FR2727111A1 - Nouveaux analogues soufres d'aminoacides, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments - Google Patents
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Abstract
Analogues soufrés d'aminoacides, leur procédé de préparation et leurs applications comme médicaments. Lesdits analogues présentent la formule générale (I) suivante: (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en C1 -C6 , R' représente un atome d'hydrogène un radical COR2 , dans lequel R2 est un radical alcoyle en C1 -C6 , un radical aryle ou un groupe OR3 , dans lequel R3 est un radical alcoyle en C1 -C6 ou un radical aralkyle, R1 et R'1 , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en C1 -C3 , n est un nombre entier compris entre 2 et 4, m est égal à 0 ou 1, X représente un atome d'hydrogène ou un radical nitro, sous leurs formes racémiques et optiquement actives, ainsi que leurs sels d'amines et les sels de métaux alcalins, alcalino-terreux ou des produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et leurs sels d'acides minéraux ou organiques, des produits de formule (I) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène.
Description
La présente invention est relative à des analogues soufrés d'aminoacides, notamment à des dérivés de la thialysine, à leur procédé de préparation et à leurs applications comme médicaments.
La présente invention a pour objet les produits de formule générale (I)
dans laquelle
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en C1-C6, R représente un atome d'hydrogène, un radical COR2, dans lequel R2 est un radical alcoyle en C1-C6, un radical aryle ou un groupe OR3, dans lequel R3 est un radical alcoyle en C1-C6 ou un radical aralkyle,
R1 et R'1, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en C1-C3, comme par exemple le méthyle, l'éthyle ou le n-propyle, n est un nombre entier compris entre 2 et 4, m est égal à 0 ou 1,
X représente un atome d'hydrogène ou un radical nitro, sous leurs formes racémiques et optiquement actives, ainsi que leurs sels d'amines et les sels de métaux alcalins, alcalino-terreux ou des produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et leurs sels d'acides minéraux ou organiques, des produits de formule (I) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène.
dans laquelle
R représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en C1-C6, R représente un atome d'hydrogène, un radical COR2, dans lequel R2 est un radical alcoyle en C1-C6, un radical aryle ou un groupe OR3, dans lequel R3 est un radical alcoyle en C1-C6 ou un radical aralkyle,
R1 et R'1, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en C1-C3, comme par exemple le méthyle, l'éthyle ou le n-propyle, n est un nombre entier compris entre 2 et 4, m est égal à 0 ou 1,
X représente un atome d'hydrogène ou un radical nitro, sous leurs formes racémiques et optiquement actives, ainsi que leurs sels d'amines et les sels de métaux alcalins, alcalino-terreux ou des produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et leurs sels d'acides minéraux ou organiques, des produits de formule (I) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène.
Le terme alcoyle en C1-C6 peut désigner, par exemple, un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tertiobutyle, npentyle, hexyle.
Le terme "aryle" désigne, par exemple, un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle, alcoxyle ou par un atome de chlore, de brome ou de fluor ou un radical aromatique hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant 1 à 2 hétéroatomes tels que l'azote ou l'oxygène.
L'expression "aralkyle" désigne les groupements de formule générale Ar-CH2 dans laquelle Ar représente un groupe aryle.
Parmi ces radicaux aralkyle, on peut citer les radicaux benzyle, anisyle, vératryle.
Le terme n acyle désigne, par exemple, un radical acétyle, un radical benzoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux alcoyle, alcoxyle ou par un atome de fluor, de chlore ou de brome.
Les sels d'acides minéraux peuvent être, par exemple, un sel d'un acide minéral usuel tel que l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique, 1 'acide orthophosphorique.
Les sels d'acides organiques peuvent être, par exemple, un sel de l'acide acétique, de l'acide ben zoïque, de l'acide maléique, de l'acide paratoluènesulfonique, de l'acide méthanesulfonique.
Les sels de métaux alcalins ou alcalinoterreux des produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent être, par exemple, les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium.
Les sels d'amines des produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène sont les sels d'amines usuelles. Parmi les amines usuelles, on peut citer les monoalcoylamines telles que la méthylamine, l'éthylamine, le propylamine, les dialcoylamines telles que la diméthylamine, le diéthylamine, la di-n-propylamine, les trialcoylamines telles que le triéthylamine. On peut citer également la pipéridine, la morpholine, la pipérazine et la pyrrolidine.
L'invention a plus particulièrement pour objet, les produits tels que définis ci-dessus caractérisés en ce que
- n=2 ou n=3,
- R1=R'1=H et m=0 ou 1, ou R1=R'1=CH3 et m=0,
- R' représente l'atome d'hydrogène ou le radical acétyle.
- n=2 ou n=3,
- R1=R'1=H et m=0 ou 1, ou R1=R'1=CH3 et m=0,
- R' représente l'atome d'hydrogène ou le radical acétyle.
