JP2601453B2 - アミノアルキルフエニルセレニド化合物及びその製造法 - Google Patents
アミノアルキルフエニルセレニド化合物及びその製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は高血圧症および神経系統機能不全の治療に有
効なアミノアルキルフエニルセレニドの合成に関する。
効なアミノアルキルフエニルセレニドの合成に関する。
従来の技術 フエノールのアリールセレノ化合物およびアリールチ
オ化合物、並びに他のセレニドおよび硫化物の誘導体は
写真の発色剤用として開示されてきた。例えば、Lau,Ph
illip T.S.,“Arylthio（or seleno,or sulfonyl）Meth
yl-Substituted Phenolic Compounds As Photographic
Couplers,"Chem.Abstracts 80:82391を参照されたい。
このLauによつて開示された構造も用途も本発明の組成
物に関係するものはない。
オ化合物、並びに他のセレニドおよび硫化物の誘導体は
写真の発色剤用として開示されてきた。例えば、Lau,Ph
illip T.S.,“Arylthio（or seleno,or sulfonyl）Meth
yl-Substituted Phenolic Compounds As Photographic
Couplers,"Chem.Abstracts 80:82391を参照されたい。
このLauによつて開示された構造も用途も本発明の組成
物に関係するものはない。
メイ（May）らによる1983年11月５日付け米国特許第
4,515,591号はアミノアルキルフエニル硫化物誘導体の
投与を含む高血圧症の治療法の開示と共に；ヘキサシア
ノ鉄（II）酸塩またはアスコルビン酸のような電子供与
体の存在下でドーパミン−β−ヒドロキシラーゼによる
酵素の酸素添加率を介したこれら化合物の低血圧ポテン
シヤルの評価法；および高血圧症の治療に有効な量のア
ミノアルキルフエニル硫化物またはその塩、モノアミン
オキシダーゼ抑制剤および無害の賦形剤からなる薬物組
成物を開示している。
4,515,591号はアミノアルキルフエニル硫化物誘導体の
投与を含む高血圧症の治療法の開示と共に；ヘキサシア
ノ鉄（II）酸塩またはアスコルビン酸のような電子供与
体の存在下でドーパミン−β−ヒドロキシラーゼによる
酵素の酸素添加率を介したこれら化合物の低血圧ポテン
シヤルの評価法；および高血圧症の治療に有効な量のア
ミノアルキルフエニル硫化物またはその塩、モノアミン
オキシダーゼ抑制剤および無害の賦形剤からなる薬物組
成物を開示している。
発明が解決しようとする問題点 前記Mayらの特許に比較すると、本願発明は特に異な
る薬物化合物、すなわちアミノアルキルフエニルセレニ
ド（aminoalkyl phenyl selemides）およびそれらの塩
類を含む、そしてこれらの化合物は、特に、セレニドの
酵素の酸素添加により生成されるセレノキシド（seleno
xide）化合物の特異な電気化学特性のために、実質的な
全身の血圧低下のみならず神経系統の機能不全に関する
有効な臨床的利点をもたらして、アドレナリン作用のニ
ユーロン（神経単位）の作用の可逆的抑制ができること
がわかつた。この可逆的抑制は後で詳細に説明するよう
に細胞内のアスコルビン酸塩の除去のためである。
る薬物化合物、すなわちアミノアルキルフエニルセレニ
ド（aminoalkyl phenyl selemides）およびそれらの塩
類を含む、そしてこれらの化合物は、特に、セレニドの
酵素の酸素添加により生成されるセレノキシド（seleno
xide）化合物の特異な電気化学特性のために、実質的な
全身の血圧低下のみならず神経系統の機能不全に関する
有効な臨床的利点をもたらして、アドレナリン作用のニ
ユーロン（神経単位）の作用の可逆的抑制ができること
がわかつた。この可逆的抑制は後で詳細に説明するよう
に細胞内のアスコルビン酸塩の除去のためである。
有機硫黄化学は多くの点で有機セレン化学に類似する
けれども、酸化および還元反応の容易さは著しく異な
る。Riech,H.J.（1878），“Oxidation in Organic Che
mistry"（Trahanovsky,W.ed.）,Part C.pp 1-129,Acade
mic Press,London and New Yorkを参照。例えば、Asper
gillus niger（黒色アスペルギルス）のモノオキシゲナ
ーゼ活性はセレニド基質からセレノキシドを生成しない
けれども、同一条件下で硫化物のスルホ酸化を容易にす
ることが報告されている。本発明は、特殊なモノオキシ
ゲナーゼ、すなわちドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ
によるセレノ酸化の最初の例であると考えられる。
けれども、酸化および還元反応の容易さは著しく異な
る。Riech,H.J.（1878），“Oxidation in Organic Che
mistry"（Trahanovsky,W.ed.）,Part C.pp 1-129,Acade
mic Press,London and New Yorkを参照。例えば、Asper
gillus niger（黒色アスペルギルス）のモノオキシゲナ
ーゼ活性はセレニド基質からセレノキシドを生成しない
けれども、同一条件下で硫化物のスルホ酸化を容易にす
ることが報告されている。本発明は、特殊なモノオキシ
ゲナーゼ、すなわちドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ
によるセレノ酸化の最初の例であると考えられる。
酵素ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼ用基質として
作用する本発明の化合物はドーパミン−β−ヒドロキシ
ラーゼの普通の酸素添加過程において２当量のアスコル
ビン酸を消費する。しかしながら、得られたセレノキシ
ド生成物の特異な電気化学的性質のために、さらに余分
な当量のアスコルビン酸の自然消費がこのセレノキシド
生成物の初酵素基質の形（例えば、セレニド）への還元
を伴う。従つて、酵素基質として本発明の誘導体の注入
は、目標の酵素ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼによ
