HU203224B - Process for producing cysteine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient - Google Patents

Process for producing cysteine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient Download PDF

Info

Publication number
HU203224B
HU203224B HU886768A HU676888A HU203224B HU 203224 B HU203224 B HU 203224B HU 886768 A HU886768 A HU 886768A HU 676888 A HU676888 A HU 676888A HU 203224 B HU203224 B HU 203224B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
cysteine
compound
formula
preparation
active ingredient
Prior art date
Application number
HU886768A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT50759A (en
Inventor
Anders Rudolf Hallberg
Per Anders Sigvard Tunek
Original Assignee
Draco Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Draco Ab filed Critical Draco Ab
Publication of HUT50759A publication Critical patent/HUT50759A/hu
Publication of HU203224B publication Critical patent/HU203224B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/57—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C323/58—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton
    • C07C323/59—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups with amino groups bound to the carbon skeleton with acylated amino groups bound to the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új, gyulladásgátló hatású ciszteiu-származékok és ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány szerinti gyulladásgátló cisztein-származékok különféle betegségek kezelésére alkalmazhatók.
Több mint 20 évig használták az N-acetil-L-ciszteint mint gyógyszert, például krónikus bronchitis ellen. Ezzel kapcsolatban a „Decongestant Compositions comprising N-acetylated Sulphydril Compounds” címmel publikálták a 954268 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást.
A korai kutatásokra és szabadalmakra támaszkodva az N-acetil-L-ciszteint kiterjedten használták, elsősorban elzáródással járó tüdőbetegségek, így krónikus bronchitis ellen, a szert nyálkaoldónak tartva. A vegyületet használták továbbá mint antidotumot, paracetamol-túladagolás okozta májtoxikáció ellen.
A N-butiril-ciszteint mint egy hajápolószer komponensét ismertették az 1208 450 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásban.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletü vegyületeknek - a képletben R -CH(CH3)2 vagy -C(CH3)3 vagy ezek fiziológiásán elfogadható sóinak vagy optikai izomerjeinek orális beadást követően jobb a biológiai felhasználhatósága, mint az N-acetil-L-ciszteiné. így, orális bevétel után, az új vegyületek a szisztémás keringésben olyan szinteket érnek el, amelyek nagyságrendileg nagyobbak, mint az N-acetil-L-cisztein maximális szintjei Mivel az (I) általános képletü vegyületek hasonló vagy azonos hatóerővel rendelkeznek, mint az N-acetil-L-cisztein 1. a diszulfidhidak hasításában, 2. mint antioxidánsok és 3. mint radikális tisztítók, az új anyagokkal végzett orális kezelésnek tüdőbetegség ellen sokkal hatásosabbnak kell lennie, mint az N-acetilL-cisztein esetében, feltéve, hogy a betegséget egyfajta oxidatív stressz okozta vagy tartja fenn.
Rá kell mutatnunk arra is, hogy az (I) általános képletü vegyületek biológiai stabilitásának egy másik konzekvenciája az, hogy igen kevés L-cisztein szabadul fel. Ez azt jelenti, hogy ezek a vegyületek csak igen alacsony glutation-prekurzor-szinteket idéznek elő. Ezért hatásaik az alábbiakban ismertetett oxigén-toxieitás rendszerben, úgy látszik, maguktól a szintetikus tioloktól függnek és nem a glutation biosztintézistől.
A találmány szerint előállított vegyületek és ezek fiziológiásán elfogadható sói és izomerjei alkalmasak gyulladásos tüdőbetegségek, így krónikus bronchitis és más, így a következő betegségek gyógykezelésére:
1. viszkózus nyálkával komplikált más tüdőbetegségek, így cisztikus fibrózis, asztma és emfizéma,
2. kötőszövet-betegségek, így reumatoid arthritis,
3. tüdősérüléses betegségek, így szeptikus sokk,
ARDS és hörgő- és tüdő-diszplázia,
4. sugárzás, így y-sugár okozta betegségek által elő idézett nem fertőzéses tüdőgyulladás és fibrosis,
5. betegségek a tüdő működő szövetében, így sarcoidosis, fibrosis, granulomatosis, collagenosis stb.
6. cukorbajjal kapcsolatos betegségek, így a β-sejtek pusztulása és retinopathia.