Parmi les produits définis ci-dessus, l'invention a plus particulièrement pour objet les produits caractérisés en ce que ce sont des dérivés de la cystéine, de la pénicillamine et de l'homocystéine et notamment - la -(L)-S-[(nitro-3 guanidino)-l éthyl-2] cystéine, - le -(L)-S-[(nitro-3 guanidino)-l éthyl-2] cystéinate de
méthyle, - la -(D,L)-S-[(nitro-3 guanidino)-1 éthyl-2] cystéine, - le -(D,L)-S([(nitro-3 guanidino)-l éthyl-2] cystéinate
de méthyle, - la -(L)-S-[(nitro-3 guanidino)-1 n-propyl-3] cystéine, - la (L)-S-[(guanidino-1 éthyl)-2] cystéine, - la (D,L)-S-[(guanidino-1 éthyl)-2] cystéine, - la (D,L)-S-[(guanidino-1 éthyl)-2] pénicillamine, - la (L)-S-[(guanidino-l n-propyl)-3] cystéine, - la (L)-S-[(nitro-3 guanidino)-l éthyl-2] homocystéine, que l'on désignera produits A.
méthyle, - la -(D,L)-S-[(nitro-3 guanidino)-1 éthyl-2] cystéine, - le -(D,L)-S([(nitro-3 guanidino)-l éthyl-2] cystéinate
de méthyle, - la -(L)-S-[(nitro-3 guanidino)-1 n-propyl-3] cystéine, - la (L)-S-[(guanidino-1 éthyl)-2] cystéine, - la (D,L)-S-[(guanidino-1 éthyl)-2] cystéine, - la (D,L)-S-[(guanidino-1 éthyl)-2] pénicillamine, - la (L)-S-[(guanidino-l n-propyl)-3] cystéine, - la (L)-S-[(nitro-3 guanidino)-l éthyl-2] homocystéine, que l'on désignera produits A.
On obtient ainsi des dérivés qui, de manière inattendue, entraînent une inhibition de la production de
NO par les cellules. De tels produits sont particulièrement utiles dans le traitement de certaines maladies cardiovasculaires, dans le traitement de certaines maladies du système nerveux central et dans le choc septique, conditions dans lesquelles il existe une surproduction de
NO.
NO par les cellules. De tels produits sont particulièrement utiles dans le traitement de certaines maladies cardiovasculaires, dans le traitement de certaines maladies du système nerveux central et dans le choc septique, conditions dans lesquelles il existe une surproduction de
NO.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) ci-dessus peuvent être préparés par un pro cédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale (II)
dans lequel m, R1, R'1, R et R' ont la même signification que ci-dessus, avec un halogéno-l-amino-n alcane di-yle de formule (III)
H2N-(CH2)n-Y (III) dans lequel n a la même signification que ci-dessus et Y représente un atome d'halogène tel que chlore, brome ou iode ou un groupement tosyle, pour obtenir un produit de formule (IV)
dans lequel n, m, R1, R'1, R' et R gardent la même signification que ci-dessus, puis en ce que l'on fait réagir le produit (IV) avec un produit de formule générale (V)
dans lequel X a la même signification que ci-dessus.
dans lequel m, R1, R'1, R et R' ont la même signification que ci-dessus, avec un halogéno-l-amino-n alcane di-yle de formule (III)
H2N-(CH2)n-Y (III) dans lequel n a la même signification que ci-dessus et Y représente un atome d'halogène tel que chlore, brome ou iode ou un groupement tosyle, pour obtenir un produit de formule (IV)
dans lequel n, m, R1, R'1, R' et R gardent la même signification que ci-dessus, puis en ce que l'on fait réagir le produit (IV) avec un produit de formule générale (V)
dans lequel X a la même signification que ci-dessus.
Des produits de formule (II) préférés sont la cystéine, la pénicillamine, l'homocystéine qui est le produit résultant de la déméthylation de la méthionine, ainsi que leurs dérivés protégés sur leurs fonctions aacide et a-amine, par des groupements protecteurs usuels des acides a-aminés (M. BODANSKY, A. BODANSKY, The practice of peptide synthesis, Springer Verlag, 1984).
Les produits de formule (IV) dans lesquels m=0 et R1=R'1=H et n=2, sont des dérivés usuels de la thialysine : la thialysine libre et la thialysine protégée sur ses fonctions a-acide et a-amine par des groupes protecteurs usuels des a-amines. Dans ce cas, on utilisera la thialysine, produit connu et commercial, comme produit de départ.
Des produits de formule (III) préférés sont l'amino-2 bromo-1 éthyle et l'amino-3 bromo-1 propyle.
Des produits de formule (V) préférés sont
- la N-nitro S-méthylisothiourée,
- la S-méthylisothiourée.
- la N-nitro S-méthylisothiourée,
- la S-méthylisothiourée.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus décrit est réalisé à la température ambiante, en solution dans de l'eau et à un pH supérieur à 7.
Les produits de formule générale (I) ci-dessus sous leurs formes racémiques et optiquement actives ainsi que leurs sels d'acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables et les sels de métaux alcalins, alcalino-terreux ou d'amines pharmaceutiquement acceptables des produits de formule générale (I), particulièrement les produits désignés ci-dessus produits A, présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, et notamment ils inhibent la ou/et les NO synthase(s) et de ce fait, ils sont doués notamment d'une bonne activité sur le système cardio-vasculaire. Ils ont un effet sur la pression artérielle et en particulier sur la pression dans l'artère pulmonaire.