つて開始および維持される酸化／還元サイクル（それは
貯蔵されている細胞内のアスコルビン酸を消費する）を
もたらす。このプロセスは、中心神経系統、周辺神経系
統および副腎腺を含む体内の数ケ所におけるアドレナリ
ン作用のニユーロンの作用を可逆的に抑制するために薬
物的に使用することができる。この結果は極めて予想外
であつて、本発明のフエニルセレニドからもたらされる
と共に、フエニルセレニドに限定されると考えられる。
作用する本発明の化合物はドーパミン−β−ヒドロキシ
ラーゼの普通の酸素添加過程において２当量のアスコル
ビン酸を消費する。しかしながら、得られたセレノキシ
ド生成物の特異な電気化学的性質のために、さらに余分
な当量のアスコルビン酸の自然消費がこのセレノキシド
生成物の初酵素基質の形（例えば、セレニド）への還元
を伴う。従つて、酵素基質として本発明の誘導体の注入
は、目標の酵素ドーパミン−β−ヒドロキシラーゼによ
つて開始および維持される酸化／還元サイクル（それは
貯蔵されている細胞内のアスコルビン酸を消費する）を
もたらす。このプロセスは、中心神経系統、周辺神経系
統および副腎腺を含む体内の数ケ所におけるアドレナリ
ン作用のニユーロンの作用を可逆的に抑制するために薬
物的に使用することができる。この結果は極めて予想外
であつて、本発明のフエニルセレニドからもたらされる
と共に、フエニルセレニドに限定されると考えられる。
先行技術は、アミノアルキルフエニルセレニドまたは
それらの薬物的に許容される塩類のみならず、本発明の
特徴である細胞内のアスコルビン酸の予期しない消耗も
開示していない。
それらの薬物的に許容される塩類のみならず、本発明の
特徴である細胞内のアスコルビン酸の予期しない消耗も
開示していない。
問題点を解決するための手段 従つて、本発明の目的は、高血圧症および関連する血
管疾患の治療、および本発明による化合物の直接固有活
性による、並びに酵素活性化後にこれら化合物の代謝生
成物による神経系統の機能不全の治療に適切な新規化合
物を提供することである。
管疾患の治療、および本発明による化合物の直接固有活
性による、並びに酵素活性化後にこれら化合物の代謝生
成物による神経系統の機能不全の治療に適切な新規化合
物を提供することである。
本発明のもう１つの目的は、薬物分子内の所定の位置
に配置され、これらの分子に神経化学レセプタにおける
活性を与えると共に、これら分子をニユーロンの機能お
よび心血管の調子をゆるやかに改善することができるセ
レノキシド物質に転化できる特殊なオキシゲナーゼのド
ーパミン−β−ヒドロキシラーゼ用の有効な基質にする
ところのフエニルセレニド基を有する新規化合物を提供
することである。
に配置され、これらの分子に神経化学レセプタにおける
活性を与えると共に、これら分子をニユーロンの機能お
よび心血管の調子をゆるやかに改善することができるセ
レノキシド物質に転化できる特殊なオキシゲナーゼのド
ーパミン−β−ヒドロキシラーゼ用の有効な基質にする
ところのフエニルセレニド基を有する新規化合物を提供
することである。
本発明の重要な目的は、ヒトの心血管および神経系統
の病理学治療に新しい方法を表示する新規化合物を提供
することである。本発明のフエニルセレニドの固有活性
は、比較的不活性なプロ薬物前駆物質から高活性の酸素
生成物へのそれらの酵素転化によつて増強される。
の病理学治療に新しい方法を表示する新規化合物を提供
することである。本発明のフエニルセレニドの固有活性
は、比較的不活性なプロ薬物前駆物質から高活性の酸素
生成物へのそれらの酵素転化によつて増強される。
これらの目的は、 一般式 （式中のR1−R5はH,OH,C1−C4−アルコキシ、C1−C4−
アルキル、Ｆ、Cl、Br、Ｉであり、R6,R7はH,C1−C4−
アルキルである、但し、R1−R5と、R6,R7の両方が同時
にＨである場合を除く；（CnH2n）は直鎖又は枝分れの
アルキル鎖あり;n＝1-10である）を有するアミノアルキ
ルフエニルセレニド化合物、またはそれらの薬物的に許
容される塩類の有効量での治療によつて得られる。
アルキル、Ｆ、Cl、Br、Ｉであり、R6,R7はH,C1−C4−
アルキルである、但し、R1−R5と、R6,R7の両方が同時
にＨである場合を除く；（CnH2n）は直鎖又は枝分れの
アルキル鎖あり;n＝1-10である）を有するアミノアルキ
ルフエニルセレニド化合物、またはそれらの薬物的に許
容される塩類の有効量での治療によつて得られる。
作用 本発明に使用する化合物は一般にメイ（May）らの米
国特許第4,515,591号に開示された化合物に類似する
が、重要な相違は該特許の硫化フエニル基が本発明のフ
エニルセレニド基に置換されて、細胞内のアスコルビン
酸の除去能を与えることである。従つて、フエニル環は
置換または非置換にすることができると共に、セレン原
子とアミノ基の間のアルキル部分は炭素が１〜10個の線
状または分枝、飽和または不飽和連鎖にすることができ
る。適当な置換基R1〜R7は、Ｈ、OH、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、第二ブチルおよびｔ−ブチルのようなC1−C4アルキ
ル基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第二ブトキシ、
ｔ−ブトキシのようなC1−C4アルコキシ基、ヒドロキ
シ、およびフツ素、塩素、臭素およびヨウ素のようなハ
ロゲンを含む。セレン原子とアミノ基の間のアルキル部
分に適当な基は、メチレン、エチレン、1,3−プロピレ
ン、1,4−ブチレン、1,6−ヘキシレン、オクタメチレ
ン、デカメチレン、２−メチル−1,3−プロピレン、３
−メチル−1,5−ペンチレン、３−エチル−１−1,5−ペ
ンチレン、２−エチル−1,6−ペンチレン、２−エチル
−1,6−ヘキシレン、２−エチル−1,8−オクチレン、５
−メチル−1,9−ノニレン、等を含む。
国特許第4,515,591号に開示された化合物に類似する
が、重要な相違は該特許の硫化フエニル基が本発明のフ
エニルセレニド基に置換されて、細胞内のアスコルビン
酸の除去能を与えることである。従つて、フエニル環は
置換または非置換にすることができると共に、セレン原
子とアミノ基の間のアルキル部分は炭素が１〜10個の線
状または分枝、飽和または不飽和連鎖にすることができ
る。適当な置換基R1〜R7は、Ｈ、OH、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチ
ル、第二ブチルおよびｔ−ブチルのようなC1−C4アルキ
ル基；メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロ
ポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、第二ブトキシ、
ｔ−ブトキシのようなC1−C4アルコキシ基、ヒドロキ
シ、およびフツ素、塩素、臭素およびヨウ素のようなハ
ロゲンを含む。セレン原子とアミノ基の間のアルキル部
分に適当な基は、メチレン、エチレン、1,3−プロピレ
ン、1,4−ブチレン、1,6−ヘキシレン、オクタメチレ
ン、デカメチレン、２−メチル−1,3−プロピレン、３
−メチル−1,5−ペンチレン、３−エチル−１−1,5−ペ
ンチレン、２−エチル−1,6−ペンチレン、２−エチル
−1,6−ヘキシレン、２−エチル−1,8−オクチレン、５
−メチル−1,9−ノニレン、等を含む。
本発明に有用で適当な化合物は、フエニル−２−アミ
ノエチルセレニド、２−（メチルアミノ）エチルフエニ
ルセレニド、２−（ジメチルアミノ）エチルフエニルセ
レニド、２−（エチルアミノ）エチルフエニルセレニ
ド、２−（ｎ−プロピルアミノ）エチルフエニルセレニ
ド、２−（ｎ−ブチルアミノ）エチルフエニルセレニ
ド、２−アミノエチル４−ヒドロキシフエニルセレニ
ド、２−アミノエチル3,4−ジヒドロキシフエニルセレ
ニド、２−アミノエチル3,5−ジヒドロキシフエニルセ
レニド、２−アミノエチル４−メチルフエニルセレニ
ド、２−アミノエチル2,4−ジメチルフエニルセレニ
ド、２−アミノ−エチル４−エチルフエニルセレニド、
２−アミノエチル４−プロピルフエニルセレニド、２−
アミノエチル４−ブチルフエニルセレニド、２−アミノ
エチル４−メトキシフエニルセレニド、２−アミノエチ
ル４−エトキシフエニルセレニド、２−アミノエチル４
−プロポキシフエルセレニド、２−アミノ−エチル４−
ブトキシフエニルセレニド、２−アミノエチル3,4−ジ
メトキシフエニルセレニド、２−アミノエチル3,4,5−
トリメトキシフエニルセレニド、３−アミノプロピルフ
エニルセレニド、４−アミノブチルフエニルセレニド、
６−アミノデシルフエニルセレニド、６−アミノ−２−
エチルヘキシルフエニルセレニド、３−アミノ−２−メ
チルプロピル３、４−ジヒドロキシフエニルセレニド、
４−アミノ−３−メチルブチル3,4−ジメトキシフエニ
ルセレニド、４−メチルアミノ−３−メチルブチル3,4
−ジメトキシフエニルセレニド、等を含む。
ノエチルセレニド、２−（メチルアミノ）エチルフエニ
ルセレニド、２−（ジメチルアミノ）エチルフエニルセ
レニド、２−（エチルアミノ）エチルフエニルセレニ
ド、２−（ｎ−プロピルアミノ）エチルフエニルセレニ
ド、２−（ｎ−ブチルアミノ）エチルフエニルセレニ
ド、２−アミノエチル４−ヒドロキシフエニルセレニ
ド、２−アミノエチル3,4−ジヒドロキシフエニルセレ
ニド、２−アミノエチル3,5−ジヒドロキシフエニルセ
レニド、２−アミノエチル４−メチルフエニルセレニ
ド、２−アミノエチル2,4−ジメチルフエニルセレニ
ド、２−アミノ−エチル４−エチルフエニルセレニド、
２−アミノエチル４−プロピルフエニルセレニド、２−
アミノエチル４−ブチルフエニルセレニド、２−アミノ
エチル４−メトキシフエニルセレニド、２−アミノエチ
ル４−エトキシフエニルセレニド、２−アミノエチル４
−プロポキシフエルセレニド、２−アミノ−エチル４−
ブトキシフエニルセレニド、２−アミノエチル3,4−ジ
メトキシフエニルセレニド、２−アミノエチル3,4,5−
トリメトキシフエニルセレニド、３−アミノプロピルフ
エニルセレニド、４−アミノブチルフエニルセレニド、
６−アミノデシルフエニルセレニド、６−アミノ−２−
エチルヘキシルフエニルセレニド、３−アミノ−２−メ
チルプロピル３、４−ジヒドロキシフエニルセレニド、
４−アミノ−３−メチルブチル3,4−ジメトキシフエニ
ルセレニド、４−メチルアミノ−３−メチルブチル3,4
−ジメトキシフエニルセレニド、等を含む。
本発明に使用する化合物はそれらの酸添加塩類（無害
で薬物的に許容される酸類）の形でも使用可能である。
かかる塩類は塩類、硫酸塩、臭酸塩、クエン酸塩、酢酸
塩、グルコン酸塩、等を含む。
で薬物的に許容される酸類）の形でも使用可能である。
かかる塩類は塩類、硫酸塩、臭酸塩、クエン酸塩、酢酸
塩、グルコン酸塩、等を含む。
本発明の化合物が抗高血圧用化合物として使用されると
き、それらは経口、非経 口、または直腸から投与され
る、そして組成物およびかかる投与に対する投薬の形で
調製される。これらの組成物および投薬の形において、
それらの化合物は従来の無害の薬物賦形剤と混和され
る。経口投与用固体投薬の形はカプセル、錠剤、ピル、
粉末および顆粒剤を含む。かかる投薬の形において、活
性な化合物はスクロース、ラクトースまたはデンプンの
ような少なくとも１つの不活性希釈剤と混和する。かか
る投薬の形は、通常の習慣であるように、不活性希釈剤
以外の別の物質、例えばステアリン酸マグネシウムのよ
うな潤滑剤からなりうる。カプセル、錠剤およびピルの
場合、投薬の形は緩衝剤からもなりうる。錠剤およびピ
ル（丸薬）は腸溶性コーテイングで調製することもでき
る。
き、それらは経口、非経 口、または直腸から投与され
る、そして組成物およびかかる投与に対する投薬の形で
調製される。これらの組成物および投薬の形において、
それらの化合物は従来の無害の薬物賦形剤と混和され
る。経口投与用固体投薬の形はカプセル、錠剤、ピル、
粉末および顆粒剤を含む。かかる投薬の形において、活
性な化合物はスクロース、ラクトースまたはデンプンの
ような少なくとも１つの不活性希釈剤と混和する。かか
る投薬の形は、通常の習慣であるように、不活性希釈剤
以外の別の物質、例えばステアリン酸マグネシウムのよ
うな潤滑剤からなりうる。カプセル、錠剤およびピルの
場合、投薬の形は緩衝剤からもなりうる。錠剤およびピ
ル（丸薬）は腸溶性コーテイングで調製することもでき
る。
経口投与用液体投薬の形は、精製水およびアルコール
のような一般に使用されている不活性希釈剤を含む薬物
的に許容される乳剤、溶液、懸濁液、シロツプおよびエ
リキシル剤を含む。不活性希釈剤の外に、かかる組成物
は湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤および芳香