A találmány tárgyát képezi az (I) általános képletű vegyületek fiziológiásán elfogadható sóinak előállítása is, ezek a nátrium-, ammónium-, kalcium- vagy magnéziumsók és a nem-toxikus savaddíciós sók.
Az (I) általános képletű vegyületek két különböző optikai formában, az L és D izomerek formájában léteznek. Ezeket az izomereket az (la) és (Ib) képletek szemléltetik, amelyek előállítása ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartozik.
Az (I) általános képletű vegyületeket orálisan adjuk be gyógyszerkészítmények alakjában, amelyek a hatóanyagot mint szabad bázist vagy gyógyszerészetileg elfogadható, nem-toxikus savaddíciós sót gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval tartalmazzák. A hordozó lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony hígító vagy kapszula. A hatóanyag az orális beadásra szolgáló készítményekben általában 0,2-50 tömeg%.
Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket orális beadásra szolgáló dózisegységekben úgy állítjuk elő, hogy a választott vegyületet úgy keverjük szilárd, poralakú hordozóval, például laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőkkel, így burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel, vagy cellulóz-származékokkal; kötőanyaggal, így zselatinnal vagy polivinilpirrolidinnal: és egy csúsztató szerrel, például magnézium-sztearáttal, kalcium-sztearáttal, polietilénglikol-viaszokkal és hasonlókkal, majd a keverékből tablettákat préselünk. Ha bevonattal ellátott tablettákra van szükség, akkor a fent leírt módon elkészített magokat bevonjuk tömény cukoroldattal, ami tartalmazhat például gumiarábikumot, zselatint, talkumot titán-dioxidot és hasonlókat. Úgy is eljárhatunk, hogy a tablettákat könnyen illó szerves oldószerben vagy szerves oldószerek keverékében oldott lakkal vonjuk be. A különböző hatóanyagokat vagy a hatóanyagok különböző mennyiségeit tartalmazó tabletták könnyű megkülönböztetése céljából ezekhez a bevonatokhoz színezékeket adhatunk.
Lágy zselatinkapszulák (gyöngyalakú zárt kapszulák) előállítása céljából, amelyek zselatinból és például glicerinből állnak vagy más hasonló zárt kapszulák készítése céljából, a hatóanyagot növényi olajjal keverjük. A kemény zselatinkapszulák a hatóanyagnak szilárd, poralakú hordozókkal, így laktózzal, szacharózzal, szorbittal, mannittal, keményítőkkel (például burgonyakeményítővel, kukoricakeményítővel vagy amilopektinnel), cellulóz-származékokkal vagy zselatinnal készített granulátumait tartalmazzák.
Az orális beadásra szolgáló folyékony készítmények lehetnek szirupok vagy szuszpenziók alakjában, például olyan oldatok, amelyek körülbelül 0,2-20 tömeg% fenti hatóanyagot, ezenkívül cukrot és etanolvíz- glicerin és propilénglikol-kev érékét tartalmaznak. Az ilyen folyékony készítmények tartalmazhatnak színezékeket, ízesítőanyagokat, szacharint és karboximetil-cellulózt mint sűrítőszert.
A találmány szerint előállított vegyületek megfelelő napi dózisai emberek gyógykezelésére 100-1200 mg, orálisan beadva.
HU 203 224 Β
Noha az EP-A-35 641, FR-M 2470, SE-B313633, US-A-3091569 és DE-A-1260476 leírások tárgyát képező vegyületek általános képleteinek körébe tartoznak a találmányunk szerint előállított vegyületek, ezeket a vegyületeket ténylegesen nem állították elő és nem azonosították. A legközelebbi ismert két vegyület az n-propionil-cisztein és n-butirilcisztein, amelyek egyenes szénláncú alkilcsoportot tartalmaznak. Az N-izobutiril-cisztein és N-pivaloücisztein viszont elágazó szénláncú alkilcsoporttal rendelkezik, és ezek a vegyületek lényegesen jobb biológiai stabüitásúak, mivel enzimatikusan nem hidrolizálódnak.