Ces produits selon l'invention peuvent donc être administrés à l'Homme en tant que médicaments, seuls, en mélange entre eux ou sous la forme de compositions pharmaceutiques qui permettent une application entérale ou parentérale et qui contiennent, comme constituant actif, une dose efficace d'au moins l'un de ces produits, avec en plus, des excipients et additifs inoffensifs pris parmi ceux dont on se sert ordinairement en pharmacie.
Les médicaments peuvent être administrés par la voie orale, par exemple sous la forme de pilules, de comprimés, de comprimés enrobés, de dragées, de capsules de gélatine dures ou molles, de solutions, de sirops, d'émulsions ou de suspensions ou encore de mélanges pour aérosols. Mais ils peuvent également être administrés par la voie rectale, par exemple sous la forme de suppositoires, ou par la voie parentérale, par exemple sous la forme de solutions injectables, ou par la voie percutanée, par exemple sous la forme de pommades ou de teintures.
Ces produits selon l'invention et les compositions pharmaceutiques qui contiennent comme substances actives, des produits de formule (I) ou leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmacologique ou leurs sels de métaux alcalins, alcalinoterreux ou d'amines acceptables du point de vue pharmacologique, peuvent être utilisés chez 1'Homme, par exemple, pour le traitement curatif ou préventif de maladies du système cardiovasculaire. La posologie est extrêmement variable et elle doit être adaptée dans chaque cas aux situations individuelles. Chez l'Homme, on prescrira généralement, pour la voie orale, une dose journalière, par individu, comprise entre environ 0,5 et 100 mg, de préférence entre 1 et 20 mg.Même dans d'autres modes d'administration, la dose journalière, du fait de la bonne résorption des substances actives, se situe dans des intervalles analogues, c'est-à-dire généralement, là encore, dans un intervalle allant de 0,5 à 100 mg par individu chez l'Homme. La dose journalière sera normalement répartie en plusieurs prises, par exemple en deux, en trois ou en quatre prises.
Pour préparer les compositions pharmaceutiques, on peut utiliser des excipients minéraux ou organiques qui sont inertes du point de vue pharmaceutique.
Pour la fabrication de pilules, de comprimés, de dragées et de capsules de gélatine dures, on se servira par exemple du lactose, de l'amidon de maïs (ou de ses dérivés), du talc, de l'acide stéarique ou de ses sels. Les excipients pour les capsules de gélatine dures et pour les suppositoires sont notamment des graisses, des cires, de polyols semi-solides ou liquides, ou des huiles naturelles ou durcies. Comme excipients pour la préparation de solutions et de sirops, on citera par exemple l'eau, le saccharose, le sucre inverti, le glucose et des polyols. Les excipients qui conviennent pour la préparation de solutions injectables sont par exemple l'eau, des alcools, le glycérol, des polyols ou des huiles végétales.
En plus des substances actives et des excipients, les compositions pharmaceutiques peuvent contenir des additifs, tels que des charges, des diluants, des agents facilitant la désagrégation, des liants, des.
lubrifiants, des mouillants, des stabilisants, des émulsionnants, des conservateurs, des édulcorants, des colorants, des saponifiants, des aromatisants, des épaississants, des fluidifiants, des tampons, ainsi que des solvants ou des adjuvants de dissolution ou des produits permettant d'obtenir un effet "retard" (étalement de l'action dans le temps) ainsi que des sels destinés à modifier la pression osmotique, des revêtements ou des anti-oxydants. Elles peuvent également contenir deux ou plus de deux produits des produits A, ainsi que d'autres substances douées d'une activité thérapeutique.
L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule I, caractérisée en ce qu'ils sont dérivés de la (L)-cystéine, de l'homocystéine ou de la pénicillamine. Parmi ces derniers médicaments, l'invention a notamment pour objet, à titre de médicaments, les produits désignés produits A.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention.
Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation.
EPLE X
Dans une solution de 8,03 g (40 mmoles) de chlorhydrate de S-(amino-2 éthyl) (L) cystéine, provenance FLUKA, dissous dans 40 ml de soude 1M, on introduit par petites portions, sous agitation, à la température ambiante et en maintenant le pH de la solution aux environs de 10 par addition de soude 1M, 7,03 g (52 mmoles) de N-nitro S-méthylisothiourée, préparée selon
L. FISHBEIN et al., J. Amer. Chem. Soc., 76, 1877-1879 (1954), puis on abandonne la solution à pH = 10, 16 heures à la température ambiante.
Dans une solution de 8,03 g (40 mmoles) de chlorhydrate de S-(amino-2 éthyl) (L) cystéine, provenance FLUKA, dissous dans 40 ml de soude 1M, on introduit par petites portions, sous agitation, à la température ambiante et en maintenant le pH de la solution aux environs de 10 par addition de soude 1M, 7,03 g (52 mmoles) de N-nitro S-méthylisothiourée, préparée selon
L. FISHBEIN et al., J. Amer. Chem. Soc., 76, 1877-1879 (1954), puis on abandonne la solution à pH = 10, 16 heures à la température ambiante.