剤のような補助薬を含む。非口経投与のために本発明に
よる製剤に無菌の水性または非水性溶液、懸濁液または
乳濁液を含む。非水性溶媒または賦形剤の例はプロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油の
ような植物油およびオレイン酸エチルのような注入可能
な有機エステルである。
のような一般に使用されている不活性希釈剤を含む薬物
的に許容される乳剤、溶液、懸濁液、シロツプおよびエ
リキシル剤を含む。不活性希釈剤の外に、かかる組成物
は湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、風味剤および芳香
剤のような補助薬を含む。非口経投与のために本発明に
よる製剤に無菌の水性または非水性溶液、懸濁液または
乳濁液を含む。非水性溶媒または賦形剤の例はプロピレ
ングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油の
ような植物油およびオレイン酸エチルのような注入可能
な有機エステルである。
直腸投与用組成物は、活性物質の外にカカオバターや
坐剤ろうのような賦形剤を含む坐剤である。
坐剤ろうのような賦形剤を含む坐剤である。
本発明の組成物における活性成分の用量は変わりうる
けれども、活性成分の量は適当な投薬の形が得られるこ
とが必要である。選択された用量は所望の治療効果、投
与の経路および治療の期間に依存する。一般に、高血圧
症の効果的軽減を得るために、毎日体重1kg当り0.5〜10
0mgの用量が哺乳動物に投与される。望ましい投薬レベ
ルは体重1Kg当り1.0〜50.0mgである。血圧の低下は投薬
レベルと共に変わる。
けれども、活性成分の量は適当な投薬の形が得られるこ
とが必要である。選択された用量は所望の治療効果、投
与の経路および治療の期間に依存する。一般に、高血圧
症の効果的軽減を得るために、毎日体重1kg当り0.5〜10
0mgの用量が哺乳動物に投与される。望ましい投薬レベ
ルは体重1Kg当り1.0〜50.0mgである。血圧の低下は投薬
レベルと共に変わる。
フエニル−２−アミノエチルセレニドの塩酸塩が、普
通に用いられるヒトの高血圧モードで、自然に高血圧の
ラツト（SHR）に投与された。一連の実験において、そ
の化合物が100mg/Kgの範囲の用量で投与されたとき、SH
Rの血圧降下に極めて効力があることが示された。そし
て用量レベルに伴う前記変化も示された。SHRの１つの
グループには食塩水キヤリヤ中の化合物を50mg/Kgの用
量で腹膜を通して投与し、対照グループには食塩水だけ
を投与した場合に、対照グループと比較して約30％の全
身の血圧低下が観察された。その上、２週間に渡つて毎
日の用量を投与したとき、化合物の慢性投与からの悪い
副作用は観察されず、実質的な血圧低下が維持された
（実施例２を参照）。
通に用いられるヒトの高血圧モードで、自然に高血圧の
ラツト（SHR）に投与された。一連の実験において、そ
の化合物が100mg/Kgの範囲の用量で投与されたとき、SH
Rの血圧降下に極めて効力があることが示された。そし
て用量レベルに伴う前記変化も示された。SHRの１つの
グループには食塩水キヤリヤ中の化合物を50mg/Kgの用
量で腹膜を通して投与し、対照グループには食塩水だけ
を投与した場合に、対照グループと比較して約30％の全
身の血圧低下が観察された。その上、２週間に渡つて毎
日の用量を投与したとき、化合物の慢性投与からの悪い
副作用は観察されず、実質的な血圧低下が維持された
（実施例２を参照）。
本発明の方法による哺乳動物の高血圧症の治療には、
体内における活性化合物の寿命を長くする効果があるモ
ノアミンオキシダーゼ抑制剤と共にアミノアルキルフエ
ニルセレニドを投与する必要がない。本発明の化合物の
（CnH2n）置換基が10個以下の炭素原子の分枝アルキル
連鎖であるとき、得られたアミノアルキルフエニルセレ
ニドは高活状酵素生成物への酵素転化によつて増強され
る比較的不活性のプロ薬物前駆物質である。従つて、モ
ノアミンオキシダーゼ抑制剤はかかる「分枝」アミノア
ルキルフエニルセレニドの投与には望ましくない。
体内における活性化合物の寿命を長くする効果があるモ
ノアミンオキシダーゼ抑制剤と共にアミノアルキルフエ
ニルセレニドを投与する必要がない。本発明の化合物の
（CnH2n）置換基が10個以下の炭素原子の分枝アルキル
連鎖であるとき、得られたアミノアルキルフエニルセレ
ニドは高活状酵素生成物への酵素転化によつて増強され
る比較的不活性のプロ薬物前駆物質である。従つて、モ
ノアミンオキシダーゼ抑制剤はかかる「分枝」アミノア
ルキルフエニルセレニドの投与には望ましくない。
一方、直鎖または「非分枝」の（CnH2n）置換基を有
する化合物は比較的活性であつて、モノアミンオキシダ
ーゼ抑制剤と共にかかる「非分枝」アミノアルキルフエ
ニルセレニドの共投与によつて増強されることがわかつ
た。アミノアルキルフエニルセレニドと、クロルギリ
ン、デプレニル、ナルジル（硫酸フエネチルヒドラジ
ン）または他の最近臨床使用されているもののようなモ
ノアミンオキシダーゼ抑制剤との併用は、セレニドやセ
レノキシド生成物を保護し、従つて体内での活性期間を
長くして、抗高血圧作用を高める。
する化合物は比較的活性であつて、モノアミンオキシダ
ーゼ抑制剤と共にかかる「非分枝」アミノアルキルフエ
ニルセレニドの共投与によつて増強されることがわかつ
た。アミノアルキルフエニルセレニドと、クロルギリ
ン、デプレニル、ナルジル（硫酸フエネチルヒドラジ
ン）または他の最近臨床使用されているもののようなモ
ノアミンオキシダーゼ抑制剤との併用は、セレニドやセ
レノキシド生成物を保護し、従つて体内での活性期間を
長くして、抗高血圧作用を高める。
本発明の方法に使用される化合物がそれらの生理学的
作用を与える厳密な機構は不明確であるけれども、独特
な生物化学作用、すなわちこれら化合物の還元／酸化特
性がそれらの活性における一部分を単独、またはMayら
の米国特許第4,415,591号に記載されているようなそれ
らの擬似神経伝達物質の作用と共に演じると考えられ
る。神経単位の取込みおよび酵素活性の制御に関係した
他の機構も化合物の活性に含まれうる。
作用を与える厳密な機構は不明確であるけれども、独特
な生物化学作用、すなわちこれら化合物の還元／酸化特
性がそれらの活性における一部分を単独、またはMayら