Az (I) általános képletű vegyületeket - a képletben R -CH(CH3)2 vagy -C(CH3)3 —vagy ezek optikai izomerjeit úgy állítjuk elő, hogy a (Π) képletű vegyületet vagy ennek optikai izomerjét egy (ΠΙ) általános képletű acilezőszerrel - a képletben R a fenti jelentésű és -COX reaktív csoport, amely aminocsoporttal amidocsoport képzése közben reagál - reagáltatjuk
Az acilezőszer lehet például egy (TV) általános képletű anhidrid vagy egy savhalogenid, amid, aktivált sav vagy észter, tiolsav, szüícium-észterek, acil-oxi-borán, metil-szelenol-észter, tiol-észter, acil-azid, a-ketonitrü vagy trihalogén-keton.
A találmány szerinti eljárás részleteit példák szemléltetik.
1. példa
N-Izobutiril-L-cisztein
35.2 g (0,20 mól) L-cisztein-hidroklorid-monohidrátot 80% tetrahidrofurán és 20% víz 100 ml keverékében szuszpendálunk. A szuszpenziót nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük, és 44,0 g (0,40 mól) nátrium-izobutiráttal kezeljük A reakciókeveréket - ami fehér szuszpenzió - 0-5 °C-ra lehűtjük és nitrogénatmoszférában 35 ml (0,21 mól) izobutiril-anhidridet csepegtetünk hozzá. Az így kapott mobil szuszpenziót 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, éjszakán át állni hagy juk, majd végül 4 órán át visszafolyatással melegítjük. Ezután a reakciókeveréket jégfürdőben lehűtjük és 18 ml tömény sósavat adunk hozzá. A szerves fázist bepárolva színtelen olajat kapunk Az olajat hexánnal mossuk, majd éterrel kezeljük, így 12,9 g cím szerinti vegyületet kapunk fehér szilárd termék alakjában. Ezt a terméket butilacetátból átkristályosítjuk így olvadáspontja 103104 °C. [a]2 * *D5=+23,4°(c-5,0, víz, pH=7).
'H-MMR spektrum (CDC13):8
1.2 (6H, d CH3), 1,4 (IH, t, SH), 2,5 (IH, sept, CH),
3,1 (2H, m, CH2), 4,9 (IH, dt, NCH), 6,7 (IH, d,
NH),10,6(lH,s,OH).
13C-MMR(CDC13):8
19,19,5,26,5,36,54,172,178.
Tömegspektrum:
335 (M++2TMS, szililezés után).
2. példa
N-Izobutiril-D-cisztein
A vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő (D-cisztein-sóból kiindulva). A tennék azonos fizikai jellemzőket mutatott az 1. példánál leírtakkal.
[a&5=-23,4°(c=5,0,víz).
3. példa
N-pivaloil-L-cisztein
17,6 g (0,10 mól) L-cisztein-hidroklorid-monohidrátot 80% tetrahidrofurán és 20% víz 50 ml keverékében feloldunk. Az oldathoz nitrogénatmoszférában keverés közben 24,8 g (0,20 mól) nátrium-pivaloilátot adunk A sűrű szuszpenziót jégfürdőben lehűtjük, és 15 perc alatt 21,3 ml (0,105 mól) pivaloilandhidridet csepegtetünk hozzá. Majd a reakcióelegyhez adjuk 80% tetrahidrofurán és 20% víz 50 ml keverékét, az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 0,5 órán át visszaf olyatással forraljuk Ezután a reakciókeveréket jeges fürdőben lehűtjük 8,5 ml tömény sósavat adunk hozzá, a szerves fázist bepároljuk, az így kapott nyersterméket néhányszor hexánnal mossuk, majd 150 ml kloroformban feloldjuk Az oldatot szűrjük, az oldószert lepároljuk, és az így kapott nyersterméket etil-acetátból átkristályosítjuk így fehér szilárd anyag alakjában 8,2 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 140 °C. [α]θ5=+39,0° (c=5,0 víz, pH=7,0).
1 H-MMR spektrum (CDC13):8
1,2 (9H, s, CH3), 1,4 (IH, t, SH), 3,1 (2H, m,
CH2),4,9 (IH, dt, NCH), 6,7 (ÍH, d, NH), 10,6 (IH, s,
OH).
13C-MMR spektrum (CDC13):8
26,27,39,53,163,180.
Tömegspektrum:
349 (M++2TMS, szililezés után).
4. példa
N-Pivaloil-D-cisztein
A vegyületet a 3. példában leírt módon állítjuk elő (D-cisztein-sóból kiindulva). A vegyület a 3. példa szerinti vegyűlettel azonos fizikai jellemzőket mutatott, [a] ^=-39,0° (e=5,0, víz, pH=7,0).
