ｏ−ベンゾイル−３−Ｏ−ベンジル−２−デオキシ−α−Ｄ−グルコピラノシド（ＸＶＩＩＩ）の調製
１３ｇの一般式ＶＩの化合物、８．８ｇの一般式Ｘの化合物および１３ｇの４オングストロームのモレキュラーシーブを、窒素雰囲気下において、２００ｍＬのジクロロメタンに溶解した。該反応溶液を−２０℃に冷却した後、４．４８ｇのＮ−ヨードスクシンイミドおよび０．９ｇのトリフルオロメタンスルホン酸を添加した。該混合物を、反応が完了するまで撹拌した。該反応を、飽和重炭酸ナトリウム溶液を添加することにより停止させた。該混合物は、相分離した。有機相を、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、乾燥させ、濃縮した。１６．０ｇの固形物を、カラムクロマトグラフィーを使用する精製により取得した。
一般式ＸＶＩＩＩの化合物のＭＳおよび１Ｈ ＮＭＲデータ：
ESI-MS(m/z): 1820[M-N2+H]+, 1865[M+NH4]+; 1H NMR(400 MHz, CDCl3): δ 8.10(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 8.01(d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.53-7.17(m, 36 H), 5.73(d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.50(d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.35-5.26(m, 2 H), 5.11(d, J = 3.6 Hz, 1 H), 4.98(d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.96(d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.86-4.53(m, 13 H), 4.47-4.42(m, 2 H), 4.35(d, J = 7.6 Hz, 1 H), 4.28-4.12(m, 5 H), 4.06-3.97(m, 3 H), 3.92-3.80(m, 4 H), 3.74(s, 3 H), 3.72-3.66(m, 2 H), 3.54(s, 3 H), 3.50-3.49(m, 2 H), 3.44-3.39(m, 2 H), 3.35(s, 3 H), 3.28-3.19(m, 2 H).
当業者は、開示の実施例の上記記載に基づく本発明を実施または使用可能である。種々の改変がこれらの実施例になされ得ることは、当業者に明らかである。本発明に規定される一般原則は、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、他の実施例において達成され得る。したがって、本発明は、本明細書に記載の実施例に限定されるよりむしろ、本明細書に開示の原理および新規な特性と調和する最も広い範囲に適用されるであろう。

Claims (11)

  1. グリコシド結合の形成を可能にする条件下において、一般式ＶＩの化合物と一般式Ｘの化合物とをグリコシル化反応させることにより、完全に保護された五糖類である一般式ＸＶＩＩＩの化合物を取得することを特徴とする、一般式ＸＶＩＩＩの化合物を調製するための方法：

  2. メチル化試薬を使用して一般式ＩＸの化合物をメチルエステル化することにより、前記一般式Ｘの化合物を取得することを特徴とする、請求項１に記載の方法：

  3. 前記メチル化試薬が、ジアゾメタン、（トリメチルシリル）ジアゾメタン、ヨードメタン、ブロモメタンまたはクロロメタンから選択されることを特徴とする、請求項２に記載の方法。
  4. 一般式ＶＩＩＩの化合物における露出した一級アルコール性ヒドロキシル基を、酸化剤および触媒の存在下で酸化して、カルボキシルに変換することにより、一般式ＩＸの化合物を取得することを特徴とする、請求項２に記載の方法：

  5. 前記酸化剤がヨードベンゼンジアセテート、次亜塩素酸カルシウムまたは次亜塩素酸ナトリウムから選択され、前記触媒が２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシであることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
  6. 脱アセチル化試薬の存在下において、一般式ＶＩＩの化合物におけるアセチル保護基を除去することにより、前記一般式ＶＩＩＩの化合物を取得することを特徴とする、請求項４に記載の方法：

  7. 前記脱アセチル化試薬が、塩化水素のメタノール溶液、塩化水素のエタノール溶液、トリエチルアミンのメタノール溶液、トリエチルアミンのエタノール溶液、ナトリウムメトキシド、またはナトリウムエトキシドから選択されることを特徴とする、請求項６に記載の方法。
  8. グリコシド結合の形成を可能にする条件下において、一般式ＸＩの化合物と一般式ＸＩＩの化合物とをグリコシル化反応させることにより、前記一般式ＶＩＩの化合物を取得することを特徴とする、請求項６に記載の方法：

  9. 一般式ＸＩＩＩの化合物をアルカリ条件下においてアセチル化試薬と反応させることにより、２つの露出したヒドロキシ基をアセチル基で保護して、前記一般式ＸＩの化合物を取得することを特徴とする、請求項８に記載の方法：

  10. 塩基が有機塩基または無機塩基から選択され、前記有機塩基がピリジンまたはトリエチルアミンから選択され、前記無機塩基が炭酸カリウム、炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムから選択され、前記アセチル化試薬が無水酢酸または塩化アセチルから選択されることを特徴とする、請求項９に記載の方法。
  11. 前記一般式ＸＩＩの化合物を調製するための方法が、下記工程を含むことを特徴とする、請求項８に記載の方法：
    １）一般式ＸＩＶの化合物を強塩基により処理することにより、カルボベンゾキシ基（−Ｃｂｚ）を除去しアミノ基を露出させて、一般式ＸＶの化合物を取得する工程：


    ２）一般式ＸＶの化合物をジアゾ移動試薬と反応させて、一般式ＸＶの化合物における露出したアミノ基をアジド基に変換することにより、一般式ＸＶＩの化合物を取得する工程：


    ３）酸性条件下において一般式ＸＶＩの化合物からベンジリデンを除去して、一般式ＸＶＩＩの化合物を取得する工程：


    ４）一般式ＸＶＩＩの化合物をアルカリ条件下においてベンゾイル化試薬と反応させて、一級アルコール性ヒドロキシル基をベンゾイル基で保護することにより、一般式ＸＩＩの化合物を取得する工程：


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FR2519987A1 (fr) * 1982-01-15 1983-07-22 Choay Sa Trisaccharides a structures d-glucosamine, acide d-glucuronique, d-glucosamine et leur preparation
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JPS63218691A (ja) * 1987-03-09 1988-09-12 Rikagaku Kenkyusho 新規な５糖類化合物及びその製造法並びに抗凝血及び抗血栓剤
ES2423888T3 (es) * 2001-09-07 2013-09-25 Alchemia Limited Pentasacáridos de heparina sintéticos
JP2012106933A (ja) * 2009-03-10 2012-06-07 Univ Of Tokyo オリゴアミノ糖化合物
WO2011014793A2 (en) * 2009-07-31 2011-02-03 Reliable Biopharmaceutical Corporation Process for preparing fondaparinux sodium and intermediates useful in the synthesis thereof
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