の米国特許第4,415,591号に記載されているようなそれ
らの擬似神経伝達物質の作用と共に演じると考えられ
る。神経単位の取込みおよび酵素活性の制御に関係した
他の機構も化合物の活性に含まれうる。
抗高血圧剤として本発明の方法に使用される化合物の
効果は、前記Mayらの米国特許第4,415,591号に開示され
ている酵素の酸素添加プロセスによつて評価することが
できる。電子供与体としてのアスコルビン酸と共に、標
準の基質２−フエニルエチルアミン、炭素アナログ３−
フエニルプロピルアミンおよび本発明の基質フエニル−
２−アミノエチルセレニドを使用して、カタラーゼ1ml
当り300mgを用いて、kcatおよびkcat/kmの値はそれぞれ
48S -1および2.9×103M-1 S -1であつた。
効果は、前記Mayらの米国特許第4,415,591号に開示され
ている酵素の酸素添加プロセスによつて評価することが
できる。電子供与体としてのアスコルビン酸と共に、標
準の基質２−フエニルエチルアミン、炭素アナログ３−
フエニルプロピルアミンおよび本発明の基質フエニル−
２−アミノエチルセレニドを使用して、カタラーゼ1ml
当り300mgを用いて、kcatおよびkcat/kmの値はそれぞれ
48S -1および2.9×103M-1 S -1であつた。
前述のように、本発明の化合物の酵素添加生成物は、
アミノアルキルフエニルセレニドの対応するセレノキシ
ドへのドパミン−β−ヒドロキシラーゼ（DBH）触媒酸
素付加の独特な面がセレノキシドのセレニド基質への付
随する、かつ化学量論的還元と共に、生理学的電子供与
体、アスコルビン酸塩を酸化する能力であるような特異
の電気化学特性を有する。DBHによるアミノアルキルフ
エニルセレニドの酸素添加、およびアスコルビン酸塩に
よる酵素生成物、アミノアルキルフエニルセレノキシド
のセレニドへの再還元が、アスコルビン酸塩酸化のサイ
クル経路を規定して、図面に示したようにサイクル毎に
過剰のアスコルビン酸塩を酸化する。従つて、本発明の
化合物が注入されると、酵素の酸素添加／還元サイクル
が開始されて、目標の酵素ドパミン−β−ヒドロキシラ
ーゼによつて維持されるようである。
アミノアルキルフエニルセレニドの対応するセレノキシ
ドへのドパミン−β−ヒドロキシラーゼ（DBH）触媒酸
素付加の独特な面がセレノキシドのセレニド基質への付
随する、かつ化学量論的還元と共に、生理学的電子供与
体、アスコルビン酸塩を酸化する能力であるような特異
の電気化学特性を有する。DBHによるアミノアルキルフ
エニルセレニドの酸素添加、およびアスコルビン酸塩に
よる酵素生成物、アミノアルキルフエニルセレノキシド
のセレニドへの再還元が、アスコルビン酸塩酸化のサイ
クル経路を規定して、図面に示したようにサイクル毎に
過剰のアスコルビン酸塩を酸化する。従つて、本発明の
化合物が注入されると、酵素の酸素添加／還元サイクル
が開始されて、目標の酵素ドパミン−β−ヒドロキシラ
ーゼによつて維持されるようである。
実施例１ 望ましい化合物はフエニル−２−アミノエチルセレニ
ドおよびその塩類である。フエニル−２−アミノエチル
セレニド（PAESe）は次の方法によつて合成した。蒸気
加熱しながら、ジフエニルセレニド24.707g（79.16mmo
l）をテトラヒドロフラン（THF）100mlに溶解した。そ
の強い暗赤色のTHF溶液に、50％次亜リン酸9.84ml（95m
mol.1.2当量）を添加した、そして反応をアルゴン下６
時間還流し、冷却し、200mlのEt2oで希釈し、0.127MのN
aOAc緩衝液（pH＝5.0）200mlで洗浄して、リン酸の副産
物を除去した。フエニルセレノールのジフエニルジセレ
ニドへの再酸化を防ぐために、フリツトガラスにアルゴ
ンを１時間に渡り泡立てて通すことによつてEt2oおよび
緩衝液の酸素を除去した。被洗浄有機相は次に濃縮させ
て、残留塩含有のウオーター・ポケツトと共に黄色の油
（ジセレニド汚染物質）を得た。蒸留前に残留溶媒を除
去するために粗生物をポンプでくみ出し、所望のフエニ
ルセレノールを得た（12.6g、51％の収率）。pNMR（CDC
l3）（s,1H）1.54d（m,5H）7.35d。この反応で70％の高
収率が得られた。
ドおよびその塩類である。フエニル−２−アミノエチル
セレニド（PAESe）は次の方法によつて合成した。蒸気
加熱しながら、ジフエニルセレニド24.707g（79.16mmo
l）をテトラヒドロフラン（THF）100mlに溶解した。そ
の強い暗赤色のTHF溶液に、50％次亜リン酸9.84ml（95m
mol.1.2当量）を添加した、そして反応をアルゴン下６
時間還流し、冷却し、200mlのEt2oで希釈し、0.127MのN
aOAc緩衝液（pH＝5.0）200mlで洗浄して、リン酸の副産
物を除去した。フエニルセレノールのジフエニルジセレ
ニドへの再酸化を防ぐために、フリツトガラスにアルゴ
ンを１時間に渡り泡立てて通すことによつてEt2oおよび
緩衝液の酸素を除去した。被洗浄有機相は次に濃縮させ
て、残留塩含有のウオーター・ポケツトと共に黄色の油
（ジセレニド汚染物質）を得た。蒸留前に残留溶媒を除
去するために粗生物をポンプでくみ出し、所望のフエニ
ルセレノールを得た（12.6g、51％の収率）。pNMR（CDC
l3）（s,1H）1.54d（m,5H）7.35d。この反応で70％の高
収率が得られた。
得られたフエニルセレノールは7.5ml（88.45ml,1.1当
量）の２−メチル−２−オキサゾリンおよび3mlのベン
ゼンと共にアルゴン下で１晩中還流した。冷却時、全反
応系はベンゼンから再結晶した濃密で淡黄色の固体に凝
固して、明白色の板としてＮ−アセチル−フエニル−ア
ミノエチルセレニド18.076g（74.63mmol,92.8％収率）
を生じた。pNMR（CDCl3）（s,3H）1.90d,（m,2H）3.08
d,（m,2H）3.57d J＝6Hz,（ブロードs,1H）6.11d,（m,
5）7.48d.質量分析器（m/e 243分子イオン）。
量）の２−メチル−２−オキサゾリンおよび3mlのベン
ゼンと共にアルゴン下で１晩中還流した。冷却時、全反
応系はベンゼンから再結晶した濃密で淡黄色の固体に凝
固して、明白色の板としてＮ−アセチル−フエニル−ア
ミノエチルセレニド18.076g（74.63mmol,92.8％収率）
を生じた。pNMR（CDCl3）（s,3H）1.90d,（m,2H）3.08