5. példa
N-Izobutiril-DL-cisztein
A vegyületet az 1. példában leírt módon állítjuk elő (racém CL-cisztein-sóból kiindulva). A vegyület az 1. példa szerinti termékével azonos fizikai jellemzőket mutat.
[a]^5=0°(c=5,0,víz).
6. példa
N-Pivaloil-DL-cisztein
A vegyületet a 3. példában leírtak szerint állítjuk elő (racém DL-cisztein-sóból kiindulva). A vegyület a 3. példa szerinti termékkel azonos fizikai jellemzőket mutat.
[ce] p5=0 (c=5,0, víz, pH=7,0).
7. példa
N-Izobutiril-L-cisztein-kalciumsó
3,82 g (20 mmól) N-Izobutiril-L-ciszteinnek 15 ml
HU 203 224 Β vízzel készült oldatához fayitott lombikban 40 °C-on keverés közben 1,20 g (12 mmól) kalcium-karbonátot adunk. Miután a szén-dioxid-fejlődés megszűnt, az elegyet egy óra hosszat keverjük A kalcium-karbonát fölöslegét kiszűrjük és a halványsárga oldatot szárazra bepároljuk A kapott viszkózus olajat 50 °C-on 25 ml etanollal eldörzsölve szilárd anyag képződik A kapott anyagot etanollal mossuk és 80 °C-on vákuumban szárítjuk 3,0 g (71%) fehér, nem higroszkópos amorf terméket kapunk Olvadáspontja: 190-200 °C. [α] 05=+19,4° (c=5, vízben).
1H-NMR (DMSO-d6):p=l,02 (3H, d, CH3), 1,05 (3H, d, CH3), 1,96 (ÍH, s, SH), 2,50 (ÍH, sept, CH), 2,85 (2H, m, CH^, 4,15 (ÍH, dt, NCH), 7,42 (ÍH, d, NH).
13C-NMR (DMSO-d6):3= 19,5; 20,2; 27,1; 34,2; 55,4; 175,1; 175,6.
8. példa
Tabletták készítése
Tablettákat készítünk az alábbi keverékekből:
,^4 ’’ készítmény
hatóanyag 50 g
laktóz 85 g
burgonyakeményítő 40 g
polivinilpirrolidon 5g
cellulóz (Avicel) 18g
magnézium-sztearát 2g
„B” készítmény
hatóanyag lOOg
laktóz 90 g
burgonyakeményítő 50 g
polivinilpirrolidon 5g
cellulóz (Avicel) 23 g
magnézium-sztearát 2g
Az A és B összetételű készítményekből 1000 tablettát préselünk, amelyek 50, illetve 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. Kívánt esetben az így előállított tablettákat filmbevonattal, például szerves oldószerben ol-
dott metil-cellulózzal látjuk el.
„C készítmény 1 ml készítmény összetétele:
hatóanyag 30,0 mg
szorbit 150,0 mg
glicerin 100,0 mg
EDTA-Na2 0,5 mg
metagin 0,6 mg
propagin 0,3 mg
narancskivonat 0,05 mg
citromkivonat 0,05 mg
etanol 20,0 mg
nátrium-hidroxid 10,0 mg
víz, tisztított 1,0 ml-re.
Anyagcsere-kísérletek
A találmány egyik célja olyan molekulák előállítása, amelyek orális bevétel után a plazmában és vég-
ső soron a tüdőben szabad tiolok magas szintjeit adják Ezért kísérleteket végeztünk, hogy megállapítsuk az (I) általános képletű vegyületek biológiai stabilitását és biológiai felhasználhatóságát, és ezeket az Nacetil-L-cisztein hasonló tulajdonságaival összehasonlítsuk
In vitro adatok állatokra
Az N-acetil-L-cisztein patkánymáj-, -bélnyálkahártya és tüdőhomogenizátumokban gyorsan hidrolizálódott és L-ciszteint adott. Az N-izobutiril-L-cisztein és az N-pivaloil-L-císztein in vitro nem hidrolizálódott mérhető mértékben.
Az N-acetil-L-cisztein hidrolízise túlnyomórészt a sejtek oldható részében ment végbe.
Összegezve az eredményeket, az L-cisztein hidrofil N-acetil-származékát a sejtek oldható részében feltehetően az acil-CoA transzferáz hidrolizálta. Az elágazó láncú származékok, az N-izobutiril- és N-pivaloilL-cisztein a sejtnek egy részében sem hidrolizálódott.