La solution est ensuite acidifiée à pH = 4,7 avec de l'acide chlorhydrique 2M, le précipité formé est filtré, lavé à l'eau et enfin séché à poids constant sous vide à 60'C. On obtient ainsi 9,2 g de (L)-S-[(nitro-3 guanidino)-l éthyl-2] cystéine, soit un rendement de 89 % de la théorie calculée par rapport au dérivé de la cystéine mis en oeuvre. Ce produit recristallise par chaud et froid dans un mélange eau-méthanol, 50:50 v/v, avec un rendement de 80 %.
Microanalvse .
C6H13H5 4S, 1/2 H20, PM = 260,28 C% H% N% S% OG H2O%
calculés 27,68 5,42 26,91 12,32 27,66 3,46
trouvés 27,9 5,1 27,0 12,2 - 3,3 * déterminé par la méthode de Karl FISCHER.
calculés 27,68 5,42 26,91 12,32 27,66 3,46
trouvés 27,9 5,1 27,0 12,2 - 3,3 * déterminé par la méthode de Karl FISCHER.
Analvses hvsiaues
22 [a]D = +5 (c= 0,21, EtOH-HCl 1M, 9:1 v/v).
22 [a]D = +5 (c= 0,21, EtOH-HCl 1M, 9:1 v/v).
RMN13C (D20-DC1) 25 MHz bppm/TMS 31,0 (2, S-CH2) ; 38,5 (N-ÇH2) ; 38,5 (N-ÇH2) 51,8 (CH) ; 159,0 (N-C = N) ; 169,1 (COOH).
RMN1H (DMSO d6-DCl) appm/TMS : 2,36 (t, J=6,3 Hz, 2H, SCH2) ; 2,70 (partie AB d'un système ABX, JAX=4,8 Hz JBX=6,9 Hz, JAB=15 Hz ; 2H,
S-CH2-CH) ; 3,00 (t, J=6,3 Hz, 2H, NH-CH2) ; 3,85 (partie
X du système ABX, JAX=4,8 Hz, JBX=6t9 Hz, 1H, ÇH).
S-CH2-CH) ; 3,00 (t, J=6,3 Hz, 2H, NH-CH2) ; 3,85 (partie
X du système ABX, JAX=4,8 Hz, JBX=6t9 Hz, 1H, ÇH).
Infrarouge (KBr), (cm 1) 3368, 3311, 3158, 2927, 1650, 1609, 1539, 1412, 1302, 1268, 1189, 1121, 1061, 849, 724).
IXIBEPIZ 2
On dissout 2,4 g (9,55 mmoles) de (L)S [(nitro-3 guanidino)-1 éthyl-2] cystéine préparée à l'exemple 1 dans 50 ml d'une solution méthanolique de chlorure d'hydrogène 3M, puis on chauffe cette solution 3 heures à l'ébullition et ensuite, après refroidissement à la température ambiante, on élimine les solvants par distillation sous vide. L'huile résiduelle est dissoute à chaud dans 15 g d'éthanol, puis la solution obtenue est abandonnée à la cristallisation à -10-C.
On dissout 2,4 g (9,55 mmoles) de (L)S [(nitro-3 guanidino)-1 éthyl-2] cystéine préparée à l'exemple 1 dans 50 ml d'une solution méthanolique de chlorure d'hydrogène 3M, puis on chauffe cette solution 3 heures à l'ébullition et ensuite, après refroidissement à la température ambiante, on élimine les solvants par distillation sous vide. L'huile résiduelle est dissoute à chaud dans 15 g d'éthanol, puis la solution obtenue est abandonnée à la cristallisation à -10-C.
Le chlorhydrate du produit cherché cristallise spontanément, on l'isole par filtration puis on le lave avec l'oxyde de diéthyle, et enfin, on le sèche à poids constant sous vide à 60'C.
On obtient ainsi 1,25 g de chlorhydrate de (L)
S-[(nitro-3 guanidino)-1 éthyl-2] cystéinate de méthyle sous la forme de cristaux incolores présentant un point de fusion de 159 + 1'C et un pouvoir rotatoire [a]D = -3(c=0,43 ; eau).
S-[(nitro-3 guanidino)-1 éthyl-2] cystéinate de méthyle sous la forme de cristaux incolores présentant un point de fusion de 159 + 1'C et un pouvoir rotatoire [a]D = -3(c=0,43 ; eau).
Microanalvse :
C7H15N504S, HC1, 1/2 H20, PM = 310,78 C% H% C1% N% S% O% H2O%* calculés 27,05 5,51 11,41 22,54 10,32 23,17 2,89 trouvés 27,0 5,0 11,5 22,7 10,3 - 3,0 * déterminé par la méthode de Karl FISCHER.
C7H15N504S, HC1, 1/2 H20, PM = 310,78 C% H% C1% N% S% O% H2O%* calculés 27,05 5,51 11,41 22,54 10,32 23,17 2,89 trouvés 27,0 5,0 11,5 22,7 10,3 - 3,0 * déterminé par la méthode de Karl FISCHER.