d,（m,2H）3.57d J＝6Hz,（ブロードs,1H）6.11d,（m,
5）7.48d.質量分析器（m/e 243分子イオン）。
アセトアミドを6MのHCl 100ml中で一晩中還流するこ
とによつて加水分解した。この溶液は次に氷浴中で冷却
し、固体NaOHを徐々に添加することによつて塩基性（pH
＝13）にし、CHCl3の４×25ml部分で抽出した、そして
混合クロロホルム抽出物を無水K2CO3上で乾燥し、ろ過
し、溶媒を真空中で除去して、透明黄色液体として遊離
アミン（および残留CHCl3）15.680gを得た。遊離アミン
のEtOH/Et2o（2:1）溶液60mlに12MのHCl（1.05当量）6.
5mlを添加することによつて塩酸塩を得た。EtOH/Et2o
（2:1）からの再結晶により最終生成物を得た：融点14
9.2〜150.7℃,131℃において結晶構造を消失;pNMR（D
2O）（s,4H）3.21d,（m,5H）7.58d;質量分析器（m/e 20
1分子イオン）；C8H12ClNSeの元素分析、理論値40.61
C、5.12H、5.92N、結果、40.73C、5.11H、5.90N。
とによつて加水分解した。この溶液は次に氷浴中で冷却
し、固体NaOHを徐々に添加することによつて塩基性（pH
＝13）にし、CHCl3の４×25ml部分で抽出した、そして
混合クロロホルム抽出物を無水K2CO3上で乾燥し、ろ過
し、溶媒を真空中で除去して、透明黄色液体として遊離
アミン（および残留CHCl3）15.680gを得た。遊離アミン
のEtOH/Et2o（2:1）溶液60mlに12MのHCl（1.05当量）6.
5mlを添加することによつて塩酸塩を得た。EtOH/Et2o
（2:1）からの再結晶により最終生成物を得た：融点14
9.2〜150.7℃,131℃において結晶構造を消失;pNMR（D
2O）（s,4H）3.21d,（m,5H）7.58d;質量分析器（m/e 20
1分子イオン）；C8H12ClNSeの元素分析、理論値40.61
C、5.12H、5.92N、結果、40.73C、5.11H、5.90N。
本発明の他のアミノアルキルフエニルセレニドは一般
に前記の方法に従つて合成することができる。R6または
R7がＨまたはアセトキシ以外のものである化合物に対し
ては、かかる化合物の調製は、標準の方法および選択し
たセレニド前駆物質による後続の求核攻撃による適当に
置換したハロゲン化側鎖の合成並びに当業者には周知の
適当なブロツキング過程を含む。
に前記の方法に従つて合成することができる。R6または
R7がＨまたはアセトキシ以外のものである化合物に対し
ては、かかる化合物の調製は、標準の方法および選択し
たセレニド前駆物質による後続の求核攻撃による適当に
置換したハロゲン化側鎖の合成並びに当業者には周知の
適当なブロツキング過程を含む。
実施例２ 以上記載したように、本発明のアミノアルキルフエニ
ルセレニド化合物は酵素の酸化を受ける。この酸化は、
該アミノアルキルフエニルセレニドを対応するアミノア
ルキルフエニルセレノキシドに転化させる。ドパーミン
−β−ヒドロキシラーゼは該セレニドのセレノキシドへ
の転化を触媒することができる酵素の１つである。その
セレノキシドは続いてセレニドの形に還元されて、図面
に示したようにアミノアルキルフエニルセレノキシドと
アミノアルキルセレニド間の酸化、還元サイクルを完成
する。このサイクル中に、アスコルビン酸は酸化され
る。このサイクルの反復によって、最終的に存在するア
スコルビン酸の濃度が低下する。
ルセレニド化合物は酵素の酸化を受ける。この酸化は、
該アミノアルキルフエニルセレニドを対応するアミノア
ルキルフエニルセレノキシドに転化させる。ドパーミン
−β−ヒドロキシラーゼは該セレニドのセレノキシドへ
の転化を触媒することができる酵素の１つである。その
セレノキシドは続いてセレニドの形に還元されて、図面
に示したようにアミノアルキルフエニルセレノキシドと
アミノアルキルセレニド間の酸化、還元サイクルを完成
する。このサイクル中に、アスコルビン酸は酸化され
る。このサイクルの反復によって、最終的に存在するア
スコルビン酸の濃度が低下する。
真正セレノキシド（すなわち、フエニル−２−アミノ
エチルセレノキシド（PAESeO）は、本発明の化合物であ
るフエニル−２−アミノエチルセレニド（PAESe）の反
応混合体におけるドパーミン−β−ヒドロキシラーゼの
作用の生成物である。アスコルビン酸塩がその反応混合
体へ添加されると、前記サイクル反応が開始されて、ア
スコルビン酸塩が消耗されて、PAESeOがPAESeの形に還
元される。
エチルセレノキシド（PAESeO）は、本発明の化合物であ
るフエニル−２−アミノエチルセレニド（PAESe）の反
応混合体におけるドパーミン−β−ヒドロキシラーゼの
作用の生成物である。アスコルビン酸塩がその反応混合
体へ添加されると、前記サイクル反応が開始されて、ア
スコルビン酸塩が消耗されて、PAESeOがPAESeの形に還
元される。
上記フエニル−２−アミノエチルセレニド（FAESe）
がアスコルビン酸塩を酸化する能力を本例で具体的に調
査した。高圧液体クロマトグラフイー（HPLC）を使用し
て、真正セレノキシドが室温においてアスコルビン酸を
含有しない標準のドパミン−β−ヒドロキシラーゼ（DB
H）反応混合体中で安定であることを示した。10mMの最
終濃度にアスコルビン酸塩の添加によつてPAESeOがHPLC
クロマトグラムから消えた、そしてフエニル−２−アミ
ノエチルセレニド（PAESe）と同じ保持時間をもつたピ
ークが現われた。第Ｉ表からわかるように、水中10mのM
PAESeOという5mMのアスコルビン酸の混合体を室温で24
時間反応させたとき、HPLC分析はPAESeOの濃度がアスコ
ルビン酸塩を失つて50％まで減少し、対応するPAESeの
量が生成したことを示した。同様に、10mMのPAESeOと10
mMのアスコルビン酸塩の反応を60分間させたところ、セ
レノキシドの完全消耗と、9.2mMのPAESeに対応する高さ
を有するPAESeのピークが出現した。これらの結果はPAE
SeOがアスコルビン酸塩によつてPAESeへ化学量論的に還
元されることを示す。PAESeOのアスコルビン酸塩による
還元と対照的に、10mMのPAESeOと10mMのカリウムフエロ
シアニドとの64分間の反応はPAESeの出現またはPAESeO
の損失をもたらさなかつた。
がアスコルビン酸塩を酸化する能力を本例で具体的に調