In vivő adatok állatokra
A tiolokat altatott patkányok belébe injekcióztuk. Az injekciók beadása után különböző időpontokban vérmintákat vettünk és a plazma-tiolokat analizáltuk. A plazmában a tiolok koncentrációi a következők voltak: N-izobutiril-L-cisztein: 13,0+2,9 μΜ (n=9); N-pivaloil-L-cisztein: 11,8+2,9 μΜ (n=9); és N-acetil-Lcisztein: 0,7 μΜ (erre csak egy kísérletek végeztünk). Az adott értékek középértéket jelentenek ± a középértékek standard hibája, hacsak másképpen nem adjuk meg.
Az eredmények azt mutatják, hogy a plazma tiolszintjei, amelyeket in vivő kaptunk, arányosak az in vitro meghatározott biológiai stabilitásokkal. így egy könnyen hidrolizálható vegyület, mint az N-acetil-Lcisztein, a bélbe adott injekció után alig mutatható ki a plazmában, míg az N-izobutiril-L-cisztein, amely in vitro nem hidrolizálódott, tekintélyes koncentrációkat ért el.
Adatok, önként jelentkező emberekből
Az N-acetil-L-cisztein és N-izobutiril-L-cisztein mindegyikének 1,23 mmól orális bevétele után mértük a plazmakoncentrációkat és a vizeletkiválasztást önként jelentkező egészséges emberekben. A szabad tiolok csúcskoncentrációi a plazmában 1 μΜ, illetve 10 μΜ volt. A változatlanul kiválasztott százalékos százalékos mennyiségek a vizeletben 2%, illetve 74%.
Az anyagcsere-kísérletek összegezése
A fent leírt kísérletek azt mutatják, hogy az N-acetil-L-cisztein biológiailag nem stabil, és ez azt jelenti, hogy orális bevétel után csekély a biológiai felhasználhatósága. Az acilcsoport módosítása igen nagy mértékben javította a biológiai stabilitást és a biológiai felhasználhatóságot is. így az N-izobutiril-L-cisztein a plazmában nagy koncentrációkat ér el, és feltehetően nagyobb mértékben éri el a tüdőt is, mint az N-acetil-L-cisztein.
HU 203 224 Β
Hatásmérések
Tiszta oxigénnek kitéve a tüdőt, tüdőödéma lép fel. A mechanizmus abból áll, hogy a megnövekedett oxigénnyomás az oxigén nem tökéletes redukcióját eredményezi, és ennek következtében aktivált oxigénfajták, így szuperoxidok, peroxidok és hidroxicsoportok jönnek létre. Ezeknek az aktivált oxigénfajtáknak némelyike azonos a gyulladások során képződöttekkel.
Más kutatások azt mutatták, hogy az N-acetil-Lcisztein intravénás infúzióban beadva, részben véd az oxigén által előidézett ödéma ellen patkányoknál. A találtakat a mi kutatásaink megerősítették, és azt is kimutattuk, hogy az N-izobutiril-L-cisztein védőhatása kissé jobb, ha ugyanilyen módon adjuk be. Amint azt a fentiekben jeleztük, az N-izobutiril-L-cisztein koncentrációja a humán plazmában orális bevétel után 10 μΜ csúcsértéket mutatott. Ezért teljesen lehetőnek látszik, hogy a találmány szerinti tiolok orálisan bevéve megvédenék oxidatív stressz és valószínűleg tüdőgyulladás ellen is.