Analyses physiques :
Les spectres de RMN du proton et du 13C sont en accord avec la structure proposée.
Les spectres de RMN du proton et du 13C sont en accord avec la structure proposée.
zxn'P'z 3
On reproduit l'exemple 1 au départ de 40 mmoles de chlorhydrate de S-(amino-2 éthyl) (D,L) cystéine. On obtient ainsi avec un rendement de 78 % de la
S-[(nitro-3 guanidino)-1 éthyl-2] (D,L) cystéine.
On reproduit l'exemple 1 au départ de 40 mmoles de chlorhydrate de S-(amino-2 éthyl) (D,L) cystéine. On obtient ainsi avec un rendement de 78 % de la
S-[(nitro-3 guanidino)-1 éthyl-2] (D,L) cystéine.
EXEMPLE 4
On reproduit l'exemple 2 au départ de 9,55 mmoles de S-[(nitro-3 guanidino)-1 éthyl-2] (D,L) cystéine préparée à l'exemple 3. On obtient ainsi avec un rendement de 61 % le chlorhydrate de S-[(nitro-3 guanidino)-1 éthyl-2] (D,L) cystéinate de méthyle sous la forme de cristaux incolores.
On reproduit l'exemple 2 au départ de 9,55 mmoles de S-[(nitro-3 guanidino)-1 éthyl-2] (D,L) cystéine préparée à l'exemple 3. On obtient ainsi avec un rendement de 61 % le chlorhydrate de S-[(nitro-3 guanidino)-1 éthyl-2] (D,L) cystéinate de méthyle sous la forme de cristaux incolores.
Microanalyse : C7H15N504, HCl, PM = 301,77 C% H% N% Cl% S% O% calculés 27,85 5,34 23,21 11,75 10,63 21,20 trouvés 28,2 5,4 23,1 11,5 10,7
Analvses Dhvsiaues :
Les spectres de RMN du proton et du 13C sont en accord avec la structure proposée.
Analvses Dhvsiaues :
Les spectres de RMN du proton et du 13C sont en accord avec la structure proposée.
EXEMPLE 5 : Préparation de la S-(amino-3 propyl)-1 (L) cystéine.
A 35,1 g (0,2 mole ; 1 éq.) de chlorhydrate de (L) cystéine dans 75 ml d'eau, on additionne sous azote, 24 g (0,43 mole 2,1 éq.) de potasse dans 80 ml d'eau.
La solution est chauffée à 60'C par un bain d'huile, puis 43,8 g (0,2 mole ; 1 éq.) de bromhydrate de bromo-3 propylamine sont additionnés en 5 minutes.
La réaction est maintenue 1 h 30 à 60'C, puis laissée une nuit à température ambiante. La solution est acidifiée par de l'acide chlorhydrique concentré (pH 1) puis est passée sur une colonne de résine échangeuse d'ions d'Amberlysts 15, préalablement acidifiée par de l'acide chlorhydrique normal. Après lavage à l'eau jusqu'à neutralité, le produit est lavé par une solution aqueuse d'ammoniaque à 2 %. Les fractions contenant le produit sont décolorées au charbon actif puis concentrées à sec.
L'huile obtenue précipite dans un mélange éthanol-propanol. Le précité pâteux cristallise dans le méthanol.
On isole 19 g (Rdt=54 %) d'une poudre blanchâtre.
Point de fusion = 165'C.
Analyses physiques :
Les spectres IR et RMN H1 et C13 sont en conformité avec la structure.
Les spectres IR et RMN H1 et C13 sont en conformité avec la structure.
E$EMPLL 6
On procède comme à l'exemple 1 à partir de 3,1. 10-2 mole de S-(amino-3 propyl)-1 (L) cystéine.
On procède comme à l'exemple 1 à partir de 3,1. 10-2 mole de S-(amino-3 propyl)-1 (L) cystéine.
Le produit est isolé du milieu réactionnel par passage sur résine échangeuse d'ions conformément à l'exemple 5.
On isole ainsi, avec un rendement de 17 %, la (L)-S-[(nitro-3 guanidino) -1 n-propyl-3] cystéine.
Point de fusion : 194'C.
Analvses phvsiaues :
Les spectres IR et RMN H1 et C13 sont en conformité avec la structure.
Les spectres IR et RMN H1 et C13 sont en conformité avec la structure.
zxn1P'z 7
On procéde conformément à l'exemple 1 au départ de 0,15 mole de sulfate de -S-méthylisothiouronium et de 0,1 mole de bromhydrate de S-(amino-2 éthyl)-(L)cystéine.
On procéde conformément à l'exemple 1 au départ de 0,15 mole de sulfate de -S-méthylisothiouronium et de 0,1 mole de bromhydrate de S-(amino-2 éthyl)-(L)cystéine.
Le produit est isolé du milieu réactionnel par passage sur résine échangeuse d'ions conformément à l'exemple 5.
On isole ainsi, avec un rendement de 33 %, la (L) -S- [ (guanidino-1 éthyl) -2] cystéine.
Microanalyse
C% H% N% S% 0%
C6H13N5041 s calculés 34,94 6,84 27,16 15,54 15,51 trouvés 34,5 6,8 27,0 15,0
PM = 251,27.