査した。高圧液体クロマトグラフイー（HPLC）を使用し
て、真正セレノキシドが室温においてアスコルビン酸を
含有しない標準のドパミン−β−ヒドロキシラーゼ（DB
H）反応混合体中で安定であることを示した。10mMの最
終濃度にアスコルビン酸塩の添加によつてPAESeOがHPLC
クロマトグラムから消えた、そしてフエニル−２−アミ
ノエチルセレニド（PAESe）と同じ保持時間をもつたピ
ークが現われた。第Ｉ表からわかるように、水中10mのM
PAESeOという5mMのアスコルビン酸の混合体を室温で24
時間反応させたとき、HPLC分析はPAESeOの濃度がアスコ
ルビン酸塩を失つて50％まで減少し、対応するPAESeの
量が生成したことを示した。同様に、10mMのPAESeOと10
mMのアスコルビン酸塩の反応を60分間させたところ、セ
レノキシドの完全消耗と、9.2mMのPAESeに対応する高さ
を有するPAESeのピークが出現した。これらの結果はPAE
SeOがアスコルビン酸塩によつてPAESeへ化学量論的に還
元されることを示す。PAESeOのアスコルビン酸塩による
還元と対照的に、10mMのPAESeOと10mMのカリウムフエロ
シアニドとの64分間の反応はPAESeの出現またはPAESeO
の損失をもたらさなかつた。
実施例３ １−フエニル−２−アミノエチルセレニド（PAESe）
の抗高血圧活性を次の実験で示した。生れて16週間の自
然高血圧症のオスのラツト（SHR）10匹をCharles River
Breeding Laboratories,Inc.から得た。岡本−青木系
統のSHRは突然変異原種から派生した近交ラツト系統で
あつて、高血圧症を生じる欠陥が本質的形質である、す
なわち腎性高血圧症でないことが示されている〔これら
の詳細については、Bey,P.,Jung,M.J.,and Loch-Weser,
J.,（1980）Brit.J.Pharmacol.70,571-576;Judy.W.V.,W
atanabe,A.M.,Henry,D.P.,Besch,H.R.,Murphy,W.R.,and
Hockei,G.M.,（1976）Circ.Res.38,Suppl.I:21-29を参
照〕。従つて、この本質的形質の高血圧症のモデルは、
ヒトの本質的形質の高血圧症の治療における最終使用に
対する抗血圧活性用薬物のテストに理想的なものであ
る。
の抗高血圧活性を次の実験で示した。生れて16週間の自
然高血圧症のオスのラツト（SHR）10匹をCharles River
Breeding Laboratories,Inc.から得た。岡本−青木系
統のSHRは突然変異原種から派生した近交ラツト系統で
あつて、高血圧症を生じる欠陥が本質的形質である、す
なわち腎性高血圧症でないことが示されている〔これら
の詳細については、Bey,P.,Jung,M.J.,and Loch-Weser,
J.,（1980）Brit.J.Pharmacol.70,571-576;Judy.W.V.,W
atanabe,A.M.,Henry,D.P.,Besch,H.R.,Murphy,W.R.,and
Hockei,G.M.,（1976）Circ.Res.38,Suppl.I:21-29を参
照〕。従つて、この本質的形質の高血圧症のモデルは、
ヒトの本質的形質の高血圧症の治療における最終使用に
対する抗血圧活性用薬物のテストに理想的なものであ
る。
それらの動物は承認されたかご設備に数週間入れて、
飼料と水を任意に与え、５〜10の試験における間接的な
収縮期の血圧監視記録に慣れさせた（テールカフ・プレ
スモグラフ測定、Narco Biosystem,Inc.）。それらの動
物を５匹の２グループに分けて、24時間毎に連続７日間
皮下注射によつて50mg/KgPAESeまたは食塩水（1ml/Kg）
を与えた。収縮期の血圧監視は、７日間に注射後１時間
および３時間で間接テールカフ法によつて行つた。この
試験は注射後最初の24時間で明らかにPAESe治療グルー
プの血圧が30％低下し、それが７日間維持されることを
示した。
飼料と水を任意に与え、５〜10の試験における間接的な
収縮期の血圧監視記録に慣れさせた（テールカフ・プレ
スモグラフ測定、Narco Biosystem,Inc.）。それらの動
物を５匹の２グループに分けて、24時間毎に連続７日間
皮下注射によつて50mg/KgPAESeまたは食塩水（1ml/Kg）
を与えた。収縮期の血圧監視は、７日間に注射後１時間
および３時間で間接テールカフ法によつて行つた。この
試験は注射後最初の24時間で明らかにPAESe治療グルー
プの血圧が30％低下し、それが７日間維持されることを
示した。
第２図は、これらの試験結果をPAESeの投与量と血圧
の変化（％）との関係で示したものであつて、オスのラ
ツト1kg当り５〜15mg投与量の間に血圧低下のピークが
見られ、収縮期の最大圧力低下は約47％そして拡張期の
最大圧力低下は約30％となつている。
の変化（％）との関係で示したものであつて、オスのラ
ツト1kg当り５〜15mg投与量の間に血圧低下のピークが
見られ、収縮期の最大圧力低下は約47％そして拡張期の
最大圧力低下は約30％となつている。
これらの実験において、試験動物は実験中全ての時に
おいて意識があり、薬物治療の結果としての変化を示さ
ず、かつ治療の結果としての体重変化はなかつた。さら
に、PAESeは試験した今までの高水準までこの動物モデ
ルにおいては無害であり、かつその血圧低下作用が可逆
的であることがわかつた。すなわち、24時間毎に３〜７
日間に渡つてPAESeを与えられた動物において、この化
合物の使用中止は動物の血圧を通常の高血圧レベルに戻
す、このことはPAESeが酸化されて、普通の生理学的薬
物除去経路の１つによつて除去されることを示唆する。
おいて意識があり、薬物治療の結果としての変化を示さ
ず、かつ治療の結果としての体重変化はなかつた。さら
に、PAESeは試験した今までの高水準までこの動物モデ
ルにおいては無害であり、かつその血圧低下作用が可逆
的であることがわかつた。すなわち、24時間毎に３〜７
日間に渡つてPAESeを与えられた動物において、この化
合物の使用中止は動物の血圧を通常の高血圧レベルに戻
す、このことはPAESeが酸化されて、普通の生理学的薬
物除去経路の１つによつて除去されることを示唆する。
第２表および第３表はこれらの結果を数値で示したも
のであつて、第２表はオスのラツトから採取した血液の