Az anyagcsere-kísérletek azt mutatták, hogy az Nizobutiril-L-cisztein és az N-pivaloil-L-cisztein biológiailag sokkal stabilabbak, mint a terápiásán használt N-acetil-L-cisztein. Az új vegyületek plazmaszintjei orális bevétel után sokkal magasabbak voltak, mint az N-acetil-L-cisztein szintjei. Az oxigén-toxicitás modell azt mutatta, hogy az új vegyületek intravénásán beadva megvédenék tüdősérülések ellen, legalább olyan hatásosan, mint az N-acetil-L-cisztein. Az eredmények azt mutatják, hogy orálisan beadva az új vegyületek az N-acetil-L-ciszteinnél sokkal hatásosabbak lesznek oxidatív stressz ellen a tüdőben.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás az (I) általános képletű cisztein-származékok - a képletben
    R -CH(CH3)2vagy-C(CH3)3és fiziológiásán elfogadható sóik, valamint optikai izomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (H) képletű vegyületet vagy ennek optikai izomerjét egy (ΙΠ) általános képletű acilező-szerrel - a képletben R a fenti jelentésű, és -COX reaktív csoport, amely aminocsoporttal amidcsoport képzése közben képes reagálni - reagáltatjuk, majd
    i) kívánt esetben az előállított vegyületet fiziológiásán elfogadható sójává alakítjuk, vagy ii) kívánt esetben az optikai izomereket szétválasztjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület előállítására, amelynek képletében R -CH(CH3)2 csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelő kiindulási vegyületet alkalmazunk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű vegyület D-izomerjének elöállitására, azzal jellemezve, hogy D-izomer (Π) képletű vegyületet alkalmazunk
  4. 4. Eljárás az (I) általános képletű vegyületet - R jelentése az 1. igénypont szerinti fiziológiásán elfogadható sóját, vagy optikai izomerjét hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előállított hatóanyagot a gyógyszerkészítmények szokásos hordozó-, hígító-, töltő- és/vagy egyéb segédanyagaival együtt gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
HU886768A 1987-11-19 1988-11-16 Process for producing cysteine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient HU203224B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8704542A SE8704542D0 (sv) 1987-11-19 1987-11-19 New derivatives of cysteine
PCT/SE1988/000615 WO1989004825A1 (en) 1987-11-19 1988-11-16 New derivatives of cysteine, processes for their preparation and their use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT50759A HUT50759A (en) 1990-03-28
HU203224B true HU203224B (en) 1991-06-28

Family

ID=20370284

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU886768A HU203224B (en) 1987-11-19 1988-11-16 Process for producing cysteine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient

Country Status (27)

Country Link
EP (1) EP0317540B1 (hu)
JP (1) JPH02502189A (hu)
KR (1) KR890701553A (hu)
CN (1) CN1033802A (hu)
AR (1) AR245693A1 (hu)
AT (1) ATE79371T1 (hu)
AU (1) AU615244B2 (hu)
DD (1) DD275865A5 (hu)
DE (1) DE3873696T2 (hu)
DK (1) DK347789A (hu)
EG (1) EG19066A (hu)
ES (1) ES2051891T3 (hu)
FI (1) FI93442C (hu)
GR (1) GR3006115T3 (hu)
HU (1) HU203224B (hu)
IE (1) IE61181B1 (hu)
IL (1) IL88342A (hu)
IS (1) IS1544B (hu)
MY (1) MY106950A (hu)
NO (1) NO170413C (hu)
NZ (1) NZ226898A (hu)
PL (1) PL158450B1 (hu)
PT (1) PT89035B (hu)
SE (1) SE8704542D0 (hu)
WO (1) WO1989004825A1 (hu)
YU (1) YU46965B (hu)
ZA (1) ZA888509B (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE8901570D0 (sv) * 1989-05-02 1989-05-02 Draco Ab Organic salts of cysteine derivatives
AU5678290A (en) * 1989-05-17 1990-12-18 Astra Aktiebolag Process for the n-monoacylation of cysteine
SE9103572D0 (sv) * 1991-11-29 1991-11-29 Astra Ab Organic salts of n,n'-diacetyl cystine
AU2000265516A1 (en) * 2000-08-11 2002-02-25 The Lawson Health Research Institute Compositions and methods for inhibiting islet dysfunction and autoimmune disorders
EP4427038A1 (en) * 2021-11-03 2024-09-11 Lankenau Institute for Medical Research Compositions and methods for assessing and treating chemotherapy-induced peripheral neuropathy

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3091569A (en) * 1960-08-26 1963-05-28 Mead Johnson & Co Mucolytic-nu-acylated sulfhydryl compositions and process for treating animal mucus
GB954268A (en) * 1962-02-26 1964-04-02 Mead Johnson & Co Decongestant compositions comprising n-acylated sulphydryl compounds
FR2470M (fr) * 1962-03-13 1964-04-20 Mead Johnson & Co Composition thérapeutique.