C% H% N% S% 0%
C6H13N5041 s calculés 34,94 6,84 27,16 15,54 15,51 trouvés 34,5 6,8 27,0 15,0
PM = 251,27.
Analvses chvsiaues :
Les spectres IR et RMN H1 et C13 sont en conformité avec la structure.
Les spectres IR et RMN H1 et C13 sont en conformité avec la structure.
22
Pouvoir rotatoire [a]D = +12,3 (C=0,507;H20).
Pouvoir rotatoire [a]D = +12,3 (C=0,507;H20).
IXHNPLZ 8
On reproduit l'exemple 7 à partir de 0,1 mole de bromhydrate de S- (amino-2 éthyl)-(D,L)-cystéine.
On reproduit l'exemple 7 à partir de 0,1 mole de bromhydrate de S- (amino-2 éthyl)-(D,L)-cystéine.
On isole avec un rendement de 10 % la (D,L)-S (guanidino-1 éthyl)-2 cystéine.
Microanalyse : C% H% N% S% 0%
C6H13N504, S calculés 34,94 6,84 27,16 15,54 15,51 trouvés 34,6 6,7 27,0 15,2
PM = 251,27.
C6H13N504, S calculés 34,94 6,84 27,16 15,54 15,51 trouvés 34,6 6,7 27,0 15,2
PM = 251,27.
Analvses chysiaues
Les spectres IR et RMN H1 et C13 sont en conformité avec la structure.
Les spectres IR et RMN H1 et C13 sont en conformité avec la structure.
KxzKPrz 9
La D,L-S-(guanidino-1 éthyl)-2 pénicillamine est préparée conformément à l'exemple 7 à partir de 18,3.
La D,L-S-(guanidino-1 éthyl)-2 pénicillamine est préparée conformément à l'exemple 7 à partir de 18,3.
10-3 mole de (amino-2 éthyl)-1 (D,L)-pénicillamine obtenue selon la méthode proposée dans le Brevet britannique n 1 386 630, avec un rendement de 61 %.
Point de fusion : 196-C.
Analyses physiques.
Les spectres IR et RMN H1 et C13 sont en conformité avec la structure.
EXEMPLE 10 :
On procède conformément à l'exemple 6 à partir de 87,5 10-3 mole de S-(amino-3 propyl)-1 (L)-cystéine et de 52 10-3 mole de sulfate de S-méthylisothiouronium. On obtient ainsi 13 % de (L)-S-[(guanidino-1 n-propyl)-3] cystéine.
On procède conformément à l'exemple 6 à partir de 87,5 10-3 mole de S-(amino-3 propyl)-1 (L)-cystéine et de 52 10-3 mole de sulfate de S-méthylisothiouronium. On obtient ainsi 13 % de (L)-S-[(guanidino-1 n-propyl)-3] cystéine.
Point de fusion : 142-C.
22
Pouvoir rotatoire : [a]D = -2 (c=0,30; EtOH/HCllN, 9:1 v/v).
Pouvoir rotatoire : [a]D = -2 (c=0,30; EtOH/HCllN, 9:1 v/v).
Analvses phvsiaues
Les spectres IR et RMN H1 et C13 sont en conformité avec la structure.
Les spectres IR et RMN H1 et C13 sont en conformité avec la structure.
EXEMPLE 11 Préparation du S-[(amino-2 éthyl)-1] (L)- homocystéine.
On procède conformément à l'exemple 5 à partir de 0,17 mole de (L)-homocystéine, préparée selon la méthode décrite dans J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1984), 1091, et de 0,25 mole de bromhydrate de bromo-2 éthylamine. Le produit est isolé avec un rendement de 26 %.
Microanalvse : C% H% C1% N% S% O%
C6H15N2O2S calculés 33,56 7,04 16,51 13,05 14,93 14,90 trouvés 33,8 7,1 - 12,9 14,3
PM = 214,71.
C6H15N2O2S calculés 33,56 7,04 16,51 13,05 14,93 14,90 trouvés 33,8 7,1 - 12,9 14,3
PM = 214,71.
Analvses shvsiaues
Les spectres IR et RMN H1 et C13 sont en conformité avec la structure.
Les spectres IR et RMN H1 et C13 sont en conformité avec la structure.
EXEMPLE 12 :
On procède conformément à l'exemple 1 à partir de 18.10-3 mole de S-[(amino-2 éthyl)-l] (L)-homocystéine et de 25.10-3 mole de S-méthyl N-nitro isothiourée.
On procède conformément à l'exemple 1 à partir de 18.10-3 mole de S-[(amino-2 éthyl)-l] (L)-homocystéine et de 25.10-3 mole de S-méthyl N-nitro isothiourée.
La (L)-S-[(nitro-3 guanidino)-1 éthyl-2] homocystéine est isolée par passage du milieu réactionnel concentré, après acidification à pH=4,5 par l'acide acétique, sur une colonne de silice éluée par un mélange acétonitrile/acide acétique : 85/15, avec un rendement de 25 %.
Point de fusion : 213-C.
22
Pouvoir rotatoire : [a]D = +7 (c=0,164 ; EtOH/HCl1N, 9:1 v/v).
Pouvoir rotatoire : [a]D = +7 (c=0,164 ; EtOH/HCl1N, 9:1 v/v).
Analvses Dhvsiaues
Les spectres IR et RMN H1 et C13 sont en conformité avec la structure.
Les spectres IR et RMN H1 et C13 sont en conformité avec la structure.
TEST PHARMASOLOGIOVE
1) L'inhibition par les produits selon l'invention et particulièrement les produits A, de la libération du NO sur les macrophages peut être mesurée par le dosage du NO avec l'oxyhémoglobine (OxHb) selon le procédé suivant
- des macrophages de souris (MS) de lignée RAW 264,7 sont cultivés dans des boîtes de Pétri (diamètre 10 cm). Le milieu nutritif est constitué de DME (référence D 5405 de SIGMA) additionné de 4 mM/l de Lglutamine, 3,5 g/l de D-glucose, de 50 U/50 Rg/ml de pénicilline/streptomycine et de 10 % de sérum de veau foetal et les incubations sont effectuées sous une atmosphère contenant 10 % de C02 et 95 % d'humidité à 37'C.
1) L'inhibition par les produits selon l'invention et particulièrement les produits A, de la libération du NO sur les macrophages peut être mesurée par le dosage du NO avec l'oxyhémoglobine (OxHb) selon le procédé suivant
- des macrophages de souris (MS) de lignée RAW 264,7 sont cultivés dans des boîtes de Pétri (diamètre 10 cm). Le milieu nutritif est constitué de DME (référence D 5405 de SIGMA) additionné de 4 mM/l de Lglutamine, 3,5 g/l de D-glucose, de 50 U/50 Rg/ml de pénicilline/streptomycine et de 10 % de sérum de veau foetal et les incubations sont effectuées sous une atmosphère contenant 10 % de C02 et 95 % d'humidité à 37'C.
Les cellules subconfluentes sont grattées avec une spatule et reprises dans le milieu nutritif. Les cellules sont dénombrées dans une solution à 0,2 % de bleu Trypan, puis on ensemence des cuvettes de plaques de cultures (24 cuvettes, 1 ml par cuvette et 0,5x106 cellules/ml).
Après 18 heures d'incubation, les cellules de macrophages de souris bien adhérentes, sont stimulées avec du LPS (Lipopolysaccharides de E. coli - sérotype 0111 B4, référence L 2630 de SIGMA) et du yIFN recombinant de souris (référence 1276905 de Boehringer Mannheim).
Le milieu de culture cellulaire est aspiré dans chaque cuvette et remplacé par 1 ml par cuvette (plaque de culture de 24 cuvettes) de milieu d'incubation (MEM, sans phénol, référence F 0385 de Biochrom, additionné de 4 mM/l de L-glutamine, 3,5 g/l de glucose, 3,7 g/l de NaHCO3, 110 mg/l de pyruvate de sodium, 50 U/50 Zg/ml de pénicilline/streptomycine et de 5 % de sérum de veau foetal). On ajoute 1 1 de LPS et 1 Fl de 7IFN. Les concentrations de concentrats de stimulant obtenues sont de 140 ng/ml pour le LPS et de 5 U/ml pour le tIFN.
Pendant la stimulation de 4 heures, on induit la synthèse de novo de NO synthase (iNOS) qui produit le
NO. Après 4 heures, le milieu d'incubation est aspiré et chaque cuvette lavée deux fois avec du milieu d'incubation frais.
NO. Après 4 heures, le milieu d'incubation est aspiré et chaque cuvette lavée deux fois avec du milieu d'incubation frais.
Le milieu de mesure constitué de milieu d'incubation additionné de 300 U/ml de SOD, 290 U/ml de catalase, 3,5 ng/ml d'indométacine, d'environ 8 WM d'OxyHb et de la substance à tester (100, 500 CLAM) est pipetté dans les cuvettes (1 ml/cuvette sur plaque de culture de 24 cuvettes) . Comme témoin, on prend une cuvette de milieu de mesure avec le solvant de la substance à tester.
Les plaques sont alors incubées à 37 C sous une atmosphère de 10 % de C02 et 95 % d'humidité pendant 120 minutes. Après cette incubation, les milieux de mesure sont pipettés dans des plaques de microtitration et la différence d'extinction 576-592 nm est mesurée.
Par substance à tester, on utilise 2 cuvettes (n = 2) et sur chaque plaque est disposé un témoin non stimulé, un témoin stimulé et un témoin positif (Nitro-L
Arginine, 500 Cul).
Arginine, 500 Cul).
Pour la substance testée, les résultats sont donnés en pourcentages de la différence d'extinction 576592 nm par rapport au témoin de stimulation. Avec la différence d'extinction 576-592 nm sont mesurés au temps 0, le pH et l'osmolalité.
Après la mesure et aspiration du milieu de mesure, la cytotoxicité de la substance à tester est vérifiée (viabilité cellulaire, synthèse DNA).
Avec ce test, on obtient les résultats suivants, exprimés en % de NO synthétisé, par rapport au témoins de stimulation
- produit de l'exemple 1 45 % (0,5 mM) (inhibition de la synthèse de NO de 55 %)
- produit de l'exemple 2 75 % (0,5 mM)
- produit de l'exemple 3 52 % (0,5 mM)
- produit de l'exemple 4 73 % (0,5 mM)
- produit de référence
Nitro-L-Arginine 53 % (0,5 mM).
- produit de l'exemple 1 45 % (0,5 mM) (inhibition de la synthèse de NO de 55 %)
- produit de l'exemple 2 75 % (0,5 mM)
- produit de l'exemple 3 52 % (0,5 mM)
- produit de l'exemple 4 73 % (0,5 mM)
- produit de référence
Nitro-L-Arginine 53 % (0,5 mM).
Les produits des exemples 6, 7, 8, 10 et 12 ont été testés suivant le même protocole. Ils présentent une activité inhibitrice de la NO synthase, mais avec un taux d'inhibition inférieur à ceux obtenus par les produits des exemples 1 à 4.
Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de mise en oeuvre, de réalisation et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite ; elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du technicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention.
Claims (17)
1') Produits de formule générale (I)
- R représente l'atome d'hydrogène ou le radical acétyle.
- R1=R'1=H et m=0 ou 1 ou R1=R'1=CH3 et m=0,
- n=2 ou n=3,
2 ) Produits selon la revendication 1, caractérisés en ce que
3 ) Produits selon la revendication 2, caractérisés en ce qu'ils dérivent de la (L)-cystéine, de la pénicillamine ou de l'homocystéine.
4') Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, constitué par de la -(L)-S-L(nitro-3 guanidino)-l éthyl-2] cystéine.
5 ) Produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, constitué par du -(L)-S-[(nitro-3 guanidino)-l éthyl-2] cystéinate de méthyle.
6 ) Produits selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, constitués par de la (D,L)-S-[(nitro-3 guanidino)-l éthyl-2] cystéine.
7 ) Produits selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, constitués par du -(D,L)-S-[(nitro-3 guanidino)-1 éthyl-2] cystéinate de méthyle.
8 ) Produits selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, constitués par de la -(L)-S-[(nitro-3 guanidino)-1 n-propyl-3] cystéine.
9 ) Produits selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, constitués par de la (L)-S-[(guanidino-l éthyl) -2] cystéine.
10-) Produits selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, constitués par de la (D,L)-S [(guanidino-1 éthyl)-2] cystéine.
11') Produits selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, constitués par de la (D,L)-S [(guanidino-l éthyl)-2] pénicillamine.
12-) Produits selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, constitués par de la (L)-S [(guanidino-1 n-propyl)-3] cystéine.
13-) Produits selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, constitués par la (L)-S-[(nitro-3 guanidino)-l éthyl-2] homocystéine.
dans lequel X a la même signification que ci-dessus.
dans lequel n, m, R1, R'1, R' et R gardent la même signification que ci-dessus, puis en ce que l'on fait réagir le produit (IV) avec un produit de formule générale (V)
H2N-(CH2)n~y (III) dans lequel n a la même signification que ci-dessus et Y représente un atome d'halogène tel que chlore, brome ou iode ou un groupement tosyle, pour obtenir un produit de formule (1V)
dans lequel m, R1, R'1, R et R' ont la même signification que ci-dessus, avec un halogéno-1-amino-n alcane di-yle de formule (III)
14-) Procédé de préparation des produits de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule générale (II)
15-) Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que le produit de formule (1V) est l'un des dérivés usuels de la thialysine : la thialysine libre ou la thialysine protégée sur ses fonctions a-acide et aamine par des groupes protecteurs usuels des amines, représenté par la formule (1V) avec n=2, m=0, R1=R'1=H.
16-) Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la condensation des produits (1V) et (V) tels que définis ci-dessus, est réalisée à la température ambiante, en solution dans de l'eau à un pH supérieur à 7.
17-) Médicament caractérisé en ce qu'il comprend au moins un produit selon l'une quelconque des revendications 1 à 13.
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|---|---|---|---|
| FR9413892A FR2727111B1 (fr) | 1994-11-21 | 1994-11-21 | Nouveaux analogues soufres d'aminoacides, leur procede de preparation et leurs applications comme medicaments |
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| FR2727111A1 true FR2727111A1 (fr) | 1996-05-24 |
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO1998030537A1 (fr) * | 1997-01-13 | 1998-07-16 | Glaxo Group Limited | Inhibiteurs de monoxyde d'azote synthetase |
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| US6369272B1 (en) | 1997-01-13 | 2002-04-09 | Glaxosmithkline | Nitric oxide synthase inhibitors |
| US6495606B1 (en) | 1998-05-30 | 2002-12-17 | Smithkline Beecham Corporation | Nitric oxide synthase inhibitors |
| US6620848B2 (en) | 1997-01-13 | 2003-09-16 | Smithkline Beecham Corporation | Nitric oxide synthase inhibitors |
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-
1994
- 1994-11-21 FR FR9413892A patent/FR2727111B1/fr not_active Expired - Fee Related
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