血漿電解質および他の成分に及ぼすPAESeの長期投与の
影響を示し、第３表は同じく血漿タンパク質および酸素
に及ぼすPAESeの投与を影響を示す。対照サンプルと比
較したこれらの数値から本願発明によるPAESe化合物の
投与が無害であることがわかる。
のであつて、第２表はオスのラツトから採取した血液の
血漿電解質および他の成分に及ぼすPAESeの長期投与の
影響を示し、第３表は同じく血漿タンパク質および酸素
に及ぼすPAESeの投与を影響を示す。対照サンプルと比
較したこれらの数値から本願発明によるPAESe化合物の
投与が無害であることがわかる。
以上本発明を詳述したが、本発明の意図または範囲を
逸脱することなく多くの変化および改良が可能であるこ
とは当業者には明白である。
逸脱することなく多くの変化および改良が可能であるこ
とは当業者には明白である。
第１図は、本発明のアミノアルキルフエニルセレニドに
よるアスコルビン酸塩の酸化サイクル経路を示す模式図
である。第２図は本発明のアミノアルキルフエニルセレ
ニドをオスのラツトに投与した場合の収縮期および拡張
期における血圧の変化１％）と投与量（mg/kg）との関
係を示すグラフである。
よるアスコルビン酸塩の酸化サイクル経路を示す模式図
である。第２図は本発明のアミノアルキルフエニルセレ
ニドをオスのラツトに投与した場合の収縮期および拡張
期における血圧の変化１％）と投与量（mg/kg）との関
係を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ヘース・ハンプトン・ハーマン アメリカ合衆国ジヨージア州チヤンブリ ーウインチエスター・トレイル1880 (72)発明者 スチーブン・フレデリツク・ロバーツ アメリカ合衆国ジヨージア州アトラン タ．エヌ・ダブリユ・ボーウエン・スト リート896 (56)参考文献 米国特許4374849（ＵＳ，Ａ)
Claims (4)
- 【請求項１】一般式 （式中のR1−R5はＨ、OH、C1−C4−アルコキシ、C1−C4
−アルキル、Ｆ、Cl、Br、Ｉであり、R6、R7はＨ、C1−
C4−アルキルであり；（CnH2n）は直鎖又は枝分れのア
ルキル鎖であり;n＝1-10である）を有するアミノアルキ
ルフエニルセレニド化合物、またはそれらの薬物的に許
容される塩類の有効量からなることを特徴とする哺乳動
物の高血圧症の治療用薬剤。 - 【請求項２】前記R1−R7が水素であることを特徴とする
特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 - 【請求項３】前記アミノアルキルフエニルセレニドがフ
エニル−２−アミノエチルセレニドであることを特徴と
する特許請求の範囲第１項記載の薬剤。 - 【請求項４】さらに、薬物的に許容される賦形剤からな
ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の薬剤。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/643,556 US4579870A (en) | 1984-08-23 | 1984-08-23 | Aminoalkyl phenyl selenides for the treatment of hypertension and nervous system dysfunctions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62238260A JPS62238260A (ja) | 1987-10-19 |
| JP2601453B2 true JP2601453B2 (ja) | 1997-04-16 |
Family
ID=24581307
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61072667A Expired - Lifetime JP2601453B2 (ja) | 1984-08-23 | 1986-04-01 | アミノアルキルフエニルセレニド化合物及びその製造法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4579870A (ja) |
| JP (1) | JP2601453B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT397200B (de) * | 1988-06-03 | 1994-02-25 | Birkmayer Joerg Ddr | Verwendung von selenmethionin zur herstellung eines arzneimittels |
| AT397201B (de) * | 1988-06-03 | 1994-02-25 | Birkmayer Joerg Ddr | Verwendung des enzym-cofaktors nadph zur herstellung eines arzneimittels |
| CN106866480B (zh) * | 2017-04-06 | 2019-03-22 | 盐城工学院 | 多环芳硒醚类衍生物及其制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4415591A (en) * | 1981-06-04 | 1983-11-15 | Georgia Tech Research Institute | Use of aminoalkyl phenyl sulfide derivatives for the treatment of hypertension |
-
1984
- 1984-08-23 US US06/643,556 patent/US4579870A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-04-01 JP JP61072667A patent/JP2601453B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62238260A (ja) | 1987-10-19 |
| US4579870A (en) | 1986-04-01 |
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