SE312633B (hu) * 1962-04-26 1969-07-21 Mead Johnson & Co
US3184505A (en) * 1962-06-18 1965-05-18 Mead Johnson & Co Process for the n-monoacylation of cysteine
US3242052A (en) * 1963-08-13 1966-03-22 Mead Johnson & Co Hair treatment with nu-acylcysteines
US4093740A (en) * 1973-02-16 1978-06-06 Deutsche Gold- Und Silber-Scheideanstalt Vormals Roessier Fodder for ruminants
JPS6011888B2 (ja) * 1978-10-11 1985-03-28 参天製薬株式会社 リウマチ疾患治療薬
IT1141654B (it) * 1980-01-31 1986-10-08 Alfa Farmaceutici Spa Nuovi derivati della cisteina ad attivita' antiinfiammatoria,analgesica,antipiretica e mucolitica

Also Published As

Publication number Publication date
MY106950A (en) 1995-08-30
PT89035B (pt) 1994-08-31
NZ226898A (en) 1991-01-29
PT89035A (pt) 1989-11-30
ZA888509B (en) 1989-07-26
AU2729288A (en) 1989-06-14
IL88342A (en) 1993-07-08
FI893478A (fi) 1989-07-18
NO170413C (no) 1992-10-14
NO170413B (no) 1992-07-06
PL275851A1 (en) 1989-10-16
PL158450B1 (pl) 1992-09-30
DK347789D0 (da) 1989-07-13
IE883418L (en) 1989-05-19
JPH02502189A (ja) 1990-07-19
DE3873696T2 (de) 1993-01-28
DE3873696D1 (de) 1992-09-17
IS3413A7 (is) 1989-05-20
EP0317540B1 (en) 1992-08-12
DD275865A5 (de) 1990-02-07
GR3006115T3 (hu) 1993-06-21
IS1544B (is) 1994-06-08
KR890701553A (ko) 1989-12-20
HUT50759A (en) 1990-03-28
WO1989004825A1 (en) 1989-06-01
YU207888A (en) 1990-02-28
YU46965B (sh) 1994-09-09
ES2051891T3 (es) 1994-07-01
FI93442C (fi) 1995-04-10
EP0317540A1 (en) 1989-05-24
AU615244B2 (en) 1991-09-26
IL88342A0 (en) 1989-06-30
FI93442B (fi) 1994-12-30
SE8704542D0 (sv) 1987-11-19
FI893478A0 (fi) 1989-07-18
IE61181B1 (en) 1994-10-05
AR245693A1 (es) 1994-02-28
ATE79371T1 (de) 1992-08-15
CN1033802A (zh) 1989-07-12
DK347789A (da) 1989-07-13
NO892787L (no) 1989-07-05
NO892787D0 (no) 1989-07-05
EG19066A (en) 1994-09-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5525631A (en) Compositions of the ethyl ester of L-DOPA
US5607969A (en) L-DOPA ethyl ester to treat Parkinson's disease
FI108637B (fi) Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen (+)-(S)-2-(3-bentsoyylifenyyli)propaanihapon trometamiinisuolan valmistamiseksi
CA2123516A1 (en) Organic salts of n,n'-diacetyl cystine
WO1998029375A1 (en) Brain targeted low molecular weight hydrophobic antioxidant compounds
US5350768A (en) Derivatives of cysteine
JP2611949B2 (ja) メルカプトエタンスルホン酸誘導体及びその製造方法
HU203224B (en) Process for producing cysteine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such active ingredient
IE71024B1 (en) 3,3'-dithiobis (propionic acids) and esters thereof
US5889050A (en) 3,3'-dithiobis (propionic acids) and esters thereof
CH654011A5 (fr) Phosphoramides, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
AU726083B2 (en) New forms of organic salts of N'N-diacetylcystine
JPS62120375A (ja) チアゾリジン誘導体、その製法および医薬組成物
FR2727111A1 (fr) Nouveaux analogues soufres d'aminoacides, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments
JPH05105627A (ja) 腸機能性疾患の治療に用いられる新規な医薬組成物と、その調整方法と、治療用医薬の調製方法
AU613734B2 (en) Method for treating hyperuricemia
JP3612328B2 (ja) ベンゼン誘導体
WO1990013538A1 (en) Organic salts of cysteine derivatives
FR3111544A1 (fr) Nouveaux composés dipeptidiques, leur procédé de fabrication et une nouvelle application thérapeutique de composés dipeptidiques.

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee